CN102085205A - 丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的制备方法，它是以阿斯匹林为原料，经酰氯化，在溶媒中进行酯化反应，经重结晶制得的化合物。以丁香酚阿斯匹林酯药用化合物为有效药用成分，可制成用于人医和兽医临床上治疗各种高热病症，尤其是病毒性感染所致、预防血栓形成、皮肤真菌感染的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂。

Description

丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的制备方法

本申请是“丁香酚阿斯匹林酯药用化合物及其制剂和制备方法”的分案申请，申请号：200810017950.X，申请日：2008年4月8日。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种具有解热、抗炎、镇痛、抗血栓、抗真菌及抗病毒作用的丁香酚阿斯匹林酯药用化合物及其制剂和制备方法，以及以该化合物为有效药用成分所制成的固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂等剂型的药物制剂。

背景技术

丁香酚系中药桃金娘科番樱桃属植物丁香(Eugenia caryophyllata Thumb)的干燥花蕾中提取的挥发油中的主要成分。药理研究结果表明，丁香酚具有抗病毒、抗菌、解热、镇痛、抗炎、抗氧化、抗溃疡、抑制肠运动、抗腹泻、抗缺氧、抑制花生四烯酸代谢、抗血小板聚集、抗凝、抗血栓形成等药理活性，可用于包括牙痛、肝病、胃肠道等疾病的治疗；也有用于防霉剂生产。但是，由于丁香酚中含有酚羟基，本身具有挥发性和刺激性，室温放置也不稳定等因素影响了其应用。因此，以丁香酚为先导化合物，进行结构改造，研制新型化合物显得尤为必要。目前，以丁香酚为原料制备的丁香酚布洛芬酯的制备及制备方法已申报专利。而以丁香酚为原料制备其他具有双重作用的酯类物质尚未见任何报道。

发明内容

为了开发以丁香酚为原料制备其他具有双重作用的酯类物质的价值，本发明的目的在于提供一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物及其制剂的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种丁香酚阿斯匹林酯药用化合物，它是以阿斯匹林为原料，经酰氯化，在溶媒中进行酯化反应，经重结晶制得的化合物。该化合物的结构如(I)式所示：

本发明的上述化合物，可以分两步合成：

①在装有电磁搅拌器、温度计的250毫升的三口瓶中，加入阿斯匹林和DMF、氯化亚砜，于60-75℃搅拌反应2-3小时，减压蒸除未反应的氯化亚砜，将酰氯溶于苯或三氯甲烷中待用；

②在反应瓶中加入丁香酚和水，于5-10℃条件下，加入5％NaOH溶液和PEG-1000，搅拌，0.5小时后，往反应瓶中加入上述待用的酰氯液，继续反应2-5小时，静置分层，有机相减压浓缩，得固体物，甲醇重结晶，得白色结晶产物，收率65％，熔点为71-72℃。

丁香酚阿斯匹林酯的结构确认分析

元素分析(％)：C 69.94，H 5.52，O 24.54；

紫外吸收光谱：将化合物的甲醇溶液在200-500波长范围内扫描，λmax分别为210、230、279nm；

红外吸收光谱：特征吸收峰(cm^-1)1762.9、1729.3cm^-1(C＝O)，1606.05cm^-1(C＝C)；

核磁共振：((CD₃)₂SO、TMS、400MHz)

¹HNMR δppm：8.126，7.750，7.471，7.306，7.071，6.992，6.813(6H，Ar-H)；5.979(1H，-CH＝)；5.090(2H，＝CH₂)；3.736(3H，OCH₃)；3.387(2H，-CH₂-)；2.215(3H，CH₃)

¹³CNMR δppm：169.116，162.142，150.620，150.505，139.220，134.993，122.159(季碳)；137.435，135.001，131.727，126.516，124.341，122.536，120.396(1C，CH)；116.070(1C，CH₂)；113.010(1C，CH)；55.714(1C，CH₃)；39.347(1C，CH₂)；20.668(1C，CH₃)

