CN102043892B - 用于原料药胃肠道吸收预测的bspk模型的建模和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模和使用方法，该方法基于药物在胃肠道多个隔室的溶出、沉降和吸收，建立了一系列函数，综合考虑了药物的logP、logD、pKa、溶解度、溶出速率、密度、粒径、粒子形态、粒径分布、沉降速率、沉降粒径、沉降时间、渗透性和人体胃肠道生理条件等因素和变量，适用于酸性、碱性、中性和两性药物在胃肠道不同部位的吸收预测。本发明用于活性化合物胃肠道的吸收预测不仅提高了早期药物筛选的准确度，还降低了处方前研究的工作量，从而加快了药物进入临床的进程，具有很大的科研价值和应用前景。

Description

用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模和使用方法

技术领域

本发明涉及新药设计和药物动力学研究开发领域，特别是涉及采用计算机辅助的微分求解器对药物活性成分(原料药)在胃肠道中的溶出和吸收行为进行预测的药物代谢动力学模型建立的建模方法。

背景技术

药物动力学是研究药物和机体之间基本的或者分子层面的相互作用，该作用会引起相应的后续生理学反应。多于多数药物来说，其生理学效应具有时间和浓度依赖性。影响药物在病灶部位的活性发挥的因素包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等。在药物的研究和开发过程中，一些体外筛选具有活性的潜力化合物由于药物自身的理化和药动学性质的限制，体内结果反而不甚理想。药物的体内筛选过程耗时长，花费巨大，有效地预测药物的体内药动学参数在新药开发和研究过程中具有事半功倍的功效。

口服制剂在药物市场中占有较大的份额，胃肠道吸收是其进入人体的第一道屏障。影响药物吸收速度和程度的因素可分为三类。首先是化合物的理化性质，包括pKa、log P、溶解度、溶液稳定性、扩散系数、粒子表面积、粒子大小、形态等。log P和pKa都是热力学参数，为固有性质，仅与化合物本身有关。而溶解度受到盐型和晶型的影响。溶出为一动力学过程，受到溶解度、扩散系数和表面积的影响。而溶液稳定性则主要取决于化合物自身的结构。第二类影响因素为生理因素，包括胃肠道血流量、pH值、胃排空、小肠和结肠运输时间和吸收机制等。生理因素因种族、性别、年龄、疾病状态、甚至进食状态不同而不同。因此，建立体外系统来模拟体内条件也是目前研究的热点。第三类因素为制剂因素，如溶液剂、混悬液、胶囊、片剂和缓控释制剂等。药物的溶出是药物吸收的前提，因此改变剂型，改变药物的释放行为可以直接影响药物的吸收或生物利用度。

目前文献报道的吸收数学模型有多种，但各有其不足之处。Dressman等引入吸收潜力的概念，通过分配系数、pH6.5的未解离分数和给药剂量等因素预测药物吸收。该法的特点是简单易行。Sinko等进一步将溶解度考虑在内，提出宏观物质平衡的假设。根据溶解度的不同，可将药物分成三类分别进行吸收模拟；然而，宏观物质平衡方法因为未考虑药物溶出的过程使其应用收到限制。Oh等利用微观物质平衡方法来估计难溶性药物悬液的吸收百分数，在其基础上建立了生物药剂学分类系统(BCS)，考虑了溶出模量(Dn)、吸收模量(An)和剂量模量(D0)等因素。然而，该模型仍忽略了粒径的变化对于扩散层厚度的影响。Crison和Amidon进一步提出混合池模型，该模型考虑了药物肠内转运速率的不同，基于线性转运动力学原理将胃肠道划分为的一个或者多个混合室。Yu在此基础上提出CAT模型，将药物在人小肠中的转运分为七个部分。但无论是混合池模型，还是CAT模型，都忽略了药物在大肠的吸收。目前的商业化软件Gastroplus将胃肠道分成了9个室，分别为胃、十二指肠、空肠上部、空肠下部、回肠上部、回肠中部、回肠下部、盲肠和结肠等。在任一房室中，药物可以发生转运、溶解、沉降、代谢和降解。在体内外数据量足够多的情况下，Gastroplus可以优化模拟药物的吸收，使结果更加准确。但是，该软件价格昂贵，而且在早期药物筛选和优化阶段常常由于数据来源问题(由于化合物量的限制使得实验数据也非常有限)使其运用受到限制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有的吸收数学模型的如下缺陷：有的宏观物质平衡方法因为未考虑药物溶出的过程使其应用收到限制；有的模型忽略了粒径的变化对于扩散层厚度的影响；有的模型忽略了药物在大肠的吸收；有的软件价格昂贵，而且在早期药物筛选和优化阶段常常由于数据来源问题使其运用受到限制；提供一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK(全称为基于生理结构的药物动力学模型)模型的建模方法，该模型基于药物在胃肠道多个隔室的溶出、沉降和吸收，建立了一系列函数，综合考虑了药物的logP、logD、pKa、溶解度、溶出速率、密度、粒径、粒子形态、粒径分布、沉降速率、沉降粒径、沉降时间、渗透性和人体胃肠道生理条件等因素和变量，适用于酸性、碱性、中性和两性药物在胃肠道不同部位的吸收预测。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的：

