CN102093467A - 一种用于饲料添加剂的二肽螯合铁及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的方法，包括利用制备甘氨酸、氰酸钾制备氨基甲酰甘氨酸二肽，以及利用氨基甲酰甘氨酸二肽、硫酸亚铁制备氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁等步骤。本发明还提供所述方法制备的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁，用于制备防止仔猪或妊娠母猪贫血的饲料或添加剂中的用途。本发明的产品，可以有效提高母猪分娩时母猪和仔猪血液中的血红蛋白浓度，替代传统的初生仔猪肌肉针剂注射补铁的方法，节省劳动力，使用方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种二肽及二肽螯合铁的制备方法，具体地说，是一种氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的制备方法。
背景技术
铁是动物机体必需的矿物质，它是血红蛋白(血液中运输氧的物质)的重要组成部分，参与氧气的运输和能量的产生过程。铁缺乏将会导致发育障碍，抗病力低下，饲料转化率降低，繁殖性能不佳，贫血、腹泻，有时候甚至会引起仔猪死亡。此外，有报道显示缺铁能加重一些传染性致病因子引起的出血症状，如猪鞭虫。
妊娠母猪将铁转移到胎儿体内一部分是通过子宫转铁蛋白(子宫分泌的一种黄导蛋白)来实现的，妊娠后期子宫转铁减少被认为是新生仔猪贫血症发生的一个原因。母猪妊娠80d时血清铁最低，而此时转运铁到胎儿的效率妊娠期间胎儿血清铁水平呈降低趋势，妊娠100d时血清铁水平最低。Vallet等发现妊娠105d时，红细胞压积浆铁离子水平与胎儿重和胎盘效率成关。动物营养学研究认为，补铁的关键是能否使妊娠母猪及胎儿期的仔猪及胎儿期的仔猪所吸收及其吸收率的问题。现在的研究认为，氨基酸螯合铁能通过脐带到达胎盘给胎儿期的仔猪补充养分，在哺乳期能将铁富集于乳汁中供给仔猪。邓灶福(“不同氨基酸螯合铁对母猪生产性能的研究”，《当代畜牧》，2005年第10期第22-23页)的研究表明，甘氨酸螯合铁的效果优于蛋氨酸螯合铁，而后者在体内的吸收利用率又远远大于无机铁(硫酸亚铁)。
现已证明，氨基酸如组氨酸、甘氨酸能显著增加铁的吸收效率。据报道，给孕妇补充甘氨酸螯合铁13周与补充硫酸亚铁相比，能够减少铁缺乏的问题并提高血红蛋白含量。甘氨酸螯合铁分子量小，在胃酸中稳定性好，能够通过胎盘转移到胎儿体内，同时能够增加乳汁中的铁含量。甘氨酸螯合物主要在胃和十二指肠部位吸收。
在已有的氨基酸螯合铁的合成工艺中，大致分为两种方法，即：利用水解角蛋白制备氨基酸溶液，而后与铁盐溶液等及其他无机试剂反应生产氨基酸螯合铁的方法。例如，中国专利申请CN 201010117932.6(发明名称：生产氨基酸鳌合铁的方法)和CN 03140094.9(发明名称：水解角蛋白制取氨基酸螯合铁的方法)公开了利用富含角蛋白的原料(如羽毛、毛发、蹄角)，经过强酸等试剂溶解后，与亚铁盐溶液水解生产氨基酸螯合铁水解液，最终结晶得到结晶产物。虽然这类方法可利用农业生产中废弃原料，具有一定的产率，但由于使用大量的富含角蛋白的废弃原料，杂质含量高，且生产过程中需要大量强酸、强酸亚铁盐以及碱式盐，存在一定的环境污染，并且所得的氨基酸螯合铁中，多为除了谷氨酰胺、门冬酰胺、色氨酸以外的其他17种基本氨基酸，甘氨酸螯合铁含量低。
另一类方法是直接利用氨基酸与无机试剂反应生产氨基酸螯合铁的方法。例如，中国专利申请200810182210.1(利用羰基铁合成氨基酸螯合铁方法)公开了将无羰基铁与单一氨基酸(赖氨酸、苏氨酸、亮氨酸等)水溶液，在惰性气体反应下可制备饲料添加剂的单一氨基酸螯合铁。中国专利申请200410065260.2(一种食品营养强化剂甘氨酸亚铁螯合物的制备方法)公开了将甘氨酸和氯化亚铁或碳酸亚铁溶液，在惰性气体反应下制备甘氨酸亚铁螯合物。尽管这类方法能够制备纯度较高的单一氨基酸螯合铁，但该方法仍然保持与传统工艺相一致的研究思路(如林萍等，“甘氨酸螯合铁的合成工艺”，《无锡轻工大学学报》第23卷第2期，2004年3月)，并未考虑制备含有多种氨基酸种类的螯合铁的需求。
