CN102068426A - 银杏内酯b衍生物在制药中的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B在制备解热镇痛及抗炎药物中的应用。实验表明10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B能抑制环氧化酶-2，具有明显的解热镇痛、抵抗各种急慢性炎症的作用，且副作用小，毒性低。

Description

银杏内酯B衍生物在制药中的新用途
技术领域
本发明涉及一种10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B的新应用，在解热镇痛及抗各种急慢性炎症，特别是胶原组织病变引起的炎症。
背景技术
10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B(结构式如式1所示)是一种银杏内酯B的衍生物，秦引林等在专利(公开号CN 1749257A)中报道了这种化合物的相关情况。
式I
银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因。虽然致炎因子种类繁多，但可归纳为以下几大类：(1).物理性因子：高热、低温、放射线及紫外线等。(2).化学性因子：包括外源性和内源性化学物质。(3).机械性因子：如切割、撞击、挤压等。(4).生物性因子：细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。(5).免疫反应各型变态反应均能造成组织和细胞损伤而导致炎症：I型变态反应：如过敏性鼻炎、荨麻疹；II型变态反应：如抗基底膜性肾小球肾炎；III型变态反在：如免疫复合物性肾小球肾炎和IV型变态反应如结核、伤寒等等；此外还有某些自身免疫性疾病如淋巴性甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。炎症依其病程经过分为两大类：急性炎症和慢性炎症。(1).急性炎症：持续时间短，常常仅几天，一般不超过一个月，炎症细胞浸润以中性粒细胞为主。(2).慢性炎症：持续时间较长，病变以增殖性变化为主，其炎症细胞浸润以淋巴细胞和单核细胞为主。
环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，两种同工酶在结构及分子水平上的调控各有特点。寻找选择性COX抑制剂的目的在于改进对非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的耐受性及提高对COX-2的选择性。非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有重要应用价值的解热镇痛抗炎药物，临床上广泛用于急慢性炎症及疼痛的治疗。1971年，Vane和其同事发现，阿司匹林类NSAID是通过抑制环氧化酶(cyclo oxygenase，COX)，阻断花生四烯酸(AA)转化为前列腺素，从而发挥解热镇痛抗炎作用。且NSAID所发生的不良反应如胃肠刺激和肝肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致。70年代中期，人们注意到不同组织来源的环氧化酶，对阿司匹林类药物的反应不尽相同，提示不同组织中存在同工酶。并认为COX-1所催化的前列腺素的合成是不可调节的。但是又发现，在炎症时COX持续增加，说明在有些情况下，COX-2是可诱导产生的，如细胞因子可上调其水平，皮质激素可下调COX等。以上提示可能存在第二种环氧化酶同工酶。1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实了现称为COX-2的第二种同工酶。后来分子生物学研究表明，两种COX同工酶由不同的基因编码，COX-1被认为是“看家基因”所编码，COX-2被认为与炎症，有丝分裂和(或)特殊的信号转导有关。这个假设为COX理论提供了新的认识，并认为NSAID的抗炎解热镇痛作用与抑制COX-2的活性有关，而其抗血栓作用和主要副作用都是由于对COX-1活性的抑制。因此，COX-2的发现，引导人们去研制特异性COX-2抑制剂。
目前，尚未见关于10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B在解热镇痛和治疗各种急慢性炎症疾病方面的应用。
发明内容
本发明提供了式1化合物的用途，特别是在解热镇痛及抗炎药物中的应用。
本发明提供的式1化合物采用体外筛选的方法，发现其具有抑制环氧化酶-2的活性，具有抗炎的作用。
本发明所指的急慢性炎症包括皮炎、脑炎、角膜炎、结膜炎、鼻炎、中耳炎、牙龈炎、咽炎、慢性支气管炎、扁桃体炎、慢性胃炎、肺炎、感染性心内膜炎、肝炎、肠炎、肾炎、阑尾炎、痢疾、前列腺炎、子宫内膜炎、宫颈炎、盆腔炎、甲沟炎、风湿病和慢性子宫颈炎等。
