CN102050770A - 亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体及其在制药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体及其在制药中的应用，所述亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体，通过包结拆分和立体选择型氧化反应制备。本发明亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体具有不同的抑制肿瘤和细菌药理活性。所述化合物可以单独使用，或与对治疗一些疾病有作用的其他药物一起使用。用于各种癌症的治疗、消除炎症、抗氧化性，皮肤光保护性等。所述药物剂型包括片剂、含片、胶囊及软胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、微丸剂、微球剂、丹剂、水剂等。根据临床需要可制成不同给药方式，包括静脉、口服、皮下、动脉内给药或局部给药的方式对患者进行治疗。

Description

亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体及其在制药中的应用

技术领域

本发明涉及亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体及其在制药中的应用，所述亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体，通过包结拆分和立体选择型氧化反应制备。本发明亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体具有不同的抑制肿瘤和细菌药理活性。所述化合物可以单独使用，或与对治疗一些疾病有作用的其他药物一起使用。用于各种癌症的治疗、消除炎症、抗氧化性，皮肤光保护性等。所述药物剂型包括片剂、含片、胶囊及软胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、微丸剂、微球剂、丹剂、水剂等。根据临床需要可制成不同给药方式，包括静脉、口服、皮下、动脉内给药或局部给药的方式对患者进行治疗。

背景技术

亚砜基异硫氰酸烷烃是十字花科植物绿花椰菜中所含的一种植物化学物，以莱菔硫烷为代表，是一种II相酶的诱导剂，可预防许多化学致癌物诱导的DNA损伤和多种肿瘤的发生。

亚砜基异硫氰酸烷烃通过多种作用机制抑制肿瘤的形成和恶化。亚砜基异硫氰酸烷烃诱导肿瘤细胞凋亡、使细胞生长周期停止、抑制多种化学致癌物的代谢活化。由于其亲脂特性，抑制磷脂和其他脂类物质的生物合成也是其诱导细胞生长停止和凋亡的一个重要机制。环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)是花生四烯酸代谢过程中重要的限速酶。肿瘤组织COX-2表达增加，在结肠、直肠腺瘤及腺癌、胃癌、胰腺癌等多种癌症中，COX-2蛋白及mRNA水平较正常组织升高。可见，COX-2表达上调与肿瘤的发生密切相关，抑制COX-2已成为抗肿瘤的重要靶点。亚砜基异硫氰酸烷烃可下调鼠巨噬细胞COX-2的表达，其抑制作用发生在转录水平。亚砜基异硫氰酸烷烃主要是通过抑制NF-KB的活性，抑制LPS诱导的基因表达。

髓过氧化物酶(MP0)存在于中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中，是急性炎症的敏感指标。动物实验表明，给药亚砜基异硫氰酸烷烃，小鼠皮肤匀浆中的髓过氧化物酶蛋白及其酶的活性得到明显的抑制。可见亚砜基异硫氰酸烷烃能够有效地抑制紫外线引起急性皮肤炎症反应。给予动物311nm的UVB500mJ/cm2辐照，辐照前测基础红斑量值，辐照24h后，再测红斑量值，计算出评估红斑增量的红斑指数a。结果提示，反映红斑增量的红斑指数a与外用亚砜基异硫氰酸烷烃的浓度成反比，亚砜基异硫氰酸烷烃能够有效抑制UVB对人体造成的辐射损伤。

动物模型实验结果发现，加入亚砜基异硫氰酸烷烃孵育的HCL14细胞经紫外线照射后，AP-I活性较对照组明显降低，而且，同等条件的紫外线照射下，亚砜基异硫氰酸烷烃浓度越大，AP-1活性越低。采用电泳迁移率变动分析提示，亚砜基异硫氰酸烷烃能够直接抑制AP_1蛋白DNA的结合活性，并且呈剂量相关性。说明了亚砜基异硫氰酸烷烃能有效抑制紫外线激活的AP-1，具有抗光老化的作用。

亚砜基异硫氰酸烷烃可诱导肿瘤细胞凋亡、使细胞生长周期停止、抑制多种化学致癌物的代谢活化和抑制炎症，目前认为这类化合物是潜在的肿瘤治疗药物。同时研究表明这类化合物具有很强的抑菌活性。而且亚砜基异硫氰酸烷具有抗氧化性，和皮肤的光保护性。目前有许多动物和人体的相关实验研究提示亚砜基异硫氰酸烷烃具有光保护作用。因此，开发此类化合物，在研制和生产保健、美容护肤品方面具有较大的实用价值。

