CN102065761B - 成像技术 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种表征有所述表征需要的受试者中的组织功能的方法。所述方法包括对目标组织空间内限定的体素执行成像技术，其中图像数据在一段时期内生成，在所述时期内，所述受试者吸入具有至少两种不同分压的顺磁性气体的气体。将隔室模型算法应用于关于所述体素生成的图像数据，以提供关于组织代谢功能的信息。

Description

成像技术
本发明涉及用于将组织成像的方法，并且特别地，涉及隔室模型对(但不限于)氧增强磁共振成像(Oxygen-Enhanced Magnetic ResonanceImaging)(OE-MRI)的应用。
核磁共振(NMR)涉及施加作用于具有分数自旋量子数的原子的核并且因而将它们极化的磁场。在测量过程中，施加给定共振能的射频脉冲，其反转(flip)核自旋并且扰动取向分布。然后核以时间依赖的指数形式返回(驰豫)到初始状态，从而产生可以电处理成可记录数据的信号。当信号被空间地微分并且具有充分水平时，可以将数据组织并且作为图像显示在屏幕上。例如，计算由有机组织内的水的质子产生的信号使得可以构造磁共振图像(MRI)，从而允许了生物体内内部器官的直接可视化。NMR因而是诊断、医学治疗和外科手术中的有力工具。
应当理解，临床医师出于许多原因而希望测试受试者中的组织代谢功能。在几乎或完全不知道受试者健康状况时对患者的最初诊断阶段中，代谢功能测试可以提供患者一般健康状况的指示。而且，在许多疾病中，病灶可以出现在受试者的组织区。所述组织区可以成为临床医师为了诊断、治疗、手术计划或预后评估目的的兴趣焦点。表征所述目的组织区的代谢功能可以帮助诊断疾病，指导治疗或手术，或帮助临床医师给出疾病进展的预后。例如，已经以一些方式损伤的组织可以表现出变化的代谢功能，或实际上完全无代谢功能。具体地，肿瘤组织可以表现出增加的或减小的代谢功能。临床医师可以，例如，利用变化的代谢功能来鉴别或表征受试者中的肿瘤。在一些情形中，增加的代谢功能可以用于提供关于肿瘤新生长的可能区域的预后。
正电子发射断层摄影术(PET)是能够产生低分辨率图像的核医疗学技术，所述图像可以用于表征受试者中的组织功能。在PET扫描过程中，将放射性同位素引入至受试者中并且扫描仪检测放射性同位素的闪烁。这样，放射性同位素在受试者体内定位并且可以追踪其经过受试者的途径。15O是PET成像中常用的造影介质。不幸地是，该技术受到生成的图像的分辨率和使用放射性同位素的必要性的局限。
动态对比增强MRI(DCE-MRI)在过去已经用于表征组织功能。将在通过MRI扫描生成的图像中可视的惰性外源造影介质引入至受试者血液供应中并扫描受试者。由此生成的图像，其显示造影介质经过受试者的灌注，可以用于表征组织功能要素，诸如血液经过组织的灌注和还有组织对造影介质的渗透性。然而，这些方法不提供关于组织内氧递送或代谢的直接信息。MRI中使用的另外鉴定但非常见的造影介质是17O，其非常昂贵并难以获得。
上述成像技术能够表征受试者中的组织功能。然而，它们的应用受到这样的事实的局限，即它们需要使用(通常基于核医学的)造影介质。将“外源”造影介质引入受试者可以具有严重的病理生理后果。例如，存在充分证明的关于将放射性造影介质引入受试者中的风险。由于这些原因，常见的情形是最易受影响的患者不适合于这些成像技术。
OE-MRI以前已经证明作为用于可视化肺通气的间接方法。分子氧(任何同位素的O2，且重要地16O，其是非放射性的)是顺磁性的并因此在溶解于实质水(parenchymal water)中时由于其对T1的作用而起到NMR造影剂的作用。(T1对NMR领域中的技术人员是已知为称作自旋-晶格驰豫时间，并且是在z-方向上的时间常数，所述z-方向采取为与施加的磁场平行)。呼吸100％氧导致肺组织中的溶解氧的浓度增加，从而产生T1的相应下降，这可以作为在T1-加权图像中的局部信号强度增加而被检测。已经进行了这样的研究，即分析当呼吸100％氧时在肺组织中达到氧饱和所需的时间，和肺组织中氧浓度在呼吸100％氧结束后返回到正常所需的时间。这些称为洗入(wash-in)和洗出(wash-out)时间。
OE-MRI已经用于分析体内许多区域中的组织功能：在肾皮质、脾、肝、肌肉中和在肿瘤中。
OE-MRI提供许多超越DCE-MRI，用于MRI的17O和用于PET的15O成像的优势，因为大气氧，或16O，大量存在并安全使用。16O与15O相反，是非离子化的，这使得16O更安全使用。16O也比17O或15O更便宜和容易获得。
因此，本发明的目的是克服与现有技术扫描方法(例如，PET，DCE-MRI和OE-MRI法)相关的问题并提供在健康和患病状态下在临床上重要的关于组织功能和生理学的信息。
根据本发明的第一方面，提供表征需要所述表征的受试者中的组织功能的方法，所述方法包括：
对受试者体内限定的体素进行成像技术，
其中图像数据在一段时期内产生，在所述时期内，受试者吸入具有至少两种不同分压的顺磁性气体的气体，
和将隔室模型算法应用于关于所述体素产生的所述图像数据，以提供关于所述体素内组织的代谢功能的信息。
所述成像技术可以是本领域技术人员已知的任何合适的成像技术。例如，其可以是MRI、CT扫描、X-射线等中的任何形式。然而，优选成像技术为MRI。
所述顺磁性气体可以是任何合适的顺磁性气体，但优选顺磁性气体为氧。
当成像技术为MRI时，优选顺磁性气体为氧。备选地，当使用MRI时，顺磁性气体可以为气溶胶或其它造影介质，比如当使用MRI观察时引起组织中信号变化的钆-基气溶胶。
最优选的是，成像技术为氧增强磁共振成像(OE-MRI)。
优选的是，成像数据提供关于向组织递送氧和组织内氧代谢消耗的信息。
本发明的第一方面的方法允许评价正常和异常的组织功能并且提供可用于为患有疾病的受试者(例如，具有病灶诸如肿瘤或组织的其他错误机能区的受试者)或易患这种损伤或疾病的那些受试者(例如由环境原因或出于遗传原因)作出诊断以及还为其给出预后的重要数据。
术语“体素”表示在受试者体内由三维空间限定的栅格中的体积元素。在本发明中，优选的是将受试者分成各个体素的矩阵，所述体素每个典型地为几个立方毫米。
本发明基于本发明人在MRI，特别是OE-MRI，和图像处理领域中的知识。本发明人已经认识到，OE-MRI可用于将组织中的氧递送和代谢功能进行可视化，因为当在水性环境中(例如，在间质液中，在细胞内或在血浆中)时，氧将与水中的质子相互作用，因而产生改变的NMR信号。本发明是在发明人考虑氧的这些MRI性质是否使得可以由OE-MRI得到关于组织功能的有意义的数据的情况下完成的。他们认识到组织中和血液中氧的浓度差异可以允许他们使用OE-MRI来测量氧递送至组织和在目的组织中通过代谢过程消耗的速率。这样的数据具有极大价值，因为它们将提供给临床医师关于目的组织的健康状态的信息数据。临床医师将认识到存在许多情况(例如，肿瘤疾病诸如癌症)，其中氧水平，具体地代谢速率，和一般地细胞呼吸功能，是健康组织健康状况的良好指示，并且也是肿瘤组织中新生长的可能区域的良好指示，并且用于将遭受功能增强或损害的组织区域可视化的技术对于作出诊断或预后评价将是非常有力的。
