CN102066485A - 相转变水凝胶 - Google Patents
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Abstract
形成合成水凝胶组合物的方法,所述水凝胶组合物包括最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w)的聚(乙烯醇),和最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)的聚乙二醇,其中水凝胶组合物中总的聚合物含量比配制水凝胶组合物之前配制的前体聚合物溶液中的总聚合物含量高约30%(w/w)。该水凝胶组合物可进一步包括最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)的聚(乙烯吡咯烷酮)。
Description
发明领域
本发明涉及含生物相容剂,例如聚乙二醇(PEG)和聚合物组分,例如聚(乙烯醇)(PVA),和/或聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)的水凝胶组合物。该水凝胶组合物作为脊椎盘的替代材料或者用于其他人体应用,例如在关节替代物中用作承载表面,作为化妆品目的的空隙填充组合物或其他植入物具有潜在地用途。
发明背景
人类的椎间盘由两个主要的结构,外部或周边腱状结构(常常称为圆盘环)和位于通常中心区域内的内部胶状髓核组成。典型地与自然变老有关的髓核退化可导致盘劣化和功能丧失。
因椎间盘的受伤或者与年龄相关的退化引起的慢性背疼是许多患者遇到的疾病状况。目前的治疗范围为床上休息到侵入性外科手术,其中包括椎间盘切除术、脊柱融合和部分或完全盘替代。
部分或完全椎间盘切除术可减轻因神经侵犯引起的患者的背疼,但它不会恢复盘的健康的生理功能,或者防止盘或其四周额外的磨损或劣化。替代或补充髓核可减轻疼痛,恢复盘的健康生理功能和/或防止四周额外的磨损或劣化。目前,存在很少的最小侵入性技术以供补充或替代脊椎盘的髓核到哺乳动物的选择位置内。甚至更少的技术可提供生理/机械性能,以恢复受损盘到其全部能力。
因此,期望提供修复受损椎间盘的植入物,系统和技术。根据所附的描述和实施例,本发明的其他目的和优点将变得显而易见。
附图简述
本发明涉及水凝胶组合物,它包括生物相容剂,例如聚乙二醇(PEG)和聚合物组分,例如聚(乙烯醇)(PVA),和/或聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)。
一个优选的实施方案可包括水凝胶组合物,所述水凝胶组合物包括最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w)的聚(乙烯醇),和最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)的聚乙二醇,其中水凝胶组合物中总的聚合物含量比在形成水凝胶组合物之前配制的前体聚合物溶液中总的聚合物含量高约30%(w/w)。该水凝胶组合物可进一步包括最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)的聚(乙烯吡咯烷酮)。
另一优选的实施方案可包括含聚(乙烯醇)和聚乙二醇的合成水凝胶组合物,其中首先通过制备聚(乙烯醇)的溶液,然后添加聚乙二醇,形成前体聚合物溶液,以便发生相分离,从而导致形成液体含水上清液和总的聚合物含量比前体聚合物溶液中总聚合物含量高的合成水凝胶组合物,从而配制水凝胶组合物。合成水凝胶组合物可进一步包括聚(乙烯吡咯烷酮)。也可通过在添加聚乙二醇之后,冷却前体聚合物溶液,和允许发生相分离,从而导致形成液体含水上清液和合成水凝胶组合物,从而配制该水凝胶组合物。合成水凝胶组合物可具有最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)的聚(乙烯吡咯烷酮)。合成水凝胶组合物可具有最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w)的聚(乙烯吡咯烷酮)。合成水凝胶组合物可具有最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)的聚乙二醇。
水凝胶组合物可优选具有至少0.1MPa的渗透压。水凝胶组合物可优选具有约50kPa-约5000kPa的压缩弦(chord)模量。水凝胶组合物在约45℃下的粘度可优选为约0.02kPa-约2.0kP。水凝胶组合物在约37℃下的粘度可优选为约至少0.475kP。水凝胶组合物可优选进一步包括射线透不过的组分,所述组分可优选是硫酸钡。
另一实施方案可包括将合成水凝胶组合物植入到患者脊柱的椎间盘的内部空腔内的方法,该方法包括提供合成水凝胶组合物,所述水凝胶组合物包括最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w)的聚(乙烯醇),和最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)的聚乙二醇;在椎间盘的内部空腔内产生通路;加热合成水凝胶组合物到约65℃-约100℃,提供可注射的组合物;注射该水凝胶组合物到脊柱的椎间盘的内部空腔内;和允许该水凝胶组合物硬化,形成固体植入物。该水凝胶组合物可进一步包括最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)的聚(乙烯吡咯烷酮)。