一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特点在于，其包括以下步骤：

S₁、建立药物在胃内的溶出函数：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(1\right);$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(2\right)$

其中，M表示胃内药物总量，t为时间，下标“s”和“l”分别代表胃内药物为固体和液体形式，M_s表示胃内固体形式的药物总量，M_l表示胃内液体形式的药物总量，D为扩散系数，h为扩散层厚度，ρ为固体药物密度，r为药物粒子半径，Cs为药物在胃中溶解度，n＝0时，Vn为胃内液体体积；

S₂、建立药物在小肠和大肠内的溶出函数，该溶出函数均为：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(3\right);$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})-\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R}---\left(4\right);$

以及小肠和大肠内的吸收预测函数，该吸收预测函数均为：

$\frac{\mathrm{dFa}}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R\×X_0}---\left(5\right);$

其中，下标“s”和“l”分别代表小肠或大肠内药物为固体和液体形式，M表示小肠或大肠内药物量，吸收预测函数中的M_l包括胃和肠段中溶出的药物总和，溶出后的药物均以液体形式存在，X₀为给药剂量，R代表小肠或大肠的半径，D为扩散系数，h为扩散层厚度，ρ为固体药物密度，Cs为药物在小肠或大肠中溶解度，V_n在n＝1时代表小肠有效吸收体积，V_n在n＝2时代表大肠有效吸收体积，r为药物粒子半径，SF为小肠或大肠的渗透性缩放因子，P_eff为有效渗透性系数；

S₃、根据所述的各溶出函数或吸收预测函数，在微分求解器中编写程序模型，根据预测目的在微分求解器中输入相应的各参数值，运行程序进行预测。

本发明的另一技术方案为：一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK型的建模方法，其特点在于，其包括以下步骤：

S₁、建立药物在胃内的溶出函数：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(1\right)$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(2\right);$

其中，M表示胃内药物总量，t为时间，下标“s”和“l”分别代表胃内药物为固体和液体形式，M_s表示胃内固体形式的药物总量，M_l表示胃内液体形式的药物总量，D为扩散系数；h为扩散层厚度；ρ为固体药物密度；r为药物粒子半径；Cs为药物在胃中溶解度；n＝0时，Vn为胃内液体体积；

S₂、建立药物发生沉降时，药物在小肠和大肠内的溶出函数，均为：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-K\_\mathrm{pre}\×V_n\×(C_s-\frac{M_l}{V_n})---\left(11\right)$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=K\_\mathrm{pre}\×V_n\×(C_s-\frac{M_l}{V_n})-\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R}---\left(12\right)$

$\frac{\mathrm{dr}}{\mathrm{dt}}=K\_\mathrm{pre}\×\frac{r_{\_\mathrm{pre}}^3}{3\×r^2}---\left(13\right)$

以及药物在小肠和大肠内的吸收预测函数，均为：

$\frac{\mathrm{dFa}}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R\×X_0}---\left(14\right);$

其中，M表示小肠或大肠中的药物量，t为时间，下标“s”和“l”分别代表小肠和大肠内药物为固体和液体形式，r为药物粒子半径，Cs为药物在小肠或大肠中溶解度，Vn在n＝1时代表小肠有效吸收体积，Vn在n＝2时代表大肠有效吸收体积，K_{_pre}是指沉降速率常数，r_{_pre}是指最终沉降粒径，ASF为小肠或大肠的渗透性缩放因子，P_eff为有效渗透性系数；

S₃、根据所述的各溶出函数或吸收预测函数，在微分求解器中编写程序模型，在微分求解器中输入相应的各参数值，运行程序进行预测，得出药物沉降对吸收百分数的影响。

较佳地，小肠或大肠的渗透性缩放因子ASF用函数表示为：

${\mathrm{ASF}}_{\mathrm{pH}}=f3\×{10}^{f4\×{\log D}_{\mathrm{PH}}}---\left(6\right)$

${\log D}_{\mathrm{pH}}=\log P+\log \frac{1}{1+{10}^{({\mathrm{pK}}_a-6.8)}}$ (7-A       碱性药物)；

${\log D}_{\mathrm{pH}}=\log P+\log \frac{1}{1+{10}^{(6.8-{\mathrm{pK}}_a)}}$ (7-B       酸性药物)

log D_pH＝log P    (7-C    中性药物)

其中，f3和f4均为常数，f3的取值范围为0.01-0.1，f4的取值范围为0.1-1，Log P为非解离化合物的油水分配系数，Log D_pH为某pH值条件下药物的油水分配系数，该药物包括解离部分或非解离部分。

较佳地，其特征在于，药物粒子半径r用函数表示：

$\frac{\mathrm{dr}}{\mathrm{dt}}=\frac{D}{\mathrm{\ρh}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(8\right);$

其中，r为药物粒子半径，t为时间，D为扩散系数，h为扩散层厚度，ρ为固体药物密度，Cs为药物在胃、小肠或大肠中溶解度，V_n在n＝0时代表胃内液体体积，在n＝1时代表小肠有效吸收体积，V_n在n＝2时代表大肠有效吸收体积，M_l表示胃、小肠或大肠内药物溶出的量。