质谱：M⁺＝326，结合元素分析结果，确定分子式为C₁₉H₁₈O₅

通过上述试验可以证明，本发明上述的化合物丁香酚阿斯匹林酯的分子组成为C₁₉H₁₈O₅；由质谱图可知，其分子离子峰326即为其分子量；由¹HNMR谱图，并结合紫外和红外图谱的综合解析，可以证明其结构正如(I)所示。

本发明以丁香酚阿斯匹林酯样品进行的有关毒理学、药效学试验，试验结果如下：

急性毒性作用  试验动物为小鼠，寇氏法进行，羧甲基纤维素钠溶液将丁香酚阿斯匹林酯制成混悬液进行，结果，20只小鼠按每公斤体重10000毫克药均未造成死亡，即LD₅₀＞10000mg/kg，因此，原药为实际无毒。

镇痛作用  试验动物为小鼠，热板法进行，每组10只雌性小鼠，灌胃给药，丁香酚和阿斯匹林对照，结果见表1，丁香酚阿斯匹林酯在相同剂量下产生的作用要比对照药物丁香酚和阿斯匹林强。

表1丁香酚阿斯匹林酯镇痛试验结果

化合物	剂量(mg/kg)	扭体次数(X±SD)
			丁香酚阿斯匹林酯	0.5	2.2±1.2
丁香酚	0.5	6.6±5.2
			阿司匹林	0.5	7.2±4.6
空白对照组	-	18.1±7.1

抗炎作用  用二甲苯致小鼠耳肿胀模型进行，试验用体重18-22克的小鼠40只(雌雄各半)，每组10只，灌胃给药，丁香酚和阿斯匹林为对照，结果见表2，丁香酚阿斯匹林酯在相同剂量下产生的作用要比对照药物丁香酚和阿斯匹林强。

表2丁香酚阿斯匹林酯抗炎作用结果

化合物	剂量(mg/kg)	耳重(X±SD)
			丁香酚阿斯匹林酯	0.5	6.9±2.2
丁香酚	0.5	10.3±3.3
			阿司匹林	0.5	7.6±2.6
空白对照组	-	13.4±2.1

解热作用  健康雄性大鼠40只，体重180～220g，动物饲养环境为常规日夜周期，室温，单笼饲养，自由进食食物、水。实验前3天将大鼠置于实验环境中摸拟实验操作(包括捉拿、固定、安放温度计)以使其适应实验条件，每天7～8h，第4天开始正式实验，将40只大鼠随机分4组，每组10只，分别为：对照组皮下注射生理盐水；酵母菌组皮下注射10％酵母混悬液；丁香酚阿斯匹林酯组皮下注射生理盐水，6h后皮下注射(10μg/kg)丁香酚阿斯匹林酯制剂；解热组皮下注射10％酵母混悬液，6h后皮下注射(10μg/kg)丁香酚阿斯匹林酯注射液。然后将大鼠置于特制的固定盒中，数字温度计探头插入大鼠直肠6cm，并固定于尾根部。大鼠稳定后每隔15分钟记温一次，取3次平均值作为基础体温。结果，丁香酚阿斯匹林酯能使正常大鼠的体温降低1℃左右，但对发热大鼠的体温降低2-3℃。

抑菌作用  用钢管法进行抑菌活性试验，结果表明，丁香酚阿斯匹林酯对牛源金葡萄球菌、猪胃肠炎菌、停乳链球菌、无乳链球菌、绿脓杆菌、鸡沙门氏菌、猪大肠菌、鸡大肠菌均有不同程度的抑制作用，尤其对猪胃肠炎菌、绿脓杆菌、鸡沙门氏菌抑制作用较强。

抗血小板凝集活性作用

试验动物：家兔

药品配置方法：

取65ml0.09％生理盐水、35ml DMSO混合配成标准溶液

精确称取丁香酚阿斯匹林酯样品(精确至0.001g)，用标准溶液溶解，分别配成浓度为30μg/ml、10μg/ml、3μg/ml、1μg/ml的溶液备用。

阳性对照阿司匹林也用标准溶液分别配成如上浓度。

实验方法

在10ml塑料试管中加入0.2ml 3.8％柠檬酸钠水溶液，用酒精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林，割开血管，用预备试管收集10ml血，使血混合均匀，以900r/min转速离心2-3分钟，分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆)，继而以转速3500r/min离心8-10分钟，分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。

