CN202033355U - 一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置 - Google Patents

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CN202033355U CN2011201163385U CN201120116338U CN202033355U CN 202033355 U CN202033355 U CN 202033355U CN 2011201163385 U CN2011201163385 U CN 2011201163385U CN 201120116338 U CN201120116338 U CN 201120116338U CN 202033355 U CN202033355 U CN 202033355U
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何新
李自强
刘韦鋆
顾慧
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Abstract

本实用新型提供了一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，主要由药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子，药物溶解室内设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离，不锈钢筛网置于该载药器上方；所述pH调整器中填充物为非吸附性填料；药物扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的生物膜组织组成；所述药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池由内径1.0mm-2.0mm的硅胶管依次连接；所述装置真实模拟人的正常生理的体内胃肠道情况，且可反映迟释制剂在体内的溶解和吸收过程，能够评价迟释制剂的释放和吸收规律。

Description

一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置
技术领域
本实用新型涉及一种用于评价药物制剂释放及跨膜透过特征的装置，尤其是一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置。
背景技术
现有药物溶出/吸收动态仿生系统(专利授权号：ZL 200920098448.6)，由药物溶解室、pH调整室和药物扩散池组成，用于模拟药物体内溶出速率和细胞渗透效果的评价。然而随着研究的深入，采用该现有药物溶出/吸收动态仿生系统不能评价迟释制剂：一方面，迟释制剂停留在药物溶解室不易崩解，不能模拟制剂从胃移行至肠崩解、释放的过程，这样就难以预测其体内过程；另一方面，pH调整室存在滞留体积，致使药物扩散池溶出侧检测到药物的时间上有所滞留、表观浓度上有所降低，不便于微量测定；此外，大量的辅料也会随着溶出液进入管路，在硅胶管内堆积造成管路堵塞，使得试验不能继续进行。
实用新型内容
本实用新型所要解决的技术问题在于提供一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置。
为解决上述技术问题，本实用新型的技术方案是：
一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，主要由药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子，药物溶解室内设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离，不锈钢筛网置于该载药器上方；所述pH调整器中填充物为非吸附性填料；药物扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的生物膜组织组成；所述药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池由内径1.0mm-2.0mm的硅胶管依次连接，在所述药物溶解室、pH调整器和接收室另分别设有进样孔，在所述供给室和接收室还设有进气孔和取样孔。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮或金属片夹。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述非吸附性填料为海沙或玻璃微球。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述微孔滤器为可更换装置。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述微孔滤器孔径为0.22μm-0.8μm。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述微孔滤器为合成纤维滤膜、石英纤维滤膜或玻璃纤维滤膜。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述生物膜组织为Caco-2及其转基因细胞单层膜、MDCK及其转基因细胞单层膜或动物离体肠管。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述Caco-2转基因细胞包括Caco-2/CYP3A4转基因细胞、Caco-2/CYP2D6转基因细胞、Caco-2/CYP2C9转基因细胞、Caco-2/CYP2C19转基因细胞或Caco-2/CYP1A2转基因细胞。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述Caco-2转基因细胞是Caco-2/CYP3A4转基因细胞。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述MDCK转基因细胞包括MDCK-CYP3A4转基因细胞、MDCK-CYP2D6转基因细胞、MDCK-CYP2C9转基因细胞、MDCK-CYP2C19转基因细胞、MDCK-CYP1A2转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2D6转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C9转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C19转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP1A2转基因细胞。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述MDCK转基因细胞是MDCK-CYP3A4转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞。