中国专利申请03143141.0(一种氨基酸螯合铁及其制剂和应用)则公开了将甘氨酸和硫代氨基酸(蛋氨酸、半胱氨酸或胱氨酸)组成的氨基酸配体，与硫酸亚铁在80℃以上的水溶液反应，即能产生含有两种不同氨基酸的螯合铁物质。该方法与现有技术相比，所生产的螯合铁是铁与氨基酸合成的有机铁化合物，它结构稳定、生物活性和生物利用度高，极易被人体吸收，吸收率高达90％以上。然而，在生产过程中，由于两种氨基酸与铁离子反应之前进行简单混合，或一种氨基酸与铁离子反应后再加入另一种氨基酸混合反应，两种氨基酸彼此之间以配体形式与铁离子进行螯合，因此所得的螯合铁的稳定性不如单一氨基酸螯合铁或甘氨酸螯合铁，并且该方法仍然束缚于氨基酸与铁盐反应的传统思路中。
发明内容
本发明对现有技术的贡献在于供一种不同于现有技术中生产氨基酸螯合铁的方法，具体来说是提供一种二肽螯合铁的制备方法，其中，所述的二肽是由氨基甲酸和甘氨酸制备的氨基甲酰甘氨酸二肽，并且氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的分子式为C6H10N4O6Fe，结构式为：
研究者们通过比较小肽和游离氨基酸的吸收特点后认为，二者吸收相互独立，互不干扰，在小肠内的转运吸收机制不同(Adibi等，1968；Adibi等，1971)，氨基酸通过被动转运和易化扩散以及通过依赖于Na+的主动转运从肠腔转移穿过刷状缘转运的各种氨基酸之间有竞争作用。本发明者认为：二肽是通过小肽转运系统转运的，肽的吸收是产电性的，由pH梯度所驱动。所以二肽的吸收快，耗能低，载体不易饱和。因此我们采用二肽螯合铁比单一氨基酸螯合铁的吸收速度高，吸收率高。
在制备二肽螯合铁之前，首先需要制备稳定高效的二肽。传统的二肽的制备方法主要有以下几种：
(1)环酸酐法，用一个氨基酸和光气反应制备将环酸酐与另外一个氨基酸反应作用及可以得到二肽，但是光气毒性非常强；
(2)活性酯法：利用氨基酸的烷基酯与另外一个氨基酸的氨基作用可以得到二肽，但是氨基酸的氨基和羧基都要得到保护，要去掉保护基，就需要催化氢化，步骤复杂，试剂昂贵；
(3)碳二亚胺法：这种制备二肽的方法需要用Pd-C催化剂催化氢化，将保护基去掉，步骤多，试剂昂贵。
本发明中，如要制备氨基甲酰甘氨酸二肽，常规方法需要先制成邻苯二甲酰亚氨基甲酸甲酯，再与甘氨酸进行氨解反应；或者，利用苄氧羰基氨基甲酰甲酯与甘氨酸进行反应，得到苄氧羰基氨基甲酰甘氨酸二肽，再用钯-碳催化氢化，脱去苄氧羰基。然而以上这些方法，反应步骤多，利用的原料价格昂贵，同时还要进行钯-碳催化氢解，合成的二肽产品价格较贵。
本发明第一个目的是提供一种氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的制备方法，包括：
(1)制备氨基甲酰甘氨酸二肽：取100-200克甘氨酸和60-90克氰酸钾混匀，加水200-300毫升，且再加入4-6克氢氧化钾，室温反应完全后，用盐酸调节到pH＝4.5，低温结晶，过滤得氨基甲酰甘氨酸二肽；
(2)制备氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁：取氨基甲酰甘氨酸二肽100-140克，硫酸亚铁50-70克，加水200-280毫升，用氢氧化钠调节pH＝6-7，在水浴加热4-6小时后，过滤不溶物，滤液加95％乙醇，析出沉淀，烘干得到氨荃甲酰甘氨酸二肽螯合铁。
在一个实施方案中，根据生产需要，可将等比例增加或缩小上述试剂的使用量，以生产需要的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁。在一个具体实施方案中，使用300克甘氨酸、180克氰酸钾、600毫升水和12克氢氧化钾进行反应，以制备氨基甲酰甘氨酸二肽。在另一个具体实施方案中，使用50克氨基甲酰甘氨酸二肽、25克硫酸亚铁、100毫升水进行反应，以制备氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁。
在另一实施方案中，步骤1中的结晶温度是0-5℃，步骤2中的水浴温度是45-80℃。在一个具体实施方案中，步骤2中使用1.0-3.0mol/L的氢氧化钠。
本发明的第二个目的在于提供以上制备的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁用于制备防止仔猪或妊娠母猪贫血的饲料或添加剂中的用途。