较佳地，小肠R的取值范围为1-2cm，大肠R的取值范围为1.5-4cm，扩散系数D的取值范围为0.5×10^-5-1×10^-5cm²/s；扩散层厚度h的取值范围为0-0.003cm；固体药物密度ρ的取值范围为0.5-1.5g/cm³；药物溶解度Cs的取值范围为0.0001-1000mg/mL；吸收体积Vn的取值范围为50-500mL；油水分配系数Log D_pH的取值范围为-2-6；非解离化合物的油水分配系数Log P的取值范围为-2-6。

较佳地，通过Caco-2细胞的渗透性数据，或MDCK细胞的渗透性数据，或人工模拟膜渗透的体外数据计算求得表观渗透系数P_app，再采用下式计算P_eff。

log P_eff＝a log P_app-b    (9)

其中，a和b均为常数，取值范围为0.1-1.0。

本发明的又一技术方案为：一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特点在于，按照前述的方法建立BSPK模型，在所述各参数中任选两个参数为变量，赋予不同值，固定其他参数，分析所述两个参数的改变对于吸收百分数Fa的影响，确定所述两个参数为关键参数或非关键参数，其中，所述作为变量的参数为活性化合物筛选和处方设计筛选中的可变参数。

较佳地，所述作为变量的参数为剂量、粒径、溶解度、扩散系数或渗透性系数。

本发明的又一技术方案为：一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特点在于，按照前述的方法建立BSPK模型，设定理想的吸收百分数值，固定其他参数，选择所述参数中的一个作为唯一变量，输入不同值得到预测值，若预测值在实际测量值的1/2至2倍以内，则确定该预测值的对应值为参数适合值。

较佳地，所述作为唯一变量的参数为粒径、剂量或渗透性。

本发明的又一技术方案为：一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特点在于，按照前述的方法建立BSPK模型，求出每个粒子的吸收随时间变化函数，积分后即为粒子大小的整体行为对于吸收的影响，对应的两个函数为：

$\frac{{\mathrm{dFa}}_i}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_{l_i}}{R\×X_0}---\left(9\right)$

$\mathrm{Fa}=\underset{i=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_{l_i}}{R\×X_0}---\left(10\right);$

其中，m代表m个微小的粒子，对于每个小药物粒子，溶解的药量为M_li，药物吸收百分数为Fa_i。

本发明的积极进步效果在于：本发明用于活性化合物胃肠道的吸收预测不仅提高了早期药物筛选的速度，还降低了处方前研究的工作量，从而加快了药物进入临床的进程，具有很大的科研价值和应用前景。进一步地，本发明还能通过软件预测，可以分析影响吸收的关键参数，从而有利于优化关键参数，以期提高药物的吸收。还可以根据理想吸收值，来推断合适的参数，有利于在早期药物筛选过程中通过改变药物的盐型或剂型，使得后期的体内试验取得理想的吸收。本发明还可以用于模拟粒径和粒径分布的影响，以及分析药物发生沉降情况时的吸收预测。

附图说明

图1a示出了吸收百分数预计值和实验值坐标；图1b示出了药物的吸收百分数预测值与实验值的比值。

图2a示出了改变给药剂量和溶解度对于卡马西平临界参数的影响；图2b示出了改变给药剂量和粒径对于卡马西平临界参数的影响。

图3a和图3b示出了当logP为2，pKa为6时，对于小肠和大肠，固体、液体质量以及吸收百分数的改变(固定给药剂量为100mg、SGF溶解度为0.1mg/mL、SIF中的溶解度为0.1mg/mL、P_eff为0.0039cm/min、原始粒径为0.0025cm、沉淀时间15min、沉淀粒子大小0.0002cm)。

图4a和图4b示出了当logP为5，pKa为3时，对于小肠和大肠，固体、液体质量以及吸收百分数的改变(固定给药剂量为100mg、SGF溶解度为0.1mg/mL、SIF中的溶解度为0.1mg/mL、P_eff为0.0039cm/min、原始粒径为0.0025cm、沉淀时间15min、沉淀粒子大小0.0002cm)。

图5a和图5b示出了当logP为-2，pKa为10时，对于小肠和大肠，固体、液体质量以及吸收百分数的改变(固定给药剂量为100mg、SGF溶解度为0.1mg/mL、SIF中的溶解度为0.1mg/mL、P_eff为0.0039cm/min、原始粒径为0.0025cm、沉淀时间15min、沉淀粒子大小0.0002cm)。

具体实施方式

下面结合附图给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。

实施例1

本实施例用于说明本发明的一个基本实现方法，即在微分求解器中输入各参数的给定值得到预测吸收百分数之后，与实验吸收百分数进行对比，以得到模型预测的速度。

一、本发明的目的通过以下步骤实现。

1、基于生理结构将胃肠道划分为若干个合理的吸收部位。

本实施例中将胃肠道分为三部分：胃、小肠和大肠。液体和固体药物穿过这三室，每一室的体积、流速和滞留时间都不相同。假设每室内药物均达稳态。

2、建立不同吸收部位的溶出以及吸收预测函数，每个函数具有给定的类型，并且每个函数至少具有一个参数，如粒径、溶解度、剂量、渗透性、油水分配系数、渗透性缩放因子、有效渗透性系数等。根据所建立的溶出或吸收预测函数在微分求解器中编写程序。该编写程序的方法为现有技术，本领域人员可以采用各种可行的方式编写程序，本实施例中采用的软件是Matlab R2007a软件(7.4.0.287版本)。

