CN102138914B - 薄膜状制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了薄膜状制剂以及该薄膜状制剂的制造方法，根据该薄膜状制剂，在脱敏疗法中，患者能够自我给予变应原和调整给药量，携带性也优异，无渣滓感，防误服性也优异，护理人员容易给药，能够大幅提高患者和护理人员的QOL，此外，能够任意地控制口腔内、尤其舌下的溶解时间，同时，能够减低口腔内的粘糊感，改善指触时的触感。该薄膜状制剂含有变应原、在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子和平均粒径0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒。

Description

薄膜状制剂
技术领域
本发明涉及在口腔内能容易溶解的薄膜状制剂。更具体地说，本发明涉及一种薄膜状制剂，其适合用于以特异性脱敏疗法为目的的经口或舌下给药，所述特异性脱敏疗法通过将变应原在规定的时间内暴露在患者的口腔内(例如口腔粘膜，尤其舌下粘膜中)而给予该变应原，从而使得患者获得免疫耐受。
背景技术
作为针对花粉过敏等过敏性疾病的治疗，目前基本上是使用抗组胺药的对症疗法，近年来，作为可根治过敏性疾病的治疗方法，脱敏疗法引人注目。
由于脱敏疗法一般需要2～3年左右的长时间给药，因此认为需要能够进一步提高护理人员和患者的QOL(生活质量)的剂型。
目前，作为用于特异性脱敏疗法的剂型，基本上是以皮下注射为目的的注射剂。
然而，在基于皮下注射的特异性脱敏疗法中，存在的问题是过敏性休克的危险性、必需由医护人员给药、需要在长时间内频繁去医院看病、注射所带来的疼痛、需冷藏保管等。
对此，近年来，在欧美，以舌下给药为目的的液剂和片剂已在市场上销售，其由于副作用少和简便而引人注目。
然而，在利用液剂的舌下给药进行的特异性脱敏疗法中，存在给药量不准确、需冷藏保管等问题。
另一方面，作为含有变应原的片剂等固体制剂，例如，提出了含有含氧金属盐和抗原以及选自糖类、糖醇、氨基酸或其药学上可允许的盐中的冷冻干燥物的固体疫苗(专利文献1)；含有基质和至少一种变应原的速分散性非压缩固体剂型(专利文献2)等。
然而，利用片剂的舌下给药进行的特异性脱敏疗法中，存在误服、给药量调整难、携带性差、渣滓给口腔内带来的不适感等问题。
因此，作为应付该问题的方法，考虑到在口腔内显示即溶性的薄膜制剂可作为一个选择方案。
作为含有变应原的薄膜状制剂，目前已知有将变应原等活性物质分散或溶解在水溶性聚合物中而得到的制剂，例如，已经提出了：不自我凝集且均匀的显示异种性的薄膜产物及其制备方法(专利文献3)；包括至少一种水溶性聚合物且不添加增塑剂的迅速溶解性薄膜制品，其中，水溶性聚合物可仅包括聚氧乙烯或组合含有聚氧乙烯和亲水性纤维素聚合物(专利文献4)；含有可食性水溶性聚合物、防粘剂和活性物质的具有自支撑性的活性成分递送用可食性薄膜(专利文献5)等。
对于这种含有变应原的薄膜状制剂，要求减低在口腔内应用时的粘糊感和指触时的发粘感。
作为减低粘糊感或发粘感的方法，例如已知在薄膜状制剂中配合非还原糖或糖醇的方法，目前涉及变应原的薄膜状制剂中，也报告了配合非还原糖和糖醇的制剂。
然而，目前的薄膜状制剂是将变应原等活性物质分散或溶解在水溶性聚合物中，所以其制造过程中的溶剂使用水或其混合液，配合的糖和糖醇在制造的薄膜状制剂中处于溶解或重结晶的状态。
因此，在目前的薄膜状制剂中，通过添加糖和糖醇，尤其仅仅添加大量的糖和糖醇，不能充分满足在口腔内应用时的粘糊感、指触时的发粘感以及诸如高薄膜强度之类的薄膜物性。此外，由于难以任意控制口腔内的溶解时间，因此不能称为最适于利用变应原对患者进行脱敏疗法的制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2009-510136号公报
专利文献2：日本特表2006-513269号公报
专利文献3：日本特表2005-511522号公报
专利文献4：日本特表2007-500252号公报
专利文献5：日本特表2009-507854号公报
发明内容
发明要解决的问题
鉴于上述现状，本发明的目的是提供薄膜状制剂以及该薄膜状制剂的制造方法，所述薄膜状制剂在脱敏疗法中，患者能够自我给予变应原和调整给药量，携带性也优异，无渣滓感，防误服性也优异，护理人员容易给药，能够大幅提高患者和护理人员的QOL，此外，能够任意地控制口腔内、尤其舌下的溶解时间，同时，能够减低口腔内的粘糊感，且能够减低指触时的发粘感(提高触感)，能够获得高薄膜强度。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，使用在有机溶剂中也可溶的水溶性聚合物从而使糖和糖醇以微粒状分散的薄膜状制剂，其特性与以往产品相比明显提高，从而完成了本发明。
即，本发明为一种薄膜状制剂，其含有变应原、在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子和平均粒径为0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒。
在本发明的薄膜状制剂中，上述单糖～六糖的糖或它们的糖醇的颗粒的平均粒径优选为0.1～30μm。
另外，上述单糖～六糖的糖优选为非还原糖。
另外，上述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子优选为聚乙烯基吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素。
