CN102099021A - Hdac抑制剂用于治疗霍奇金病的应用 - Google Patents

Hdac抑制剂用于治疗霍奇金病的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及HDAC抑制剂、尤其是式(I)的HDAC抑制剂在制备用于治疗霍奇金病的药物中的应用，其中基团和符号具有说明书中所定义的含义。

Description

HDAC抑制剂用于治疗霍奇金病的应用
本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗霍奇金病的药物中的应用；治疗患有霍奇金病的温血动物、尤其是人的方法，其包括向所述动物施用治疗有效量的HDAC抑制剂，尤其是如本文所定义的式(I)化合物；且涉及药物组合物和包含所述组合的商业包装产品。
用于本文的术语“霍奇金病”，也被称为霍奇金淋巴瘤，是由Thomas Hodgkin在1832年首次描述的一种类型的淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤临床特征为疾病由一组淋巴结向另一组淋巴结依次传播及病情沉重期全身症状的发展。
本文所定义的式(I)化合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)。组蛋白的可逆性乙酰化反应是通过改变转录因子对DNA的可及性而发生作用的基因表达的主要调控因素。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HDA的抑制导致高度乙酰化的组蛋白积聚，从而导致各种细胞应答。
令人惊奇地是，现在发现HDAC抑制剂、如本文所定义的尤其是式(I)化合物可用于治疗霍奇金病。
因此，本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗霍奇金病的药物中的应用。
HDAC抑制剂化合物
用于本发明组合中的特别感兴趣的HDAC抑制剂化合物是由式(I)所示的异羟肟酸化合物或其可药用盐：
其中：
R1是H；卤素；或直链C1-C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未被取代的或被一个或者多个下文对烷基取代基所述的取代基所取代；
R2选自H；C1-C10烷基、优选C1-C6烷基，例如，甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的，且独立地是H；C1-C6烷基；酰基；或酰基氨基；或
R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8；或
R2和它所连接的氮与R3和它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；和混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当n1是1-6时，各碳原子可任选地和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，诸如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15；SR15；S(O)R16；SO2R17；NR13R14；和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如，CH3和CF3；C(O)-烷基，例如，C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的，且独立地选自H；C1-C4烷基；和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的，且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；氨基酰基；或
R13和R14与它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R15选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14；
m选自0-6的整数；且
Z选自O；NR13；S；和S(O)。
“未被取代”是指没有取代基或取代基仅是氢，酌情而定。
卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选是氟或氯。
除非另有说明，否则烷基取代基包括直链和支链的-C1-C6烷基。适合的直链和支链的-C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有说明，否则烷基取代基包括未被取代的烷基和被一个或多个适合的取代基所取代的烷基，所述适合的取代基包括不饱和键，即具有一个或多个C-C双或三键；酰基；环烷基；卤素；氧基烷基；烷基氨基；氨基烷基；酰基氨基；和OR15，例如，烷氧基。对于烷基优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
除非另有说明，否则环烷基取代基包括C3-C9环烷基，如环丙基，环丁基、和环戊基、环己基等。除非另有说明，否则环烷基取代基包括未被取代的环烷基和被一个或多个适合的取代基所取代的环烷基，所述适合的取代基包括C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR15，如烷氧基。对于环烷基而言优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
以上烷基和环烷基取代基的论述也适用于其它取代基的烷基部分，例如，但不限于，烷氧基、烷基胺类、烷基酮类、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
杂环烷基取代基包括3-至9-元脂族环，如4-至7-元脂族环，其包含1-3个选自氮、硫、氧的杂原子。适合的杂环烷基取代基实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷和1，4-氧硫杂环庚烷。除非另有说明，否则各环未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基所取代，所述适合的取代基包括C1-C6烷基；C4-C9环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；卤素；氨基；烷基氨基和OR15，例如，烷氧基。除非另有说明，否则氮杂原子未被取代或被H、C1-C4烷基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；酰基；氨基酰基；烷基磺酰基；和芳基磺酰基所取代。
环烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-环烷基化合物，其中n5是1-6的数字。适合的烷基环烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。所述取代基未被取代或在烷基部分或在环烷基部分被适合的取代基取代，所述适合的取代基包括上文对烷基和环烷基所列出的那些。
芳基取代基包括未被取代的苯基和被一个或多个适合的取代基所取代的苯基，所述适合的取代基包括C1-C6烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；O(CO)烷基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮类；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；芳基磺酰基和OR15，如烷氧基。优选的取代基包括C1-C6烷基；环烷基，例如，环丙基甲基；烷氧基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮类；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和氨基磺酰基。适合的芳基实例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙氧甲酰苯基、甲磺酰基苯基和甲苯磺酰基苯基。
芳族多环包括萘基和被一个或多个适合的取代基所取代的萘基，所述适合的取代基包括C1-C6烷基；烷基环烷基，例如，环丙基甲基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮类；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氨基磺酰基和OR15，如烷氧基。