在一个实施方案中，可将所述的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁加入常规饲料中，获得具有防止仔猪或妊娠母猪贫血的饲料。在另一个实施方案中，可将所述的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁作为饲料添加剂，在喂养仔猪或妊娠母猪时与饲料混合喂食。
有益效果
1、本发明之氨基甲酰甘氨基二肽的制备方法，省去了氨基和羧基的保护，工艺路线短，原料易得，价格较低，不需要钯-碳催化氢解，可以极大地降低生产成本，这对于养猪生产率的提高具有极大的应用前景。
2、本发明相对于传统的单一氨基酸螯合铁，所生产的二肽的吸收快，耗能低，载体不易饱和。因此我们采用二肽螯合铁比单一氨基酸螯合铁的吸收速度高，吸收率高。
3、通过对妊娠母猪产前补饲二肽螯合铁，可以替代传统的肌肉针剂注射补铁的方法，节省劳动力，使用方便。
具体实施方式
根据以上生产流程，以下给出几个具体实施方式：
实施例一、二肽螯合铁的制备
步骤一，氨基甲酰甘氨酸二肽的制备：
100克甘氨酸和60克氰酸钾混匀，加水200毫升，且加入4克氢氧化钾，室温反应20小时后，用盐酸调节到pH＝4.5，0℃结晶，过滤烘干得到氨基甲酰甘氨酸二肽115克。步骤二，氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的制备：
取氨基甲酰甘氨酸二肽100克，硫酸亚铁50克，加入200毫升水，用1.0mol/L氢氧化钠，调节pH＝6，在65℃水溶上加热4小时后，过滤不溶物，滤液加95％乙醇，析出沉淀，烘干得到氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁65克。
用高锰酸钾滴定方法或类似方法检测铁元素的价态为+2价，氨基甲酰甘氨酸螯合铁(II)的收率为65.6％，铁元素在化合物的含量为23.9％。
实施例二、二肽螯合铁的制备
步骤一，氨基甲酰甘氨酸二肽的制备
110克甘氨酸和70克氰酸钾混匀，加水210毫升，并且再加5克氢氧化钾，室温反应21小时后，用盐酸调节到pH＝4.5，1℃结晶，过滤得到氨基甲甘氨酸二肽135克。步骤二，氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的制备
取氨基甲酰甘氨酸二肽110克，硫酸亚铁60克，加水220毫升，用1.5mol/＝氢氧化钠，调节pH＝6.2，在70℃水溶上加热4.5小时后，过滤不溶物，滤液加95％乙醇，析出沉淀，烘干得到氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁63.8克。
用高锰酸钾滴定方法或类似方法检测铁元素的价态为+2价，氨基甲酰甘氨酸螯合铁(II)的收率为58.1％，铁元素在化合物的含量为23.9％。
实施例三、二肽螯合铁的制备
步骤一，氨基甲酰甘氨酸二肽的制备
120克甘氨酸和80克氰酸钾混匀，加水215毫升，且加入5.5克氢氧化钾，室温反应22小时后，用盐酸调节到pH＝4.5，2℃结晶，过滤得到氨基甲酰甘氨酸二肽145克。步骤二，氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的制备
取氨基甲酰甘氨氮二肽120克，硫酸亚铁65克，加入240毫升水，用2.0mol/L氢氧化钠，调节pH＝6.8，在75℃水溶上加热5小时后，过滤不溶物，滤液加95％乙醇，析出沉淀，烘干得到氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁72克。
用高锰酸钾滴定方法或类似方法检测铁元素的价态为+2价，氨基甲酰甘氨酸螯合铁(II)的收率为60.0％，铁元素在化合物的含量为23.9％。
实施例四、二肽螯合铁的制备
步骤一，氨基甲酰甘氨酸二肽的制备
150克甘氨酸和90克氰酸钾混匀，加水300毫升，并且再加6克氢氧化钾，室温反应24小时后，用盐酸调节到pH＝4.5，5℃结晶，过滤得到氨基甲甘氨酸二肽196.8克。步骤二，氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的制备