精密吸取300μl PRP加入聚集管中，向聚集管中加入含有药品的35％二甲基亚砜水溶液30μl，将分别注有300μl的PRP和PPP血浆的聚集管在37±0.01℃预热，以PPP 300μl调零，再向比色杯中加入40μl花生四烯酸(ADP)诱导血小板聚集，于37℃搅拌条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂作对照，利用下式可计算血小板聚集抑制率和样品抗血小板聚集活性的IC₅₀值。

结果见表3，表明丁香酚阿斯匹林酯对花生四烯酸诱导的家兔血小板聚集具有显著的抑制作用。丁香酚阿斯匹林酯(IC₅₀＝0.206μmol/ml)对花生四烯酸诱导的家兔血小板聚集抑制作用强于阿司匹林(IC₅₀＝0.451μmol/ml)。

表3化合物对花生四烯酸诱导的血小板聚集抑制活性

药物	最大抑制率(％)	IC50(μmol/ml)
			丁香酚阿斯匹林酯	52.6	0.206
阿斯匹林	35.6	0.451

由上可见，丁香酚阿斯匹林酯毒性小，具有较好的抗炎镇痛、解热、抗血小板凝集、抗菌抗真菌作用的特点，可望开发成多种用途新型药物。

本发明的优点是：

1、通过上述相关毒理学、药效学试验表明，丁香酚阿斯匹林酯药用化合物，具有解热、镇痛、抗炎、抗血栓剂、抗真菌及抗病毒作用，无毒，药物的稳定性好，药理活性作用的某些方面可优于目前的丁香酚和阿斯匹林。因此，以该化合物为有效成分，按目前各种常规的制药方法和工艺要求，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后，即可以制成可用于人医和兽医临床上治疗各种高热病症，尤其是病毒性感染所致、皮肤真菌感染、预防血栓形成的相应口服固体制剂、液体制剂、注射剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂等多种形式的药物制剂。

2、利用本发明可以制备多种剂型的药物，可为医生/兽医和患者在用药的品种上或患者的适用上提供更大更有价值的选择范围。特别是能制备注射针剂，对手术后不能进食的患者提供了方便，改善临床用药单一的状况，提高为患者服务质量；

3、根据药效学试验报告，本发明的药理活性作用的某些方面可优于目前的丁香酚和阿斯匹林，为制剂的商业化运作提供试验依据。

具体实施方式

下面，通过实施例对本发明再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

丁香酚阿斯匹林酯药用化合物是以阿斯匹林为原料，与氯化亚砜反应，再在有机溶媒和催化剂存在的情况下经酯化反应生成所需要的化合物。

丁香酚阿斯匹林酯具体的制备路线如下：

在装有电磁搅拌器、温度计的250毫升的三口瓶中，加入3.6g阿斯匹林和1ml DMF、2.8g氯化亚砜，于60-75℃搅拌反应2-3小时，减压蒸除未反应的氯化亚砜，将所得的酰氯溶于8ml苯或8ml三氯甲烷中待用。在反应瓶中加入3.3g丁香酚和5ml水，于5-10℃条件下，加入16ml 5％NaOH溶液和PEG-1000，搅拌，0.5小时后加入上述待用的酰氯液，继续反应2-5小时。静置分层，有机相减压浓缩，得固体物，甲醇重结晶，得白色结晶产物，收率65％，熔点为71-72℃。

本发明以上述制备的丁香酚阿斯匹林酯药用化合物为有效药用成分，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后制成的固体制剂包括片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂；所述的外用制剂包括普通皮肤粘膜用药和滴眼剂；所述的注射剂包括注射液及冻干粉针剂型等不同使用目的、部位的药物。