由于药物进入胃肠道中需溶解并释放，才能被胃肠道有效地吸收，因此在每个吸收部位先建立药物的溶出函数，在此基础上建立吸收预测函数。

从生理结构上分析，胃部对于大部分药物来说不是有效吸收部位，因此在胃部仅考虑药物的溶出情况。粒径小于1000μm的微粒可直接穿过幽门，且胃内容物能在15min排空。因此，胃内的溶出函数为：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(1\right)$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(2\right)$

其中，M表示胃内药物总量，t为时间，下标“s”和“l”分别代表胃内药物为固体和液体形式。D为扩散系数；h为扩散层厚度；ρ为固体药物密度；r为药物粒子半径；Cs为药物在胃中溶解度；n＝0时，V_n为胃内液体体积。

胃中溶出的药物虽然在胃中不吸收，但是随着药物由胃排空进入肠段，将得到有效地吸收和利用。

药物在小肠或大肠内的药物溶出函数为：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(3\right)$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})-\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R}---\left(4\right)$

吸收预测函数为：

$\frac{\mathrm{dFa}}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R\×X_0}---\left(5\right)$

药物进入胃肠道后，液体药物直接在胃肠道中溶出，采用公式(2)和(4)计算每个时刻溶出的药物量，再采用公式(5)计算预测吸收百分数；若为固体药物，则先需利用公式(1)和(3)计算固体药物溶解成液体药物的量，然后采用公式(2)和(4)，计算液体药物溶出的量，再采用公式(5)计算预测吸收百分数。

公式(1)、(2)中的dM_s/dt，dM_l/dt，与公式(3)、(4)中的dM_s/dt，dM_l/dt的都只是函数方程中的变量代码，这是一般的微分方程，随着设定的t不同，通过软件可以方便地计算出对应的M值和Fa值，这些均为本领域内的公知常识。

其中，下标“s”和“l”分别代表小肠或大肠内药物为固体和液体形式，M表示小肠或大肠内药物量(M_l包括胃和肠段中溶出的药物总和，溶出后的药物均以液体形式存在，因此在公式中表示为M_l)，X₀为给药剂量，R代表小肠或大肠的半径，D为扩散系数，h为扩散层厚度，ρ为固体药物密度，Cs为药物在小肠或大肠中溶解度，V_n在n＝1时代表小肠有效吸收体积，V_n在n＝2时代表大肠有效吸收体积，r为药物粒子半径，ASF为小肠或大肠的渗透性缩放因子，P_eff为有效渗透性系数。

3、对于每个参数输入给定值，其值可由实验获得或文献报道或者由其对应的函数求得相应值(如小肠或大肠的渗透性缩放因子ASF、药物粒子半径r和有效渗透系数P_eff)。

参数中的小肠或大肠的渗透性缩放因子ASF，用函数表示：

${\mathrm{ASF}}_{\mathrm{pH}}=f3\×{10}^{f4\×{\log D}_{\mathrm{PH}}}---\left(6\right)$

${\log D}_{\mathrm{pH}}=\log P+\log \frac{1}{1+{10}^{({\mathrm{pK}}_a-6.8)}}$ (7-A    碱性药物)

${\log D}_{\mathrm{pH}}=\log P+\log \frac{1}{1+{10}^{(6.8-{\mathrm{pK}}_a)}}$ (7-B    酸性药物)

log D_pH＝log P    (7-C    中性药物)

其中，f3和f4均为常数，f3的取值范围为[0.01-0.1]，f4的取值范围为[0.1-1]，Log P为非解离化合物的油水分配系数，Log D_pH为某pH值条件下药物(包括解离部分或非解离部分)的油水分配系数。

参数中的药物粒子半径r在一般情况下用方程表示为：

$\frac{\mathrm{dr}}{\mathrm{dt}}=\frac{D}{\mathrm{\ρh}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(8\right)$

其中，r为药物粒子半径，t为时间，D为扩散系数，h为扩散层厚度，ρ为固体药物密度，Cs为药物在胃、小肠或大肠中溶解度，V_n在n＝0时代表胃内液体体积，在n＝1时代表小肠有效吸收体积，V_n在n＝2时代表大肠有效吸收体积，M_l表示胃、小肠或大肠内药物溶出的量。

可通过Caco-2细胞的渗透性数据，或MDCK细胞的渗透性数据，或人工模拟膜渗透的体外数据，或化合物的其他物理化学参数计算求得表观渗透系数P_app，再采用下式计算P_eff。

log P_eff＝a log P_app-b    (9)

其中，a和b均为常数，取值范围为[0.1-1.0]。

其余参数限定其取值范围。其中，小肠R的取值范围为1-2cm，大肠R的取值范围为1.5-4cm，扩散系数D的取值范围为0.5×10^-5-1×10^-5cm²/s；扩散层厚度h的取值范围为0-0.003cm；固体药物密度ρ的取值范围为0.5-1.5g/cm³；药物溶解度Cs的取值范围为0.0001-1000mg/mL；吸收体积V_n的取值范围为50-500mL；油水分配系数Log D_pH的取值范围为-2-6；非解离化合物的油水分配系数Log P的取值范围为-2-6。D、h、ρ、Cs、pKa、logP也可由实验测得。