在本发明的薄膜状制剂中，上述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量优选为2500～300万。
另外，羟丙基纤维素的分子量优选为1万～120万。
另外，本发明为一种薄膜状制剂的制造方法，所述薄膜状制剂含有变应原、在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子和平均粒径为0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒，该制造方法包括：将上述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子、平均粒径为0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒和上述变应原添加到极性有机溶剂中而制备颗粒分散液的工序；形成上述颗粒分散液的薄层并将上述薄膜干燥的工序。
以下详细说明本发明。
图1为表示本发明的薄膜状制剂的形态的一个例子的示意图。
如图1所示，本发明的薄膜状制剂中，平均粒径为0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒(以下也称为“糖或糖醇颗粒”)1a分散在含有在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子和变应原(未图示)的基材1b中。另外认为：如图1所示，在本发明的薄膜状制剂中，上述糖或糖醇颗粒1a均匀地分散在基材1b中。
对本发明的薄膜状制剂的厚度没有特别限制，优选为30～500μm。在厚度小于30μm时，从薄膜强度和制品的处理性的观点来看，有可能出现问题，而超过500μm时，口腔内的可食性高分子带来的粘糊感增强，有可能在口腔内感觉到不适感。
另外，对本发明的薄膜状制剂的平面形状没有特别限制，例如，可列举出长方形、正方形、圆形、椭圆形等任意形状。
在本发明的薄膜状制剂中，作为上述糖或糖醇的颗粒，例如，可列举出如下所示的单糖、二糖、三～六糖的糖或它们的糖醇的颗粒。作为单糖类，例如可列举出赤藓糖、苏糖等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔洛糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤藓酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作为二糖类，例如可列举出海藻糖、曲二糖、黑曲霉糖、麦芽糖、异麦芽糖等α-二葡糖苷；异海藻糖、槐二糖、海带二糖、纤维二糖、龙胆二糖等β-二葡糖苷；新海藻糖等α，β-二葡糖苷以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。作为三糖类，例如可列举出棉子糖(raffinose)等。作为三糖～六糖的寡糖，例如可列举出低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、几丁低聚糖(chitinoligosaccharide)、壳寡糖(ChitosanOligosaccharide)、低聚葡糖胺(oligoglucosamine)、糊精、环糊精等环状寡糖等。
另外，作为单糖的糖醇，例如可列举出赤藓糖醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇；D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D-葡糖醇(山梨醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等。另外，作为二糖的糖醇，例如可列举出麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽糖醇，isomalt)等。作为寡糖的糖醇，可列举出季戊四醇、还原麦芽糖糖稀等。
在本发明的薄膜状制剂中，上述糖或糖醇颗粒可以被取代，另外，还可以使用一种或将两种以上混合而使用。
从本发明的薄膜状制剂在口腔内容易溶解的观点来看，上述糖或糖醇的颗粒优选为单糖类～三糖类或它们的糖醇的颗粒。
另外，变应原是蛋白、肽，考虑到具有还原性的糖可能会通过美拉德反应(Maillardreaction)显著降低抗原性，因此，上述单糖～六糖的糖优选为非还原性的糖或其糖醇。
在本发明的薄膜状制剂中，作为上述糖或糖醇颗粒，进一步优选的是吸湿性低的海藻糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇。
在这里，单糖～六糖的糖以及它们的糖醇具有在极性有机溶剂中基本上不溶解的性质。另一方面，由于本发明的薄膜状制剂含有下述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子，因此，在其制造时，可以使用极性有机溶剂。因此，本发明的薄膜状制剂可以以粒状大量含有上述糖或糖醇颗粒，能够赋予本发明的薄膜状制剂以所希望的强度。另外，在以往的薄膜状制剂中，虽然有时在其制造时使用有机溶剂，但该有机溶剂作为消泡剂而添加，用以脱除制造时产生的气泡，而非用于溶解可食性高分子。
上述糖或糖醇颗粒的平均粒径为0.1～100μm。平均粒径超过100μm时，在实用厚度的薄膜状制剂中，柔软性可能根据部位而变得不均匀，另外，粒径的不均匀倾向于变大，因此，薄膜状制剂的强度倾向于降低(变脆)。另一方面，上述平均粒径小于0.1μm时，各颗粒有可能凝集，同样地，薄膜状制剂的柔软性可能根据部位变得不均匀。上述糖或糖醇颗粒的平均粒径更优选为0.1～30μm，通过设定在该范围内，在实用的制造工序时间内，容易调制这些糖和糖醇颗粒均匀分散的溶液。