进一步的实施方案可包括配制含聚(乙烯醇)和聚乙二醇的合成水凝胶组合物的方法,该方法包括制备聚(乙烯醇)的溶液;添加聚乙二醇,形成前体聚合物溶液;允许聚乙二醇从前体聚合物溶液中除去水,从而导致组成液体含水上清液和合成水凝胶组合物,合成水凝胶组合物中总的聚合物含量高于前体聚合物溶液中总的聚合物含量。合成水凝胶组合物可进一步包括聚(乙烯吡咯烷酮)。合成水凝胶组合物可具有最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)的聚(乙烯吡咯烷酮)。合成水凝胶组合物可具有最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w)的聚(乙烯醇)。合成水凝胶组合物可具有最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)的聚乙二醇。
附图简述
当结合附图阅读时,将更好地理解前述概述,以及本申请优选实施方案的下述详细说明。在本说明书中描述的附图、实施例和实施方案要理解为本发明结构、特征、组合物、技术和方面的阐述和例举,而不是限制本发明的范围。应当理解,本申请不限于所示的精确的布局、结构、特征、用途、组合物、技术和工具,且可单独或与其他或替代实施方案中描述的其他特征和结构结合使用这些特征和结构。在附图中:
图1是模塑30分钟的所得PVA/PEG水凝胶组合物(15%PEG/PVA)和模塑4小时的对照PVA水凝胶组合物(不具有PEG)的压缩模量的示意图。
图2是PVA/PEG水凝胶组合物的差示扫描量热图的示意图。
图3是在不同组分比下,PVA/PEG水凝胶组合物的相分布的示意图。
图4是在不同组分比下,固体水凝胶中聚合物含量的示意图。
图5是在不同组分比下,上清液中聚合物含量的示意图。
图6是具有PEG的水凝胶组合物(虚线)和不具有PEG的水凝胶组合物(实线)的差示扫描量热图的示意图。
图7是平均复合模量(即储能模量和损耗模量)的示意图。
图8是储能模量(G′;中空圆)和损耗模量(G″,实心圆)的示意图。
图9是PVA/PVP/PEG水凝胶组合物的粘度性能的示意图。
图10是与不含PEG的水凝胶组合物(虚线)相比,含PEG的水凝胶组合物(实线)的粘度性能的示意图。
图11是在24小时内,在15%应变下,合成水凝胶组合物的压缩模量的示意图。
图12是合成水凝胶组合物的渗透压的示意图。
图13是在56天内,在0.2MPa的溶液中,合成水凝胶组合物的溶胀示意图。
图14是在56天内,在0.2MPa的渗透溶液中,合成水凝胶组合物的密度的示意图。
图15是在56天内,在0.2MPa的渗透溶液中,合成水凝胶组合物的干物质稳定性的示意图。
图16是在变化的温度下,改变PEG浓度的合成水凝胶组合物的粘度的示意图。
图17是在预先设定和后设定的温度下改变PEG浓度的合成水凝胶组合物的粘度的示意图。
图18是在前体聚合物溶液中,由改变PEG浓度得到的合成水凝胶组合物,在变化温度下的复数粘度的示意图。
图19是在前体聚合物溶液中,由改变PEG浓度得到的合成水凝胶组合物,在变化温度下的复数粘度的示意图。
图20是在前体聚合物溶液中,由改变PEG浓度得到的合成水凝胶组合物在45℃和37℃下测量的粘度差的示意图。
图21是在前体聚合物溶液中,由改变PEG浓度得到的合成水凝胶组合物,在变化温度下的复数粘度的示意图。
图22是在前体聚合物溶液中,由改变水浓度得到的合成水凝胶组合物,在变化温度下的复数粘度的示意图。
图23是在前体聚合物溶液中,由改变水浓度得到的合成水凝胶组合物,在45℃和37℃下测量的粘度差的示意图。
发明详述
在本说明书中描述的方法、实施例和实施方案要理解为是本发明的组合物、结构、特征、技术和方面的阐述和例举,而不是限制本发明的范围。仅仅为了方便起见而不是限制,在下述说明中使用一些术语。措辞“右”、“左”、“顶部”和“底部”表示提到的附图中的方向。措辞“向内”和“向外”是指分别朝向和远离器件及其所指部件的几何中心。措辞“前部”、“后部”、“上方(superior)”、“下方(inferior)”、“侧面”、“中间”和相关措辞和/或术语表示在提到的人体内的优选的位置和取向,而不是限制。除非另有说明,所有百分数,以重量百分数(wt%)为基础。该术语包括以上列举的措辞,其衍生措辞和类似含义的措辞。
当相对于在脊柱应用中使用和用作脊椎盘核的替代物描述水凝胶组合物时,应当意识到它可具有许多其他用途,例如化妆品植入物,或在其他关节和人体和脊柱内的位置中使用。可通过添加生物相容剂,例如聚乙二醇(PEG)到聚合物溶液,例如优选聚(乙烯醇)(PVA)溶液中,或者PVA和聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)溶液中,从而导致比起始聚合物溶液内聚合物含量高的最终水凝胶组合物,配制本发明的水凝胶组合物。生物相容剂优选从聚合物溶液中引出水,且也可通过优选在约45℃-约95℃下降低注射粘度,在最终的水凝胶组合物内充当增塑剂。
