CN102125579B - 5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物或其磷酸盐在制药中的新应用 - Google Patents
5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物或其磷酸盐在制药中的新应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种含有5位修饰的2’脱氧胞苷类似物或其磷酸盐在制备治疗癌症的药物中的应用，5位修饰的2’脱氧胞苷类似物或其磷酸盐还可以和脱氧胸腺核苷或其磷酸盐联合使用，构成治疗肿瘤的药物组合物。本发明在含有5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物给药时加入合适量的胸苷或其5’单磷酸盐，可大大改善其对正常细胞的毒性而保留其对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于医药生物领域，具体涉及5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物或其磷酸盐在制药中的新应用。
背景技术
5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物是一类比5位修饰的2’脱氧尿苷衍生物具有更好选择性的胸苷合成酶抑制剂，其抗病毒活性曾被广为研究，例如其可选择性抑制单纯性孢疹病毒(HSV)的复制。本发明发现5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物或其单磷酸盐除拥有较好的抗病毒活性外，对癌细胞的增殖亦有明显的抑制作用。
本发明发现5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物在细胞内可以被脱氧嘧啶核苷激酶(胸苷激酶2，脱氧胞苷激酶)磷酸化为5’单磷酸5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物，此产物经脱氨酶作用可以生成相应的5’单磷酸5位修饰的2’脱氧尿苷衍生物，这类代谢产物具有强烈的胸苷合成酶抑制活性，可以有效抑制癌细胞的增殖。5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物虽然对肿瘤细胞增殖有着较强的抑制作用，但其对正常细胞的毒性也很大，从而限制了其作为临床药物的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物或其磷酸盐在制药中的新应用。
实现上述目的的技术方案如下：
5位修饰的2’脱氧胞苷类似物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
优选地，所述5位的修饰2’脱氧胞苷衍生物是由XdC代表的胞苷衍生物：
其中X＝F，Cl，Br，I，CN，CF3，NO2，N3，CHO，CH＝NOH，C≡CH，C≡CCH2OH，C≡CCH2CH2OH，C≡CCH2CH2CH2CH3，C≡CC6H5，CH＝CH2，CCl＝CH2，
Y＝F，OH，H；
Z＝F，H。
5位修饰2’脱氧胞苷类似物的磷酸盐，包括5’单磷酸盐，环3’，5’单磷酸盐等在制备治疗癌症药物中的应用。
优选地，所述的5位修饰2’脱氧胞苷类似物的磷酸盐是由下式代表的胞苷衍生物：
其中X＝F，Cl，Br，I，CN，CF3，NO2，N3，CHO，CH＝NOH，C≡CH，C≡CCH2OH，C≡CCH2CH2OH，C≡CCH2CH2CH2CH3，C≡CC6H5，CH＝CH2，CCl＝CH2，
Y＝F，OH，H；
Z＝F，H。
优选地，X为F，CN，CF3，NO2，N3，CHO，CH＝NOH，C≡CH，CH＝CH2，CCl＝CH2，
本发明的另一目的是提供一种抗肿瘤药物组合物。
实现上述目的的技术方案如下：
一种抗肿瘤药物组合物，其活性成份为
(A)上述的5位修饰的2’脱氧胞苷类似物和/或上述5位修饰的2’脱氧胞苷类似物的磷酸盐，
(B)脱氧胸腺核苷或其磷酸盐。
所述脱氧胸腺核苷或其磷酸盐由下式定义：
thymidine(胸苷) dTMP(胸苷5’单磷酸盐) cdTMP(胸苷3’，5’环单磷酸盐)
优选地，所述2’脱氧胞苷衍生物或其5’单磷酸盐与胸苷或胸苷磷酸盐的摩尔浓度比如下：
XdC与thymidine摩尔浓度比例为1∶10-2～1∶20；
XdCMP与thymidine摩尔浓度比例为1∶10～1∶1000；
XdC与dTMP摩尔浓度比例为105∶1～1∶1；
XdCMP与dTMP摩尔浓度比例为100∶1～1∶1000。
优选地，所述肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或宫颈癌。
本发明针对5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物的缺陷，开发了一种联合给药的治疗肿瘤的组合物，可以在保留5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物抗肿瘤活性的基础上极大地改善其对正常细胞的毒副作用。