另外，在本说明书中，上述平均粒径是指用激光散射式粒度分布测定装置求出的50％平均粒径。
上述糖或糖醇颗粒只要是处于上述平均粒径范围内的固态物、合乎上下文的情况下也可以是其集合物，则其形状是任意的。所述糖或糖醇颗粒也可以使用进行整粒从而上述平均粒径在上述范围的市售产品，另外，也可以将市售产品整粒而使得平均粒径在上述范围后再使用。另外，上述平均粒径的调整可以通过利用粉碎、干式造粒法、湿式造粒法等的造粒、利用筛或分级机等的分级等来进行。另外，为了容易获得上述平均粒径范围内的固态物，上述糖或糖醇颗粒优选不为暂时溶解后重结晶的产品。
在本发明的薄膜状制剂的总重量中，上述糖或糖醇颗粒的配合量优选为1～80重量％。配合量低于1重量％时，在实用的薄膜状制剂的厚度下，对于口腔内的迅速溶出曲线(dissolutionprofile)、充分的薄膜强度、口腔内下述可食性高分子带来的粘糊感、指触时的触感，有时看不到明显的改善，而超过80重量％时，如果不将糖或糖醇颗粒的粒径减小至相当小，有可能出现制品的形状保持性等问题。上述糖或糖醇颗粒的配合量的更优选的下限为10重量％，更优选的上限为60重量％。通过设定在该范围内，在制造上实用的粒径下，可以改进口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度、口腔内的下述可食性高分子带来的粘糊感、指触时的触感。
另外，糖类大多具有甜味，对于在口腔内容易溶解的薄膜状制剂来说是合适的。当然，根据需要，可以添加增塑剂。
上述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子是构成本发明的薄膜状制剂的基材的材料，作为这种可食性高分子，没有特别限制，只要具有薄膜形成能力、具有可食性、不溶解上述糖或糖醇颗粒但在极性有机溶剂中溶解即可。
另外，在本说明书中，“可食性”是指可经口给予，在制剂学上允许使用。
在这里，作为上述极性有机溶剂，只要溶解上述可食性高分子、但不溶解上述糖或糖醇颗粒即可，例如，优选使用溶解参数为9.7以上的有机溶剂。作为满足这种溶解参数的有机溶剂，例如可列举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮等。其中，优选使用乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮。在溶解参数低于9.7的有机溶剂的情况下，糖或糖醇颗粒溶解，有可能难以以颗粒状态分散。
另外，在本说明书中，“溶解参数”是指用于蒸发1mol体积的液体所需的蒸发热(cal/cm3)的平方根(SP值)。
作为上述可食性高分子，具体而言，优选使用聚乙烯基吡咯烷酮(以下表示为“PVP”)、羟丙基纤维素(以下表示为“HPC”)。从在水和极性有机溶剂中充分可溶的观点来看，上述PVP和HPC满足在口腔内迅速溶解、和在制造时能够使用极性有机溶剂这两个条件。由此，能够将在极性有机溶剂中不溶解的糖或糖醇颗粒以颗粒状态均匀分散和负载于薄膜状制剂的基材中。作为上述可食性高分子，HPC是更优选的。这是因为，与PVP比较，HPC相对于相对湿度的吸湿性更低，从实用上的观点考虑是优选的。这些物质可以单独使用，也可以将两种以上组合使用。
通过控制本发明的薄膜状制剂的厚度，能够控制口腔内溶解时间，通过适当调整上述PVP、HPC等可食性高分子的分子量，也能够任意且容易地控制口腔内溶解时间。
上述PVP的分子量优选为2500～300万，更优选为2500～120万。在PVP的分子量低于2500时，稳定性和吸湿性有可能变差，相反，超过300万时，溶解性有可能变差。
另外，为了适于利用变应原的脱敏疗法、确保薄膜状制剂的溶解时间，PVP的分子量优选为4万～120万。
上述HPC的分子量优选为1万～115万，更优选为1万～37万。低于1万时，吸湿性和稳定性有可能变差，而超过115万时，溶解性有可能变差。
另外，为了适于利用变应原的脱敏疗法、确保薄膜状制剂的溶解时间，HPC的分子量优选为3万～37万。
另外，在本说明书中，上述分子量是指重均分子量，可通过凝胶渗透色谱分析来获得。
上述HPC的羟基丙氧基的取代度优选为50.0％以上。在这里，上述羟基丙氧基的取代度的测定方法按照第十五改正日本药局法·医药品化各条的“羟丙基纤维素”项中记载的定量法进行。上述羟基丙氧基的取代度更优选为53.4％以上。该取代度低于50.0％时，在水和有机溶剂中的溶解性有可能变差。
在本发明的薄膜状制剂中，上述可食性高分子的配合量相对于该薄膜状制剂的总重量优选为1～80重量％。该配合量低于1重量％时，本发明的薄膜状制剂变脆，有时不会显示充分的强度，而超过80重量％时，口腔内倾向于产生可溶性高分子带来的粘糊感。上述可溶性高分子的配合量的更优选的下限为10重量％，更优选的上限为70重量％。
除了上述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子以外，只要是在不妨碍本发明的效果的范围内，还可以将适量的仅仅在水中可溶的可食性高分子或在水和有机溶剂中均不溶解的可食性高分子(以下也将它们统称为其它可食性高分子)组合使用。
作为上述其它可食性高分子，例如可列举出聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等合成高分子化合物，海藻酸钠、葡聚糖、酪蛋白、普鲁兰多糖、果胶、瓜尔胶、黄原胶、黄芪胶、金合欢胶(acaciagum)、阿拉伯树胶(gumArabic)、结冷胶、淀粉等由天然物质获得的高分子化合物等。