实施例1

处方：丁香酚阿司匹林酯                25mg

      中链三甘油酯                    34-50mg

      大豆磷脂                        20-30mg

      聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯        20-30mg

      无水乙醇                        30-40mg

      PEG-400                         10-20mg

      水                              180-300ml

制法：将丁香酚阿司匹林酯溶于含有无水乙醇、PEG-400、大豆磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的中链三甘油酯中，37℃下搅拌过夜至平衡；用水滴定油相，便可形成均一稳定的丁香酚阿司匹林酯微乳液。

实施例2

处方：丁香酚阿司匹林酯                25mg

      磷脂                            40-60mg

      胆固醇                          10-40mg

      氯仿                            20-30mg

      水                              2-3ml

制法：将丁香酚阿司匹林酯溶于含有磷脂、胆固醇的氯仿溶液中，旋转蒸发出去氯仿形成磷酯膜；用水溶解磷脂膜，经细胞粉碎超声形成均一的脂质体。

实施例3

处方：丁香酚阿司匹林酯                25mg

      磷脂                            40-60mg

泊洛沙姆188                   10-40mg

单甘酯                        10-40mg

水                            2-3ml

制法：将丁香酚阿司匹林酯溶解于含有磷脂、单甘酯的热溶液中，搅拌均匀，将含有泊洛沙姆188的水溶液滴加入油相，并充分混合成初乳，再经细胞粉碎超声形成固体脂质纳米粒。

实施例4

处方：丁香酚阿司匹林酯        100g

      乙醇(75％)加至          1000ml

制法：取丁香酚阿斯匹林酯溶于乙醇中，过滤，再加入75％乙醇，制成1000ml，搅匀，即得液体制剂涂剂。

实施例5

处方：丁香酚阿司匹林酯        25mg

      PEG-6000                120-140mg

      可压性淀粉              200mg

      CMS-Na                  40mg

      硬脂酸镁                30mg

制法：将PEG-6000装入100mL烧杯，置于水浴上加热使融化成澄清溶液，将称取25mg丁香酚阿司匹林酯细粉加入其中，搅拌使分散溶解，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得丁香酚阿司匹林酯PEG-6000固体分散体，干燥器中保存备用。然后与可压性淀粉过80-100目筛混合均匀，再加入CMS-Na和硬脂酸镁混合均匀后直接压片即得。

实施例6

处方：丁香酚阿司匹林酯       25mg

      β环糊精               120-140mg

      可压性淀粉             200mg

      CMS-Na                 40mg

      硬脂酸镁               30mg

制法：准确称取130mgβ-CD于100mL锥形瓶中，加入8mL蒸馏水，加热溶解。称取25mg丁香酚阿司匹林酯使其溶于3mL无水乙醇中，缓慢滴加于β-CD中，并在磁力搅拌器上搅拌约6h，冰箱中放置10h后，抽滤，于80℃下干燥8h，制得丁香酚阿司匹林酯β环糊精包合物，研细后与可压性淀粉过80-100目筛混合均匀，加入CMS-Na和硬脂酸镁再混合均匀后直接压片。

实施例7

处方：丁香酚阿司匹林酯      1g

      糖粉                  9g

      糊精                  10

      50％乙醇(体积分数)    20ml

制法：将丁香酚阿斯匹林酯、糊精、糖粉分别过100目筛，按等量递加法将丁香酚阿斯匹林酯与辅料-糊精、糖粉混匀，再一次加入50％乙醇(体积分数)于上述混合物中，混匀，制软材，过16目尼龙筛制粒，60℃以下干燥，整粒后用塑料袋包装，即得颗粒剂。

实施例8

处方：丁香酚阿司匹林酯      1g

      PEG6000               2g

制法：取PEG6000于蒸发皿中，在水浴上加热熔化，再加丁香酚阿斯匹林酯搅拌使之溶解，保温，利用滴丸装置将上述低共熔物滴于用冷水冷却的液体石蜡中，收集滴丸，沥净和搽干液体石蜡，放置自然干燥，即得滴丸。