杂芳基取代基包括具有5-至7-元芳环的化合物，所述芳环包含一个或多个例如1-4个选自N、O和S的杂原子。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、
Figure BDA0000044203570000051
唑、吡啶、嘧啶、异
Figure BDA0000044203570000052
唑基、吡嗪等。除非另有说明，否则杂芳基取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基所取代，所述适合的取代基包括烷基、上文所述的烷基取代基及另一个杂芳基取代基。氮原子未被取代或被例如R13所取代；尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH-芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上文所定义。所述芳基烷基取代基包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基未被取代或在烷基部分或芳基部分或这两部分上如上文对烷基和芳基取代基所述的那样被取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如上文所定义，且所述桥连基团连接于杂芳基部分的碳或氮，如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基未被取代或如上文对杂芳基和烷基取代基所论述的那样被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5的基团，其中n、R13、R14和R5如上文所述。适合的氨基酰基取代基包括天然和非天然的氨基酸，如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基、±-3-氨基-4-己烯酰基。
非芳族多环取代基包括各环可以是4-至9-元环且各环可以包含0个、1个或多个双键和/或三键的二环和三环稠环系统。适合的非芳族多环的实例包括萘烷、八氢茚、全氢苯并环庚烯和全氢苯并-[f]-薁。所述取代基未被取代或如上文对环烷基所述的那样被取代。
混合的芳基和非芳基多环取代基包括各环可以是4-至9-元环且至少一个环是芳环的二环和三环稠环系统。混合的芳基和非芳基多环的适合的实例包括亚甲二氧基苯基、双-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢萘、二苯并环庚烷、二氢蒽和9H-芴。所述取代基未被取代或被硝基取代或如上文对环烷基所述的那样被取代。
多环杂芳基取代基包括二环和三环稠环系统，其中各环可以独立地是5-或6-元环且包含一个或多个例如1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子，并且该稠环系统是芳族的。多环杂芳基环系统适合的实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并
Figure BDA0000044203570000061
唑、吡咯并喹啉等。除非另有说明，否则多环杂芳基取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基所取代，所述适合的取代基包括烷基、上文所述的烷基取代基和式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。氮原子未被取代或被例如R13所取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非芳族多环杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中各环可以是4-至9-元环，包含一个或多个例如1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子且包含0个或一个或多个C-C双键或三键。非芳族多环杂环的适合的实例己糖醇、顺-全氢-环庚三烯并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢萘啶、全氢-1H-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另有说明，否则非芳族多环杂环取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括烷基和上文所述的烷基取代基。氮原子未被取代或被例如R13所取代，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
混合的芳基和非芳基多环杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中各环可以是4-至9-元环，包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且至少一个环必须是芳族环。混合的芳基和非芳基多环杂环的适合的实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure BDA0000044203570000071
5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure BDA0000044203570000072
1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂
Figure BDA0000044203570000073
1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂
Figure BDA0000044203570000074
-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂
Figure BDA0000044203570000075
-5-酮。除非另有说明，否则混合的芳基和非芳基多环杂环取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基所取代，所述适合的取代基包括-N-OH、＝N-OH、烷基和上文所述的烷基取代基。氮原子未被取代或被例如R13所取代；尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和其盐的形式、季胺。氨基取代基的实例包括单-和二-烷基氨基、单-和二-芳基氨基、单和二-芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如，甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14的基团，其中W是R16、H或环烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH的取代基且R12和W如上文所定义。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-是下式的基团：
Figure BDA0000044203570000081
各取代基的优选情况包括：
R1是H、卤素或直链C1-C4烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的，且独立地选自H和C1-C6烷基；或
R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多环杂芳基、非芳族多环杂环及混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当n1是1-6时，各碳原子未被取代或被独立地被R3和/或R4所取代；
X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R9选自C1-C4烷基和C(O)-烷基；
R10和R11是相同的或不同的，且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R13和R14是相同的或不同的，且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；且