在本说明书中，关于在水或极性有机溶剂中的溶解性，如果在20℃下溶解1g溶质的水或极性有机溶剂的量必需为100mL以上，则使用在该溶剂中“不溶解”的表述，如果溶解1g溶质的水或极性有机溶剂的量少于5mL，则使用“可溶”的表述。另外，如果溶解1g溶质的水或极性有机溶剂的量少于3mL，则使用“易溶解”的表述。另外，已知的是，极性有机溶剂的温度越高，本发明中使用的上述糖或糖醇颗粒的溶解性越低，利用这一点，能够进一步降低上述糖或糖醇颗粒的溶解性，实现微粒状态的稳定化。
本发明的薄膜状制剂中，作为构成该薄膜状制剂的基材的成分，除了上述物质以外，根据需要，可以适当使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂、表面活性剂、增塑剂(聚乙二醇(PEG)等)等。
上述变应原是指与患有过敏性疾病的人的抗体特异性反应的抗原。
具体而言，可列举出树木类的花粉来源的变应原(金合欢、赤杨、美国白蜡树、欧洲山毛榉、桦树、鸡爪槭、山杉(MountainCedar)、红柏(RedCedar)、三角叶杨(cottonwood)、柏树、美国榆树、中国榆树、日本黄杉、枫香树、桉树、朴树、山胡桃树、椴树、糖槭、牧豆树(mesquite)、桑树、橡树、橄榄树、美洲山核桃、胡椒树(peppertree)、松树、欧洲女贞、沙枣、美洲梧桐、臭椿、黑胡桃木、柳等)、草木类花粉来源的变应原(棉、狗牙根草、草地早熟禾、雀麦、玉米、牛尾草、石茅、野燕麦、鸭茅、小糠草、黑麦草、水稻、黄花茅、猫尾草、苋、藜、苍耳、羊蹄、一枝黄花、地肤、落藜、金盏花、荨麻、红根苋(Pigwood)、长叶车前草、三裂叶豚草、豚草、裸穗猪草、猪毛菜、山地蒿、金雀花、小酸模(SheepSorrel)等)；虫来源的变应原(蚕、扁虱、蜜蜂、马蜂、蚂蚁、蟑螂等)；菌来源的变应原(链格孢菌(alterneriatenui)、烟曲霉菌、灰葡萄孢菌、念珠菌、头孢霉菌、弯孢霉菌、黑附球菌、絮状表皮癣菌、蚀脉镰孢霉属、蠕孢霉、单孢枝霉、总状毛霉菌(Mucorrasemosus)、特异青霉菌、草茎点霉属、酵母、黑色根霉菌等)；动物体毛来源的变应原(犬、猫、鸟等)；室内尘埃来源的变应原；食物来源的变应原等，对此没有特别限制，只要是与患有过敏性疾病的人的抗体特异性反应的抗原即可。
上述变应原的配合量根据其性质等而不同，相对于本发明的薄膜状制剂的总重量，通常为1×10-10～60重量％。变应原的配合量低于1×10-10重量％时，有时不适于脱敏疗法，而超过60重量％时，薄膜强度显著降低，有可能出现薄膜的形状保持性的问题。
本发明的薄膜状制剂例如可通过下述方法来制造。
即，首先，将适当量的预先用粉碎、造粒、分级装置等调整粒径后的上述糖或糖醇颗粒均匀分散在规定量的极性有机溶剂中。接着，在其中溶解规定量的上述可食性高分子，进一步将变应原溶解或分散在该溶液中，制备颗粒分散液。然后，将适当量的所得的颗粒分散液在公知的剥离薄膜上延展，形成薄膜，将该薄膜干燥，从而能够制造本发明的薄膜状制剂。此外，优选的是，将所得薄膜裁断为所需形状和大小，根据需要密封包装，形成制品。
这种制造本发明的薄膜状制剂的方法也是本发明的一个主题。
制备上述颗粒分散液时，在该颗粒分散液中产生气泡的情况下，可以放置一夜或进行真空脱泡。
作为在制备上述颗粒分散液时使用的极性有机溶剂，只要是不溶解上述糖或糖醇颗粒但溶解可食性高分子的溶剂即可。另外，既可以使用单一溶剂也可以组合使用溶剂。具体而言，可列举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮等。其中，优选使用乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮，还可以以不溶解糖和糖醇微粒的量添加纯化水。
发明的效果
本发明的薄膜状制剂也没有注射所带来的疼痛，患者能够自己给予变应原。另外，通过分割，还能够调整给药量，携带性也优异，也无渣滓感，由于与片剂的剂型有差别，还很好地防止了误服，护理人员容易给药等，能够大幅改善患者和护理人员的QOL。
另外，由于本发明的薄膜状制剂含有在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子，因此能够任意地控制口腔内、尤其舌下的溶解时间。在优选的实施方式中，由于能够将溶解时间控制在2～300秒，因此本发明的薄膜状制剂特别适合于采用变应原的患者脱敏疗法。
另外，上述糖或糖醇颗粒在极性有机溶剂中不溶解。由于本发明的薄膜状制剂使用极性有机溶剂作为溶剂来制造，因此在制造时，上述糖或糖醇颗粒不会溶解，能够将上述糖或糖醇颗粒以颗粒状态均匀地分散并负载于薄膜状制剂的基材中。
而且，本发明的薄膜状制剂由于含有平均粒径为0.1～100μm的单糖～六糖的糖或它们的糖醇的颗粒，因此不仅具有充分的薄膜强度，而且能够减低口腔内的上述可食性高分子带来的粘糊感，另外，能够改善指触时的触感，且能够获得高薄膜强度。
而且，在本发明的薄膜状制剂的制造方法中，通过使用上述极性有机溶剂作为溶剂，能够用低温将薄膜状制剂干燥，即使是不耐高温的变应原，也能在减低对其的不良影响的情况下制造薄膜状制剂。
附图说明
图1所示为本发明的薄膜状制剂的形态的一个例子的示意图。
图2所示为粘性持续时间试验的状况的示意图。
附图标记说明
1a：选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的至少一种的颗粒
1b：基材
2a：探头
2b：双面胶带
2c：试验片
2d：胶原薄膜
2e：橡胶
2f：试验台
具体实施方式
通过以下实施例，具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例中使用的糖或糖醇颗粒通过喷雾干燥造粒、喷射磨、粉碎和利用筛分进行分级来调整粒径，用激光散射式粒度分布测定装置测定50％平均粒径，用作各微粒的粒径的指标。表1中示出了所使用的糖或糖醇颗粒的50％平均粒径。