取氨基甲酰甘氨酸二肽140克，硫酸亚铁70克，加水280毫升，用3.mol/L氢氧化钠，调节pH＝7.0，在80℃水溶上加热6小时后，过滤不溶物，滤液加95％乙醇，析出沉淀，烘干得到氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁86.8克。
用高锰酸钾滴定方法或类似方法检测铁元素的价态为+2价，氨基甲酰甘氨酸螯合铁(II)的收率为62％，铁元素在化合物的含量为23.9％。
实施例五、含有二肽螯合铁的饲料对妊娠母猪的饲养实验
选择体重和胎次相近的妊娠母猪在妊娠后期第85天进行试验至断奶结束，试验组和对照组喂养相同的基础日粮，试验组基础日粮内中添加二肽螯合铁100克/吨(以铁计)，对照组按照生产常规管理，仔猪初生后第二天肌肉注射右旋糖苷铁1mL(含100mg右旋糖苷铁)。分别采取母猪生产时脐带血、仔猪1、7和21日龄血测定血红蛋白浓度。结果见表1。
表1 二肽螯合铁对母猪和仔猪生产性能的影响
结果表明，母猪分娩时血红蛋白浓度比对照组提高6.24％，试验组初生仔猪血红蛋白浓度比对照组高9.12％，仔猪断奶时与对照组差异不显著。
实施例六、二肽螯合铁作为添加剂喂养仔猪
饲喂二肽螯合铁对预产仔猪贫血有显著效果，断奶仔猪饲喂80克/吨、100克/吨、120克/吨(以铁计)的二肽螯合铁饲料，仔猪皮肤红润程度逐渐增加，可有效防止仔猪贫血。
Claims (9)
1.一种制备氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁的方法，包括：
(1)制备氨基甲酰甘氨酸二肽：取100-200克甘氨酸和60-90克氰酸钾混匀，加水200-300毫升，且再加入4-6克氢氧化钾，室温反应完全后，用盐酸调节到pH＝4.5，低温结晶，过滤得氨基甲酰甘氨酸二肽；
(2)制备氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁：取氨基甲酰甘氨酸二肽100-140克，硫酸亚铁50-70克，加水200-280毫升，用氢氧化钠调节pH＝6-7，在水浴加热4-6小时后，过滤不溶物，滤液加95％乙醇，析出沉淀，烘干得到氨荃甲酰甘氨酸二肽螯合铁；
其中，根据生产需要，可将等比例增加或缩小上述试剂的使用量，以生产需要的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁。
2.权利要求1的方法，其中使用300克甘氨酸、180克氰酸钾、600毫升水和12克氢氧化钾进行反应，以制备氨基甲酰甘氨酸二肽。
3.权利要求1的方法，其中使用50克氨基甲酰甘氨酸二肽、25克硫酸亚铁、100毫升水进行反应，以制备氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁。
4.权利要求1的方法，其中步骤1使用100-110克甘氨酸、200-210毫升水、60-70克氰酸钾和4-5克氢氧化钾，步骤2使用氨基甲酰甘氨酸二肽100-110克、硫酸亚铁50-60克、200-220毫升水，进行制备二肽螯合铁。
5.权利要求1的方法，其中步骤1使用120-150克甘氨酸、215-300毫升水、80-90克氰酸钾和5.5-6克氢氧化钾，步骤2使用氨基甲酰甘氨酸二肽120-140克、硫酸亚铁65-70克、240-280毫升水，进行制备二肽螯合铁。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤1中的结晶温度优选0-5℃，步骤2中的水浴温度优选45-80℃，使用1.0-3.0mol/L的氢氧化钠。
7.通过权利要求1-6的方法所制备的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁，用于制备防止仔猪或妊娠母猪贫血的饲料或添加剂中的用途。
8.权利要求7的用途，其中将所述的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁加入常规饲料中，获得具有防止妊娠母猪或仔猪贫血的饲料。
9.权利要求8的用途，其中将所述的氨基甲酰甘氨酸二肽螯合铁作为饲料添加剂，在喂养妊娠母猪或仔猪时与饲料混合饲喂。
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