本发明所提供的疼痛症状主要是牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛和其它各种炎症引起的疼痛。
本发明通过化学刺激方法，发现式1化合物具有解热镇痛作用。
本发明通过注射琼脂溶液、角叉菜胶溶液等非特异性炎症模型和注射弗氏完全佐剂等特异性炎症模型研究了式1化合物的抗炎作用。20、40、80、160mg/kg的式1化合物和地塞米松组，均有明显的抗炎作用，与空白对照组比较具有显著差异(p＜0.01)；佐剂性关节炎(AA)模型大鼠足肿胀明显，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)；式1化合物20、40、80、160mg/kg均能不同程度的抑制大鼠关节肿胀，与模型组比较具有显著性的差异(P＜0.01)。结果显示式1化合物能抑制角叉菜胶所致大鼠急性关节肿胀和弗氏完全佐剂引起的慢性关节炎肿胀，具有抗炎作用。该化合物对急性关节肿胀的抑制作用较强，无明显抑制免疫器官作用，故副作用小。
本发明通过药效筛选，发现式1化合物具有抑制环氧化酶-2的活性，具有解热镇痛及抗炎作用，同时发现其副作用小，毒性低。
具体实施例：
实施例110-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B的镇痛作用
取体重18～22g小白鼠30只，雌雄各半。随机分3组，每组10只，编号，置于玻璃钟罩中观察小鼠正常活动。分别给小白鼠腹腔注射0.2％式1化合物0.2ml/10g、0.2％颅痛定溶液0.2ml/10g及等容量生理盐水。30min后，每鼠再由腹腹腔注射1％醋酸溶液.2ml/10g，观察各组出现扭体反应的小白鼠数量。将结果记录于下表中，综合全实验室数据，计算镇痛药的镇痛百分率。
Figure B200910234319XD0000041
表1式1化合物扭体反应实验结果
Figure B200910234319XD0000042
*p＜0.01，与模型组比较
从表1可知：式1化合物的镇痛百分率为37.5％，具有明显的镇痛作用。实施例210-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B的脂致大鼠肉芽肿的抗炎试验
取Wistar雄性大鼠40只，实验前24h将背部毛去除，乙醚浅麻醉下无菌操作，于鼠背部中线去毛区皮下注射2％琼脂溶液2ml/只致炎，从致炎当日起，分4组灌胃给药。式1化合物分高浓度组和低浓度组，给药浓度见表1，每天给药1次，共给药14d，第15d处死大鼠，解剖，剥离出肉芽肿琼脂块，称湿重。
表2式1化合物对琼脂所致大鼠肉芽肿的影响
Figure B200910234319XD0000044
从表2可知：式1化合物高剂量组和底剂量组都能明显抑制琼脂所致大鼠肉芽组织增生。
实施例310-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B对角叉菜胶致大鼠关节肿胀的影响
3.1分组及给药
取大鼠36只，随机分为6组，分别为：(1)空白对照组：NS 10ml/kg；(2)地塞米松组：5mg/kg；(3)式1化合物I组：20mg/kg；(4)式1化合物II组：40mg/kg；(5)式1化合物III组：80mg/kg；(6)式1化合物IV组：160mg/kg。各组大鼠按上述剂量以10ml/kg灌胃给药，每日1次，连续5日。
3.2测定指标及方法
末次给药后1h，于左后足足跖皮下注射0.1％角叉菜胶溶液0.1ml/只致炎，用足趾容积测量仪测定致炎前、致炎后1、2、4、6h大鼠左后足足趾容积。
记录结果，并分别按下式计算肿胀率(％)和抑制率(％)。
Figure B200910234319XD0000051
Figure B200910234319XD0000052
3.3实验结果
实验结果显示，式1化合物20、40、80、160mg/kg和地塞米松组，均有明显的抗炎作用，与空白对照组比较具有显著差异(p＜0.01)。结果见表3。
表3式1化合物对角叉菜胶致大鼠关节肿胀的影响
Figure B200910234319XD0000053
(n＝6)
Figure B200910234319XD0000054
*p＜0.05**p＜0.01与空白对照组比较
实施例410-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B对弗氏完全佐剂(AA)致大鼠关节肿胀的影响
4.1分组及给药
取大鼠56只，随机分为7组，分别为：(1)空白对照组：NS 10ml/kg；(2)模型组：NS 10ml/kg；(3)地塞米松组：5mg/kg(4)(3)式1化合物I组：20mg/kg；(4)式1化合物II组：40mg/kg；(5)式1化合物III组：80mg/kg；(6)式1化合物IV组：160mg/kg。各组大鼠按上述剂量以10ml/kg灌胃给药，每日1次，连续24日。