本发明人还认识到，OE-MRI可以是有力的技术，因为体素尺寸可以设定得非常小，且NMR用于通过检测来自延伸通过组织或肿瘤整个空间和周围区域或其一部分的体素矩阵的NMR信号而将整个组织或肿瘤和周围区域可视化。因此本发明的方法优选涉及对在目的组织内形成矩阵的“n”个体素进行OE-MRI。可以对各个体素测量气体交换的效率，然后临床医师可以得到关于在目的组织区的不连续区域中的灌注、氧扩散和氧代谢的具体信息。
本发明人认识到，计算目的组织中氧消耗速率的最好方法是，在不同分压的氧的气体混合物之间切换气体供给的同时，通过连续动态获得来自组织的NMR数据，来分析氧从动脉和静脉空间(第一隔室)进入到组织(第二隔室)中的传输，从而产生到达组织的气态氧的浓度的变化。原则上，这可以通过要求受试者吸入至少两种不同浓度的氧来实现。当受试者呼吸不同浓度的氧时收集的MRI数据可以用于使用以下更详细讨论的算法计算代谢氧消耗的速率。
对实现本发明有贡献的另一重要的因素是，本发明人认识到扩散到组织中的氧在组织中工作时通过代谢过程消耗。此外，本发明人意识到氧的代谢消耗在进行受试者的病理生理学评估时可以是非常重要的因素，并且因此他们竭尽全力开发特别有效用于评估组织中氧代谢消耗的方法。因此本发明方法的一个重要特征是可以将此效果作为根据本发明使用的算法中的因素。
利用许多其他医学成像的方法，包括基于钆的DCE-MRI，测量氧代谢消耗是不可能的，因为这些成像形式不测量氧含量。本发明人已经认识到，尽管氧的代谢消耗不能由关于氧的成像数据，诸如OE-MRI数据直接测量，但是测量值可以由作为受试者体内周围物质中的氧随时间推移而导致产生的MR信号推断而来。因此，本发明算法中包含代谢因素明显比任何现有技术的成像组织功能的方法更有利，因为在不具有该因素的条件下，不能由MRI数据获得代谢功能的测量值。
根据本发明的方法测试的受试者可以是需要测试细胞呼吸或组织代谢功能的任何受试者。受试者优选为哺乳动物(但该方法还通常适用于任何生命体，如鸟类、爬行动物、两栖动物)，并且该方法特别适于测试具有兽医重要性的动物(如马、牛、狗或猫)或对治疗学(包括但不限于药理学)开发工作重要的动物(如小鼠或大鼠)的组织功能。然而应当理解，受试者优选为人类。
本方法特别有效用于研究人受试者是否患有以细胞呼吸功能变化(即氧代谢变化)为特征的病症。备选地，可以对受试者中的组织成像，从而评估这样的病症如何对时间推移而进展(例如，对医学或手术干预的反应)。所述病症包括通常以与“正常”组织不同的速率消耗氧的癌症/肿瘤。感染(例如脑膜炎)、炎性病症(例如克隆氏病(Crohn′s disease))、纤维化病症(例如肺纤维化(pulmonary fibrosis))和免疫学病症(例如自身免疫性疾病)都可以导致组织表现出改变的代谢活性并可以因此根据本发明的方法来成像。优选地，所述方法用于成像肿瘤。
还应该认识到，本发明的方法可以用于测试受试者如何对候选药物反应，其中评估所述药物从而评价其是否对目的组织中的氧水平具有影响(直接或间接)。这可以在人受试者的临床试验中或可以甚至作为在动物受试者中测试候选药物的研究计划的一部分。
具体地，本方法可以用于评价候选药物是否能够调节其作用的组织的代谢活性。例如，用于治疗癌症的候选药物可以通过以下步骤来评估：评价在施用药物前的肿瘤代谢活性(即氧消耗)(其可能高于未转化的细胞)和然后将其与用候选药物治疗受试者后的肿瘤代谢活性进行比较(有效的候选者可以预期减小肿瘤的代谢活性)。这样的筛选可以优选用于评估候选药物治疗实体瘤(例如肝、膀胱、胃、结肠或肺的肿瘤)的有效性。
备选地，可以对作为候选抗炎性试剂的药物进行筛选(发炎的组织可以预期表现出高氧消耗而有效的抗炎性试剂可以预期减少发炎组织中的氧消耗)。
技术人员应该认识到，所述方法应该有效用作许多病理生理学病症的筛选，已知所述病症的特征为与正常健康组织相比增加或减少的氧消耗。
待测受试者应当放置于MRI机中，该MRI机典型但不必要处于1.5特斯拉磁场强度下。因为本方法需要很少的专门设备，应当可以使用为人类或动物用途设计的任何MRI机中的OE-MRI。为吸入具有至少两种不同分压的顺磁性气体的气体的受试者佩戴用于气体递送的面罩或呼吸设备，从而使在进行MRI扫描的同时吸入不同气体。当气体为氧时，室内空气可以用作氧分压，在该情形中，受试者应该在不使用任何设备条件下正常呼吸。
优选的是，受试者吸入两种气体-第一种气体具有较低浓度的氧(例如10％-35％)，而另一种气体含有较高浓度的氧(例如45％-100％)。最优选的是，第一种气体为空气(含有约21％氧)，而另一种为含有90％-100％含量的氧的气体。应当认识到，使用的气体的选择可以根据受试者的健康状态。
在使用溶解氧作为造影剂的扫描开始之前，活的受试者的组织中溶解氧的浓度始终高于零，因为受试者连续呼吸空气，氧已经从所述空气中提取出并灌注到受试者血液中的组织中。这与使用人工造影剂如17O或15O的成像技术不同，因为这些不是显著大量天然存在的物质，所以它们在扫描之前受试者的组织中的浓度可以假设为零。提供具有第一种氧浓度的第一种气体允许检测目的区域内组织中溶解氧浓度的基线信号。在扫描过程中提供具有不同浓度的另一种气体允许在转变时期中待检测组织中的溶解氧浓度的改变，在所述转变时期中组织中氧浓度增加，这归因于受试者呼吸的氧浓度的增加。然后可以在呼吸这种气体的过程中进行另外的测量。
受试者可以恢复到呼吸第一种气体或恢复到另一种气体浓度。在这种情况下，优选进行这样的测量，其检测在此进一步转变时期中组织中溶解氧浓度的变化。可以按需要重复各个气体之间的转变。与可以简单通过测量单一气体的氧浓度所得到的相比，此方法提供组织中氧的局部浓度和氧代谢消耗速率的更精确测量。从较低向较高氧浓度的转变所花费的时间称为“洗入”时间。从较高向较低氧浓度转变所花费的时间称为“洗出”时间。对于单一受试者在单一扫描期过程中洗入时间和洗出时间的长度大约相等，因此，对于单一受试者在单一扫描期过程中洗入时间和洗出时间的以秒计的大约长度在本文中用单一值表示。
受试者任何给定的体素中MRI可视氧(以mmHg为单位)的总分压(或浓度)在本文中定义为PO2。在单独的血液中的氧浓度在本文中定义为PaO2。在其他组织(即非血液)中的氧浓度在本文中定义为PeO2。因此，PO2＝PaO2+PeO2。应该认识到，在一些实例中，当在公开内容上下文中清楚表示提到具体组织中氧分压时，可以指PO2。例如，提及血液中的PO2明显与提及PaO2相同。
应该认识到，血管将吸入的氧由肺运至目的组织。因此，优选的是根据本发明的隔室模型算法考虑关于血液的洗入和洗出时间(其包括动脉氧浓度达到最大或返回基线所需的时间，其是换气效率和其他肺健康因素的函数)。对于血液的洗入和洗出时间在本文中由数值(TOIF)来表示。TOIF可以由已知的生理学平均值估计并取作受试者的整个脉管系统的单一一致数值。如下所述，根据本发明TOIF可以是有效的，因为它可以用于计算血液中的氧分压(PaO2)，其然后可以用作对隔室模型算法的输入。备选地，血液中氧浓度的测量值(PaO2)可以利用集中于仅包括血液的体素的OE-MRI方法(例如，参见实施例4的方法)或备选的方法诸如通过血液取样来进行，且这些测量值可用于产生代表受试者整个脉管系统的PaO2的更精确数值。在一些实施方案中，PaO2值利用取自主动脉区的OE-MRI数据来测量。
