CN102167715A - 一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗II型糖尿病原料药的制备方法，特别涉及一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法。主要解决现有制备方法反应步骤多、脱甲氧基条件高、得到贝塔构型主产物收率低的技术问题。本发明的技术方案为：一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，包括以下步骤：由N-3（(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇）加入手性组分（X）经选择性络合与还原剂脱去甲氧基，然后降温共晶，一锅法得到达格列净-X。本发明主要用于钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗II型糖尿病原料药的制备方法，特别涉及一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法。
背景技术
II型糖尿病是一种慢性渐进性疾病，其特征是胰腺 beta 细胞出现功能紊乱，由此减少了胰岛素分泌，并导致葡萄糖含量升高。随着时间的流逝，这种持续性的多糖症就引发胰岛素抵抗恶化以及进一步的 beta 细胞功能紊乱。许多II型糖尿病患者都有并发病，如肥胖和高血压。大约半数的接受治疗的患者目前降糖疗法的控制效果不理想，而多参数已经得到控制的患者甚至更少，市场需求巨大且尚未得到满足。在过去，II型糖尿病的治疗主要侧重于胰岛素依赖型机制。而SGLT2抑制剂（钠－葡萄糖协同转运蛋白2），独立于胰岛素的治疗方法可能为II型糖尿病患者在控制葡萄糖含量方面提供一个选择。百时美施贵宝和阿斯利康于2007年达成合作，共同开发II型糖尿病的选择性试验药物Dapagliflozin（达格列净）。该药通过对SGLT2的抑制可促进尿液里的葡萄糖和相关热量的排泄，从而降低血液里的葡萄糖含量。达格列净对于用二甲双胍单独治疗不能有效控制血糖的糖尿病患者，或单独用饮食控制和运动不能有效控制血糖的糖尿病患者具有良好的临床效果。目前，在非胰岛素依赖型药品中，达格列净的治疗效果是临床最好的。
达格列净的结构式中，由于糖环结构含有四个羟基，自由分子状态易吸潮变质，因此在达格列净原料药的生产中，为了解决这一问题，BMS（百时美施贵宝）原厂使用了共晶的方式，使达格列净与共晶分子（X）结合共晶成为一种相对稳定的固体，便于稳定存放，品质可控，以及制剂产品的生产。
药物共晶是一种新的药物固体形态,它可以改善药物的理化性质、增加稳定性、提高生物利用度，是目前国际晶体工程学研究的前沿和焦点。
因此，在BMS原厂的达格列净生产工艺中，达格列净共晶成为最后一步工艺并成为BMS申请DMF的标准。其中，最后四步的工艺路线如下反应式所示:
先由N-3（(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇）通过上乙酰基保护基得到N-2，然后用路易斯酸三乙基硅氢（Et3SiH）脱甲氧基得到N-1。N-1步骤包括阿尔法（a）和贝塔（b）构型的拆分。
Beta-N-1在氢氧化锂（LiOH）水解作用下得到自由态的Dapagliflozin（达格列净），最后与共晶组分结合形成达格列净-X稳定的共晶产品。
发明内容
本发明的目的是提高一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，主要解决现有制备方法反应步骤多、脱甲氧基条件高、得到贝塔构型主产物收率低的技术问题。
本发明的技术方案为：一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，包括以下步骤：由N-3 （(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇）加入手性组分（X）经选择性络合与还原剂脱去甲氧基，然后降温共晶，一锅法得到最终产品达格列净-X共晶体。
反应式如下：
反应条件：1）MeOH/H2O, 2) 手性分子X，3）还原消除， 4）共晶。
所述还原剂选自氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或硼氢化钠中的一种；所述手性组分是疏水性手性氨基酸，手性氨基酸既参与立体选择性脱去甲氧基，还参与形成共晶，手性氨基酸选自脯氨酸、色氨酸或苯丙氨酸中的一种，手性构型优选L型。
本发明的有益技术效果是：反应步骤大大缩短，脱甲氧基条件和试剂变的更加简便和经济。由于预先手性氨基酸作为辅助手段，使得脱甲氧基反应比BMS专利条件有更高的选择性。
BMS在脱甲氧基时，a/b比例是1∶6~10。也就是9~14%是阿尔法构型副产物。而本发明中预先加入手性助剂的策略，使得脱甲氧基可以非常高比例的得到贝塔构型主产物，根据实施例，贝塔构型比例达到98%以上，这远优于BMS专利中86~91%的结果。另外，手性辅助脱甲氧基氨基酸试剂（X），在降温过程中，X又充当了共晶试剂的角色，与达格列净形成共晶产物达格列净-X。达格列净-X相对自由态达格列净具有更好的稳定性。本发明与BMS原厂对比数据见表1。