4、在微分求解器中输入各参数值，运行程序，得预测值。

二、下面用表格和图来具体描述利用上述方法进行预测的实例

输入药物的理化参数，包括剂量、水中的溶解度(由于胃中溶解度Cs数据较难获得，在本发明中采用水中溶解度替代，以简化过程)、Log P和pKa、P_eff，通过软件预测，即得预测值。预测值与观察值汇总如表1(53种药物的理化性质和表观渗透性数据P_app)和图1a和图1b所示。活性化合物的预测值均在实际观察值的1/2至2倍以内，显示出模型较高的预测速度。其中，N代表中性化合物B：碱性化合物A：酸性化合物AB：两性化合物。表中观察值是指实验实际测得的数据。

表1

另外，图1a中示出了吸收百分数预计值和实验值坐标；图1b中示出了药物的吸收百分数预测值与实验值的比值，均在2和0.5之间。

实施例2

本发明的具体应用不仅包括实施例1中的由已知参数值求得预测值，还可应用于关键参数分析、参数合适值预测、特殊情况下吸收百分数预测(如粒径和粒子形态的影响和发生沉降的影响)等，本实施例用于说明关键参数分析。

在输入参数中，有的参数对吸收的影响显著，称为关键参数；有的对吸收影响不显著，称为非关键参数。通过软件预测，可以分析影响吸收的关键参数，从而有利于优化关键参数，以期提高药物的吸收。

具体来说，影响吸收关键参数的确定方法如下：固定其他参数，任选两个参数(应为活性化合物筛选和处方设计筛选中的可变参数，比如剂量、粒径、溶解度、扩散系数、渗透性系数等)为变量，赋予不同的值，采用软件绘制三维曲面图，分析变化趋势，若该参数的改变对于Fa的改变影响不大(表现为随着参数值的改变，曲面平缓)，则该参数为非关键参数；若该参数的改变对于Fa的改变影响显著(表现为随着参数值的改变，曲面有显著变化)，则该参数为影响吸收的关键参数。

具体地，本实施例以卡马西平为例，阐述模型是如何分析得出影响卡马西平吸收的关键参数的：卡马西平在实施例1中的预测大大偏小。将表1的参数输入，但是将剂量和溶解度作为变量，吸收分数作为应变量，通过模型计算后得到剂量和溶解度变化对吸收分数的效应面曲线图，如图2a。可知，当固定给药剂量为600mg，溶解度为0.177mg/mL时，Fa预测值为0.5292；当固定给药剂量为600mg，溶解度为0.354mg/mL时，Fa预测值为0.9478；固定给药剂量为1000mg，溶解度为0.6mg/mL，Fa预测值大于0.9。因此，对于卡马西平而言，溶解度是其吸收的关键参数。一般在早期药物筛选过程中推荐使用模拟胃液(SGF)、模拟肠液(SIF)来测定药物的溶解度，若将文献报道的SGF为0.21825mg/mL，SIF为0.25797mg/mL输入模型，则其Fa预测值为0.778。

若将表1的参数输入(溶解度固定为0.018mg/mL)，但是将剂量和粒径作为变量，吸收分数作为应变量，通过模型计算后作图如图2b。可知，若将卡马西平微粉化至10μm，而剂量减至100mg，也只能将其Fa增加至最大值(0.32)。因此，改变粒径虽然可以提高其吸收，但是作用有限，其影响不及改变溶解度。因此，影响卡马西平吸收的关键参数是溶解度。

实施例3

本发明不仅可以用于吸收预测，还可以根据理想吸收值，来推断合适的参数，有利于在早期药物筛选过程中通过改变药物的盐型或剂型，使得后期的体内试验取得理想的吸收。

具体来说，设定理想的吸收百分数值，固定其它参数，选择唯一变量，输入不同值，通过软件运算，得到预测值。与理想吸收值进行比较，若预测值接近理想吸收值，即预测值在实际测量值的1/2至2倍以内，则对应值为参数适合值。

活性化合物的粒径、溶解度、剂量、渗透性、log P、pKa均对吸收百分数的大小有所影响。模型可以根据理想吸收值，来推断合适的参数(假设吸收百分数Fa＞0.98为理想吸收值)：

一、对粒径的考察

选取一碱性药物，给药剂量为1mg、溶解度为0.01mg/mL、P_eff为0.0014cm/min，log P为5、pKa为3，不同粒径对于吸收的影响如表2所示，表2为粒径对于吸收的影响(碱性药物，固定给药剂量为1mg、溶解度为0.01mg/mL、Peff为0.0014cm/min，log P为5、pKa为3)。由表中可见，经模型预测结果表明该碱性化合物的吸收百分数随着粒径的增加而降低，即粒径越大，该药物吸收越差；粒径越小，吸收越好。当粒径下降至10μm时，可达到理想的吸收百分数，提示在实际的药物制备工艺优化中，将药物粉末研细到10μm左右即可。

表2

二、对剂量的考察

选取一logP为-2且pKa为10的碱性化合物，溶解度为0.1mg/mL、P_eff为0.0021cm/min，不同剂量对于吸收的影响如表3所示，表3为剂量对于吸收的影响(碱性药物，固定溶解度为0.1mg/mL、Peff为0.0021cm/min，logP为-2、pKa为10)。由表中可见，经模型预测结果表明该碱性化合物的吸收百分数随着剂量的增加而降低。当给药剂量为100mg时，不同粒径的化合物其吸收预测值均未达到100％；但给药剂量为1或者10mg时，不同粒径的化合物其吸收预测值均符合要求。因此，通过软件预测，可以极其快速且方便地得到各参数的优选值。