在这类化合物的结构中，亚砜基的硫原子由于孤对电子的取向不同位置为手性碳原子，该立体中心可以存在R或S构型。不同立体构型的异构体的药理活性具有很大的差别。本专利在大量的实验基础上公开了亚砜基异硫氰酸烷烃类化合物的立体异构体的合成及其在药学上的应用。

在本发明申请人所进行的研究中，出人意料地发现亚砜基异硫氰酸烷烃类化合物的(+)和(-)-对映异构体对于亚砜基异硫氰酸烷烃性质的贡献程度不同，而且药代动力学特性明显不同。因此，有可能纯化出这些对映异构体并且制得具有不同药代动力学特性和特殊活性的药用产品。因此在疾症的治疗中可以更为有效地应用各个对映异构体

发明内容

本发明涉及亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体(I)和(II)、药学可接受的盐类化合物、及其药学可接受的药物组合物，以及这些化合物作为药物的用途。

其中，R₁、R₂和R₃为一个或多个具有1-10个碳原子的直链的或带支链的脂肪族取代基团；n为1-10个碳原子。R₁、R₂和R₃可以是相同或不同的，各自独立地是烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳香族基团。

本文所述的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃链基团，具有直链、支链或环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子，也包括这样的烷基部分，可选的地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C_1-5烷氧基、C_6-10芳氧基组成的基团。

此处提到的烷氧基，为含有1-6个(优选地含有1-4个)碳原子，烃链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

本文所用的术语“环烷基”表示来源于饱和环状或多环烃的一价3-20碳基团，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括不限于一个或多个选自烷基或如上关于烷基所述其它基团的部分。非限制性实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环戊烯基、环戊基基、环庚基、环辛基等。

本文所用的术语“芳香族基团”被定义为包括从由1-3个环组成并且含有6-30个碳原子的芳族烃基，例如苯基和萘基，各自可选地被多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C_1-5烷氧基、C_6-10芳氧基、C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10卤代烷基，其条件是2个或更多取代基可以构成一个附着与芳环的环。

杂环基和杂芳基的例子包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡啶、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、中氮吲、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹嗪、哇啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噻嗪、吩噁嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗琳基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。

本发明中式(I)和(II)代表的亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体药学上可接受的盐类化合物时，其中所述盐类化合物是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

式(I)和(II)化合物在它们的结构中，亚砜基的硫原子由于孤对电子的取向不同位置为手性碳原子，该立体中心可以存在R或S构型。

本发明中式(I)和(II)代表的亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体可以由包结拆分和立体选择型氧化反应两种方法制备。一种光学纯亚砜基异硫氰酸烷烃的制备方法，其特征在于以光学纯的联二萘酚类、联二菲酚类或者酒石酸衍生物化合物为包结主体，以外消旋的亚砜基异硫氰酸烷烃为客体，采用包结拆分方法来制备光学纯的S-(-)-或R-(+)-亚砜基异硫氰酸烷烃。另一种光学纯亚砜基异硫氰酸烷烃的制备方法，其特征在于立体选择型氧化反应，手性催化剂为手性四烷氧基钛试剂、五价碳基(oxo)钒配合物催化剂(如乙酰丙酮酸钒)，氧化试剂为浓硝酸、过氧化氢或者对氯苯过氧甲酸等。

本文所述亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体对肿瘤细胞生长调节中涉及的蛋白质具有亲和性，具有治疗性和预防性作用，此类化合物能有效治疗以异常细胞增值为特征的以下哺乳动物疾病：例如肿瘤、息肉、子宫内膜异位症、白血病、自身免疫性疾病、癌症等。适合用本发明化合物进行治疗的具体疾病优选的治疗各种恶性肿瘤，药物所作用的肿瘤性疾病为广谱哺乳动物(包括人)身体引发的恶性肿瘤和癌症，其中优选的作用于人类肺癌、人类非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和黑瘤，尤其是固体肿瘤(例如，肺、卵巢癌、乳腺、胃肠、结肠、胰腺、膀胱、肾、前列腺、脑)以及各种造血系统癌(例如，Hodgkin氏疾病、非Hodgkin氏淋巴癌、白血症)。其中所述的肿瘤性疾病选自白血病(包括急性白血病、急性淋巴白血病、急性髓细胞性白血病、成髓细胞白血病、前髓细胞性白血病、粒-单核细胞型白血病、单核细胞性白血病、红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴白血病)、真性红细胞增多、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤、特发性巨球蛋白血症、实体瘤、肉瘤和癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯肿瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、硬脑膜肉瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜神经细胞瘤等。