优选的是通过以下过程对各个体素记录OE-MRI数据：由在低浓度氧下的受试者开始；将吸入气体换成具有高氧浓度的一种历时一段时期；然后使受试者回到再次吸入低氧浓度气体。本发明方法最优选的是，在个体吸入100％氧之前和之后呼吸标准空气(例如含21％氧的医用空气)时，由其中洗入并洗出100％氧的受试者产生OE-MRI数据。起造影介质作用的不同浓度的氧然后影响由质子(主要来自组织中的水或脂质，但潜在地来自其他利用NMR可视的质子运送分子，诸如N-乙酰天冬氨酸盐、肌酸、乳酸盐或胆碱)，或由包含其他NMR-敏感的核的分子(诸如31P，19F，23Na，17O)检测到的NMR信号，并且此OE-MRI数据然后可用于产生根据本发明使用的算法的输入。根据本发明的隔室模型算法可以对OE-MRI数据拟合。最优选的方案描述于实施例中。
OE-MRI数据可以是以s-1为单位的T1自旋-晶格驰豫时间R1(其直接源自T1信号，如R1＝T1 -1)。为了将R1值转化为指示PO2的数值，需要使用转换因子。尽管认识到可以使用任何所需的转换因子，但是优选的转换因子是r1＝4x10-4s-1mmHg-1，这是经过经验确定的可接受的因子。备选的转换因子是2.49 x 10-4，这由Zaharchuk G，Busse RF，等(Acad Radiol2006；13：1016-1024)验证。R1(以s-1为单位)可以通过用R1除以r1(以s-1mmHg-1为单位)而转化为PO2(以mmHg为单位)。假设那个转换因子作为线性因子应用于R1值的整个MRI数据集，则应该认识到，转换因子的具体数值在使用本方法评估氧水平和特别地代谢消耗的差异时不是关键的。所述因子用于将MRI数据值转化为氧分压(或浓度)范围。
在具有健康肺功能和健康脉管系统的个体中，目的组织的氧增强MRI信号增大并在约5min内达到饱和。当气体切换回空气时信号减小至其正常基线值的时间也在与约5min相同的时限内。然而，这些时标在不同器官中和疾病中可以不同。典型地，受试者应该需要呼吸具有较高氧浓度的气体混合物最长约10分子的时期。来自呼吸较高氧浓度的副作用仅在暴露约24小时后被注意到，并且因此该暴露时间被认为是安全的并对大部分受试者没有有害影响。
使用NMR对活的受试者成像的挑战在于由扫描过程中受试者的运动所导致的问题。例如，受试者的胸腔在呼吸时会运动并且受试者可以进行大量无意识运动，或甚至不能防止随意运动的发生。这导致在需要随时间推移由单一体素测量MRI信号时的技术挑战。因此优选的是使用图像配准技术以确保测量可以由相同体积的组织作出。可以根据本发明方法使用的优选图像配准技术是由Naish等开发的(Naish等(2005)药物中的磁共振(Magnetic Resonance in Medicine)54：464-469)。
本发明基于下列认识：可以将隔室模拟方法用于OE-MRI，以允许从增强信息中提取给出关于组织中局部代谢功能的更具体信息的参数。隔室模型可以基于作为血管空间(在空气呼吸过程中，包含动脉中约95mmHg分压的氧和静脉中40mmHg分压的氧)的第一隔室和包括组织细胞和间质组织的第二隔室(在空气呼吸过程中，包含溶解在组织水中的具有约40mmHg氧分压的氧)。
应当理解，这样的模型的开发代表显著的技术障碍。因此本发明人使用了相当大的发明努力来开发用于身体组织的OE-MRI的隔室模型，其允许计算描述组织中氧代谢的参数。
本发明人的一种特别认识在于，OE-MRI数据可以以这样的方式用于生成关于组织功能方面的信息，所述信息可能不能被其他造影增强方法，诸如使用17O的MRI和使用15O的PET来测量。通过分析由目的组织空间的OE-MRI生成的数据，可以产生直接涉及组织空间中的氧代谢的信息。该信息不可利用OE-MRI直接测量，但是本发明人已经认识到其可以利用隔室模拟从随时间推移的直接测量值推断。
根据本发明的方法优选为基于血液和组织中氧浓度的已知生理参数的两隔室模型。这样的隔室模型优选模拟从改变的NMR信号值得到的体素的合并的氧浓度(CT)，所述体素由第一隔室(Cb)和第二隔室(Ce)组成，第一隔室包括血液，其存在于受试者的血管，具体地动脉、小动脉和毛细血管中；且第二隔室包括组织细胞和细胞之间的间质空间。应该理解，测量值，例如，溶解氧浓度的测量值，可以输入到按照本发明使用的隔室模拟算法和/或按照本发明的隔室模型可以对测量值进行拟合。因此，数值PO2，如上所述源自R1，可以用作模型的输入，其与CT等价。在该方面，模型参数CT代表在一段扫描时期内体素中的总氧浓度，该模型针对每种体素对溶解氧浓度的测量值进行拟合(即，源自ΔR1的PO2值)。此外，应该认识到，Cb可以推断或测量(Cb可以等于PaO2，其可以推断或测量)并用作所述算法的输入。
在一些实施方案中，Cb不可以推断或测量，且因此不输入模型中。更适合地，Cb可以通过将定义Cb形状的参数引入模型而在隔室模型中进行模拟。已知Cb的基本形状遵从梯形函数。该梯形函数的一个或多个参数(诸如决定增加浓度的氧的洗入和洗出期间梯形函数的梯度的TOIF)可以用作该模型的参数。在这样的模型公式中，Cb及其参数，诸如TOIF，可以由模型中输出并代表科学和临床有用的信息。
还优选的是，隔室模型考虑以下参数中的一个或多个，或促进这样的参数的计算：血液的部分体积(fractional volume)/MRI可视物质(Vb)；组织的部分体积(Ve)/MRI可视物质；脉管系统的扩散能力(Kox)；第二隔室内的氧代谢速率(Mox)；还有描述输入函数的形状的参数，所述输入函数限定在达到目的组织区的血液中的预测氧浓度(即，高水平的氧的吸入与组织中最大输入氧浓度之间的时滞(time-lag)，或洗入时间TOIF)。
在一个优选的其中测量Kox的实施方案中，应该认识到Kox与值ktrans完全不同，所述ktrans由DCE-MRI技术输出。ktrans是造影介质(诸如基于钆的造影介质)由血液扩散至组织中的量度。造影介质为已经存在的事物提供反差，并且同样地，对于受试者是外源的，并应该自然地扩散到组织中(或至少，不像在DCE-MRI过程中的情形中那么大量)。因此，ktrans测量值是脉管系统的特殊区域对外源介质的“泄漏”。相反，Kox是氧由血液扩散至组织中的量度，这是一个天然过程。因此，Kox有效用于测量氧如何由血液传送至组织，ktrans对该目的完全不适合。
特别优选的是，隔室模型考虑血液中的氧量，组织中扩散的氧量，和氧由血液溶解到组织中的速率。
最优选地，隔室模型考虑，并可以提供关于溶解氧通过代谢消耗(Mox)被组织清除的速率的数据。模型可以提供关于氧代谢速率的信息的认识被认为是本发明方法的特殊优势。
根据本发明使用的模型可以基于其他数量(即大于2个)的模型隔室，诸如三隔室模型，其也将动脉分配为第一隔室，组织和间质组织分配为第二隔室和静脉分配为第三隔室。
一般应该认识到，本文中所述的隔室模型的具体公式不被解释为对根据本发明的算法的适用性的限制。一般地，任何目的参数，诸如Mox或Kox，其有助于(或否则影响)给定体素中的总氧浓度，可以容易地插入至该模型中。然后，可以通过将该模型针对与该体素的氧浓度有关的医学成像数据进行拟合，而获得关于该参数的数值。
优选的是所述隔室模型是对由Kety(Kety，SS(1951)药理学综述(Pharmacological Reviews)3：1-41)开发的等式的修改，Kety描述了气体朝向肺毛细血管血液跨过肺泡膜的扩散速率。关于该气体转移的模型可以进行改进从而可用于模拟组织中氧代谢的认识是本发明人已经克服的主要技术问题。