优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述药物溶解室、pH调整器以及药物扩散池由透明有机玻璃材料制成。
本实用新型的有益效果是：
上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的药物溶解室中的不锈钢筛网，做为一级微孔滤器，使辅料和未完全崩解的制剂小颗粒不能流出，从而防止了试验中未溶解的小颗粒进入pH调整器造成试验偏差；pH调整器用来调节上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的pH值，其内填充非吸附性填料，既可以使pH调整液和药物溶解液充分混合，又可以做为二级微孔滤器，使辅料和未完全崩解的制剂小颗粒不能流出pH调整器，从而避免药物辅料在硅胶管内堆积而造成的堵塞和制剂小颗粒的流失，这样解决了因堵塞而引起的试验必须中止的严重问题，此外，减少了以往装置中滞留体积的存在，解决了扩散池溶出侧检测到药物的时间滞留和表观浓度降低的问题，便于微量测定；所述微孔滤器做为三级微孔滤器，使得只有完全溶解释放的药物才可进入药物扩散池的供给室，防止未释放药物的流失，得到的澄清溶液可以直接做为分析液；即便有少量辅料在微孔滤器堆积而造成堵塞现象，也可以很方便的更换另外一个新的微孔滤器，试验可以继续进行，同时，根据不同的药物剂型，可以根据需要更换微孔滤器，例如，当药物制剂为不透明胶囊，可采用合成纤维薄膜为滤膜；当药物制剂有粘性成分，可采用少量的石英纤维作为滤膜；当药物制剂为崩解型药物制剂，为避免吸附，可采用玻璃纤维滤膜，并且玻璃纤维滤膜可以重复使用，每次用毕冲洗干净即可，节约成本。
由以上实用新型提供的技术方案可见，与现有技术相比较，本实用新型提供的一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置是一种连续动态装置，能够模拟制剂从胃移行至肠的过程，克服了现有的仿生系统不能用来评价迟释制剂的不足，将之推广到更广泛的固体制剂；减少了pH调整室存在的滞留体积，解决了扩散池溶出侧检测到药物的时间滞留和表观浓度降低的问题，便于微量测定。同时，又解决了移除pH调整室后药物辅料造成的堵塞问题；该装置充分考虑到了人体内的动态过程，真实模拟人的正常生理的体内胃肠道情况，且可反映迟释制剂在体内的溶解和吸收过程，能够评价迟释制剂的释放和吸收规律。
附图说明
图1是本实用新型提供的一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的结构示意图；
图中：1-药物溶解室  2-pH调整器  3-供给室  4-接收室5-硅胶管  6-载药篮  7-磁力搅拌子  8-不锈钢筛网9-非吸附性填料  10-微孔滤器  11-生物膜组织
图2是本实用新型提供的一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的另一结构示意图；
图中：1-药物溶解室  2-pH调整器  3-供给室  4-接收室5-硅胶管  6’-金属片夹  7-磁力搅拌子  8-不锈钢筛网9-非吸附性填料  10-微孔滤器  11-生物膜组织
图3是双氯芬酸钠溶解度随pH变化图；
图4是双氯芬酸钠肠溶片在单池仿生系统装置中随pH变化的释放度-时间曲线(n＝3)；
图5是双氯芬酸钠肠溶片在单池仿生系统装置中及在桨法中的累积释放度-时间曲线的比较(n＝3)；
图6是双氯芬酸钠肠溶片在单池仿生系统装置中的透过率-时间曲线(n＝3)；
图7是双氯芬酸钠肠溶片在单池仿生系统装置中的累积透过率-时间曲线(n＝3)；
图8是双氯芬酸钠肠溶片Fa和Fd之间的关系曲线(n＝10)；
图9是奥美拉唑镁溶解度随pH变化图；
图10是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中随pH变化的释放度-时间曲线(n＝3)；
图11是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中及在转篮法中的累积释放度-时间曲线的比较(n＝3)；
图12是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中的透过率-时间曲线(n＝3)；
图13是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中的累积透过率-时间曲线(n＝3)；
图14是奥美拉唑镁肠溶片Fa和Fd之间的关系曲线(n＝10)；
图15是奥美拉唑镁肠溶片在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线(n＝6)；
图16是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中的累积透过率与Beagle的体内吸收百分数的相关性曲线。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本实用新型的技术方案，下面结合附图及具体实施方式对本实用新型所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
如图1所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，主要由药物溶解室1、pH调整器2、可更换的微孔滤器10和药物扩散池组成，所述药物溶解室1、pH调整器2以及药物扩散池由透明有机玻璃材料制成，其中药物溶解室1底部设有磁力搅拌子7，药物溶解室1内设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室1底部的磁力搅拌子7之间留有距离，不锈钢筛网8置于该载药器上方；所述pH调整器2中填充物为非吸附性填料9；药物扩散池由供给室3、接收室4以及嵌合在两者之间的生物膜组织11组成；所述药物溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1.0mm的硅胶管5依次连接，在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6，所述非吸附性填料9为海沙，所述微孔滤器10为合成纤维滤膜，其孔径为0.22μm，所述生物膜组织11为Caco-2细胞单层膜。
实施例2
如图1所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，具有和实施例1所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置类似的构造，其中所述药物溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径2.0mm的硅胶管5依次连接，在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6，所述非吸附性填料9为玻璃微球，所述微孔滤器10为玻璃纤维滤膜，其孔径为0.8μm，所述生物膜组织11为MDCK-CYP3A4转基因细胞单层膜。