4.2方法及测定指标
致炎前先用足趾容积测量仪测定左、右足趾容积。于第一天给药后1h，除空白对照组外，每只大鼠左后足趾皮下注射弗氏完全佐剂0.1ml/只。此后，①每3天称大鼠体重1次，观察体重变化；②每3天测量大鼠左、右后足趾容积，计算并比较各组动物在不同时间足肿胀度(肿胀度＝致炎后足趾容积-致炎前足趾容积)和肿胀率(肿胀度/致炎前足趾容积)；③实验结束时，摘取胸腺和脾脏称重，计算脏器系数(脏器重g/100g体重)。
4.3实验结果
4.3.1对AA大鼠体重的影响
实验结果显示：AA大鼠从第16天开始体重有下降趋势，实验第22天开始，模型组与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)；地塞米松组从给药第7天起，就有降低AA大鼠的体重，与模型组比较有显著性的差异(P＜0.01)；式1化合物20、40、80、160mg/kg大鼠体重增长正常，与模型组比较无明显差异(P＞0.05)；。结果见表4。
4.3.2对AA大鼠致炎侧(左足)足肿胀的影响
实验结果显示：佐剂性关节炎(AA)模型大鼠足肿胀明显，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)；地塞米松对佐剂性大鼠关节肿胀具有明显的抑制作用，与模型组比较具有显著性的差异(P＜0.01)；式1化合物20、40、80、160mg/kg均能不同程度的抑制大鼠关节肿胀，与模型组比较具有显著性的差异(P＜0.01)。结果见表5。
表4式1化合物对AA大鼠体重(g)的影响
Figure B200910234319XD0000071
(n＝8)
Figure B200910234319XD0000072
ΔΔp＜0.01与空白对照组比较；**p＜0.01与模型组比较
表5对AA大鼠致炎侧足肿胀的影响
Figure B200910234319XD0000073
(n＝8)
Figure B200910234319XD0000074
ΔΔp＜0.01与空白对照组比较；**p＜0.01与模型组比较
4.3.3对AA大鼠胸腺和脾脏指数的影响
实验结果显示：佐剂性关节炎大鼠胸腺略微增大、脾脏增加不明显，与空白对照组比较没有显著性差异(P＞0.05)；地塞米松组大鼠免疫器官(胸腺、脾脏)指数减小，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)；式1化合物20、40、80、160mg/kg各给药组，胸腺、脾脏指数无明显变化，与模型组比较无显著性差异(P＞0.05)。结果见表6。
表6式1化合物对AA大鼠胸腺和脾脏指数的影响
Figure B200910234319XD0000081
(n＝8)
Figure B200910234319XD0000082
**p＜0.01与模型组比较
实施例510-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B抑制环氧化酶-2的活性
5.1操作方法
环氧化酶-2(COX-2，来自绵羊胎盘)，在4℃下用实验物质预培养10分钟，然后用花生四烯酸(5μM)在25℃下刺激10分钟.将双氯芬酸用作对照，测定式1化合物在3个稀释度的作用(10-3M、10-4M、10-5M、10-6M、10-7M)。前列腺素E2(PGE2)浓度通过ELLSA试剂盒方法进行。
5.2实验结果
经上述体外试验，测得式1化合物的活性结果见表7.
表710-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B的体外COX-2抑制作用
Figure B200910234319XD0000083
从表7可知：式1化合物的体外IC50为2.4*10-5M，具有抑制COX-2的作用。

Claims (3)

1.式1化合物10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B在制备解热镇痛及抗炎药物中的应用。
Figure F200910234319XC0000011
式I
2.式1化合物10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B具有抑制环氧化酶-2的活性，具有抗炎的作用。
3.根据权利要求1和2所述的应用，其特征在于所述炎症为各种急慢性炎症，包括皮炎、脑炎、角膜炎、结膜炎、鼻炎、中耳炎、牙龈炎、咽炎、慢性支气管炎、扁桃体炎、慢性胃炎、肺炎、感染性心内膜炎、肝炎、肠炎、肾炎、阑尾炎、痢疾、前列腺炎、子宫内膜炎、宫颈炎、盆腔炎、甲沟炎、风湿病和慢性子宫颈炎等。
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