因此本发明的第一方面的方法优选应用基于Kety两隔室模型的隔室模型算法。将该算法应用于通过洗入和洗出吸入的具有至少两种不同分压的氧的气体而获得的OE-MRI数据。优选地，MRI测量应该针对受试者体内的目的组织区进行，所述受试者开始呼吸正常空气(21％氧)；然后洗入100％氧并维持规定的时期(例如，5分钟)；和然后通过返回到呼吸正常空气(21％氧)洗出100％氧。起造影介质作用的不同浓度的氧然后影响从质子检测到的NMR信号，然后将此OE-MRI数据用作要通过根据本发明的两隔室模型拟合的函数。
应当认识到，可以开发许多不同算法用于根据本发明第一方面的方法。还应当认识到，本发明方法的创造性步骤的一个原因在于，本发明人首先认识到隔室模型，具体地Kety模型的改进可以用于来自不是肺内组织的组织的OE-MRI数据(而不论该技术遇到的各种问题)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明人开发了通过应用以下验证(proof)的算法：
第一隔室为血液并且第一隔室中的氧浓度可以由Cb表示(对应于PaO2)，且第二隔室包括组织和组织之间的间质空间，其合并的氧浓度由Ce表示(对应于PeO2)(参见图1)。作为血液的体素的部分体积由Vb表示，且作为组织或间质组织的体素的部分体积由Ve表示。测量的氧浓度CT(对应于PO2)因此可以由等式(I)获得：
CT＝VbCb+VeCe    (I)
本发明人然后通过假设Vb＝1-Ve开发模型。等式(I)因此可以近似为如等式(II)中所示：
CT＝(1-Ve)Cb+VeCe    (II)
Kety引入关于模拟惰性气体转移的两隔室模型。本发明人已经认识到两隔室模型可以用于通过修改Kety模型来从OE-MRI数据模拟组织功能。
因此，本发明人已经修改了Kety模型，以使得在施用高氧浓度(即，＞室内空气的21％)过程中，在额外的血管隔室中观察到的氧浓度变化率Ce可以利用引入了用于氧跨毛细血管边界的转移速率的术语(Kox)的表达式来模拟。使用另外的术语来定义组织内吸收或代谢氧的速率(Mox)，由此等式(III)：
V e dC e dt = K ox ( C b - C e ) - M ox C e - - - ( III )
关于Mox的另外的术语在Kety模型或任何随后的基于DCE-MRI的隔室模型中均不存在。该术语在本发明人认识到术语Mox能指示目的体素内氧代谢消耗速率后已经加入于此。该术语因此代表诊断或预后量度，其由实施例2中的结果证实。可以假设术语Mox表示线性依赖于组织中氧浓度的氧代谢消耗。备选的公式可以利用关于该关系的其它形式，诸如最大浓度定义，超过所述最大浓度，组织代谢消耗不变化。一般应该理解，对给定体素中总氧浓度有贡献(或否则影响给定体素中总氧浓度)的组织功能的任何方面可以容易地以与该示范模型中Mox或Kox相同的方式插入等式(III)。
基于这些计算，本发明人认识到利用等式(IV)求解Ce(即，PeO2，包含组织和间质组织的第二隔室的合并氧浓度，如上计算)是可能的：
C e = K ox V e ∫ C b ( τ ) exp ( - K ox + M ox V e ( t - τ ) ) dτ . - - - ( IV )
本发明人然后使用等式(IV)的特征来开发涉及任意给定体素中测量的氧浓度CT(即PO2)的等式，这通过将等式(IV)代入等式(II)中实现，如等式(V)所示：
C T = ( 1 - V e ) C b + K ox ∫ C b ( τ ) exp ( - K ox + M ox V e ( t - τ ) ) dτ . - - - ( V )
临床上有意义的信息可以归因于关于Mox、Kox和Ve的数值。该模型容许利用任何合适的算法(诸如Levenberg Marquardt非线性最小二乘拟合算法)来计算这些参数，所述算法容许由隔室模型CT(参见上式(V))描述的功能形式针对由改变目的组织区中改变的NMR信号计算的动态氧浓度数据集进行拟合。
通过应用拟合算法产生的数据可以然后显示为受试者的图像(二维或三维)，其中该图像各像素的色调表示关于相应体素的模型的参数输出之一。
本发明的方法特别有效用于与组织功能有关的预后和诊断目的，特别是在组织病灶诸如肿瘤的情形中。然而，在优选的实施方案中本方法在预后中和在药物治疗的开发和监测中具有特别用途。预后用途还可以包括鉴别更易于或更不易于对给定治疗选择有反应的患者，这可以提高对治疗的患者选择标准。
这些测量区域组织功能的技术将容许测量广泛多样疾病和病症(例如以上讨论的那些)中的组织氧合和代谢。
应当认识到，本发明的方法与现有技术相比具有许多优点。在本发明之前，其它工作者通过下列方法分析OE-MRI信号：过分简单地对比在不同氧浓度下得到的信号变化的大小和/或信号达到最大增强所花费的时间或信号返回到基线的时间。这些过于简化的途径没有考虑基于由血液进行氧灌注，组织的氧合和组织内的氧代谢之间相互作用的复杂性。
本发明的主要优点在于临床医师不须进行任何昂贵耗时的核医学测试，诸如PET来得到与组织功能相关的数据。本方法可以使得进行测试的人进行快速、相对标准的MRI(虽然受试者需要佩戴用于供给含有不同浓度的氧的第一种和另一种气体的面具)，并且可以非常迅速地产生目的组织区内代谢功能，且具体地氧代谢消耗的图像。
已知DCE-MRI能够产生关于ktrans，ve和vb的参数。这些参数能够提供指示组织功能的测量值，但是它们的含义通常与根据本发明产生的参数不同。DCE-MRI中的ktrans是造影介质由血浆至间质组织中的扩散的量度并不用于评估组织关于氧的扩散能力。相反，Kox根据本发明，直接表示氧由血液至组织中的扩散。DCE-MRI中的vp是体素中血浆的比例体积的量度，因为DCE-MRI造影介质仅存在于血浆中而不存在于血液细胞中。相反，根据本发明的vb是体素中血液的比例体积的量度，因为氧存在于血液和血液细胞二者中。DCE-MRI中的ve是体素中间质组织的比例体积的量度，因为DCE-MRI造影介质不能进入组织细胞并仅存在于间质空间内。根据是本发明的ve是体素中非血液，包括细胞和间质组织的比例体积的量度，因为氧可以进入细胞。
在每种情形中，测量类型的差别深植于这样的事实，即本发明人已经认识到DCE-MRI中使用的造影介质不能穿越进入细胞，但是氧(其是OE-MRI中的造影介质)可以穿越进入细胞。
Mox，根据本发明，是组织中氧代谢消耗的测量值。以前不可能通过DCE-MRI测量代谢消耗，这归因于这样的事实，即DCE-MRI中使用的人造造影介质不被任何代谢过程消耗。本发明提供的显著优势因此在于使用隔室模拟或OE-MRI数据来传递指示氧代谢的测量值，即以前利用DCE-MRI或OE-MRI不可能测量的生物学过程。
应该注意到，应用于组织功能成像的隔室模型概念也适于其它气体或气溶胶，所述气体或气溶胶可以由患者呼吸并且导致随后在目标区组织中观察到的信号的改变。具体地，可以作为目的组织区内代谢过程的一部分被消耗的气体或气溶胶应该适合于产生隔室模型可以应用的数据。
应当理解，与目的组织区中氧浓度的测量和输入函数结合的隔室模型的使用允许推导出其值不依赖于扫描机器或数据获取方法(尽管应当认识到这些参数可能影响得到的参数的质量)的生理参数。这是相对于试图基于NMR信号或T1值测量氧增加比率或洗入速率的方法的优点，所述NMR信号或T1值可以依赖于场强的选择、气体或气溶胶的性质，和NMR数据获取技术。