形成水凝胶组合物的一个例举方式如下所述。首先,通过在约87℃-约100℃,优选约95℃的温度下,在水中溶解一种或多种聚合物,制备聚合物水溶液。任选地,可在高于100℃的温度下使用高压釜。该聚合物可以是例如单独的PVA,或者PVA和PVP二者。第二,可在约65℃-约100℃的温度,优选约75℃下,将生物相容剂,例如PEG加入到聚合物溶液中,从而产生前体聚合物溶液。发生相分离,从而导致形成固体水凝胶和液体上清液相。也可在添加聚乙二醇之后,冷却前体聚合物溶液,和允许发生相分离,从而导致形成液体含水上清液和合成水凝胶组合物,从而配制水凝胶组合物。上清液相可由在水溶液内的PEG组成,可除去并滗析它。所得固体水凝胶可以是比前体聚合物溶液中聚合物含量高的水凝胶组合物。由于PVA与PEG之间不相容,因此可发生以上所述的相分离,所述相分离可浓缩水凝胶中的聚合物并改进合成水凝胶组合物的机械性能,例如弹性、粘度和压缩模量。
在前体聚合物溶液内PVA与PEG之比可以是约1∶10-约20∶1,优选约1∶3-约13∶1,更优选约1∶1。
水凝胶组合物的一个例举的实施方案可包括例如聚合物PVA和PEG。在合成水凝胶组合物中聚合物的含量可以是约45%-约82%。
水凝胶组合物的另一例举的实施方案可包括PVA、PVP和PEG、PVA的最终浓度可以是约20%-约65%,优选约29%-约35%,更优选33.5%。PVP的最终浓度可以是约0.10%-约0.75%,优选0.25%-约0.38%,更优选约0.3%。PEG的最终浓度可以是约2%-约20%,优选约6%-8%,更优选约6.5%。
所得水凝胶的压缩弦向模量可以是约50kPa-约5000kPa,优选约100kPa-约2500kPa,更优选约450kPa。
所得水凝胶在45℃下的预先设定的粘度为约0.02kP-约2.0kP,优选约0.2kP-约1.0kP,更优选约0.8kP。
所得水凝胶在37℃下的后设定粘度为约0.475kP,优选至少0.475kP。
在植入之中和之后,为了通过添加射线透不过的组分,例如硫酸钡、含碘材料和其他已知的不透X射线剂,可使水凝胶组合物射线透不过。可在起始聚合物溶液制备工艺之中或者在-直到且包括混合各组分的任何时刻,在注入之前立即或者在植入水凝胶的过程中,将这一射线透不过组分加入到组合物中。
一旦从合成水凝胶组合物中除去富含水的上清液相时,可在供硬化的包装内模塑所得水凝胶,同时加热到约75℃。该包装可起到传输所得水凝胶到患者用操作盒的作用。然后,可复合包装含硬化的所得水凝胶的操作盒并进行热灭菌。所得水凝胶也可干燥成固体预成形的植入物器件,在用作可注射的植入物之前,可使之再水合。
在最终包装灭菌的水凝胶产物之后,合成水凝胶组合物可被传输到操作室内,在此可打开复合包装的内部小袋,并将操作盒插入到传输器件,例如具有控温仪的传输枪内。
在枪内,可加热合成水凝胶组合物(它在室温(即约22℃-约27℃)下,或者操作室温(即约17℃-约27℃)下可能不可注射)到约65℃-约100℃,其时间足以增加热能,使在聚合物之间的分子内和分子间的结合(association)松动,并维持组合物的可流动性。在充足的加热时间长度之后,然后可通过例如从枪向下经套管注射到目标位置(例如在椎间髓核内产生的空腔)的机构,传输现在可流动的合成水凝胶组合物。可流动的水凝胶组合物优选在小于约95℃下注射,最小化并防止因来自水凝胶的过多热量导致对人体组织、细胞和器官的任何损坏或坏死。合成水凝胶组合物优选在目标位置内冷却,和优选当在目标位置内冷却到约45℃时变为弹性固体。
与基于反应性弹性体形成体系,例如硅酮或聚氨酯的已知植入组合物相反,本发明的合成水凝胶组合物不含催化剂或可泄漏的分子,从而防止对与水凝胶附近的邻近组织的损坏。
本发明的合成水凝胶组合物可用作软组织的替代物或修复,作为非硬质的植入生物材料等。尽管该水凝胶一般地可在脊柱内(例如,在腰、胸或颈区域内)使用作为核的替代物,但本领域的技术人员要理解可在身体的其他部分中使用该水凝胶。该水凝胶也可具有其他应用和用途,例如在其他关节内和作为化妆品植入物,且不应当限制到所描述和阐述的结构或用途上。
实施例和实验
下述实施例和实验描述此处描述的优选合成水凝胶组合物的一些性能且仅仅打算辅助解释和阐述合成水凝胶组合物及其中间体的布局、组成、结构、性能、特征、技术和方面,而不是限制本发明的范围到所述的精确布局、组成、结构、性能、特征、技术、制造方法和方面。
实施例1:制备和机械测试PVA/PEG水凝胶组合物
为了证明所得PVA/PEG水凝胶组合物的性能,对PVA/PEG水凝胶组合物样品进行机械测试。
通过首先在密封的玻璃瓶内混合PVA(由Kuraray Specialties Europe供应的Mowiol 28-99:145kDa;完全水解)和去离子水,制备PVA水溶液(28%w/w),和在高压釜内在121℃下加热30分钟,从而配制PVA/PEG水凝胶组合物。然后,在水浴中,在75℃下储存溶液。在添加PEG((10kDa Sigma Aldrich Cat.# 81280),由Fluka供应)到15%w/w的最终浓度的过程中,将PVA溶液维持在75℃±1℃下,产生前体聚合物溶液。表1中概述了前体聚合物组合物中各组分的起始浓度范围。然后在37℃的水浴中冷却前体PVA/PEG溶液2小时,以便它在37℃下平衡。在平衡过程中,形成固体所得水凝胶和含水上清液。然后从所得水凝胶中滗析掉上清液。然后,在高压釜内,加热所得水凝胶到121℃,所述温度将使水凝胶变回为可流动状态。在75℃水浴中储存合成水凝胶组合物,直到使用。