5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物的细胞毒性源自于其细胞代谢产物5’单磷酸5位修饰的2’脱氧尿苷衍生物对细胞胸苷合成酶的抑制作用，阻断了细胞内源性的5’单磷酸胸苷的合成，从而促使细胞死亡。如果在细胞孵育时同时加入5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物和胸苷，则胸苷可以被细胞中的胸苷激酶磷酸化为5’单磷酸胸苷，这种通过细胞救助途径产生内源性5’单磷酸胸苷的方法绕过了5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物对胸苷合成酶的抑制，从而可以大大改善5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物的细胞毒性。由于5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物要发挥其胸苷合成酶抑制作用，必须通过脱氨酶脱氨变为5位修饰的2’脱氧尿苷衍生物，而癌细胞脱氨酶的表达量是正常细胞的20～80倍，因此如果要降低5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物对癌细胞增殖的抑制作用，则需要加入比正常细胞所需高得多的胸苷。综上所述，只要在5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物给药时加入合适量的胸苷或其5’单磷酸盐，即可大大改善其对正常细胞的毒性而保留其对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
附图说明
图1是实施例1中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图2是实施例2中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图3是实施例3中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图4是实施例4中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图5是实施例5中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图6是实施例6中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图7是实施例7中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图8是实施例8中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图9是实施例9中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图10是实施例10中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图11是实施例11中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图12是实施例12中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图13是实施例13中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图14是实施例14中高内涵筛选仪拍照分析结果图；
图15是实施例15中高内涵筛选仪拍照分析结果图。
具体实施方式
下面所描述的试验证明了本发明的协同药物组合物的抗肿瘤活性。
实施例1
将人肺癌细胞(A549)，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10μM XdC，10nM XdCMP，10μM XdC+10μM thymidine，10μM XdC+10nM dTMP，10nM XdCMP+10μMthymidine，10nM XdCMP+10nM dTMP，孵育96h(其中XdC，XdCMP，thymidine，dTMP结构如以下结构式所示，XdC为5-氟-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
如图.1所示当X为氟原子时，相对于control组，XdC或其单磷酸盐XdCMP与胸苷(thymidine)或其单磷酸盐(dTMP)的药物组合物对癌细胞A549具有较强的抑制增殖，促进凋亡作用。而对相应的正常细胞HLF这种药物组合则显示出低得多的细胞毒性，几乎没有发现明显的抑制HLF细胞增殖的作用。
实施例2