实施例9

处方：丁香酚阿司匹林酯      10g

      碳酸钙                210g

      淀粉                  21g

      乙醇                  40ml

制法：将碳酸钙与淀粉混匀，过80-100目筛，再与用40ml乙醇溶解的丁香酚阿斯匹林酯混匀，过七号筛，于50-60℃烘干，装胶囊，共制成1000粒，每粒含丁香酚阿司匹林酯10mg，即得胶囊剂。

实施例10

处方：丁香酚阿司匹林酯      1g

      半合成脂肪酸酯        适量

      共制成                10枚

制法：取丁香酚阿司匹林酯过80-100目筛；称取的半合成脂肪酸酯，在水浴上熔化，将筛选的丁香酚阿司匹林酯细粉加入已熔融的脂肪酸酯基质中，搅拌均匀，使成均匀的混悬液，注入栓膜，在冷却后刮去多余基料，脱模，即得栓剂。

实施例11

处方：丁香酚阿司匹林酯      20g

      单硬脂酸甘油脂        70g

      硬脂酸                110g

      甘油                  85g

      白凡士林              85g

      十二烷基硫酸钠        10g

      对羟基苯甲酸乙酯      1g

      加蒸馏水至            1000g

制法：取药物单硬脂酸甘油脂、白凡士林、硬脂酸，置于容器中加热熔化，保持80℃，另外取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水置于另一容器中，加热到80℃，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝，即得乳膏剂。

实施例12

处方：丁香酚阿司匹林酯      20g

      凡士林                980g

                            制成1000g

制法：取凡士林，加热使其1/2～3/5熔化，搅拌均匀，待温度降至50℃以下时，加入丁香酚阿斯匹林酯细粉，随加随搅拌，持续搅拌至冷凝，即得软膏剂。

实施例13

处方：丁香酚阿司匹林酯      1.2g

羧甲基纤维素钠         3g

聚乙烯醇(17-88)        1g

明胶                   1g

月桂氮卓酮             1ml

丙二醇                 2ml

聚山梨酯-80            2ml

加蒸馏水至             100ml

制法：取羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶加入70ml蒸馏水，搅拌，浸泡24h，使其充分溶胀，于90℃水浴上加热至溶解，得胶浆备用；取丁香酚阿斯匹林酯、月桂氮卓酮、丙二醇及聚山梨酯-80，依次置于乳钵中，充分研磨至均匀细腻。在搅拌下将其缓缓加到上述胶浆中，加30ml蒸馏水至足量，搅匀，即得膜胶浆。放置，去泡，待气泡除尽后，将膜胶浆倾入预先涂过鱼肝油的无菌玻璃板上，用手工制膜。自然干燥或置50℃左右干燥箱内干燥后脱膜。计算剂量，切割成1.5cm²小块，在无菌操作橱内，用紫外灯照射药膜15min，灭菌，包装于无菌玻璃纸中，即得膜剂。

实施例14

处方：丁香酚阿司匹林酯     10g

      蓖麻油加至           1000ml

制法：用无菌操作法取丁香酚阿斯匹林酯置于干燥容器中，加无菌蓖麻油至1000ml，搅拌均匀，分装于10ml滴眼瓶中，即得滴眼剂。

实施例15

处方：丁香酚阿司匹林酯      20g

      甘油                  50g

      月桂氮卓酮            5g

      60％乙醇加至          1000ml

制法：取丁香酚阿斯匹林酯加入60％乙醇800ml搅拌使溶解，再依次加入月桂氮卓酮、甘油，溶解后过滤，过滤液加60％乙醇至全量，搅匀后分装于消毒喷雾器中，即得喷雾剂。

Claims (17)

1.一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物的制剂方法，其特征在于：以丁香酚阿斯匹林酯药用化合物为有效药用成分，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后制成的注射剂、固体制剂、液体制剂、眼用制剂、软膏剂、栓剂、膜剂、气雾剂或外用制剂。

2.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：固体制剂为片剂、或胶囊剂、或滴丸剂、或颗粒剂。

3.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有无水乙醇、PEG-400、大豆磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的中链三甘油酯中，37℃下搅拌过夜至平衡；用水滴定水相，可以形成均一稳定的丁香酚阿司匹林酯微乳剂。