表1:前体PVA/PEG溶液中的组分浓度
材料 | %w/w | mmol |
聚乙二醇10kDa | 15.0 | 0.045 |
聚乙烯醇145kDa | 23.8 | 0.005 |
去离子水 | 61.2 | 102 |
通过将可流动的PVA/PEG合成水凝胶组合物注射到预平衡至37℃的密封的圆柱形模具内,在75℃下,由PVA/PEG合成水凝胶组合物直接模塑圆柱形样品(n=4)(高度约8mm和直径12mm)。维持模具在37℃下30分钟。通过在去离子水中溶解PVA,将该溶液注射到模具内并允许水凝胶在37℃下成形约30分钟,制造对照的仅仅PVA(即不具有PEG)的水凝胶圆柱体。
从模具中取出试验圆柱体,并在Instron(Model #3342)上,(在100%应变/min的速度下)压缩测试。图1证明当与由相同等级的单独的PVA(即,不具有PEG)模塑的对照圆柱体相比时,由所得PVA/PEG水凝胶组合物制造的圆柱体的压缩模量显著增加。
实施例2:PVA/PEG水凝胶组合物中的聚合物含量
如实施例1所述,形成三种所得PVA/PEG水凝胶组合物。针对三种PVA/PEG水凝胶组合物,计算水含量平均为51.7%,其中标准偏差为0.65(参见表2);其余48.3%为聚合物。
表2:所得PVA/PEG水凝胶组合物中各组分的浓度
材料 | 组合物(%w/w) |
水 | 51.7 |
聚合物(PEG/PVA) | 48.3 |
实施例3:所得PVA/PEG水凝胶组合物的差示扫描量热分析
使用差示扫描量热法(DSC),研究如实施例1所制备的所得PVA/PEG水凝胶组合物的热转变。在2℃/min的猛增速度下,从25℃加热到150℃,进行量热法。图2是热流(W/g)vs温度的图表。对于PVA/PEG水凝胶组合物来说,观察到两个主要的熔融转变。当加热所得PVA/PEG水凝胶组合物到约55℃-65℃时,观察到第一个熔融转变。当加热所得PVA/PEG水凝胶组合物到约90℃-97℃时,观察到第二个熔融转变。在所示的温度下,在图表上以曲线上的轻微下垂形式描绘熔融转变。所观察到的熔融转变可能是由于从微晶中熔融出来(例如,未溶解的PEG)和在水凝胶内特定的链结合所致。不具有PEG的组合物没有显示出这些熔融转变。
实施例4:所得PVA/PEG水凝胶组合物的组成分析
如实施例1所述,制备PVA与PEG之比变化的一系列前体PVA/PEG溶液,测定所得水凝胶的质量和聚合物含量。对于所有组合物来说,维持前体聚合物溶液中总的水含量在60%w/w处。改变PVA/PEG之比,测定PVA/PEG之比对合成水凝胶组合物的影响。表3描述了所研究的组合物。
表3:在前体聚合物溶液内各组分的浓度
在37℃水浴中培养PVA/PEG溶液约2-3小时,以便达成平衡之后,PVA/PEG水凝胶分成两相。通过将水凝胶与上清液相分离并称重,从而确定分离的固体水凝胶的质量。通过从组合物的起始质量中减去固体水凝胶的质量,计算上清液相的质量。图3示出了对于所检验的每一PVA/PEG比来说,两相的重量百分数分布。
图3表明分离的所得固体水凝胶的重量百分数范围从对于10∶30PVA∶PEG比来说的占总质量(即水凝胶和上清液的结合质量)的约30%到对于25∶15PVA∶PEG比来说的占总质量的约68%。因此,上清液(液体)相的质量范围占总质量的约32%-70%。这一数据表明两相,固体水凝胶和液体上清液的分布可取决于起始的PVA∶PEG比。
图4表明在分离的所得固体水凝胶内的聚合物含量。通过称取水合的所得水凝胶,在烘箱内干燥掉水,然后称取剩余的干燥聚合物材料,从而确定聚合物含量。聚合物含量等于最终的干燥质量除以水合水凝胶的湿质量。
图4证明对于固体所得水凝胶来说,聚合物含量范围为约70%-80%。因此,水凝胶中的水含量仅仅为约20%-30%。这一低的水含量难以实现典型的溶液制备方法,从而表明这一水凝胶形成方法相对于以下更加详细地描述的其他方法具有优点。
图5示出了液体上清液相中的聚合物含量。如上所述计算聚合物含量。图5证明上清液中的聚合物含量范围为约33%-42%。因此,上清液相中的水含量为约58%-67%,这高于水凝胶中的水含量。
图3-5中的数据表明,与前体聚合物溶液中的聚合物含量相比,这一水凝胶形成方法导致合成水凝胶组合物内较高的聚合物含量。形成水凝胶组合物的其他方法可包括在室温下在溶剂中溶解聚合物。例如,PVA的制造者的说明书中表明在这一条件下,溶解度极限为13%。另一方法可以是在升高的温度下,在压力下,例如在高压釜中在溶剂内溶解聚合物。人们可预期采用这一方法实现约28%的聚合物含量。添加PEG接着脱水便于生产具有比前体聚合物溶液中聚合物含量高的合成水凝胶组合物。另外,可看出,改变组合物内的PVA/PEG之比可对水凝胶中的所得聚合物含量,以及起始溶液分离多少,和该混合物中的各组分在固体水凝胶或上清液相之间如何分布具有影响。
实施例5:制备PVA/PVP/PEG水凝胶组合物