将人肺癌细胞(A549)，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与50μM XdC，50nM XdCMP，50μM XdC+10μM thymidine，50μM XdC+10nM dTMP，50nM XdCMP+10μMthymidine，50nM XdCMP+10nM dTMP，孵育96h(其中XdC，XdCMP，thymidine，dTMP结构如以下结构式所示，XdC为5-碘-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
如图2所示当X为碘原子时，相对于control组，XdC或其单磷酸盐XdCMP与胸苷(thymidine)或其单磷酸盐(dTMP)的药物组合物对癌细胞A549具有较强的抑制增殖，促进凋亡作用。但与图.1相比，当X为碘原子时，XdC的抑癌作用要明显弱于X为氟原子时XdC的抑癌作用(5-IdC的浓度是5-FdC的5倍时，其抑制癌细胞A549增殖的作用依然比5-FdC弱)。相对于正常细胞HLF，这种药物组合则显示出低得多的细胞毒性，几乎没有发现明显的抑制HLF细胞增殖的作用。
由实施例1和实施例2的结果可知，当X取代基为卤素原子时(X＝F，Cl，Br，I)，5-卤代2’脱氧胞苷与胸苷的药物组合具有较强的选择性抑制癌细胞增殖的作用。
实施例3
将人肺癌细胞(A549)，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10μM XdC，10nM XdCMP，10μM XdC+10μM thymidine，10μM XdC+10nM dTMP，10nM XdCMP+10μMthymidine，10nM XdCMP+10nM dTMP，孵育96h(其中XdC，XdCMP，thymidine，dTMP结构如以下结构式所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
如图.3所示当X为乙炔基取代基时，相对于control组，XdC或其单磷酸盐XdCMP与胸苷(thymidine)或其单磷酸盐(dTMP)的药物组合物对癌细胞A549具有较强的抑制增殖，促进凋亡作用。而对相应的正常细胞HLF这种药物组合则显示出低得多的细胞毒性，几乎没有发现明显的抑制HLF细胞增殖的作用。
实施例4
将人肺癌细胞(A549)，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10μM XdC，10nM XdCMP，10μM XdC+10μM thymidine，10μM XdC+10nM dTMP，10nM XdCMP+10μMthymidine，10nM XdCMP+10nM dTMP，孵育96h(其中XdC，XdCMP，thymidine，dTMP结构如以下结构式所示，XdC为E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
如图.4所示当X为E-5-(2-溴乙烯基)取代基时，相对于control组，XdC或其单磷酸盐XdCMP与胸苷(thymidine)或其单磷酸盐(dTMP)的药物组合物对癌细胞A549具有较强的抑制增殖，促进凋亡作用。而对相应的正常细胞HLF这种药物组合则显示出低得多的细胞毒性，几乎没有发现明显的抑制HLF细胞增殖的作用。
由实验三和四的结果可知，当X取代基为碳碳不饱和取代基时(X＝C≡CH，C≡CCH2OH，C≡CCH2CH2OH，C≡CCH2CH2CH2CH3，C≡CC6H5，CH＝CH2，CCl＝CH2，
)，5-碳碳不饱和取代基修饰2’脱氧胞苷与胸苷的药物组合具有较强的选择性抑制癌细胞增殖的作用。
实施例5
将人肺癌细胞(A549)，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10μM XdC，10nM XdCMP，10μM XdC+10μM thymidine，10μM XdC+10nM dTMP，10nM XdCMP+10μMthymidine，10nM XdCMP+10nM dTMP，孵育96h(其中XdC，XdCMP，thymidine，dTMP结构如以下结构式所示，XdC为5-叠氮-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
如图.5所示当X为叠氮取代基时，相对于control组，XdC或其单磷酸盐XdCMP与胸苷(thymidine)或其单磷酸盐(dTMP)的药物组合物对癌细胞A549具有较强的抑制增殖，促进凋亡作用。而对相应的正常细胞HLF这种药物组合则显示出低得多的细胞毒性，几乎没有发现明显的抑制HLF细胞增殖的作用。
实施例6
将人肺癌细胞(A549)，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10μM XdC，10nM XdCMP，10μM XdC+10μM thymidine，10μM XdC+10nM dTMP，10nM XdCMP+10μMthymidine，10nM XdCMP+10nM dTMP，孵育96h(其中XdC，XdCMP，thymidine，dTMP结构以下结构式所示，XdC为5-硝基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