使用氧作为造影剂的另一个优点在于，其是无毒的并且不需要除准备供给纯氧以外的专门准备。其它造影介质，诸如DCE-MRI中使用的那些，通常有毒且/或可以甚至人工影响t正常组织功能或代谢。这在已易患疾病的患者中可以代表特殊的问题。另外，引入受试者中的造影介质必须由肾去除，如果肾不正确地发挥功能，该过程在增加的张力下可能失败。这些因素可以使得在这样的环境中使用所述造影介质是不可接受的，在所述环境中成像受试者特别易患和/或患有某些肾病症。
此外，可以用于隔室模型中的其他可能造影介质通常具有专门性质(例如钆-基气溶胶)，从而使得它们与氧相比较不实用。另外，氧可以被舒适地呼吸许多分钟而没有任何实际或生理并发症。其它可能的介质(例如钆-基气溶胶)通常限于单次呼吸施用，这可能限制它们的实际应用。
因此应该认识到(例如考虑到以上讨论的问题)使用氧作为造影介质提供许多优势。
根据本发明的第二方面，提供一种用于产生关于组织功能的数据的计算机设备，所述设备包括：
存储器，其存储处理器可读指令；和
处理器，其设置为读取和执行存储在所述存储器中的指令；
其中所述处理器可读指令包括控制所述处理器将在本发明的第一方面中定义的算法应用于组织图像数据的指令。
根据本发明第二方面的设备可以包括需要计算和显示应用算法后的输出的计算硬件和显示装置。该硬件和显示设备可以是与用于所述方法的扫描装置(例如MRI扫描仪)相分离的实体，或可以集成在扫描仪内，如许多生物医学数字成像系统如MRI扫描仪的情况。因此所述计算机设备可以是扫描设备的一部分。
应当理解，计算机软件可以应用针对原始OE-MRI数据拟合模型所需的算法，并且将输出参数转化成组织功能的柱状图或图谱，或转化成局部平均值。这样的柱状图和图谱通常为MRI而产生。使用这样的软件处理OE-MRI数据的优点在于，可以在没有使用者输入的条件下迅速处理来自大量体素的数据，从而提供遍及整个受试者或其局部的功能的详细图像。
本发明的算法可以在计算机软件中实现，并且可以使用与成像装置分离或与成像装置集成的计算硬件和显示装置实施。这样的软件表现本发明的其它方面，并且根据本发明的第三方面，提供一种携带计算机可读程序代码的载体介质，所述计算机可读程序代码设置为使得计算机执行应用如在本发明的第一方面所定义的算法的方法。
应当理解，实现本发明的计算机程序可以以任何的所需方式提供。这样的任何形式的计算机程序代表本发明的另一方面，并且根据本发明的第四方面，提供一种计算机程序，其设置为使得计算机执行应用如由本发明的第一方面所定义的算法的方法。
根据本发明的第四方面的软件可以以任何所需的编程语言提供，包括Java TM(Sun微系统公司(Sun Microsystems，Inc.)帕洛阿尔托圣安东尼路901号(901 San Antonio Road Palo Alto)，CA 94303，美国)、C++(OneMicrosoft Way Redmond，WA 98052-6399，美国)或Matlab(迈斯沃克公司(The Math Works，Inc.)P.O.Box 845428波士顿，MA，美国)。
根据本发明的软件的使用者将优选得到该软件并且将该软件安装在设置为接收合适的MR图像数据如OE-MRI数据的合适的计算机系统上。
现在将仅通过实施例参照以下实施例和附图进一步描述本发明的实施方案，在所述附图中：
图1：示出使用OE-MRI的氧在组织中传输的两隔室模型：第一隔室是具有溶解氧浓度Cb的血液，其与气体分压浓度PAO2成比例。常数Kox描述扩散到第二隔室和从第二隔室扩散的速率，所述第二隔室包括组织和间质组织。氧以代谢消耗率Mox定义的速率在第二隔室内通过代谢过程消耗。
图2：描述代表本发明实施方案的方法的流程图。
图3：表示4名患者(患者1具有两个肿瘤)中显著ΔR1的箱形图(boxplot)。离群值由圆圈(o)表示。
图4：具有7个肿瘤的5名患者中的组平均ΔR1。切换至呼吸100％氧(O2)和医用空气(空气)由箭头指示。
图5：患者人口统计学和吸入100％氧时的ΔR1。显示平均ΔR1，95％置信区间和p值。
图6：评估的动脉氧压PaO2针对输入氧压PIO2的变化图，其以TOIF定义。
图7：显示参数：(a)Kox，(b)Mox，(c)Vb和(d)根据本发明计算的TOIF的参数图谱的图像。
图8：显示参数：(a)ktrans，(b)vp，(c)ve和(d)仅用于肿瘤区的ktran的参数图谱的图像；其通过DCE-MRI测量用于比较的目的。
图9：显示呼吸医用空气的受试者的30幅图像的平均值的图像，其中TI＝217ms清楚显示主动脉(标记的A)。
图10A：显示对于每名受试者绘制的作为吸烟者时间的函数的ΔRO2的的曲线图(细线)，全部受试者的平均值显示为单条粗线。
图10B：显示对于每名受试者绘制的作为从不吸烟者时间的函数的ΔRO2的曲线图(细线)，全部受试者的平均值显示为单条粗线。
根据本发明的实施方案，遵循图2的流程图中所述的方法。利用OE-MRI扫描受试者的组织并使用由OE-MRI产生的数据作为隔室模型的输入，从而生成受试者体内组织功能的临床上重要的量度。
在步骤S1中，在一段时期内利用磁共振成像(MRI)对患者成像，在所述时期内患者首先呼吸浓度(PIO2)为约21％O2的空气，然后呼吸含有高PIO2诸如100％O2并随后恢复到呼吸空气。PIO2，即由受试者在扫描时间内呼吸的O2浓度的曲线图因此遵从帽盖(top hat)函数，如通过图6中虚线标记的PIO2所示。本领域中已知的MRI方法对受试者中三维区域内各体素的场生成时间依赖性数值的序列。各数值序列与对扫描时期内的各个时间t在体素内由MR扫描仪作出的T1测量值的序列有关。各数值因此提供体素内时间t时的总氧浓度的指示。
在步骤S2中，体素在各时间点的三维场登记在一起，从而使得如果受试者在扫描时期内移动，则这些移动可以从通过扫描产生的数值中被修正掉。因此，一旦完成登记并说明移动，可以认为体素的场内对于各时间t的相应体素与取自受试者内相同物理位置的T1测量值有关。应该认识到，登记是本发明的任选组成。例如，当可以保持固定的受试者的扫描区时，登记不是必须的。甚至在其中受试者存在移动的情形中，本发明在不需要将体素的场登记在一起的条件下能实施，尽管对于一些组织登记可以用于提高体素数据的质量。
在步骤S3中，利用由已知的受试者呼吸的氧浓度(PIO2)进行对受试者血液中氧浓度(PaO2)的评估。该评估利用对血液中增加的氧水平的洗入和洗出时间分配的数值(TOIF)从PIO2作出，。TOIF的数值由公知的生理学平均值来评估。然而应该认识到，PaO2的数值可以以多种方式直接或间接测量。一种方式，其使用主动脉的OE-MRI数据，记述在以下实施例4中。
在步骤S4中，在以上等式(I)-(V)中获得的隔室模型针对步骤S1中产生的各体素拟合数据(即ΔR1数值)。模型输出CT(即PO2)代表以等式(V)定义的受参数Cb、Kox、Mox和Ve控制的函数。Cb是模型的血液隔室中的氧浓度，可以由血液中的氧压，即步骤S3中定义的PaO2直接推断出。(例如通过假设Cb＝PaO2)。推断的此Cb因此是隔室模型的输入。
应该认识到，针对数据序列拟合函数可以通过许多方法实现，然而优选的拟合方法是利用非线性最小二乘法，诸如Levenberg Marquardt算法。