表1
糖和糖醇 50％平均粒径[μm]
甘露醇微粒 157 -->
甘露醇微粒A 2
甘露醇微粒B 33
甘露醇微粒C 55
甘露醇微粒D 127
乳糖微粒 8
海藻糖微粒 9
麦芽糖微粒 13
木糖醇微粒 21
葡萄糖微粒 11
异麦芽糖醇微粒 12
赤藓糖醇微粒 15
棉子糖微粒 12
低聚葡糖胺微粒 17
D-山梨醇微粒 4
蔗糖微粒 6
(实施例1)
将67.5重量份的预先控制粒径的D-甘露醇微粒、0.8重量份的聚乙二醇添加到150.0重量份的乙醇中，进行超声波分散。在所得物质中添加64.5重量份的重均分子量约3万、羟基丙氧基取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-SSL，日本曹达制)，进行搅拌溶解。进一步添加30.0重量份的标准化变应原治疗提取物“TORII”杉树花粉2000JAU/mL(鸟居药品制)，用滚动式混合机(rollingmixer)进行搅拌混合，制备颗粒分散液。
将该颗粒分散液充分脱泡之后，在聚酯剥离薄膜上展开干燥，制造厚度约100μm的薄膜。将所得薄膜裁断为4cm2的长方形，获得薄膜状制剂。
(实施例2)
除了使用丙酮代替乙醇以外，按照与实施例1同样的步骤获得薄膜状制剂。
(实施例3)
除了用表2所示的组成以外，按照与实施例1同样的步骤获得薄膜状制剂。
另外，表2中“PVPK-30”是重均分子量约4万的聚乙烯基吡咯烷酮(日本触媒公司制)。
(实施例4)
除了使用丙酮代替乙醇以外，按照与实施例3同样的步骤获得薄膜状制剂。
(比较例1)
将67.5重量份的预先控制粒径的D-甘露醇微粒、0.8重量份的聚乙二醇添加到250.0重量份的蒸馏水中，进行超声波分散。在所得物质中添加64.5重量份的普鲁兰多糖(林原商事制)，进行搅拌溶解。进一步添加30.0重量份的标准化变应原治疗提取物“TORII”杉树花粉2000JAU/mL(鸟居药品制)，用滚动式混合机(rollingmixer)进行搅拌混合，制备颗粒分散液。
将该颗粒分散液充分脱泡之后，在聚酯剥离薄膜上展开干燥，制造厚度约100μm的薄膜。将所得薄膜裁断为4cm2的长方形，获得薄膜状制剂。
(比较例2)
除了采用表2所示的组成以外，按照与比较例1同样的步骤获得薄膜状制剂。
另外，表2中，“HPMC”是重均分子量约16000的羟甲基纤维素(TC-5E，信越化学工业制)。
表2
(实施例5～15)
除了采用表3所示的组成以外，按照与实施例1同样的步骤获得薄膜状制剂。
表3
(比较例3)
将0.8重量份的聚乙二醇添加到220.0重量份的乙醇中，进行超声波分散。在所得物质中添加132.0重量份的分子量约3万、羟基丙氧基取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-SSL，日本曹达制)，进行搅拌溶解。进一步添加30.0重量份的标准化变应原治疗提取物“TORII”杉树花粉2000JAU/mL(鸟居药品制)，用滚动式混合机进行搅拌混合，制备溶液。
将该溶液充分脱泡之后，在聚酯剥离薄膜上展开干燥，制造厚度约100μm的薄膜。将所得薄膜裁断为4cm2的长方形，获得薄膜状制剂。
(比较例4)
将67.5重量份的预先控制粒径的D-甘露醇微粒、0.8重量份的聚乙二醇添加到200.0重量份的蒸馏水中，进行超声波分散。在所得物质中添加64.5重量份的分子量约3万、羟基丙氧基取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-SSL，日本曹达制)，进行搅拌溶解。进一步添加30.0重量份的标准化变应原治疗提取物“TORII”杉树花粉2000JAU/mL(鸟居药品制)，用滚动式混合机进行搅拌混合，制备颗粒分散液。
将该颗粒分散液充分脱泡之后，在聚酯剥离薄膜上展开干燥，此后，从该聚酯剥离薄膜上剥离薄膜，想要获得薄膜状制剂，但实际上由于薄膜过于脆而柔软，不能获得薄膜状制剂。
(比较例5～15)
用表4中所示的组成，按照与比较例4同样的步骤，打算制备薄膜状制剂，但除了比较例5、6、8和13以外，与比较例4同样不能获得薄膜状制剂。比较例5、6、8和13分别获得了裁断为4cm2的薄膜状制剂。
(比较例16)
将0.8重量份的聚乙二醇添加到250.0重量份的蒸馏水中，进行超声波分散。在所得物质中添加132.0重量份的分子量约3万、羟基丙氧基取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-SSL，日本曹达制)，进行搅拌溶解。进一步添加30.0重量份的标准化变应原治疗提取物“TORII”杉树花粉2000JAU/mL(鸟居药品制)，用滚动式混合机进行搅拌混合，制备溶液。
将该溶液充分脱泡之后，在聚酯剥离薄膜上展开干燥，制造厚度约100μm的薄膜。将所得薄膜裁断为4cm2的长方形，获得薄膜状制剂。
表4
(实施例16)
将67.5重量份的预先控制粒径的D-甘露醇微粒、0.8重量份的聚乙二醇添加到150.0重量份的乙醇中，进行超声波分散。在所得物质中添加64.5重量份的分子量约3万、羟基丙氧基取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-SSL，日本曹达制)，进行搅拌溶解。进一步添加30.0重量份的治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”赤松花粉1∶100(鸟居药品制)，用滚动式混合机进行搅拌混合，制备颗粒分散液。
将该颗粒分散液充分脱泡之后，在聚酯剥离薄膜上展开干燥，制造厚度约100μm的薄膜。将所得薄膜裁断为4cm2的长方形，获得薄膜状制剂。