一般地,如实施例1针对PVA/PEG水凝胶所述,制备所得PVA/PVP/PEG水凝胶组合物。简而言之,制备水凝胶组合物牵涉形成PVA/PVP溶液,和随后的步骤,其中将PEG加入到PVA/PVP溶液中,以便使水凝胶脱水,然后形成所得水凝胶和上清液相。所得脱水的水凝胶相与上清液废物物流相分离。在分离水凝胶组分之后,模塑它。
更具体地,在第一步中,在去离子水中,在28%的最终浓度下,制备PVA(28-99;99%水解;Mw=145,000Da)和PVP(C-30;Mw=58,000Da)的水溶液,所述聚合物浓度在室温下对于胶凝来说是足够的。在约87℃-约120℃,优选95℃的温度下制备该溶液。PVA与PVP之比为99∶1。
在这一实施例中,通过混合,将硫酸钡(1-10微米)分散在该溶液内,以便形成悬浮液。在合成水凝胶组合物内5%-15%浓度的硫酸钡对水凝胶来说足够射线透不过。添加硫酸钡是任选的步骤。
在第二步中,通过在PVA/PVP溶液内混合PEG(Mr=10,000Da),同时维持该溶液在约65℃-约100℃,优选约75℃的温度下,从而制备前体聚合物溶液。存在PEG起到双重作用,作为水凝胶的增塑剂以供可注射,以及作为增加水凝胶中聚合物含量的浓缩剂。添加PEG导致相分离,所述相分离导致形成从水凝胶中引出水的上清液相。除去由PEG在水溶液内形成的上清液,然后如实施例1所述模塑所得水凝胶。
表4中提供了在前体聚合物溶液内各组分的浓度。表4表明在每一阶段下(PVA/PVP溶液形成,钡的添加和PEG的添加)的组成。
表4:在前体聚合物溶液内各组分的浓度
在如上所述的合成水凝胶组合物和液体上清液上进行质量平衡分析。通过当在烘箱内在105℃下干燥时的质量损失,分离固体组分与水。通过在炉内,在650℃下点火时的质量损失,获得硫酸钡的含量。使用核磁共振(NMR),分离PVA和PEG,其中在每一PVA和PEG上化学官能团的位置得到在共混聚合物样品内每一材料质量的指示。表5示出了合成水凝胶组合物的组成。
表5:合成水凝胶组合物中各组分的浓度
实施例6:差示扫描量热分析
为了表征所得水凝胶的相转变行为,在两个样品组合物上进行DSC实验。第一样品是如实施例5所述配制的PVA/PVP/PEG水凝胶组合物。合成水凝胶组合物在25℃下平衡,然后以5℃/min的速度加热到120℃。第二样品是PVA/PVP水凝胶的对照组合物(即不具有PEG)。其余组分的比例与PVA/PVP/PEG水凝胶中的相同。
图6示出了所得PVA/PVP/PEG水凝胶组合物(虚线)和对照组合物(实线)。在所得PVA/PVP/PEG水凝胶组合物中观察到两个熔融转变,和在对照组合物中没有观察到转变。在约60℃下,在含有PEG的合成水凝胶组合物内存在一个熔融转变,但在不具有PEG的水凝胶组合物内没有。另外,对于含有PEG的水凝胶组合物来说,在90℃-95℃处存在熔融转变。对于不具有PEG的水凝胶组合物来说,在略微较高的温度,约100℃下,不具有PEG的水凝胶组合物存在轻微的吸热。在含有PEG的水凝胶组合物内,在60℃处存在熔融转变(它在PEG的熔融温度范围内(即约60℃))表明PEG处于熔融形式,而不是溶液(即溶剂和soluent)形式,因为该温度与PEG的熔融,而不是PEG溶液的熔融有关。90℃-95℃的熔融转变在待熔融的水凝胶所要求的温度范围内,且变得可流动以供传输。
实施例7:平行板流变学分析
使用平行板流变学,以便确定合成水凝胶组合物在加工和传输温度范围内的粘弹性特征。在板隙为0.750mm的两个平行板之间测试如实施例5所制备的合成水凝胶组合物样品(n=4),所述平行板在1Hz下,在0.5%应变下扭曲振荡。试验得到合成水凝胶组合物样品的粘度和弹性模量数据,并提供组合物的粘弹性行为的视角。Peltier板加热系统允许在一个范围的温度下分析合成水凝胶组合物样品。
使用这一流变学步骤设计试验,模拟含PEG的合成水凝胶组合物一旦植入到患者体内时在体内的冷却。在这一试验中,加热合成水凝胶组合物到95℃,除去在水凝胶内的聚合物之间的任何物理结合,然后在20分钟内进行控制冷却到37℃。通过分别使用弹性模量(储能模量或G′)和黏性模量(损耗模量或G″),描述弹性和黏性效果的相对分布。图7示出了在一个范围内的温度下的平均复合模量(即储能模量和损耗模量)。在较低温度(即,低于45℃)下,观察到弹性模量(储能模量或G′)组分的陡增。这一锐增类似于图9中采用相同的水凝胶组合物样品进行粘度测量观察到的结果。在45℃下显示出硬化,这使得能低温操作,从而改进合成水凝胶组合物的可操作性(即,可注射性和/或可流动性)以供借助注射传输。转变温度的位置是有利的,因为它接近于约29℃-约40℃的生理温度。图7中在约45℃下弹性的锐增是预料不到的。人们可预期当温度下降时,弹性逐渐增加,例如在图8中针对对照样品所证明的。
在ASTM D4473中,弹性(储能模量或G′)和黏性模量(损耗模量或G″)的交叉点时的温度定义为凝胶点(塑料的ASTM 04473-08标准试验方法:动态机械性能:固化行为)。这一凝胶点被视为其中弹性和黏性组分分离时的点。对于含有PEG的合成水凝胶组合物来说,这在约60℃的温度下出现(参见图7)。
图8示出了不含PEG的水凝胶组合物的结果。在所检验的所有温度下(即,在约35℃-约95℃的范围内),弹性模量(储能模量或G′)大于黏性模量(损耗模量或G″),从而表明该材料在所有操作温度(即最多约80℃)下低于其凝胶点,因此在所有时刻胶凝。这表明不含PEG的组合物的流动性不如含PEG的水凝胶组合物。