表1本发明与BMS原厂对比数据
| 步骤数 | 总收率 | 成本 | a/b 比例 | |
| 原工艺 | 4 | 55% | 100% (四步) | 1∶6~10 |
| 本发明 | 1 | 85~92% | 20% | 1∶ 99 |
具体实施方式
实施例1：
在250毫升三口瓶加入4克N-3，50毫升甲醇，5毫升水，搅拌下升温到70℃，使得悬浊液逐渐透明。加入L-脯氨酸5克，继续搅拌2h。分批加入氰基硼氢化钠，至HPLC检测N-3全部反应，加入盐酸调pH值到7。然后降温搅拌过夜，析出沉淀。过滤，用正己烷打浆，固体真空干燥24小时，得到白色固体最终产品5g（纯度99.62%，收率85%）。 1H NMR (400MHz, DMSO), d12.05 (s, 2H), 7.34 (d, 1H, J=6Hz), 7.32 (m, 2H), 7.08 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.78 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.10-3.83 (m, 8H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.05 (b, 2H), 2.82 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 8H), 1.34(t, 3H, J=7Hz)。
实施例2：
在250毫升三口瓶中，加入4.4克N-3，60毫升乙醇，6毫升水，搅拌下升温到80℃，使得悬浊液逐渐透明。加入L-脯氨酸5.5克，继续搅拌2h。分批加入醋酸硼氢化钠，至HPLC检测N-3全部反应，加入盐酸调pH值到7。然后降温搅拌过夜，析出沉淀。过滤后用正己烷打浆，固体真空干燥24小时，得到白色固体最终产品5.8克 （纯度99.36%，收率89%）。
实施例3：
在100毫升三口瓶中，加入2.2克N-3，30毫升乙醇，3毫升水，搅拌下升温到80℃，使得悬浊液逐渐透明。加入L-色氨酸3.4克，继续搅拌2h。分批加入氰基硼氢化钠，至HPLC检测N-3全部反应，加入盐酸调pH值到7。然后降温搅拌过夜，析出沉淀。过滤后用正己烷打浆，固体真空干燥24小时，得到白色固体最终产品3.6克 （纯度99.45%，收率88%）。 1H NMR (400MHz, DMSO), 12.45 (s, 2H), 10.53(s, 2H), 8.33(m, 4H), 7.60 (d, 2H, J=5.5Hz), 7.30-7.06(m, 13H), 6.78 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.14-3.90 (m, 9H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.42-3.06 (m, 8H), 1.43(t, 3H, J=6.8Hz)。
实施例4：
在100毫升三口瓶中，加入2克N-3，30毫升甲醇，3毫升水，搅拌下升温到70℃，使得悬浊液逐渐透明。加入L-苯丙氨酸2.2克，继续搅拌2h。分批加入氰基硼氢化钠，至HPLC检测N-3全部反应，加入盐酸调pH值到7。然后降温搅拌过夜，析出沉淀。过滤后用正己烷打浆，固体真空干燥24小时，得到白色固体最终产品3.1克 （纯度99.54%，收率92%）。1H NMR (400MHz, DMSO), 12.55(s, 2H), 8.40(s, 2H), 7.41-7.07 (m, 15H), 6.72 (d, 2H, J=8.2Hz), 4.18-3.90 (m, 9H), 3.80-3.69 (b, 2H), 3.43-3.25 (m, 8H), 1.36(t, 3H, J=7Hz)。
Claims (5)
1.一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是包括以下步骤：由(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇加入手性组分经选择性络合与还原剂脱去甲氧基，然后降温共晶，一锅法得到最终产品达格列净-手性组分共晶体。
2.根据权利要求1所述的一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是所述还原剂选自氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或硼氢化钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是所述手性组分是疏水性手性氨基酸。
4.根据权利要求3所述的一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是所述疏水性手性氨基酸选自脯氨酸、色氨酸或苯丙氨酸中的一种。
5.根据权利要求3或4所述的一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是所述疏水性手性氨基酸的手性构型选L型。
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