(实施例17～27)
使用治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”菠菜花粉1∶100(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”豚草花粉1∶100(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”荞麦粉1∶10(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”丝绸1∶10(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”棉1∶10(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”室内尘埃1∶10(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”曲霉菌1∶1000(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”链格孢菌1∶1000(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”念珠菌1∶1000(鸟居药品制)、治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”枝孢菌(Cladosporium)1∶1000(鸟居药品制)和治疗用变应原提取物皮下注射“TORII”青霉菌1∶1000(鸟居药品制)，用表5所示的组成，按照与实施例16同样的步骤制备薄膜，获得薄膜状制剂。
表5
(实施例28)
将68.5重量份的预先控制粒径的D-甘露醇微粒、4.0重量份的聚乙二醇添加到130.0重量份的乙醇中，进行超声波分散。在所得物质中添加10.0重量份日本杉树花粉(ASAHIFOOD&HEALTHCARECO.，LTD制造)、65.3重量份的分子量约3万、羟基丙氧基取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-SSL，日本曹达制)，进行搅拌溶解，制备颗粒分散液。
将该颗粒分散液充分脱泡之后，在聚酯剥离薄膜上展开干燥，制造厚度约100μm的薄膜。将所得薄膜裁断为4cm2的长方形，获得薄膜状制剂。
(实施例29～31)
使用精制杉树花粉抗原Cryj1(林原生物化学研究所制造)和精制杉树花粉抗原Cryj2(林原生物化学研究所制造)，用表6所示的组成，按照与实施例28同样的步骤制备薄膜，获得薄膜状制剂。
表6
(实施例32)
将50.0重量份的预先控制粒径的D-甘露醇微粒A、1.0重量份的聚乙二醇添加到100.0重量份的乙醇中，进行超声波分散。在所得物质中添加44.0重量份的分子量约3万、羟基丙氧基取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-SSL，日本曹达制)，进行搅拌溶解。进一步添加10.0重量份的标准化变应原治疗提取物“TORII”杉树花粉2000JAU/mL(鸟居药品制)，用滚动式混合机进行搅拌混合，制备颗粒分散液。
将该溶液充分脱泡之后，在聚酯剥离薄膜上展开干燥，制造厚度约100μm的薄膜。将所得薄膜裁断为4cm2的长方形，获得薄膜状制剂。
(实施例33～35)
使用预先控制粒径的D-甘露醇微粒B和D-甘露醇微粒C，用表7中所示的组成，按照与实施例32同样的步骤制备薄膜，获得薄膜状制剂。
(实施例36～39，比较例17)
使用分子量约3万、羟基丙氧基的取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-SSL，日本曹达制)和分子量约14万、羟基丙氧基的取代度为53.4～77.5％的HPC(HPC-L，日本曹达制)，用表7中所示的组成，按照与实施例32同样的步骤制备薄膜，获得薄膜状制剂。
另外，实施例35将厚度调整为250μm，实施例36将厚度调整为120μm，实施例37将厚度调整为120μm，实施例38将厚度调整为120μm，实施例39将厚度调整为80μm。
表7
[试验方法]
对于各实施例和比较例中制备的薄膜状制剂的口腔内的溶出曲线、薄膜强度、口腔内的粘糊感、指触时的触感，分别通过进行剥离性试验、口腔内溶解性试验、刚软度试验、拉伸强度试验、粘性持续试验和官能试验(触感)来进行测定和评价。另外，对于薄膜状制剂中分散的糖或糖醇颗粒，使用显微镜测定粒径。各试验方法如下所示。
(1)口腔内溶解性试验
在1000ml的玻璃皿中，加入900ml的pH6.8磷酸盐缓冲液，将不锈钢制筛子(φ4mm)上下翻转地沉入到其中，用搅拌器搅拌(300rpm)。该溶液的温度使用恒温水循环装置控制在37±2℃。将试验片(4cm2)沉入到其中，同时，从上方放置3cm2×3cm2的不锈钢制金属网(网眼尺寸5mm)作为重物。目测确认从沉入试验片的时间到试验片崩解结束为止的时间，用秒表测定。各样品重复测定3次，其平均值作为口腔内溶解时间。应用以下评价基准对该口腔内溶解时间评分。
4：0～10秒
3：10～15秒
2：15～20秒
1：20秒以上
另外，在所制备的薄膜状制剂的物性上，不能剥离则评价为0。关于以控制溶解时间为目的的实施例35～39，记载实际的溶解时间。
(2)拉伸强度试验
使用小型桌面式拉伸试验机(岛津制作所制造，EZTEST-100M)，根据“JISK7127塑料薄膜和薄片的拉伸试验方法”，将薄膜状制剂裁断为12mm×50mm，用作试验片，用干燥器充分干燥之后，进行试验。作为试验速度，使用60mm/分钟。由于基本上没有见到试验片伸长，因此将测定而获得的拉伸屈服强度作为拉伸强度。