针对一段扫描时期内的各体素数据拟合模型对各个体素提供Kox，Mox和Ve中每一个的值，其在引入模型时产生与该体素的OE-MRI数据存在最小平方误差，或差异的函数。因此，步骤S4的结果是一组参数(Kox，Mox和Ve)，该组参数与一段扫描时期内的体素的三维场内的各个体素有关。在以下实施例中，确定参数Kox，Mox和Ve是临床上有效的，因为它们分别指示受试者中非血液物质的扩散能力、代谢能力和部分体积(/体素)。然后参数Vb如以上关于等式(II)所述，由Ve计算而来。
在步骤S5中，通过定义二维平面由体素的场生成图像，所述二维平面切过体素的场。位于所述平面上的体素包括在该平面上形成的图像中。因此，图像可以针对各参数(Kox，Mox和Ve)形成。在实施例2中针对各参数产生的实施例图像显示在图6中。应该认识到，其他数据表示法可以容易地由模型输入来构建，包括三维多边形表示法和测定体积表示法。数据还可以用数字或曲线图来表示，或实际上以其中数据提供容易理解的诊断信息的任何形式来表示。
具体地，Mox和Kox可以可以以比较表、曲线图或图像的形式展示，从而对在同一受试者或两名或更多名不同受试者的2次或更多次不同扫描过程中组织中氧代谢消耗或扩散进行比较。应该认识到，以这种方式，可以由根据本发明的隔室模拟算法的结果收集有价值的诊断和预后信息。
实施例1
该实施例描述这样的测试，其中由许多受试者收集OE-MRI扫描数据。该数据具有根据本发明使用的合适性质。根据本发明，隔室模型可以针对该数据进行拟合，从而生成与组织功能有关的参数(诸如Kox，Mox和Ve)。根据本发明使用所述数据的实施例在实施例2中提供。
在此我们描述肿瘤纵向驰豫率(R1)的氧诱导调节——以前在正常组织中描述的作用(RA Jones等，(2002)MRM 47：728-35；和JP O′Connor等，(2007)MRM 58：490-6)——这与血液氧合水平依赖性(BOLD)技术不同。我们在一组患有晚期癌的患者中评估该技术。
(a)方法
获得伦理学批准。患者在Philips Intera系统(Philips Medical Systems(飞利浦医疗系统)，Best，荷兰)上以1.5特斯拉成像。受试者吸入医用空气(21％氧)，随后吸入100％氧并且随后是第二阶段的医用空气，其使用贮气面罩经由非再呼吸循环以15l/min进行。进行最初T1-加权和T2-加权解剖学序列，以描绘肿瘤。仅包括≥3cm的平面内且存在于至少3个层面上的病灶。
对传送和接收选择全身传送/接收螺旋。获得系列3D T1-加权快速场回波图像(TR 3.5ms，TE 0.9ms，α＝2°/8°/17°，一个平均值，FOV 375mm，矩阵128 x 128，4mm层厚度)，以评估组织T1。在各患者中选择10cm体积，以覆盖肿瘤。在轻轻呼吸而不屏息呼吸过程中获得测量值。在呼吸医用空气时，收集24个基线测量值，随后在100％氧时收集48个，然后在返回到医用空气时再收集24个。每个T1测量值的总收集时间是19.5s。总成像时间是31min 12s。最后，0.1mmol/kg Omniscan(Amersham Health，Amersham，UK)经由电注射器以3ml/s静脉内施用。在具有倾倒角(flipangle)2°/10°/20°/30°和4NSA的T1的快速场回波基线计算后进行动态反差增强MRI(TR 4.0ms，TE 0.82ms，α＝20°，同一平均值，FOV，矩阵和层面厚度如气体吸入方案)。瞬时分辨率是4.97s。
图像分析利用使用内部软件的逐个体素拟合法来进行。肿瘤体积由T1-加权和T2-加权解剖学图像来确定，并绘制目标体积(VOI)以包括整个病灶。纵向驰豫率的变化(ΔR1(t)＝R1(t)-R1(空气))针对每个时间点计算(如JPO′Connor等，(2007)MRM 58：490-6中所述)。ΔR1与时间点(t)时的氧浓度变化成比例，比例性的p常数是r1，关于氧的纵向驰豫常数。R1(t)是各时间点的R1值且R1(空气)是平均基线R1值(当呼吸空气时)。R1变化的显著性通过在SPSS 13.0.IAUC中单向方差分析来检验并且Ktrans利用具有假设的动脉输入功能的延伸Toffs模型(如GJ Parker等，(2006)MRM 56：993-1000中所述)来计算并利用Spearman′s rho与氧诱导的ΔR1相关。
(b)结果
征募5名患有晚期实体瘤的患者(全部为女性，平均年龄为62.6岁)。全部受试者很好地耐受成像方案。总共，鉴别了7个病灶。当呼吸100％氧时测量到各肿瘤的平均ΔR1值为0.0087-0.0526s-1，并且该变化在5个病灶中统计学显著(图3和5)。在仅一个肿瘤中，ΔR1在切换回医用空气时返回到基线(Pt 1肿瘤2；p＝0.02)。组分析显示在氧吸入过程中ΔR1清晰的升高(p＜0.001)和当患者恢复呼吸医用空气时ΔR1朝向基线值的非显著减小(p＝0.117)(图4)。患者人口统计学和肿瘤详细信息总结在表1中。在氧诱导的ΔR1的大小和肿瘤中值IAUC或Ktrans之间不存在显著相关性。
(c)讨论
在吸入含氧量高的气体后的R1绘图的图像反差归因于动脉血浆和组织液中的溶解的分子氧的顺磁性作用。此研究首次描述在人肿瘤中的作用并报告在四名患有晚期上皮卵巢癌的患者中，当受试者由医用空气切换至100％氧时的显著ΔR1。在患有胃腺癌的患者中的两个肝转移中检测到中度但非显著性的ΔR1。尽管动脉血流可能是对信号改变作出贡献的重要因素，测量的ΔR1不依赖于由IAUC和Ktrans二者评估的肿瘤血流，这提示氧诱导ΔR1的可能是氧递送、扩散和代谢的综合量度。一般地，所述方案可以被很好地耐受，并产生具有可接受的信噪比的可测量的信号变化。这些初步结果是鼓舞人心的并提示肿瘤R1的调节可以生成有益于进一步研究的氧合状态的新的生物标记物。
因此，该实施例显示在受试者呼吸两种不同分压的顺磁性气体(氧)的时期之间的肿瘤氧合差异可以通过OE-MRI测量。该数据因此适合应用于根据本发明方法中的隔室模拟算法。
实施例2
该实施例证明使隔室模型针对OE-MRI数据诸如实施例1中产生的数据拟合。应用示范性隔室模型的结果参考由DCE-MRI产生的标准参数来描述，后者是公认的具有被证实的诊断和预后能力的医学成像模式。
将第一个实施例的方法部分中描述的数据获得方法应用于已知患有肿瘤的受试者，从而验证本发明的方法的有效性。根据本发明的方法生成的结果与利用常规成像技术(DCE-MRI)获得的那些进行比较。
(a)方法
由扫描其他受试者获得的数据，其根据以上关于第一个实施例所述的扫描进行，其用作关于等式(I)-(V)的上述隔室模型的拟合的输入数据。
溶解的氧诱导周围水质子的R1(如上所述)的增加，这通过T1-加权图像中增加的信号来测量。如上所述，R1和局部氧浓度之间的关系由Heuckel和Silvennoinen在具有不同的血细胞比容的血液中测量。来自它们对典型血细胞比容为0.41的实验的近似平均值是r1＝4 x 10-4s-1mmHg-1。该因子可以用于通过使R1除以r1而将R1转化为PO2。由此获得的PO2值然后可以输入至等式(I)-(V)中所述的模型中，作为CT。
作为Cb输入的数据通过对图6中概述的呼吸的氧压(PIO2)应用转化因子产生。图6显示针对已知的输入(即呼吸的)氧压(PIO2)的评估的动脉氧压(PaO2)。已发现在输入压PIO2增加后，动脉压PaO2相应增加，这需要时间TOIF来增加至最大压力。患者呼吸的氧压的随后下降导致动脉分压PaO2的下降，并且同样地，动脉分压跟随输入分压PIO2改变的时间由TOIF表示。