如图.6所示当X为硝基取代基时，相对于control组，XdC或其单磷酸盐XdCMP与胸苷(thymidine)或其单磷酸盐(dTMP)的药物组合物对癌细胞A549具有较强的抑制增殖，促进凋亡作用。而对相应的正常细胞HLF这种药物组合则显示出低得多的细胞毒性，几乎没有发现明显的抑制HLF细胞增殖的作用。
由实施例5和6的结果我们可知，当X取代基为含杂原子不饱和键取代基时(X＝CN，NO2，N3，CHO，CH＝NOH等)，5-含杂原子不饱和键取代基修饰2’脱氧胞苷与胸苷的药物组合具有较强的选择性抑制癌细胞增殖的作用。
实施例7
将人肺癌细胞(A549)，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10μM 2’FXdC，10nM2’FXdCMP，10μM 2’FXdC+10μM thymidine，10μM 2’FXdC+10nM dTMP，10nM2’FXdCMP+10μM thymidine，10nM 2’FXdCMP+10nM dTMP，孵育96h(其中2’FXdC，2’FXdCMP，thymidine，dTMP结构如以下结构式所示，2’FXdC为5-乙炔基-2’-脱氧-2’氟-胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
如图.7所示当XdC的2’位取代基为氟原子时，相对于control组，2’FXdC或其单磷酸盐2’FXdCMP与胸苷(thymidine)或其单磷酸盐(dTMP)的药物组合物对癌细胞A549具有较强的抑制增殖，促进凋亡作用。而对相应的正常细胞HLF这种药物组合则显示出低得多的细胞毒性，几乎没有发现明显的抑制HLF细胞增殖的作用。
由实验结果我们可知，当XdC的2’位取代基变化时(即Y＝H，OH，F；Z＝H，F)，5-取代2’脱氧胞苷与胸苷的药物组合依然具有较强的选择性抑制癌细胞增殖的作用。
实施例8
将人肺癌细胞(A549)，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别在含有10μM XdC+10μMthymidine的培养基内孵育24～96h(其中XdC，thymidine结构如以下结构式所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
如图.8所示，相对于control组，XdC与胸苷(thymidine)的药物组合物对癌细胞A549的抑制增殖，促进凋亡作用是时间依赖性的，随着A549细胞与药物组合孵育时间的增加，药物组合的抑癌作用越发明显。而对相应的正常细胞HLF，这种药物组合则没有显示出明显的时间依赖性的细胞增殖抑制活性。
实施例9
将人肺癌细胞(A549)，鼠Lewis肺癌细胞(LLC)，人胚肺成纤维细胞(HLF)，鼠肌肉成肌细胞(C2C12)分别与10μM XdC，10μM XdC+5μM thymidine，10μM XdC+10μMthymidine，10μM XdC+20μM thymidine孵育96h(其中XdC，thymidine结构如实施例8所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
从图.9可以看出细胞在孵育时加入胸苷(thymidine，dT)会改善XdC对细胞的毒性，其改善作用随dT浓度的增加而提高。对照C2C12、HLF和LLC、A549的拍照结果可以看出，胸苷对XdC细胞毒性的减低作用，对于正常细胞(C2C12、HLF)明显要好于癌细胞(LLC、A549)。对照HLF和C2C12细胞拍照图片可以看出，XdC对于人源正常细胞的毒性要小于其对鼠源正常细胞的毒性，并且胸苷对XdC细胞毒性的降低作用，人源细胞要好于鼠源细胞。
实施例10
对不同浓度XdC与不同比例胸苷的药物组合对人肺癌细胞A549增殖的抑制作用进行了筛选。
将人肺癌细胞A549，分别与1μM XdC，1μM XdC+1μM thymidine，1μM XdC+10μMthymidine，1μM XdC+20μM thymidine，2μM XdC，2μM XdC+2μM thymidine，2μM XdC+10μM thymidine，2μM XdC+20μM thymidine，5μM XdC，5μM XdC+5μM thymidine，5μM XdC+10μM thymidine，5μM XdC+20μM thymidine，10μM XdC，10μM XdC+5μMthymidine，10μM XdC+10μM thymidine，10μM XdC+20μM thymidine孵育96h(其中XdC，thymidine结构如实施例8所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