表3

三、对渗透性的考察

选取一logP为5且pKa为3的碱性化合物，溶解度为0.1mg/mL、剂量为100mg，不同渗透性对于吸收的影响如表4所示，表4为渗透性对于吸收的影响(碱性药物，固定溶解度为0.1mg/mL、剂量为100mg，log P为5、pKa为3)。由表中可见，经模型预测结果表明该碱性化合物在不同粒径情况下，吸收百分数均随着渗透性的增加而增加。粒径较小时(10μm和25μm)，化合物的P_eff为0.0034cm/min时，吸收可达理想值；但粒径较大时(50μm)，化合物的P_eff需增大至0.0039cm/min时，吸收才达理想值。

表4

实施例4

一般情况下，药物粒子并不一定都是均一规整的，粒子的形态可以是圆形的，针形，柱形，片状，不规则形等等。粒径可以是均一的，正态分布的，也可以是对数正态分布的。在这样的情况下，每个粒子的溶出和吸收行为并不一定一致。考虑不同形状微粒的表面积，首先求出每个粒子的吸收随时间变化函数，积分后即为粒子大小的整体行为对于吸收的影响：

$\frac{{\mathrm{dFa}}_i}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_{l_i}}{R\×X_0}---\left(9\right)$

$\mathrm{Fa}=\underset{i=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_{l_i}}{R\×X_0}---\left(10\right)$

m代表m个微小的粒子，对于每个小药物粒子，溶解的药量为M_li，药物吸收百分数为Fa_i。

本实施例的模型用于模拟粒径和粒径分布的影响：粒径和粒径分布会影响粉体的均一性、溶出速度，从而影响吸收。选取一碱性药物，给药剂量为100mg、SGF溶解度为0.1mg/mL、SIF中的溶解度为0.1mg/mL、P_eff为0.0039cm/min，logP为2、pKa为6，不同粒径对于吸收的影响如表5所示，表5为粒径分布对于吸收的影响(碱性药物，固定给药剂量为100mg、SGF溶解度为0.1mg/mL、SIF中的溶解度为0.1mg/mL、P_eff为0.0039cm/min、logP为2、pKa为6、平均粒径为0.0025cm)。粒径分布均一(所有粒子的粒径为0.0025cm)的粒子对应的Fa值为0.5294，而呈正态分布的粒子，当粒径分布较窄时(平均粒径为0.0025cm，标准偏差为0.001cm)，Fa值为0.5274；粒径分布较宽时(平均粒径为0.0025cm，标准偏差为0.0025cm)，Fa值为0.5190。

表5

实施例5

本实施例用于分析药物发生沉降情况时的吸收预测。对于某些药物，其胃中溶解度大于小肠中溶解度，则当药物从胃转运到小肠有可能发生沉淀；或者药物从小肠进入大肠时，由于大肠有效吸收体积的下降，不可被大肠内体液溶解的部分药物会发生沉降。例如，碱性的API在胃中低pH值的条件下(pH值为1-2)能很好地溶解，但当药物转运到十二指肠(pH值为6)，就会沉淀析出。沉淀过程分为两步：成核与生长。成核过程受到温度、超饱和比率、溶解度、溶剂、小肠的运动和小肠内容物、接触面的性质和数量等的影响。生长过程受到核数、次级核表面的粗糙程度和小肠内容物等因素的影响。沉淀的产生使得药物的溶出与吸收过程变得复杂，不能简单地采用公式(3-5)来预测。本模型将沉淀过程简化如方程(11-14)所示。沉淀速度取决于沉淀常数K_pre。K_pre反比于沉淀所需时间。生长的粒子大小由早期成核过程中产生的核数目所决定，核数越多，最终沉淀的粒径r_pre越小。药物发生沉降时的吸收用函数表示为：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-K\_\mathrm{pre}\×V_n\×(C_s-\frac{M_l}{V_n})---\left(11\right)$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=K\_\mathrm{pre}\×V_n\×(C_s-\frac{M_l}{V_n})-\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R}---\left(12\right)$

$\frac{\mathrm{dr}}{\mathrm{dt}}=K\_\mathrm{pre}\×\frac{r_{\_\mathrm{pre}}^3}{3\×r^2}---\left(13\right)$

$\frac{\mathrm{dFa}}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R\×X_0}---\left(14\right)$

其中，M表示胃内药物总量，t为时间，下标“s”和“l”分别代表小肠和大肠内药物为固体和液体形式。r为药物粒子半径；Cs为药物在小肠或大肠中溶解度；Vn在n＝1时代表小肠有效吸收体积；Vn在n＝2时代表大肠有效吸收体积。K_{_pre}是指沉降速率常数；r_{_pre}是指最终沉降粒径。