实施例8:粘度分析
使用实施例7中更加详细地描述的试验条件,获得粘度数据。如实施例5所述,制备所得PVA/PVP/PEG水凝胶组合物样品(n=4)。还测试不具有PEG的对照样品(n=4)。图9示出了这一试验中对温度变化的粘度变化。温度在20分钟内从37℃猛增到95℃(即,Short-TermSetup(20分钟温度猛增))。观察到含PEG的水凝胶组合物在约45℃下经历转变,这导致在约37℃和约45℃之间粘度增加。粘度测量是复数粘度的量度,这通过符号“|n*|”表示。其单位用厘泊(cP)表示。
图10示出了在水凝胶组合物内包括PEG对最终粘度的影响。以实线形式示出了对于所得含PEG的水凝胶组合物来说的代表性粘度曲线。以虚线形式示出了不含PEG的对照水凝胶组合物。与不具有PEG的那些样品相比,对于含有PEG的样品来说,注射粘度(T>42℃)较低。
实施例9:机械测试
模塑如实施例5制备的合成水凝胶组合物的圆柱体(n=4)并径向压缩测试。在潮湿的环境中,将每一合成水凝胶组合物密封储存在37℃的模具内,直到测试时刻。图11示出了压缩模量(以在15%应变下的弦向模量形式表达)。对于0.5、2、4和24小时点来说获得的模量在整个实验当中稳定地增加,从而表明水凝胶组合物随着时间流逝变为更刚硬和更加弹性的凝胶。
实施例10:渗透溶胀和稳定性分析
椎间盘的渗透压范围为约0.1-约0.3MPa。因此,有利的是对于合成水凝胶组合物来说,维持体积,或在高于约0.1MPa的渗透环境内溶胀。将实施例5制备的所得含PEG的水凝胶组合物置于不同浓度的PEG溶液内。已知PEG溶液具有可预期的渗透压,结果可制造具有特定PEG浓度的溶液,从而导致一个范围的渗透压。然后测定在未受约束的环境内(即,其中任何东西没有接触或约束水凝胶,因此它自由地溶胀)体积的变化,以确定在不同的渗透环境内水凝胶组合物如何应答。PEG溶液的体积足以提供“下沉(sink)”条件(即PEG液体的体积如此过量,以致于当水从凝胶中出来时,渗透压没有改变),其中溶液的体积与水凝胶组合物的质量之比为约35∶1。维持该溶液在37℃下7天。
图12示出了水凝胶组合物置于其内的体积的变化(最终/起始体积)vs渗透压。当最终/起始体积达到1时,体积没有变化,从而表明水凝胶组合物的渗透压。根据图12的图表可看出,水凝胶组合物的渗透压为约1.5MPa。1.5MPa的渗透压意味着在渗透压低于1.5MPa的环境内,水凝胶组合物将溶胀,和在渗透压高于1.5MPa的环境内,水凝胶组合物将收缩。因此,在盘的渗透压0.1-0.3MPa中,预期合成水凝胶组合物溶胀。
通过在下沉条件下,将实施例5制备的另一合成水凝胶组合物样品置于0.2MPa的溶液内,进行进一步的试验,以确定材料未受约束的溶胀和干物质的稳定性。在不同的时间点处,通过观察合成水凝胶组合物的体积和密度的变化,测量溶胀。干物质稳定性是在浸渍之后水凝胶组合物(不包括水)中的起始干物质多少与水凝胶组合物保持在一起的量度,且表明在这一渗透环境内水凝胶组合物将如何稳定。图13、14和15分别示出了溶胀比、密度和干物质保留率vs浸渍时间。
图13表明以到第56天的时间点为止,恢复(level off)到仅仅高于1.5的溶胀比(以所得体积(V)与起始体积(V0)之比形式测量)。溶胀比大于1表明水凝胶组合物引入水中,且体积增加。
图14表明密度降低,所述密度恢复到约1.15g/ml。这一密度的降低也是水凝胶组合物引入水中的指示,且是水凝胶组合物溶胀的另一指示。
图15表明当在0.2MPa的溶液内浸渍56天时,合成水凝胶组合物维持约95%的起始干质量。干质量百分数看起来恢复,这表明合成水凝胶组合物达到其平衡状态且不再变化。溶胀和稳定性试验的结果是,合成水凝胶组合物确实溶胀,但在模拟盘渗透环境的下沉条件下稳定。
实施例11:改变组分浓度的组合物的粘度分析
为了确定合成水凝胶组合物中组分粘度变化的影响,制备5个样品合成水凝胶组合物(即样品A-E),然后如上所述进行粘度分析。在表6中提供了前体聚合物溶液中各组分的浓度(%w/w)。在前体聚合物溶液内维持恒定的总聚合物浓度。因此,即使在前体聚合物溶液内单独的聚合物组分变化,但在前体聚合物溶液内总的聚合物含量保持相同。
表6:前体聚合物溶液中各组分的浓度
在实施例5所述的所得样品水凝胶组合物上进行质量平衡分析。表7中示出了结果。“%固体”代表在从固体水凝胶中滗析掉上清液并在水凝胶中干燥掉液体之后固体组分的总量。“%固体”还包括硫酸钡。
表7:合成水凝胶组合物的浓度
使用平行板流变仪,在实施例8中更加详细地描述的振荡剪切下获得粘度数据。每一数据点由每一样品组合物(例如,四个样品A的组合物)的4个样品组成。图16示出了在范围为37℃-95℃的温度下,针对样品组合物B、C、D和E测量的粘度。在任何给定的温度下,具有较高PEG浓度的水凝胶组合物显示出较大的粘度。
还在预先设定和后设定的温度下进行粘度测量。样品保持在95℃下5分钟,然后在20分钟内冷却到37℃,评价在固化开始之前的温度(即大于45℃)以及在设定温度(“后设定”)(即37℃)下的粘度。图17示出了对于所有样品合成水凝胶组合物来说,后设定样品具有比预先设定的样品高的粘度。在前体聚合物溶液中,对于具有较大量PEG的样品来说,后设定和预先设定的粘度之差最大。当后设定粘度增加时,预先设定的粘度也增加。