4.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有磷脂、胆固醇和氯仿溶液中，旋转蒸发除去氯仿形成磷脂膜；用水溶解磷脂膜，经细胞粉碎超声形成均一的脂质体。

5.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：将丁香酚阿斯匹林酯溶于含有磷脂、单甘酯的热溶液中，搅拌均匀，将含有泊洛沙姆188的水溶液滴加入油相并充分混合成初乳，再经细胞粉碎超声形成固体脂质纳米粒。

6.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：取丁香酚阿斯匹林酯溶于乙醇中，过滤，再加入75％乙醇，定容，搅匀，即得液体制剂涂剂。

7.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：丁香酚阿斯匹林酯固体分散体与可压性淀粉过筛混合均匀，再加入CMS-Na和硬脂酸镁混合均匀后，直接压成片剂。

8.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：将丁香酚阿斯匹林酯β环糊精包合物与可压性淀粉过筛混合均匀，再加入CMS-Na和硬脂酸镁混合均匀后，直接压片剂。

9.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：取PEG6000于蒸发皿中，在水浴上加热熔化，再加丁香酚阿斯匹林酯搅拌使溶解，保温，利用滴丸装置将上述低共熔物滴于用冷水冷却的液体石蜡中，收集滴丸，沥净和搽干液体石蜡，放置自然干燥即得滴丸。

10.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：将丁香酚阿斯匹林酯、糊精、糖粉分别过100目筛，按等量递加法将丁香酚阿斯匹林酯与糊精、糖粉混匀，再一次加入50％乙醇于上述混合物中，混匀，制软材，过16目尼龙筛制粒，60℃以下干燥，整粒后用塑料袋包装，得颗粒剂。

11.如权利要求1或2所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：将碳酸钙与淀粉混匀，过筛，再与用乙醇溶解的丁香酚阿斯匹林酯混匀，过七号筛，于50-60℃烘干，装入胶囊，即为胶囊剂。

12.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：取丁香酚阿斯匹林酯过80-100目筛，将称取的半合成脂肪酸酯，在水浴上熔化，将过筛的丁香酚阿司匹林酯细粉加入已熔融的脂肪酸酯基质中，搅拌均匀，使成均匀的混悬液，注入栓膜后，冷却后刮去多余基料，脱模，即得栓剂。

13.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：取药物单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置于容器中加热熔化，保持80℃，另外取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水置于另一容器中，加热到80℃，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝，即得乳膏剂。

14.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：取凡士林，加热使1/2～3/5熔化，搅拌均匀，待温度降至50℃以下时，加入丁香酚阿斯匹林酯细粉，随加随搅拌，持续搅拌至冷凝，即得软膏剂。

15.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：取羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶加入适量蒸馏水，搅拌，浸泡24h，使其充分溶胀，于90℃水浴上加热至溶解，得胶浆备用；取丁香酚阿斯匹林酯、月桂氮卓酮、丙二醇及聚山梨酯-80，依次置于乳钵中，充分研磨至均匀细腻；在搅拌下将其缓缓加到上述胶浆中，加蒸馏水至足量，搅匀，即得膜胶浆；放置，去泡，待气泡除尽后，将膜胶浆倾入预先涂过鱼肝油的无菌玻璃板上，用手工制膜；自然干燥或置50℃左右干燥箱内干燥后脱膜；计算剂量，切割成1.5cm²小块，在无菌操作橱内，用紫外灯照射药膜15min，灭菌，包装于无菌玻璃纸中，即得膜剂。

16.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：用无菌操作法取丁香酚阿斯匹林酯置于干燥容器中，加无菌蓖麻油定容，搅拌均匀，分装于滴眼瓶中，即得滴眼液。

17.如权利要求1所述的一种制备丁香酚阿斯匹林酯药用化合物制剂的方法，其特征在于：取丁香酚阿斯匹林酯加入60％乙醇搅拌使溶解，再依次加入月桂氮卓酮、甘油，溶解后过滤，过滤液加60％乙醇至全量，搅匀后分装于消毒喷雾器中，即得喷雾剂。