模型用于模拟药物沉降的影响：当药物从胃转运到小肠，以及从小肠转运到大肠均有可能发生沉淀。例如，碱性的API在胃中低pH值的条件下(1-2)能很好地溶解，但当药物转运到十二指肠(pH值为6)，就会沉淀析出。图4为15-30min，215-230min时，当药物排空到小肠和大肠，由于pH环境的改变和有效吸收体积的下降，沉淀产生。表6为沉淀常数和粒径对于吸收的影响(碱性药物，pKa为6、log P为2、给药剂量为100mg、SGF溶解度为1mg/mL、SIF中的溶解度为0.1mg/mL、P_eff为0.0039cm/min、原始粒径为0.0025cm)，假定一个碱性药物，pKa为6，log P为2，给药剂量为100mg，SGF中溶解度为1mg/ml，SIF中溶解度为0.1mg/ml，Peff为0.0039cm/min，初始粒径为0.0025cm，吸收百分数与沉淀的最终粒径和沉降速率常数有关。例如，当沉降速率常数为1/15min^-1，沉淀最终粒子大小为0.002cm，Fa为0.6407；当沉降速率常数为1/120min^-1，Fa为0.8396。当沉降速率常数为1/15min^-1，沉淀最终粒子大小为0.00002cm，Fa为0.6996。沉淀越慢，则吸收百分数越大。沉淀时生成的小粒子溶解快，有利于吸收。而在超饱和状态，由于溶解度提高使得吸收增加。

表6

另外，如图3a-图5b所示，其中点密集的部分是因为密集部分是药物穿过各生理结构交界处，即沉淀发生部位，质量数随着时间变化最明显的部分，为计算结果。以药物进入胃肠道为0时刻，各参数输入后，以t为变量，通过软件计算各t时的m值，绘制m随t变化图，进而得到Fa与t的关系图(固定给药剂量为100mg、SGF溶解度为0.1mg/mL、SIF中的溶解度为0.1mg/mL、Peff为0.0039cm/min、原始粒径为0.0025cm、沉淀时间15min、沉淀粒子大小0.0002cm)。图中有几个突变点，其中15-30min时表示药物从胃进入小肠，此时由于药物在胃中溶解度大于小肠中溶解度，发生沉淀，表现为药物质量数的突变点一；至215-230min时，药物从小肠进入大肠，由于大肠有效吸收体积的下降，不可被大肠内体液溶解的部分药物会发生沉降，表现为药物质量数的第二个突变点二。

虽然已经说明和描述了本发明的优选实施例，本领技术人员应该理解，在此描述的预测方法和参数范围是说明性的，可以进行各种变化和修改，而不脱离本发明的范围。另外，可以进行很多修改以使本发明的预测适用于特定的化合物，而不脱离本发明的中心范围。因此，本发明不限于所公开的用于执行本发明的最佳模式的特定实施例，而是本发明包括在随附权利要求范围内的所有实施例。

Claims (9)

1.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特征在于，其包括以下步骤：

S₁、建立药物在胃内的溶出函数：

$\frac{d{M}_s}{\mathrm{dt}}=-\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(1\right)$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(2\right);$

其中，M表示胃内药物总量，t为时间，下标“s”和“l”分别代表胃内药物为固体和液体形式，M_s表示胃内固体形式的药物总量，M_l表示胃内液体形式的药物总量，D为扩散系数，h为扩散层厚度，ρ为固体药物密度，r为药物粒子半径，C_S为药物在胃中溶解度，n＝0时，V_n为胃内液体体积；

S₂、建立药物在小肠和大肠内的溶出函数，该溶出函数均为：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(3\right);$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})-\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R}---\left(4\right);$

以及小肠和大肠内的吸收预测函数，该吸收预测函数均为：

$\frac{\mathrm{dFa}}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R\×X_0}---\left(5\right);$

其中，下标“s”和“l”分别代表小肠或大肠内药物为固体和液体形式，M表示小肠或大肠内药物量，吸收预测函数中的M_l包括胃和肠段中溶出的药物总和，溶出后的药物均以液体形式存在，X₀为给药剂量，R代表小肠或大肠的半径，D为扩散系数，h为扩散层厚度，ρ为固体药物密度，C_S为药物在小肠或大肠中溶解度，V_n在n＝1时代表小肠有效吸收体积，V_n在n＝2时代表大肠有效吸收体积，r为药物粒子半径，ASF为小肠或大肠的渗透性缩放因子，P_eff为有效渗透性系数；

S₃、根据所述的各溶出函数或吸收预测函数，在微分求解器中编写程序模型，根据预测目的在微分求解器中输入相应的各参数值，运行程序进行预测。

2.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特征在于，其包括以下步骤：

S₁、建立药物在胃内的溶出函数：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(1\right)$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=\frac{{3\mathrm{DM}}_s}{\mathrm{\ρhr}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(2\right);$

其中，M表示胃内药物总量，t为时间，下标“s”和“l”分别代表胃内药物为固体和液体形式，M_s表示胃内固体形式的药物总量，M_l表示胃内液体形式的药物总量，D为扩散系数；h为扩散层厚度；ρ为固体药物密度；r为药物粒子半径；C_S为药物在胃中溶解度；n＝0时，V_n为胃内液体体积；

S₂、建立药物发生沉降时，药物在小肠和大肠内的溶出函数，均为：

$\frac{{\mathrm{dM}}_s}{\mathrm{dt}}=-K\_\mathrm{pre}\×V_n\×(C_s-\frac{M_l}{V_n})---\left(11\right)$