Z选自O、NR13、S和S(O)；
或其可药用盐。
有用的式(I)化合物包括以下化合物，其中各R1、X、Y、R3和R4是H，包括其中n2和n3之一是0且另一个是1的那些，尤其包括其中R2是H或-CH2-CH2-OH的那些。
一类适合的异羟肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可药用盐：
Figure BDA0000044203570000091
其中：
n4是0-3；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；且
R5′是杂芳基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基或混合的芳基和非芳基多环杂环。
另一类适合的异羟肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可药用盐：
Figure BDA0000044203570000101
其中：
n4是0-3；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R5′是芳基；芳基烷基；芳族多环；非芳族多环和混合的芳基和非芳基多环；尤其是芳基，如对-氟代苯基、对-氯代苯基、对-O-C1-C4烷基苯基，如对-甲氧基苯基和对-C1-C4烷基苯基；和芳基烷基，如苄基、邻-、间-或对-氟代苄基、邻-、间-或对-氯代苄基、邻-、间-或对-单、二-或三-O-C1-C4烷基苄基，如邻-、间-或对-甲氧基苄基、间、对-二乙氧基苄基、邻、间、对-三甲氧基苄基和邻-、间-或对-单、二-或三-C1-C4烷基苯基，如对-甲基、间、间-二乙基苯基。
另一类感兴趣的是式(Ib)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000044203570000102
其中：
R2′选自H；C1-C6烷基；C4-C6环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；(CH2)2-4OR21，其中R21是H、甲基、乙基、丙基和异-丙基；且
R5″是未被取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或被取代的1H-吲哚-3-基，如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
另一类感兴趣的异羟肟酸化合物是式(Ic)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000044203570000111
其中：
含有Z1的环是芳族的或非芳族的，其中非芳族的环是饱和或不饱和的，
Z1是O、S或N-R20；
R18是H；卤素；C1-C6烷基(甲基、乙基、叔-丁基)；C3-C7环烷基；芳基，例如，未被取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或杂芳基，如2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基；
R20是H；C1-C6烷基；C1-C6烷基-C3-C9环烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；酰基，例如，乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或磺酰基，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基；
A1是1个、2个或3个取代基，其独立地是H；C1-C6烷基；-OR19；卤素；烷基氨基；氨基烷基；卤素；或杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R19选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
v是0、1或2；
p是0-3；且
q是1-5且r是0；或
q是0且r是1-5。
其它可变的取代基如上文所定义。
尤其有用的式(Ic)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；如其中R1是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些，尤其是其中Z1是N-R20的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CH2-OH且q与r之和优选地是1。
另一类感兴趣的异羟肟酸化合物是式(Id)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000044203570000121
其中：
Z1是O、S或N-R20；
R18是H；卤素；C1-C6烷基(甲基、乙基、叔-丁基)；C3-C7环烷基；芳基，例如，未被取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或杂芳基；
R20是H；C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；酰基，例如，乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或磺酰基，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；
A1是1个、2个或3个取代基，独立地是H、C1-C6烷基、-OR19或卤素；
R19选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
p是0-3；且
q是1-5且r是0；或
q是0且r是1-5。
其它可变的取代基如上文所定义。
尤其有用的式(Id)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；如其中R1是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CH2-OH且q与r之和优选地是1。
本发明进一步涉及式(Ie)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000044203570000131
可变的取代基如上文所定义。
尤其有用的式(Ie)化合物是以下化合物，其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烷基、被取代C1-C4烷基、C3-C7环烷基、未被取代的苯基、在对位被取代的苯基、或者杂芳基(例如，吡啶基)环。
另一组有用的式(Ie)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；如其中R1是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CH2-OH且q与r之和优选地是1。在这些化合物中p优选地是1且R3和R4优选地是H。
另一组有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、甲基、乙基、叔-丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基的那些，其中2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基取代基是未被取代的或如上文对杂芳基环所述的那样被取代；R2是H或-(CH2)pCH2OH，其中p是1-3；尤其是其中R1是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CH2-OH且q与r之和优选地是1。
其中R20是H或C1-C6烷基、尤其是H的那些式(Ie)化合物是上述式(Ie)化合物各亚类中的重要化合物。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Ie)化合物。
本发明进一步涉及式(If)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000044203570000141
可变的取代基如上文所述。