本文所述亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体的治疗方法包括将化合物以药学上可接受的制剂形式给予患者，其剂量足以有效抑制所述异常细胞增值。因此，本发明提供治疗患者的各种癌症的的方法，所述方法包括给予癌症患者1μg/kg至500μg/kg、更优选1μg/kg至约100μg/kg的抗增值化合物，其中癌症的进一步增值被抑制，优选肿瘤对治疗表现出部分反应或完全反应。本发明亚砜烷烃异硫氰酸光学异构体的剂型包括片剂、含片、胶囊及软胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、微丸剂、微球剂、丹剂、水剂等。根据临床需要可制成不同给药方式和剂型，药物制剂的给药方式为全身给药或局部给药，剂型包括静脉、口服、皮下、动脉内给药或局部给药的方式对患者进行治疗。

本发明的化合物可以单独使用，或与对治疗一些疾病有作用的其他药物一起使用。例如分别或顺序地与下列药物联合投药：β²-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂和或白细胞三烯D4(LTD4)拮抗剂。

本发明的化合物也可用作常规癌症治疗的辅助药，以治疗细胞凋亡抗性肿瘤，并可用于治疗其它疾病，以克服抗药性。本发明的化合物可以与至少一种常规癌症治疗同时或序贯给予。常规癌症治疗可以是放射治疗、化学治疗和/或生物治疗。优选的化学治疗包括抗代谢药、烷化剂、植物碱和抗生素。优选的为阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、多柔比星、阿地白介素、阿利维A酸、别嘌醇钠、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、贝沙罗汀、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、卡麦角林、卡普睾酮、卡醋胺、盐酸卡柔比星、塞来考昔、苯丁酸氮芥、西罗霉素、甲磺酸克立那托、环磷酸胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、盐酸柔红霉素、地西他滨、地扎胍宁、地吖醌、多西他赛、屈洛昔芬、丙酸甲雄烷酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、巴普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌二醇氮芥磷酸钠、依他硝唑、乙碘油I¹³¹、依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法罗唑啉、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿嘧啶脱氧核苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、盐酸伊达比星、异环磷酸胺、伊莫福新、盐酸依立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氯苯氨啶、美妥替派、米丁度胺、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醒、麦考酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、奥昔舒仑、紫衫醇、帕米麟酸二钠、培门冬酶、培利霉素、溴新斯的明、硫酸培来霉素、培磷酰胺、派泊溴烷、派泊舒凡等。

本发明的任一项化合物可以作为与由铂、钛、钒、铌、铝、铼或锡的含有金属的抗肿瘤药物的组合物，优选的含有金属的抗肿瘤药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂、teraplatin、Platiniuln-DACH、奥马铂、二氯环戊二烯钛、二氯环戊二烯钒、二氯环戊二烯铌、二氯环戊二烯铝、二氯环戊二烯铼、二卤代二有机锡或其它含有金属的抗肿瘤药物。

化学拆分方法的通法：将外消旋的亚砜基异硫氰酸烷烃和光学纯的联二蔡酚类化合物按摩尔比1∶2-1∶6的比例，在60-160℃下溶于有机溶剂中，在有机溶剂中搅拌12-72小时，有机溶剂为芳香烃，或芳香烃/正己烷的混合物，混合物的体积比为1∶1-10∶1的芳香烃/正己烷；溶剂量为每克化合物10-80ml；然后于10-30℃下放置5-48小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型亚砜基异硫氰酸烷烃的固体包结络合物和另一构型亚砜基异硫氰酸烷烃占优势的滤液；再将固体包结络合物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到两种构型分别占优势的油状或糖浆状光学纯S-(-)-或R-(+)-亚砜基异硫氰酸烷烃。