在经5分钟内部加热样品组合物到95℃之后,使用2.5mm ID的套管(即,“Hydrafil套管”),所有样品组合物能从传输枪中注射。
在前体聚合物溶液中,对于具有较低浓度的PEG的样品来说,在所得水凝胶内的水含量高,这可降低后设定的粘度。对于这些所得水凝胶样品来说,由于PVA粘度增加导致预先设定的粘度高。
实施例12:由在前体聚合物溶液中改变PEG浓度得到的合成水凝胶组合物的粘度分析
为了确定在前体聚合物溶液中改变PEG浓度的影响,制备5个样品合成水凝胶组合物(n=3)(即样品A-E),然后如上所述进行粘度分析。还制备两个对照样品(即对照1和对照2)(n=3)。表8中提供了在前体聚合物溶液中各组分的用量(mmol)。
表8:前体聚合物溶液中各组分的用量(mmol)
组分 | 对照1 | 对照2 | 样品A | 样品B | 样品C | 样品D | 样品E |
PEG(10kDa) | 0.0177 | 0 | 0.0177 | 0.0142 | 0.0071 | 0.00159 | 0.000797 |
PVA(Mowiol 28-99) | 0.00138 | 0.00138 | 0.00138 | 0.00138 | 0.00138 | 0.00138 | 0.00138 |
去离子水 | 30.5 | 30.5 | 30.5 | 30.5 | 30.5 | 30.5 | 30.5 |
PVP(Plasdone C-30) | 0.0000345 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
硫酸钡 | 0.3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
使用平行板流变仪,在实施例8中更加详细地描述的振荡剪切下获得粘度数据。每一数据点由每一样品/对照组合物(例如,3个样品A的组合物)的3个样品组成。图18示出了对于对照2和样品D和E来说,在不同温度下的粘度测量。粘度测量是复数粘度的量度,这通过符号“|n*|”表示。在前体聚合物溶液内不具有PEG的对照2,和在前体聚合物溶液内具有0.000797mmol PEG的样品E没有形成上清液,且当温度降低时,显示出粘度稳定增加。在前体聚合物溶液内具有0.00159mmol PEG的样品D没有形成上清液,且当温度降低时,还显示出粘度稳定增加。然而,样品D在所测量的最低温度37℃下显示出轻微的翻转(upturn)。
图19示出了对于样品A、B和C来说,在不同温度下的粘度测量,它们全部形成上清液。类似于图16的观察结果,在较低温度下,样品A、B和C显示出粘度锐增,这在对照2,样品D或样品E中观察不到。参见图18。
图20示出了在45℃和37℃下测量的粘度差(即在45℃下的粘度减去37℃下的粘度),它是观察到的凝固行为的指示(即,形成上清液和合成水凝胶组合物)。一般地,在前体聚合物溶液内较大量的PEG与粘度较大地增加有关。对照1具有与样品A相同量的PEG,但还包括PVP,显示出最高的粘度。
图21示出了对于样品A和对照1来说,在不同温度下的粘度测量。对照1在较低温度下显示出比样品A高的粘度。
实施例13:由改变前体聚合物溶液内的水浓度得到的合成水凝胶组合物的粘度分析
为了确定在前体聚合物溶液内水的浓度的影响,制备5个样品水凝胶组合物(n=3)(即,样品A-E),然后如上所述进行粘度分析。还制备一个对照样品(n=3)。表9中提供了在前体聚合物溶液内各组分的用量(mmol)。表9中还提供了对于每一样品来说,在合成水凝胶组合物内的水浓度。
表9:前体聚合物溶液内各组分的用量(mmol)
使用平行板流变仪,在实施例8中更加详细地描述的振荡剪切下获得粘度数据。每一数据点由每一样品/对照组合物(例如,3个样品A的组合物)的3个样品组成。图22示出了对于样品A-E来说,在不同温度下的粘度测量。粘度测量是复数粘度的量度,这通过符号“|n*|”表示。图22表明在合成水凝胶组合物内粘度和水含量之间的反向关系。在前体聚合物溶液内的水越少,则在合成水凝胶组合物内的水越少和在所有测试温度下的粘度越高。
图23示出了在45℃和37℃下测量的粘度差(即在45℃下的粘度减去37℃下的粘度),它是观察到的凝固行为的指示(即,形成上清液和合成水凝胶组合物)。一般地,在前体聚合物溶液内较大量的水与粘度增加有关。
有效地实现以上列出的实施方案,尤其根据前述描述变得显而易见的那些,因为在实施形成所得组合物的上述方法中,可在没有脱离本发明的精神和范围的情况下作出一些变化,因此打算在上述描述中包含的所有材料应当解释为阐述而不是限制。
还要理解,此处列出的实施方案拟覆盖此处描述的组合物的通用和具体特征,和本发明范围的所有描述,事实上,据说它们可落在其间。尤其要理解,在所述实施方案中,以单数形式引证的各成分或化合物拟包括这些成分的相容混合物。
本领域的技术人员要理解,可在没有脱离本发明宽泛概念的情况下对以上所述的实施方案作出改变。因此要理解,本发明不限于所公开的特定实施方案,而是覆盖在所附权利要求定义的本发明的精神和范围内的改性。
Claims (31)