有用的式(If)化合物包括那些其中R2是H或-(CH2)pCH2OH(其中p是1-3)的那些，尤其是其中R1是H的那些；如其中R1是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CH2-OH且q与r之和优选地是1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(If)化合物。
以上所述的化合物通常以可药用盐的形式使用。当适合时，可药用盐包括可药用碱加成盐和酸加成盐，例如，金属盐如碱金属盐和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐以及氨基酸加成盐和磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；和有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐、铝盐和锌盐。铵盐类的实例是铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是与吗啉和哌啶的盐。氨基酸加成盐的实例是与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐。磺酸盐类包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
式(I)范围内的另外HDAC化合物和它们的合成在2002年3月21日公布的WO 02/22577中公开，其被全部引入本文作为参考。在WO02/22577范围内的两个优选化合物是：
Figure BDA0000044203570000151
式(II)的N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，和
Figure BDA0000044203570000152
式(III)的N-羟基-3-[4-[[[(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其可药用盐。
此外，本发明涉及治疗霍奇金病的方法，其包括对有需要的温血动物、特别是人类施用治疗有效量的HDAC抑制剂，优选地对有需要的温血动物、特别是人类施用治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或具有至少一个成盐基团的所述化合物的盐。
本文所使用的术语“治疗”包括患有霍奇金病的患者或处于所述疾病的前期的患者的治疗，该治疗引起所述患者疾病进展的延缓。
本发明提供了治疗霍奇金病的方法，其包括对有需要的温血动物施用对霍奇金病治疗有效的量的HDAC抑制剂。
相关领域的技术人员完全能够选择有关的试验模型以证明在上文和下文中所提及的抑制HDAC活性的化合物对霍奇金病的有益作用。抑制HDAC活性的化合物的药理学活性可以例如在适合的临床研究中证明，或通过下文所述的实施例证明。
本发明还提供了本文所定义的式(I)化合物的应用，及本发明的组合在制备用于治疗霍奇金病的药物中的应用。
组合伴侣包括抗增殖化合物。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化进程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其他的抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素剂；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物学响应调节剂；抗增殖的抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂诸如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素、NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
Figure BDA0000044203570000161
驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，诸如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂诸如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461和亚叶酸。
本文所使用的术语“芳香酶抑制剂”是指抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于甾类尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦；以及特别是非甾类尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式施用，例如商标为AROMASIN。福美司坦可以例如以其市售形式施用，例如商标为LENTARON。法倔唑可以例如以其市售形式施用，例如商标为AFEMA。阿那曲唑可以例如以其市售形式施用，例如商标为ARIMIDEX。来曲唑可以例如以其市售形式施用，例如商标为FEMARA或FEMAR。氨鲁米特可以例如以其市售形式施用，例如商标为ORIMETEN。包含作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合产品尤其用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素剂”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式施用，例如商标为NOLVADEX。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式施用，例如商标为EVISTA。氟维司群可以如US专利4,659,516所公开的那样配制且可以例如以其市售形式施用，例如商标为FASLODEX。包含作为抗雌激素剂的化学治疗剂的本发明的组合产品尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素剂”涉及能抑制雄激素的生物效应作用的任何物质，且包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如U.S.专利4,636,505中所公开的那样来配制。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于化合物如阿巴瑞克、性瑞林、醋酸性瑞林。性瑞林在U.S.专利4,100,274中公开且可以例如以其市售形式施用，例如商标为ZOLADEX。阿巴瑞克例如可以依据U.S.专利5,843,901中所公开的那样制备。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。依立替康可以例如以其市售形式施用，例如商标为CAMPTOSAR。托泊替康例如可以例如以其市售形式施用，例如商标为HYCAMTIN。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，如CAELYX)；柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式施用，例如商标为
Figure BDA0000044203570000181
替尼泊苷可以例如以其市售形式施用，例如商标为VM26-
Figure BDA0000044203570000182
阿霉素可以例如以其市售形式施用，例如商标为
Figure BDA0000044203570000183
或
Figure BDA0000044203570000184
表柔比星可以例如以其市售形式施用，例如商标为
Figure BDA0000044203570000185
伊达比星可以例如以其市售形式施用，例如商标为
Figure BDA0000044203570000186
米托蒽醌可以例如以其市售形式施用，例如商标为
Figure BDA0000044203570000187