应该认识到，PaO2的直接测量值(例如，参见实施例4)也可以用作Cb的输入。
(b)结果
将转化的OE-MRI数据(PO2)和PaO2数据分别作为CT和Cb输入等式(V)并应用Levenberg Marquardt非线性最小二乘拟合算法。
这容许本发明人生成提供临床上有用的信息的与Kox，Mox和Ve有关的数据和可以作为被扫描的目标组织的图像出现的其他参数(参见图7)。
为了比较的目的，图7和8分别显示受试者的四个轴向视图，标记为(a)-(d)。各图像由取自受试者内相同区域的数据生成，并显示来自健康组织和肿瘤组织二者的数值。图7显示利用隔室模型的OE-MRI的结果，所述隔室模型如以上参考等式(I)-(V)所述。图8显示获自相同受试者的DCE-MRI的标准值。
图7显示关于许多参数的组织图谱，所述参数已经由受试者的隔室模型计算而来。在显示Kox值的图7a中可见，受试者体内的肿瘤是可视的，如图像左侧相对明亮的卵形所示。这说明肿瘤组织的氧合优于周围组织。肿瘤的上缘部分特别明显，其在阴影中比周围肿瘤和非肿瘤组织更明亮。
图7b显示关于相同受试者相同位置处的Mox值，或氧代谢消耗。同样地，图像在肿瘤区域内更明亮，这说明肿瘤以比周围组织以更高的速率消耗氧。同样显示更亮的肿瘤上缘部分，这说明在该区域内的代谢活性很高。这指明肿瘤的潜在新生长方向。应该不可能通过任何其他已知的方法直接观察肿瘤以该方式对氧的消耗并且本发明方法因此在直接评估肿瘤可能的未来生长方面提供了显著的优势。这是不能通过DCE-MRI生成的参数，因为DCE-MRI中使用的可视造影介质不适合于代谢消耗。作为结果，Mox是由本发明的这个示范性实施方案产生的结果，其可以提供诊断医生以前无法获得的诊断信息。
图7c显示与图7a和7b中显示的受试者的相同区域上的Ve值，或组织与血液的比例。图7c显示肿瘤在其内部具有比其周围区域更多的血液。肿瘤中的高血液浓度可以用于检测肿瘤并还可以用于表征其功能，因为接受更大血流的肿瘤可能更具代谢活性。此外，许多肿瘤治疗关注减小达到肿瘤的血流，并且利用本发明对该数值的计算应该有效用于评估所述治疗的成功。
图7d显示受试者组织内最大氧浓度的TOIF时滞。由图7d可见，肿瘤外观与周围组织不同，尽管也清楚该单独的图像对于肿瘤的有效检测和表征并不是有效的。以前已经关于肿瘤的OE-MRI计算了组织中不太精确的洗入和洗出时间值。
图8a-8c显示ktrans，Vp和Ve值，它们是由DCE-MRI扫描生成的标准值。不能认为ktrans与Kox相同，这基于DCE-MRI中的ktrans是人造造影介质由血浆进入间质组织的扩散的量度，而根据本发明的Kox是氧由血液进入组织的量度。类似地，DCE-MRI中的Vp是体素中血浆的比例体积的量度，而根据本发明的Vb是体素中血液的比例体积的量度。DCE-MRI中的Ve是体素中间质组织的比例体积的量度，而根据本发明的ve是体素中非血液包括细胞和间质组织的比例体积的量度。
在各种情形中，测量类型的差别深植于这样的事实，即DCE-MRI中使用的人造造影介质不能穿越进入细胞，但是氧可以。因此，vp不是全血(包括血红蛋白)而仅是血浆的量度，因为DCE-MRI造影介质不能进入红细胞；ve(对于DCE-MRI)仅是间质组织的量度，因为造影介质不能进入细胞。
ktrans是血管中“泄漏”的量度，即血管将造影介质由血浆扩散进入周围间质空间中的能力。然而，Kox是血管将氧由血液扩散进入周围组织中的量度。应该认识到，测量的ktrans不能用于表征血管将氧由血液扩散进入局部组织的能力。Kox因此代表不能通过DCE-MRI测量的量度。
Mox，根据本发明，是组织内氧代谢消耗的量度。图8显示通过DCE-MRI不产生可比的图像。这因为以前不可能通过DCE-MRI来测量代谢消耗，这归因于人造造影介质不被消耗的事实。本发明提供的优势因此是测量以前不可能测量的生物过程的能力。
根据本发明确定的Mox，Kox和Ve值不能直接由OE-MRI数据测量并且因此必须通过将隔室模型对可以直接测量的数值(例如PO2的值)进行拟合来推断。根据本发明的确定Mox，Kox和Ve值的方法因此是有利的，因为获得在不使用隔室模型条件下不能通过DCE-MRI或通过OE-MRI获得的测量值。
图8中显示的图像可以用于验证如7中所述的隔室模型的发现，因为由图8清楚的是，肿瘤存在并具有与图7的结果中描述的那些相同的尺寸。然而，图8中所示的肿瘤似乎在其中心处是暗的。这归因于缺少DCE-MRI中使用的造影介质灌注到肿瘤中心，并归因于这样的事实，即DCE-MRI不能表征代谢消耗，因为造影介质不通过代谢过程消耗。图8d为了清楚仅显示肿瘤区的ktrans。
由图7清楚的是，可能由Kox，Mox或Ve值中的任一个来检测和可视化那些图像中显示的肿瘤，但是Mox值特别有效用于检测肿瘤和表征肿瘤的与周围组织不同的代谢功能二者。这显示本发明在OE-MRI的诊断和预后能力方面提供明显的益处，并且这些潜在地提高了对相同患者DCE-MRI的诊断能力。
实施例3
在该实施例中，本发明人根据本发明的一个方面执行隔室模型算法。该算法作为Matlab脚本中的软件执行。本发明人对实现隔室模型算法的Matlab脚本包装，用于以光盘分销。
包含该软件的光盘以保密的方式提供给具有1.5T Philips Gyroscan NTIntera MR扫描仪的操作者。该操作者使用该扫描仪，以及在医疗环境中广泛使用的氧呼吸机，来对人患者根据第一个实施例中所述的方法进行OE-MRI扫描。该操作者然后使用光盘上的软件来分析由患者的OE-MRI扫描生成的数据，从而根据本发明的一个方面表征患者的组织功能。
隔室模型生成的数值表示患者的组织功能，包括Kox，Mox和Ve。软件显示由隔室模型以许多方式生成的数值，包括作为一系列曲线图和组织参数图谱。医疗专业人员使用该数据值、曲线图和组织参数图谱来分析患者的代谢组织功能并诊断患者中的疾病。模型对患者体内相对小的目标组织区的功能的灵敏性容许医疗专业人员诊断组织内异常氧代谢的局部区域并相应地进行靶向治疗。使用OE-MRI生成数据，然后将数据输入隔室模拟软件是特别新的且令人感兴趣的，因为医疗专业人员能够直接分析与氧代谢相关的组织功能。这种直接分析在本发明以前是不可能的。
实施例4
等式(V)的隔室模型中的参数Cb(血液隔室中的氧浓度)是该模型的输入，在实施例2中，其直接获自血液中分压的评估值(PaO2)。PaO2，随即在考虑血液洗入和洗出时间(TOIF)的条件下，由受试者呼吸的氧分压(PIO2)评估，所述血液洗入和洗出时间(TOIF)也是评估的。然而，如果可以直接测量PaO2，则这些评估值不再需要作为对Cb的输入。该实施例代表这样的实证，即PaO2，和因此Cb，可以由从受试者体内主动脉区扫描的OE-MRI数据直接测量。应该认识到，由该实施例产生的数据可以容易地替换作为对实施例2的隔室模型的Cb参数的输入使用的评估的PaO2数据。还应该认识到，该测量的PO2的示范性方法可以有利地与实施例2的评估相结合，特别是不排除校正来自主动脉的PO2测量值的误差的目的。
在该实施例中，代表动脉氧压PaO2变化的输入函数，其由实施例1和2中的评估来模拟，由MRI数据直接测量。这可以通过将测量的PaO2代替评估的PaO2诸如图6中显示的PaO2，输入至模型参数Cb中，而直接输入至模型中。