本发明的产品按上述方法制备，其合成方法由下列实施例给出，但本发明的保护范围不局限于此。

具体实施方式

下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为在任何意义上对本发明构成限制。

实施例1化学拆分法制备亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体

外消旋的1-甲基亚砜基-5-异硫氰酸戊烷和光学纯的联二蔡酚类化合物按摩尔比1∶1.2的比例，在80℃下溶于正己烷中，搅拌24小时，然后于30℃下放置5-48小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型亚砜基异硫氰酸烷烃的固体包结络合物和另一构型亚砜基异硫氰酸烷烃占优势的滤液；再将固体包结络合物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到两种构型分别占优势的油状或糖浆状光学纯S-(-)-1-甲基亚砜基-5-异硫氰酸戊烷或R-(+)-1-甲基亚砜基-5-异硫氰酸戊烷。

S-(-)-1-甲基亚砜基-5-异硫氰酸戊烷，对映体过量值大于98％(产率13％)。比旋光值：[α]₂₀＝-19.5°。

R-(+)-1-甲基亚砜基-5-异硫氰酸戊烷，对映体过量值大于99％(产率15％)。比旋光值：[α]₂₀＝+19.0°。

实施例2手性钒催化剂氧化方法制备亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体

将300mL二氯甲烷和36g 1-甲基巯基-5-异硫氰酸戊烷加到一个2L烧瓶中，室温搅拌30min。

将100ml乙睛，1.22g 2，4-二叔丁基-6-[1-S-羟甲基-2-甲基-丙基亚胺基-甲基]-苯酚和0.50g乙酰丙酮钒依次滴加至一个1L烧瓶中，室温搅拌。搅拌30分钟后，将该溶液加到以上溶液中。搅拌下将125ml 30％的过氧化氢加到反应混合物中，反应在室温下进行，时间为20小时。分出水相后，有机相用水洗二遍，干燥并在减压下浓缩。得到13g所需对映异构体，对映体过量值大于98％(产率75％)S-(-)-1-甲基亚砜基-5-异硫氰酸戊烷。比旋光值：[α]₂₀＝-19.8°。

实施例3手性催化剂氧化方法制备亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体

将(R)-(+)-联萘酚8.5g(0.03mol)、异丙基正钛酸4.2g(0.01mol)、水5.5g和氯仿750mL在室温下搅拌1小时。向所得混合物中加入0.5kg的1-甲基巯基-6-异硫氰酸己烷并在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却到5℃，然后加入叔丁基过氧化氢的70％水溶液400mL并在同样的温度下搅拌72小时。在通过HPLC证实反应达到终点之后，向其中加入氢氧化钠水溶液，分离水层，从而除去杂质。然后，浓缩生成物。向浓缩的残余物中加入乙酸乙酯，然后加热并搁置。将粗结晶物溶于水并用冰冷却后的稀硫酸溶液中和到pH 6.8，以得到(R)-(+)-1-甲基亚砜基-6-异硫氰酸己烷，收率：77％。光学纯度：96.6％ ee。比旋光值：[α]₂₀＝+19.1°。

Claims (6)

1.式(I)和(II)代表的亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体、药学可接受的盐类化合物、及其药学可接受的药物组合物：

其中，R₁、R₂和R₃为一个或多个具有1-10个碳原子的直链的或带支链的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳香族基团；n为1-10个碳原子。

2.本发明中式(I)和(II)代表的亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体药学上可接受的盐类化合物时，为卢化物硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

3.所述组合药物剂型包括片剂、含片、胶囊及软胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、微丸剂、微球剂、丹剂、水剂等；根据临床需要可制成不同给药方式，包括静脉、口服、皮下、动脉内给药或局部给药的方式对患者进行治疗。

4.本发明中式(I)和(II)代表的亚砜基异硫氰酸烷烃的光学异构体制备方法为：包结拆分方法其特征在于以光学纯的联二萘酚类、联二菲酚类或者酒石酸衍生物化合物为包结主体；立体选择型氧化反应其特征在于手性催化剂为手性四烷氧基钛试剂、五价碳基(oxo)钒配合物催化剂(如乙酰丙酮酸钒)，氧化试剂为浓硝酸、过氧化氢或者对氯苯过氧甲酸等。

5.所述发明的化合物可以与其他药物一起使用，优选用化学治疗试剂包括抗代谢药、烷化剂、植物碱和抗生素。

6.本发明亚砜基异硫氰酸烷烃光学异构体具有不同的抑制肿瘤和细菌药理活性，用于各种癌症的治疗、消除炎症、抗氧化性，皮肤光保护性等。