图.10显示了A549细胞在含有不同浓度XdC与不同比例胸苷混合物的培养基中孵育96h后的DAPI染色拍照结果。从图中可以看出，XdC对A549增殖的抑制效果具有明显的浓度依赖性，XdC的浓度越低，胸苷浓度相对于XdC比例越高，XdC与胸苷药物组合对癌细胞A549的增殖抑制作用越弱，但即使XdC浓度降至1μM相应的胸苷比例提高到XdC浓度的20倍，即20μM，XdC与胸苷药物组合依然保有对A549细胞明显的增殖抑制效果。从试验结果可以看出，XdC与胸苷药物组合是一种具有显著细胞选择性的，对癌细胞具有高效抑制作用的药物组合。
实施例11：XdC与不同比例胸苷的药物组合对人肺癌细胞A549增殖的选择性抑制作用筛选。
将人肺癌细胞A549，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10μM XdC，10μM XdC+0.1μMthymidine，10μM XdC+1μM thymidine，10μM XdC+10μM thymidine孵育96h(其中XdC，thymidine结构如实施例8所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
由图.11可以看出随胸苷浓度的增加(与XdC浓度比例由1/100升至1/1)，XdC与胸苷药物组合对A549细胞的抑制增殖，促进凋亡作用有所减弱，但即使在胸苷浓度最高时(与XdC浓度比为1/1)依然具有对癌细胞A549较强的抑制增殖作用。随胸苷浓度的增加，与癌细胞A549相比，XdC与胸苷药物组合对正常细胞HLF的细胞毒性明显降低，当胸苷与XdC浓度比为1/1时，与对照组相比已无可观察到的抑制细胞增殖作用。由实施例10与实施例11的结果表明，当XdC与胸苷浓度比为100/1至1/20时，XdC与胸苷药物组合对癌细胞A549具有显著的抑制增殖促进凋亡作用，同时保持对正常细胞较低的细胞毒性。因此XdC与胸苷药物组合可作为一种具有显著选择性的抑癌药物候选物。
实施例12、XdC的5’单磷酸盐(XdCMP)与不同比例胸苷的药物组合对人肺癌细胞A549增殖的选择性抑制作用筛选。
将人肺癌细胞A549，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10nM XdCMP，10nM XdCMP+0.1μM thymidine，10nM XdCMP+1μM thymidine，10nM XdCMP+10μM thymidine孵育96h(其中XdCMP，thymidine结构如实施例3所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
由图.12可以看出随胸苷浓度的增加(与XdCMP浓度比例由10/1升至1000/1)，XdCMP与胸苷药物组合对A549细胞的抑制增殖，促进凋亡作用有所减弱，但即使在胸苷浓度最高时(与XdCMP浓度比为1000/1)依然具有对癌细胞A549较强的抑制增殖作用。随胸苷浓度的增加，与癌细胞A549相比，XdCMP与胸苷药物组合对正常细胞HLF的细胞毒性明显降低，当胸苷与XdCMP浓度比为1000/1时，与对照组相比已无可观察到的抑制细胞增殖作用。实验十二的结果表明，当XdCMP与胸苷浓度比为1/10至1/1000时，XdCMP与胸苷药物组合对癌细胞A549具有显著的抑制增殖促进凋亡作用，同时保持对正常细胞较低的细胞毒性。因此XdCMP与胸苷药物组合可作为一种具有显著选择性的抑癌药物候选物。
实施例13、XdC与不同比例胸苷5’单磷酸盐(dTMP)的药物组合对人肺癌细胞A549增殖的选择性抑制作用筛选。
将人肺癌细胞A549，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10μM XdC，10μM XdC+0.1nMdTMP，10μM XdC+1nM dTMP，10μM XdC+10nM dTMP，10μM XdC+100nM dTMP，10μM XdC+1μM dTMP，10μM XdC+10μM dTMP孵育96h(其中XdC，dTMP结构如实施例3所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
由图.13可以看出随胸苷5’单磷酸盐(dTMP)浓度的增加(与XdC浓度比例由1/105升至1/1)，XdC与胸苷5’单磷酸盐(dTMP)药物组合对A549细胞的抑制增殖，促进凋亡作用有所减弱，但即使在dTMP浓度最高时(与XdC浓度比为1/1)依然具有对癌细胞A549较强的抑制增殖作用。随dTMP浓度的增加，与癌细胞A549相比，XdC与dTMP药物组合对正常细胞HLF的细胞毒性明显降低，当dTMP与XdC浓度比为1/1000时，与对照组相比已无可观察到的抑制细胞增殖作用。实验十三的结果表明，当XdC与dTMP浓度比为105/1至1/1时，XdC与dTMP药物组合对癌细胞A549具有显著的抑制增殖促进凋亡作用，同时保持对正常细胞较低的细胞毒性。因此XdC与dTMP药物组合可作为一种具有显著选择性的抑癌药物候选物。
实施例14、XdC的5’单磷酸盐(XdCMP)与不同比例胸苷5’单磷酸盐(dTMP)的药物组合对人肺癌细胞A549增殖的选择性抑制作用筛选。