各样品重复测定三次，其平均值为拉伸强度。该拉伸强度应用如下评价基准进行评分。
4：10～20N
3：5～10N
2：2～5N
1：0～2N
另外，在所制备的薄膜状制剂的物性上，不能剥离则评价为0。
(3)刚软度试验
本试验法根据“JISL1096一般织物试验法，8.19刚软性，8.19.1A法(45°悬臂法)”的试验方法来进行。取5个20mm×150mm的试验片，在一端具有45°的斜面的表面光滑的水平台上，以试验片的短边与标尺的基线对齐的方式来放置。接着，通过适当的方法，使试验片在斜面的方向上缓缓滑动，在试验片的一端的中央点与斜面A接触时，通过标尺读取另一端的位置。用试验片移动时的长度(mm)来表示刚软度，分别测定5个试验片的表面和背面，前后颠倒测定，算出各自的平均值，作为刚软度求出。以没有添加糖时的薄膜状试剂(比较例3)的刚软度即约50mm作为基准来考虑，评价基准如下设定。
4：50±10mm
3：50±20mm
2：50±30mm
1：50±40mm以上
另外，在所制备的薄膜状制剂的物性上，不能剥离则评价为0。
(4)粘性持续试验
使用流变仪(SUNSCIENTIFIC，CR-2000)，在图2所示的环境下进行试验。用双面胶带2b，将φ12mm的试验片2c贴合在φ12mm的探头2a上。另外，在试验台2f上放置橡胶2e，在其上设置用水浸渍过的胶原薄膜2d。在试验片上添加200μL的纯化水，使贴合了该试验片2c的探头2a下降，接触到胶原薄膜2d上，此后，使探头2a上升。此时，通过记录纸，使用游标卡尺，测定探头2a从胶原薄膜2d上脱离时获得的初期粘性后的粘性持续时间。评价基准如下所述。
4：0～2mm
3：2～3mm
2：3～4mm
1：4mm以上
关于不能从聚对苯二甲酸乙二醇酯剥离薄膜上剥离所制备的薄膜状制剂的比较例，连带剥离薄膜一起裁断，将剥离薄膜侧贴合在探头的双面胶带上，同样地测定。
(5)官能试验(触感)
在实施例和由比较例裁断的薄膜状制剂上，实际上用手指画圆5秒钟，评价表面是否为粘糊的不适感。评价基准如下所述。
4：无粘糊感
3：不令人苦恼的程度的粘糊感
2：感觉出粘糊样的不适感
1：非常粘糊，薄膜在手指上残留
另外，在所制备的薄膜状制剂的物性上，不能剥离则评价为0。
(6)剥离性
在制备薄膜时，评价从聚对苯二甲酸乙二醇酯剥离薄膜上剥离的剥离性。评价基准如下所述。
4：能容易地剥离
3：能剥离
2：能勉强剥离
1：能勉强剥离，但破裂
0：完全不能剥离
表8中示出了实施例1～15的口腔内溶解性试验、拉伸强度试验、刚软度试验、粘性持续试验和官能试验(触感)的结果；表9中示出了比较例1～16的口腔内溶解性试验、拉伸强度试验、刚软度试验、粘性持续试验和官能试验(触感)的结果；表10中示出了实施例16～27的口腔内溶解性试验、拉伸强度试验、刚软度试验、粘性持续试验和官能试验(触感)的结果；表11中示出了实施例28～31的口腔内溶解性试验、拉伸强度试验、刚软度试验、粘性持续试验和官能试验(触感)的结果；表12中示出了实施例32-34和比较例17的口腔内溶解性试验、拉伸强度试验、刚软度试验、粘性持续试验和官能试验(触感)的结果。表13中示出了实施例35～39的溶解性试验的结果。
将这6个项目的评价合计，通过合计分数来进行实施例的相对评价。
(7)使用显微镜测定薄膜状制剂中的粒径
对于实施例32～34，使用显微镜(KEYENCE
CORPORATION制造，THX-600)测定实际添加的D-甘露醇微粒A～C在薄膜中的粒径。测定200个颗粒，求出它们的50％平均粒径。
表14示出了实施例32～34以及比较例17的薄膜状制剂中的D-甘露醇微粒的50％平均粒径的结果。作为比较，也示出了添加前的粒径。
表8
如表8所示，实施例1～15的薄膜状制剂在所有评价项目中均具有良好的结果，即使在配合各种极性有机溶剂的情况下，也显示了良好的评价结果。另外，实施例7的薄膜状制剂的官能评价结果虽然稍差，但综合来看具有良好的结果。
(实施例A)
除了使用二氯甲烷代替乙醇以外，按照与实施例1同样的步骤制造实施例A的薄膜状制剂。实施例A的薄膜状制剂与实施例1的薄膜状制剂同样，剥离性试验、口腔内溶解性试验、刚软度试验、拉伸强度试验、粘性持续试验和官能试验(触感)的各评价结果是良好的。
(实施例B)
除了使用异丙醇代替乙醇以外，按照与实施例1同样的步骤制造实施例B的薄膜状制剂。实施例B的薄膜状制剂与实施例1的薄膜状制剂同样，剥离性试验、口腔内溶解性试验、刚软度试验、拉伸强度试验、粘性持续试验和官能试验(触感)的各评价结果是良好的。
表9
如表9所示，含有属于仅在水中可溶的可食性高分子的普鲁兰多糖的比较例1的薄膜状制剂，其剥离性低劣，抗弯曲变形和拉伸的强度低，确认到粘糊感。另外，含有属于仅在水中可溶的可食性高分子的HPMC的比较例2的薄膜状制剂，其抗弯曲变形的强度低，确认到粘糊感。另外，不含糖或糖醇颗粒的比较例3的薄膜状制剂，其口腔内溶解性低，确认到粘糊感。另外，将HPC溶解在纯化水中而制备的比较例4～15的薄膜状制剂没有获得具有充分强度的薄膜。尤其，在比较例4、7和9～12的薄膜状制剂中，确认到大量由于糖或糖醇颗粒暂时溶解后重结晶而生成的结晶糖或糖醇颗粒。在这些比较例的薄膜状制剂中，糖或糖醇颗粒的平均粒径在0.1～100μm范围以外，结果是，薄膜状制剂的强度降低(变脆)。另外，将HPC溶解在纯化水中而制备的、未配合糖或糖醇颗粒的比较例16的薄膜状制剂，其具有低劣的口腔内溶解性，确认到粘糊感。
表10
如表10所示，实施例16～27的薄膜状制剂在所有评价项目中均具有良好的结果，即使在配合各种变应原的情况下，也显示了良好的评价结果。
表11