1.一种水凝胶组合物,它包括最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w)的聚(乙烯醇)和最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)的聚乙二醇,其中水凝胶组合物中总的聚合物含量比在配制水凝胶组合物之前配制的前体聚合物溶液中总的聚合物含量高约30%(w/w)。
2.权利要求1的水凝胶组合物,进一步包括最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)的聚(乙烯吡咯烷酮)。
3.权利要求1的水凝胶组合物,其中前体聚合物溶液包括约1∶10到约20∶1的聚(乙烯醇)与聚乙二醇之比。
4.权利要求2的水凝胶组合物,其中前体聚合物溶液包括约1∶10到约20∶1的聚(乙烯醇)与聚乙二醇之比。
5.权利要求1的水凝胶组合物,其中组合物的渗透压为至少0.1MPa。
6.权利要求1的水凝胶组合物,其中组合物的压缩弦向模量为约50kPa-约5000kPa。
7.权利要求1的水凝胶组合物,其中组合物在约45℃下的粘度为约0.02kP-约2.0kP。
8.权利要求1的水凝胶组合物,其中组合物在约37℃下的粘度为至少0.475kP。
9.权利要求1的水凝胶组合物,进一步包括射线透不过的组分。
10.权利要求9的水凝胶组合物,其中射线透不过的组分是硫酸钡。
11.一种合成水凝胶组合物,它包括聚(乙烯醇)和聚乙二醇,其中水凝胶组合物通过首先制备聚(乙烯醇)的溶液,然后添加聚乙二醇,形成前体聚合物溶液,并允许发生相分离,从而导致形成液体含水上清液和总的聚合物含量比前体聚合物溶液中总聚合物含量高的合成水凝胶组合物而配制。
12.权利要求11的合成水凝胶组合物,进一步包括聚(乙烯吡咯烷酮)。
13.权利要求12的合成水凝胶组合物,其中聚(乙烯吡咯烷酮)的最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)。
14.权利要求11的合成水凝胶组合物,其中前体聚合物溶液包括约1∶10到约20∶1的聚(乙烯醇)与聚乙二醇之比。
15.权利要求12的合成水凝胶组合物,其中前体聚合物溶液包括约1∶10到约20∶1的聚(乙烯醇)与聚乙二醇之比。
16.权利要求11的合成水凝胶组合物,其中聚(乙烯醇)的最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w)。
17.权利要求11的合成水凝胶组合物,其中聚乙二醇的最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)。
18.权利要求11的水凝胶组合物,其中组合物的渗透压为至少0.1MPa。
19.权利要求11的水凝胶组合物,其中组合物的压缩弦向模量为约50kPa-约5000kPa。
20.权利要求11的水凝胶组合物,其中组合物在约45℃下的粘度为约0.02kP-约2.0kP。
21.权利要求11的水凝胶组合物,其中组合物在约37℃下的粘度为至少0.475kP。
22.权利要求11的水凝胶组合物,进一步包括射线透不过的组分。
23.权利要求22的水凝胶组合物,其中射线透不过的组分是硫酸钡。
24.权利要求11的水凝胶组合物,其中在添加聚乙二醇之后,冷却前体聚合物溶液。
25.将合成水凝胶组合物植入到患者脊柱的椎间盘的内部空腔内的方法,该方法包括:
a)提供合成水凝胶组合物,所述水凝胶组合物包括最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w)的聚(乙烯醇)和最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)的聚乙二醇;
b)在椎间盘的内部空腔内产生通路;
c)加热合成水凝胶组合物到约65℃-约100℃,提供可注射的组合物;
d)注射该水凝胶组合物到脊柱的椎间盘的内部空腔内;和
e)允许该水凝胶组合物硬化,形成固体植入物。
26.权利要求25的方法,其中水凝胶组合物进一步包括最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)的聚(乙烯吡咯烷酮)。
27.配制含聚(乙烯醇)和聚乙二醇的合成水凝胶组合物的方法,该方法包括:
a)制备聚(乙烯醇)的溶液;
b)添加聚乙二醇,形成前体聚合物溶液;
c)允许聚乙二醇从前体聚合物溶液中除去水,从而导致形成液体含水上清液和合成水凝胶组合物,合成水凝胶组合物中总的聚合物含量高于前体聚合物溶液中总的聚合物含量。
28.权利要求27的方法,其中聚(乙烯醇)的最终浓度为约20%(w/w)-约65%(w/w),和聚乙二醇的最终浓度为约2%(w/w)-约20%(w/w)。
29.权利要求27的方法,其中步骤a)的溶液进一步包括聚(乙烯吡咯烷酮)。
30.权利要求29的方法,其中聚(乙烯吡咯烷酮)的最终浓度为约0.10%(w/w)-约0.75%(w/w)。
31.权利要求27的方法,进一步包括干燥合成水凝胶组合物成固体预成形的植入物装置,所述装置在用作可注射的植入物之前可再水合。
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Cited By (1)
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