术语“微管活化剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，非限制性地包括紫杉烷类，例如，紫杉醇和多西他赛；长春花属生物碱，例如，长春碱，尤其是硫酸长春碱，长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨；淅皮海绵内酯类；秋水仙碱以及埃坡霉素类及其衍生物，例如，埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式施用，例如商标为TAXOL。多西他赛可以例如以其市售形式施用，例如商标为TAXOTERE。硫酸长春碱可以例如以其市售形式施用，例如商标为VINBLASTIN R.P。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式施用，例如商标为FARMISTIN。淅皮海绵内酯例如可以如US专利5,010,099中所公开的那样获得。还包括在US专利WO 98/10121、6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式施用，例如商标为CYCLOSTIN。异环磷酰胺可以例如以其市售形式施用，例如商标为HOLOXAN。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、Cisplatinum、奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式施用，例如商标为CARBOPLAT。奥沙利铂可以例如以其市售形式施用，例如商标为ELOXATIN。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性；或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或其他的抗血管生成的化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物、尤其是抑制PDGFR受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受体激酶活性的化合物，诸如WO 02/092599中所公开的那些化合物，或靶向IGF-1受体胞外域或其生长因子的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955(来自ParkeDavis)；或达沙替尼(BMS-354825)；
j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸-苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成员以及Ras/MAPK家族成员，和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，且其尤其是在U.S 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例包括，例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉类化合物，如在WO 00/09495中公开的那些；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括诸如甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是低分子量的(Mr＜1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自苯亚甲基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是任何选自以下的化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯，NSC 680410，Adaphostin)；
l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均或杂二聚物)及其突变体活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合于EGF或EGF-相关的配体的化合物、蛋白质或抗体，且特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体类：WO 97/02266中例如实施例39的化合物，或EP 0 564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0837 063、U.S 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙、特罗凯、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及在WO03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体激酶活性的化合物或靶向c-Met胞外域或与HGF结合的抗体。
其他的抗血管生成化合物包括其活性具有另一种机理的化合物，例如与蛋白或脂质激酶抑制无关的机理，例如沙立度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如，黑海绵酸或其衍生物。
诱导细胞分化进程的化合物为例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
用于本文的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，如塞来昔布(CELEBREX)、洛芬昔布(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸、芦米考昔。
术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯屈膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的化合物及具有抗增殖活性的化合物诸如西罗莫司
Figure BDA0000044203570000221
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。本术语包括但不限于PI-88。
本文所使用的术语“生物学响应调节剂”包括但不限于淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌亚型抑制剂”包括但不限于H-Ras、K-Ras或N-Ras，是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法呢基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒末端转移酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端转移酶受体的化合物，例如端粒抑素。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如Bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”涉及靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原肽模拟及非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸肽模拟抑制剂巴马司他及其口服-生物可用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所使用的术语“用于治疗恶性血液病的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如，靶向、降低或抑制退行发育淋巴瘤激酶的化合物。
本文所用的术语“靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物”尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的化合物、蛋白质和抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；以及通过泛素蛋白体通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳素和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖的抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)，曲妥单抗-DM1、爱必妥、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0000044203570000231
PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整的抗体形成的多特异性抗体，和抗体片断，只要它们显示所需生物学活性即可。
本文所用的术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C、嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。
本文所用的生长抑素受体拮抗剂涉及靶向、治疗或抑制生长抑素受体的药物，例如奥曲肽和SOM230。
肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离辐射的方法。在上下文中提及的术语“电离辐射”是指作为电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)而发生的电离辐射。在不限于放射疗法的方法中了提供电离辐射，这是本领域所知晓的。参见Hellman，放射疗法原理(Principles of Radiation Therapy)，Cancer，Principles and Practice of Oncology，Devita等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文所使用的术语EDG结合剂涉及调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，诸如FTY720。
术语核糖核苷酸还原酶抑制剂涉及嘧啶或嘌呤核苷类似物，所述类似物包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯嘌呤(尤其与阿糖胞苷组合治疗ALL)和/或喷托他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，如PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8，在Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于在U.S5,461,076中所公开的化合物。
还包括特别是那些在WO 98/35958中所公开的VEGF的化合物、蛋白质、单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中所公开的化合物；在Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1卷，第14-21页(1999)中所述的那些，在WO 00/37502和WO94/10202中所述的那些；血管生长抑素(ANGIOSTATIN)，其在O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)述及；内皮生长抑素(ENDOSTATIN)，其中O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)述及；邻氨基苯甲酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，例如Macugon；FLT-4抑制剂；FLT-3抑制剂；VEGFR-2 IgG1抗体；血管酶(Angiozyme)(RPI 4610)；和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文所用的光动力疗法是指使用称为光敏化化合物的某些化学剂治疗或预防癌症的治疗。光动力疗法的实例包括用化合物诸如例如VISUDYNE和卟吩姆钠的治疗。
本文所用的血管生成抑制类固醇是指阻断或抑制血管发生的化合物，例如阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢化可的松(11-α-epihydrocotisol)、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含皮质类固醇的植入物是指化合物，诸如例如氟轻松和地塞米松。
其它的化学治疗化合物包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物学响应调节剂，优选淋巴因子或干扰素类；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或多种化合物或具有其它的或未知的作用机理的化合物。
本发明的化合物还可用作用于与其它药物物质如抗炎、支气管扩张或抗组胺药物物质联用的共同治疗化合物，特别是用于治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的化合物与其它药物混合成固定的药物组合物或可以将其在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎、支气管扩张、抗组胺或镇咳药物物质的组合产品，所述本发明的化合物和所述药物在相同或不同的药物组合物中。
适当的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物质)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述的甾族化合物；非甾族糖皮质激素受体激动剂，例如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO03/104195、WO 04/005229中所述的物质；LTB4拮抗剂例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的物质；LTD4拮抗剂例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂例如西洛司特(
Figure BDA0000044203570000251
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM) CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所公开的物质；A2a激动剂，例如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中所公开的；A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298中所述的物质；和β-2肾上腺素受体激动剂如舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗及其可药用盐，和WO 00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文献在此引入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物：
Figure BDA0000044203570000261
及其可药用盐，以及WO 04/16601中的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)和WO 04/033412中的化合物。
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)，以及格隆溴铵，但是也可以是WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744和US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的物质。
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索那定、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮
Figure BDA0000044203570000271
斯汀、依巴期汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定，以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中公开的物质。
本发明的化合物与抗炎药的其它有用的组合产品是那些与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)和US 6166037(尤其是权利要求18和19)、WO00/66558(尤其是权利要求8)、WO 00/66559(尤其是权利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗剂的组合产品。