如表11所示，相对于实施例1，改变作为变应原的杉树花粉的种类、变更各成分的组成的实施例28～31的薄膜状制剂在所有评价项目中均具有良好的结果。
表12
如表12所示，使用平均粒径2μm的D-甘露醇微粒A的实施例32的薄膜状制剂在所有评价项目中均具有良好的结果，而分别使用平均粒径大于D-甘露醇微粒A的D-甘露醇微粒B(平均粒径33μm)、D-甘露醇微粒C(平均粒径55μm)的实施例33、34的薄膜状制剂，其抗弯曲变形和拉伸的强度以及口腔内溶解性的结果比实施例32的薄膜状制剂要差。
另外，使用平均粒径127μm的D-甘露醇微粒D的比较例17的薄膜状制剂在剥离性和强度方面具有比实施例的薄膜状制剂低劣的结果。
表13
实施例 口腔内溶解时间[秒]
35 176
36 42
37 28
38 8
39 4
如表13所示，使用分子量约14万的HPC作为可溶性高分子、膜厚为250μm的实施例35的薄膜状制剂具有176秒的口腔内溶解时间，除了膜厚为120μm以外其它与实施例35同样的实施例36的薄膜状制剂的口腔内溶解时间为42秒。
另外，使用分子量约3万的HPC作为可溶性高分子、膜厚为120μm的实施例37的薄膜状制剂具有28秒的口腔内溶解时间。
此外，同时使用分子量约3万和约14万的HPC作为可溶性高分子、膜厚为120μm的实施例38的薄膜状制剂具有8秒的口腔内溶解时间，而除了膜厚为80μm以外其它与实施例38同样的实施例39的薄膜状制剂的口腔内溶解时间为4秒。
综上，通过调整可溶性高分子的分子量和薄膜状制剂的膜厚，能够容易地控制口腔内溶解时间。
表14
如表14所示，实施例32～34和比较例17的薄膜状制剂中的D-甘露醇微粒的50％平均粒径在薄膜状制剂中和添加前基本上没有变化，D-甘露醇微粒在薄膜状制剂中未发生溶解，而是以微粒的状态分散。
产业上的可利用性
本发明的含有变应原的薄膜状制剂，其糖和糖醇以颗粒的状态分散，口腔内、尤其舌下的可控制的溶出曲线、充分的薄膜强度、口腔内的水溶性聚合物带来的粘糊感的减低、指触时的触感等特性与以往产品相比明显改善。它们通过使糖和糖醇以颗粒状态均匀分散在薄膜上，从而能够不损害与制造有关的必要的拉伸强度、刚软度这些薄膜物性，而仅仅明显改善口腔内溶解性、薄膜触感、口腔内的触感等服用上必要的特性。
作为制备薄膜中的溶剂，使用纯化水或纯化水与极性有机溶剂的混合液而非有机溶剂时，所添加的糖和糖醇的颗粒溶解，对薄膜物性产生了很大的影响。为了解决该问题，必须减少糖和糖醇的配合量，但在该方法中，全部可食性高分子聚合物的配合比增加，结果，口腔内溶解性、薄膜触感、口腔内的触感等必要特性有可能降低。而且，本发明是足以解决这些问题的有效的含有变应原的薄膜状制剂的形态和组成。

Claims (9)

1.一种薄膜状制剂，其特征在于，含有变应原、在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子和平均粒径为0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒；所述薄膜状制剂的厚度为30～500μm；
所述变应原是指与患有过敏性疾病的人的抗体特异性反应的抗原，
所述平均粒径为0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒不溶于所述极性有机溶剂，
所述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子具有薄膜形成能力，
所述平均粒径为0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒以颗粒状态分散在所述在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子中；
所述平均粒径为0.1～100μm的选自由单糖～六糖的糖和它们的糖醇组成的组中的一种或两种以上的颗粒在所述薄膜状制剂的总重量中的配合量为1～80重量％；
所述可食性高分子的配合量相对于所述薄膜状制剂的总重量为1～80重量％；
所述变应原的配合量相对于所述薄膜状制剂的总重量为1×10-10～60重量％。
2.根据权利要求1所述的薄膜状制剂，其中，单糖～六糖的糖或它们的糖醇的颗粒的平均粒径为0.1～30μm。
3.根据权利要求1或2所述的薄膜状制剂，其中，单糖～六糖的糖是非还原糖。
4.根据权利要求1、2所述的薄膜状制剂，其中，在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子是聚乙烯基吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素。
5.根据权利要求3所述的薄膜状制剂，其中，在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子是聚乙烯基吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素。
6.根据权利要求4所述的薄膜状制剂，其中，聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2500～300万。
7.根据权利要求5所述的薄膜状制剂，其中，聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为2500～300万。
8.根据权利要求4所述的薄膜状制剂，其中，羟丙基纤维素的分子量为1万～120万。
9.根据权利要求5所述的薄膜状制剂，其中，羟丙基纤维素的分子量为1万～120万。
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