(a)方法
24名受试者接受处于1.5特斯拉的动态OE-MRI。14名志愿者(7名吸烟者(S)，7名从不吸烟者(NS))使其主动脉处于视野中，并因此选择进行进一步分析。从全部受试者获得知情同意。后侧定位15mm厚的冠状层面，视野为44.5cm×44.5cm，如图8中所示。利用反转-恢复涡流场回波序列(TR/TE 2.2/1.0ms，倾倒角5°，获取矩阵128×256，对256×256补零)对该体积成像，以在由初始的非选择性反转脉冲恢复的整个过程中获取图像(使用25次反转，最短74ms，间隔143ms)，从而允许对T1的测量。该获取过程连续重复18分钟，从而以6秒的时间分辨率得到T1测量值。志愿者在最初的3分钟通过Hudson面罩呼吸医用空气，然后对面罩的供给切换为100％氧。另外9分钟后，在获取过程的剩余阶段供给切换回空气。气体以15l/min递送。
目标区域针对主动脉标记(图9中标记的A)并且T1的动态测量值通过拟合Look-Locker信号等式求出(Henderson E，McKinnon G，等MagnReson Imaging(磁共振成像)1999；17：1163-1171)。由于吸入氧引起的T1的变化可以利用驰豫常数r1＝2.49×10-4转化为血浆中氧分压的变化(ΔPO2)(Zaharchuk G，Busse RF，等Acad Radiol(理论放射线学)2006；13：1016-1024)。对每名受试者记录动态曲线平台区(选为8-12分钟之间的区域)中的平均ΔPO2，并使用Wilcoxon秩和检验比较这些关于吸烟者和从不吸烟者的数据，从而检验关于S由于可能减小的氧交换效率而具有比NS更低的平台ΔPO2值的假设。
(b)结果
目标区域，即代表主动脉的图像区，包含平均42±20像素。平均基线和平台T1值分别地，对于S是1300±200ms和1200±100ms且对于NS是1300±200ms和1100±100ms。图10A和10B显示关于两组中每名受试者的作为时间函数绘制的ΔPO2，其使用5点移动平均值平滑化。粗线显示所有志愿者的平均时程(未平滑化的)。平均平台值对于S是350±90mmHg且对于NS是430±40mmHg(p＝0.049)。
(c)讨论
在该小数量的志愿者中，平台ΔPO2值显示两组间显著不同的边界线，S显示比NS更低的平台ΔPO2值。S中平台ΔPO2的标准差是NS中的两倍。在呼吸空气和100％氧时正常志愿者中PO2的动脉血液气体测量值的文献值提示预期的ΔPO2应该为490±20mmHg(Floyd TF，Clark JM，等JAppl Physiol(应用生理学杂志)2003；95：2453-2461)，这与我们的发现一致。与动脉血液气体取样的直接比较应该有利于验证测量值且更多受试者的研究应该容许针对S和NS之间的任何差异获得更有力的结论。
这些曲线显示OE-MRI中使用的气体递送系统如预期地起作用，并且还通过显示肺对血液正在氧合到何种程度来提供关于整体肺功能的指示，尽管它们不提供关于血红蛋白运输的信息。这些动脉血浆氧合的测量值可以容易地用作实施例1和2的隔室模型，或实际上任何合适组织功能模型的输入函数。
总之，我们已经测量了吸烟者和从不吸烟者由于呼吸100％氧引起的主动脉中的T1变化，假定r1值，其可以转化为与文献值一致的ΔPO2测量值(当完全在主动脉中测量时，其等于PaO2)。这些无创测量值在模拟广泛范围的组织中的氧摄取方面具有潜力并还具有模拟肺中气体交换的潜力。
这代表确定对本发明的隔室模拟算法的输入PaO2(Cb)的优选方法。

Claims (18)

1.一种表征有所述表征需要的受试者中的组织功能的方法，包括：
对目标组织空间执行氧增强磁共振成像，
其中图像数据在一段时期内生成，在所述时期内，所述受试者吸入具有至少两种不同分压的氧的气体，所述图像数据提供关于向组织递送氧和组织内氧代谢消耗的信息，
和将包含代谢因素的隔室模型算法应用于生成的所述图像数据，以提供关于组织代谢功能的信息。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组织分成多个体素的矩阵且氧增强磁共振成像数据针对各体素生成。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中当所述受试者首先吸入具有0%-35%氧的氧分压的第一气体；然后呼吸具有45%-100%氧的氧分压的第二气体时，生成氧增强磁共振成像数据。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述第一气体是空气且所述第二气体是100%氧。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述目标组织空间包括肿瘤。
6.根据权利要求2所述的方法，其中应用图像配准技术从而确保所述成像技术随时间推移对同一体素进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述隔室模型算法是基于递送、扩散和代谢速率的生理学参数的两隔室模型。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述隔室模型算法计算包括组织和间质组织的第二隔室的组合氧浓度（Ce）。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述隔室模型算法计算每磁共振成像可视物质的血液的部分体积（Vb）。
10.根据前述权利要求7所述的方法，其中所述隔室模型算法计算脉管系统的扩散能力（Kox）。
11.根据前述权利要求7所述的方法，其中所述隔室模型算法计算Mox，即代谢消耗速率。
12.根据前述权利要求7所述的方法，其中所述隔室模型算法引入指示血液中氧浓度的术语（Cb）。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述血液中的氧浓度（Cb）由呼吸的氧浓度PIO2计算。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述血液中的氧浓度（Cb）针对评估的血液洗入或洗出时间(TOIF)计算。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述血液中的氧浓度（Cb）由血液中氧浓度测量值确定。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述血液中氧浓度测量值由氧增强磁共振成像数据测量。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述氧增强磁共振成像数据获自所述受试者的包括大血管的区域。
18.根据前述权利要求7所述的方法，其中所述算法是：
C T = ( 1 - V e ) C b + K ox ∫ C b ( τ ) exp ( - K ox + M ox V e ( t - τ ) ) dτ - - - ( V )
其中，CT为测量的氧浓度，Ve为组织或间质组织的部分体积，Cb为血液中的氧浓度，Kox为脉管系统的扩散能力，Mox为组织内吸收或代谢氧的速率，以及t为时间点。
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