人肺癌细胞A549，人胚肺成纤维细胞(HLF)分别与10nM XdCMP，10nM XdCMP+0.1nM dTMP，10nM XdCMP+1nM dTMP，10nM XdCMP+10nM dTMP，10nM XdCMP+100nM dTMP，10nM XdCMP+1μM dTMP，10nM XdCMP+10μM dTMP孵育96h(其中XdCMP，dTMP结构如实施例3所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
由图.14可以看出随胸苷5’单磷酸盐(dTMP)浓度的增加(与XdCMP浓度比例由1/100升至1000/1)，XdCMP与dTMP药物组合对A549细胞的抑制增殖，促进凋亡作用有所减弱，但即使在dTMP浓度最高时(与XdCMP浓度比为1000/1)依然具有对癌细胞A549较强的抑制增殖作用。随dTMP浓度的增加，与癌细胞A549相比，XdCMP与dTMP药物组合对正常细胞HLF的细胞毒性明显降低，当dTMP与XdCMP浓度比为1/1时，与对照组相比已无可观察到的抑制细胞增殖作用。实验十四的结果表明，当XdCMP与dTMP浓度比为100/1至1/1000时，XdCMP与dTMP药物组合对癌细胞A549具有显著的抑制增殖促进凋亡作用，同时保持对正常细胞较低的细胞毒性。因此XdCMP与dTMP药物组合可作为一种具有显著选择性的抑癌药物候选物。
实施例15
将人肺癌细胞A549，人子宫颈癌细胞HeLa，人乳腺癌细胞MCF-7，人肝癌细胞HepG-2分别与10μM XdC+10μM thymidine孵育24～96h(其中XdC，thymidine结构如实施例所示，XdC为5-乙炔基-2’-脱氧胞苷)。然后用含有4％多聚甲醛的PBS溶液固定，DAPI染色。高内涵筛选仪拍照分析。
由图.15可知，XdC与胸苷药物组合对人肺癌细胞A549，人子宫颈癌细胞HeLa，人乳腺癌细胞MCF-7，人肝癌细胞HepG-2均具有较强的抑制增殖促进凋亡作用。XdC与胸苷药物组合抑制癌细胞增殖的效果有明显的时间依赖性。随孵育时间的增加，癌细胞数量明显降低。由实验十五结果可知，XdC与胸苷药物组合具有广谱抗癌效果，可作为一种具有显著选择性的抑癌药物候选物。
综合上述15个实施例结果可知，由于胸苷或其5’单磷酸盐(dTMP)对XdC或其5’单磷酸盐(XdCMP)细胞毒性的降低作用具有明显的细胞差异性：当共同孵育的胸苷浓度大于10μM或其5’单磷酸盐(dTMP)浓度大于10nM时，XdC或其5’单磷酸盐(XdCMP)对于正常细胞(C2C12、HLF)增殖的抑制作用已被降到很低，与对照组无显著差别。但对于癌细胞，在与胸苷或其5’单磷酸盐共同孵育时虽然XdC或其5’单磷酸盐的细胞毒性略有改善，但与对照组相比，依然保持有较强的抑制癌细胞增殖促进癌细胞凋亡的作用。由于XdC或其5’单磷酸盐与胸苷或其5’单磷酸盐的药物组合对细胞增殖的抑制作用具有明显的细胞差异性：对癌细胞抑制增殖作用明显，对正常细胞毒性很小，因此具有作为抗癌药物的良好选择性和抗癌活性。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (3)
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征是，其活性成份为：
（A）5位修饰的2’脱氧胞苷类似物和/或5位修饰的2’脱氧胞苷类似物的磷酸盐，
（B）脱氧胸腺核苷磷酸盐，
所述5位修饰2’脱氧胞苷类似物如下Xdc所示：
所述含有5位修饰的2’脱氧胞苷类似物的磷酸盐如下XdCMP或CXdCMP所示：
其中X=C≡CCH2OH，C≡CCH2CH2OH，C≡CH，C≡CCH2CH2CH2CH3；
Y=F，H；
Z=F，H;
所述脱氧胸腺核苷磷酸盐如以下dTMP或cdTMP所示：
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征是，所述5位修饰的2’脱氧胞苷衍生物或其磷酸盐与脱氧胸腺核苷磷酸盐的摩尔浓度比如下：
XdC与dTMP摩尔浓度比例为105：1～1：1；
XdCMP与dTMP摩尔浓度比例为100：1～1：1000。
3.根据权利要求1－2任一项所述的抗肿瘤药物组合物，其特征是，所述肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或宫颈癌。
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Denomination of invention: New applications of 5-position modified 2 'Deoxycytidine derivatives or their phosphates in pharmaceuticals Effective date of registration: 20230615 Granted publication date: 20131211 Pledgee: CITIC Bank Co.,Ltd. Guangzhou Branch Pledgor: GUANGZHOU RIBOBIO Co.,Ltd. Registration number: Y2023980044095 |