由代号、通用名或商标名标识的活性化合物的结构可取自当前版的标准手册“The Merck Index”或数据库如Patents International(如IMSWorld Publications)。
可以用于与式(I)化合物组合的上文提及的化合物可以如本领域诸如上文引用的文献中所描述的那样来制备与施用。
式(I)化合物还可用于与其它已知的治疗方法组合来突出其优势，所述治疗方法例如施用激素或尤其是放射疗法。
式(I)化合物可特别地用作放射敏化剂、尤其对于对放射疗法敏感度低的肿瘤的治疗。
“组合产品”是指在一个剂量单位形式中的固定的组合或用于组合施用的成套药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可独立地同时或单独地在尤其使所述组合伴侣显示协作(例如协同效应)的时间间隔内施用。
实施例
·测试LBH589针对3种霍奇金淋巴瘤细胞系RPMI6666、HD-MY-Z和L428的增殖和生存力的临床前活性。
·HL细胞系对LBH589显示出强烈的敏感性，IC50值范围为200pM至50nM。
·套细胞和滤泡性淋巴瘤的细胞系对LBh589显示出强烈的敏感性。
·采用能在人体研究中安全施用的剂量能容易地达到这些浓度。
·CTCL细胞系对LBH589有强烈的敏感性。在CTCL鼠模型中pan-DAC抑制剂使得肿瘤明显消退。
·LBH589导致Eμ-myc鼠淋巴瘤模型中的肿瘤消退并延长存活。
·在Eμ-myc鼠肿瘤中B-细胞淋巴瘤蛋白-2(Bcl2)介导对LBH589的抵抗。Bcl2可能是患者的层级标志。
体外研究中LBH589在霍奇金淋巴瘤细胞系中的单一活性剂抗肿瘤活性在表I中概述。
表I
 细胞系   疾病类型   IC50   LD50 LD90
 RPMI 6666   霍奇金淋巴瘤   0.2   6.7 274.7
 HD-MY-Z   霍奇金淋巴瘤   50.8   239.5 ＞10,000
 L-428   霍奇金淋巴瘤   10.5   26.1 57.5
IC50：抑制细胞系生长达50％所需的LBH589的浓度
LD50：杀死细胞系数量的50％所需的LBH589的浓度
LD90：杀死细胞系数量的90％所需的LBH589的浓度

Claims (8)

1.HDAC抑制剂在制备用于治疗霍奇金病的药物中的应用。
2.依据权利要求1的应用，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000044203560000011
其中：
R1是H；卤素；或直链C1-C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未被取代的或被一个或者多个下文对烷基取代基所述的取代基所取代；
R2选自H；C1-C10烷基、优选C1-C6烷基，例如，甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的，且独立地是H；C1-C6烷基；酰基；或酰基氨基；或
R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8；或
R2和它所连接的氮与R3和它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；和混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当n1是1-6时，各碳原子可任选地和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，诸如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15；SR15；S(O)R16；SO2R17；NR13R14；和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如，CH3和CF3；C(O)-烷基，例如，C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的，且独立地选自H；C1-C4烷基；和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的，且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；氨基酰基；或
R13和R14与它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R15选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14；
m选自0-6的整数；且
Z选自O；NR13；S；和S(O)。
3.依据权利要求2的应用，其中式(I)化合物是式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐：
4.依据权利要求1-3中任意一项的应用，其中霍奇金病是淋巴组织增生性疾病，其临床特征为疾病由一组淋巴结向另一组淋巴结依次传播及病情沉重期全身症状的发展。
5.依据权利要求1-3中任意一项的应用，其中温血动物是人。
6.依据权利要求1-5中任意一项的应用，其中疾病是霍奇金病。
7.治疗霍奇金病的方法，其包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的HDAC抑制剂。
8.依据权利要求7的方法，其包括有需要的温血动物施用治疗有效量的式(I)化合物其可药用盐：
其中：
R1是H；卤素；或直链C1-C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未被取代的或被一个或者多个下文对烷基取代基所述的取代基所取代；
R2选自H；C1-C10烷基、优选C1-C6烷基，例如，甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同的或不同的，且独立地是H；C1-C6烷基；酰基；或酰基氨基；或
R3和R4与它们所连接的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8；或
R2和它所连接的氮与R3和它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；和混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、n1、n2和n3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当n1是1-6时，各碳原子可任选地和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，诸如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；
R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；
R7选自OR15；SR15；S(O)R16；SO2R17；NR13R14；和NR12SO2R6；
R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R9选自C1-C4烷基，例如，CH3和CF3；C(O)-烷基，例如，C(O)CH3；和C(O)CF3；
R10和R11是相同的或不同的，且独立地选自H；C1-C4烷基；和-C(O)-烷基；
R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；
R13和R14是相同的或不同的，且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；氨基酰基；或
R13和R14与它们所连接的氮一起为C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R15选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14；
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Z选自O；NR13；S；和S(O)。
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