$\frac{{\mathrm{dM}}_l}{\mathrm{dt}}=K\_\mathrm{pre}\×V_n\×(C_s-\frac{M_l}{V_n})-\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R}---\left(12\right)$

$\frac{\mathrm{dr}}{\mathrm{dt}}=K\_\mathrm{pre}\×\frac{r_{\_\mathrm{pre}}^3}{3\×r^2}---\left(13\right)$

以及药物在小肠和大肠内的吸收预测函数，均为：

$\frac{\mathrm{dFa}}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_l}{R\×X_0}---\left(14\right);$

其中，M表示小肠或大肠中的药物量，t为时间，下标“s”和“l”分别代表小肠和大肠内药物为固体和液体形式，X₀为给药剂量，R代表小肠或大肠的半径，r为药物粒子半径，C_S为药物在小肠或大肠中溶解度，V_n在n＝1时代表小肠有效吸收体积，V_n在n＝2时代表大肠有效吸收体积，K__pre是指沉降速率常数，r__pre是指最终沉降粒径，ASF为小肠或大肠的渗透性缩放因子，P_eff为有效渗透性系数；

S₃、根据所述的各溶出函数或吸收预测函数，在微分求解器中编写程序模型，在微分求解器中输入相应的各参数值，运行程序进行预测，得出药物沉降对吸收百分数的影响。

3.如权利要求1或2所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特征在于，小肠或大肠的渗透性缩放因子ASF用函数表示为：

${\mathrm{ASF}}_{\mathrm{pH}}=f3\×{10}^{f4\×\log D_{\mathrm{PH}}}---\left(6\right)$

对于碱性药物， $\log D_{\mathrm{pH}}=\log P+\log \frac{1}{1+{10}^{({\mathrm{pK}}_a-6.8)}}---(7-A)$

对于酸性药物， $\log D_{\mathrm{pH}}=\log P+\log \frac{1}{1+{10}^{(6.8-{\mathrm{pK}}_a)}}---(7-B)$

对于中性药物，logD_pH＝log P      (7-C)

其中，f3和f4均为常数，f3的取值范围为0.01-0.1，f4的取值范围为0.1-1，Log P为非解离化合物的油水分配系数，Log D_pH为某pH值条件下药物的油水分配系数，该药物包括解离部分或非解离部分。

4.如权利要求1或2所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特征在于，药物粒子半径r用函数表示：

$\frac{\mathrm{dr}}{\mathrm{dt}}=\frac{D}{\mathrm{\ρh}}(C_S-\frac{M_l}{V_n})---\left(8\right);$

其中，r为药物粒子半径，t为时间，D为扩散系数，h为扩散层厚度，ρ为固体药物密度，C_S为药物在胃、小肠或大肠中溶解度，V_n在n＝0时代表胃内液体体积，在n＝1时代表小肠有效吸收体积，V_n在n＝2时代表大肠有效吸收体积，M_l表示胃、小肠或大肠内药物溶出的量。

5.如权利要求3所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特征在于，小肠R的取值范围为1-2cm，大肠R的取值范围为1.5-4cm，扩散系数D的取值范围为0.5×10^-5-1×10^-5cm²/s；扩散层厚度h的取值范围为0-0.003cm；固体药物密度ρ的取值范围为0.5-1.5g/cm³；药物溶解度C_S的取值范围为0.0001-1000mg/mL；吸收体积V_n的取值范围为50-500mL；油水分配系数Log D_pH的取值范围为-2-6；非解离化合物的油水分配系数LogP的取值范围为-2-6。

6.如权利要求1或2所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的建模方法，其特征在于，通过Caco-2细胞的渗透性数据，或MDCK细胞的渗透性数据，或人工模拟膜渗透的体外数据计算求得表观渗透系数P_app，再采用下式计算P_eff，

logP_eff＝alogP_app-b        (9)

其中，a和b均为常数，取值范围为0.1-1.0。

7.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特征在于，按照权利要求1或2的方法建立BSPK模型，在所述各参数中任选两个参数为变量，赋予不同值，固定其他参数，分析所述两个参数的改变对于吸收百分数Fa的影响，确定所述两个参数为关键参数或非关键参数，其中，所述作为变量的参数为活性化合物筛选和处方设计筛选中的可变参数。

8.如权利要求7所述的用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特征在于，所述作为变量的参数为剂量、粒径、溶解度、扩散系数或渗透性系数。

9.一种用于原料药胃肠道吸收预测的BSPK模型的使用方法，其特征在于，按照权利要求1或2的方法建立BSPK模型，求出每个粒子的吸收随时间变化函数，积分后即为粒子大小的整体行为对于吸收的影响，对应的两个函数为：

$\frac{{\mathrm{dFa}}_i}{\mathrm{dt}}=\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_{l_i}}{R\×X_0}---\left(9\right)$ $\mathrm{Fa}=\underset{i=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}\frac{2\×\mathrm{ASF}\×P_{\mathrm{eff}}\×M_{l_i}}{R\×X_0}---\left(10\right);$

其中，m代表m个微小的粒子，对于每个小药物粒子，溶解的药量为M_li,药物吸收百分数为Fa_i，X₀为给药剂量，R代表小肠或大肠的半径，ASF为小肠或大肠的渗透性缩放因子，P_eff为有效渗透性系数。

Images