实施例3
如图1所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，具有和实施例1所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置类似的构造，其中所述药物溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1.5mm的硅胶管5依次连接，在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6，所述非吸附性填料9为海沙，所述微孔滤器10为石英纤维滤膜，其孔径为0.57μm，所述生物膜组织11为MDCK细胞单层膜。
实施例4
如图2所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，具有和实施例1所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置类似的构造，其中所述药物溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1.0mm的硅胶管5依次连接，在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的金属片夹6’，所述非吸附性填料9为玻璃微球，所述微孔滤器10为玻璃纤维滤膜，其孔径为0.65μm，所述生物膜组织11为Caco-2/CYP3A4转基因细胞单层膜。
实施例5
如图1所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，具有和实施例1所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置类似的构造，其中所述药物溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径2.0mm的硅胶管5依次连接，在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6，所述非吸附性填料9为玻璃微球，所述微孔滤器10为石英纤维滤膜，其孔径为0.35μm，所述生物膜组织11为动物离体肠管。
除此之外，实施例1-5所用的生物膜组织11可以根据需要随意更换，例如：Caco-2/CYP2D6转基因细胞、Caco-2/CYP2C9转基因细胞、Caco-2/CYP2C19转基因细胞或Caco-2/CYP1A2转基因细胞、MDCK-CYP2D6转基因细胞、MDCK-CYP2C9转基因细胞、MDCK-CYP2C19转基因细胞、MDCK-CYP1A2转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2D6转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C9转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C19转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP1A2转基因细胞。
实施例6
现以实施例5为例，简述本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的具体工作过程：
(1)调试超级恒温水浴、恒流蠕动泵、磁力搅拌器和程控样品自动收集器；
(2)待系统稳定工作后，将固体制剂加入到药物溶解室1的载药器，先通入药物溶解液A(pH 2.0)，于15-30min后切换为药物溶解液B(pH 6.8-7.8)。药物整个溶出和吸收过程中各溶液保持在37℃±0.2℃；
(3)药物在磁力搅拌子7搅拌作用下不断释放，释放出的药物由恒流蠕动泵移送至pH调整器2与pH调整液(pH 6.8)混合，然后进一步移送至供给室3，并不断透过生物膜组织11进入药物接收室4。
(4)药物扩散池的供给室3和接收室4中待测样品分别由恒流蠕动泵泵出，同时由程控样品自动收集器分别收集溶出侧和透过侧的样品；
(5)用UV分光光度计、HPLC或LC-MS等适宜的分析仪器来分析样品。
具体工作过程及测试结果参见下述实施例。
实施例7
应用实施例5中所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置评价双氯芬酸钠肠溶片的释放与跨膜吸收。
(1)体外单池仿生系统的调试
药物溶解液A、药物溶解液B、pH调整液、接收液的配制见表1。
表1溶液配制方案
Figure BDA0000056233740000071
*药物溶解液B、pH调整液用Tris调至6.8。药物溶解液A、药物溶解液B、pH调整液加水至1000mL。
药物溶解液A、药物溶解液B、pH调整液放于超级恒温水浴箱使温度保持在37℃±0.5℃；恒流蠕动泵流速调至0.5ml/min；磁力搅拌器调至“5”档。
(2)、投药
连接管路后，在药物溶解室加入药物溶解液A，供给室加入药物溶解液A与pH调整液，接收室加入接收液。单池仿生系统开始运行，待稳定后投药；双氯芬酸钠肠溶片投药一片(25mg/片)，平行做3次。药物溶解室先通入药物溶解液A，于0.5小时后切换为药物溶解液B。
(3)、收集样品
投药后，立即开始计时，启动程控样品自动收集器，溶出侧样品每10min收集一次。
(4)、样品测定
HPLC法测定样品中双氯芬酸钠的含量。
色谱条件：Waters600E(自动进样器，在线脱气，四元梯度泵，2487检测器)，色谱柱：Agilent TC-C18(5μm，4.6×150mm)，流动相：0.5％冰乙酸-甲醇(20-80)，流速：1ml/min，检测波长：276nm，柱温：25℃，进样量：10μl。
(5)、数据处理
根据该用于评价迟释制剂的单池仿生系统溶出侧(供给室)和透过侧(接收室)数据，绘制药物释放度-时间曲线、药物累积释放度-时间曲线，药物透过率-时间曲线、药物累积透过率-时间曲线，并比较用《中华人民共和国药典》(以下简称《药典》)(2010版二部)所述桨法与该单池仿生系统的溶出结果。用相应软件拟合不同的释放模型。
(6)、结果与结论
双氯芬酸钠，pKa＝4.0，在纯水中微溶解，在甲醇、乙醇中溶解，微溶于丙酮，不溶于氯仿、乙醚，在缓冲盐溶液中的溶解情况见图3。
从附图4可知，双氯芬酸钠肠溶片在酸性环境不释放，随pH值的升高，药物开始释放，表明本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置能够反映pH值变化对制剂释放过程的影响。
用双氯芬酸钠肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置溶出侧所得的结果与《药典》所述桨法得出的结果进行比较。见附图5。
从结果可以看出，双氯芬酸钠肠溶片在《药典》所述桨法释放介质由人工胃液切换为人工肠液后，药物迅速释放。而药物在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置中释放体现从胃(pH 1-2)到肠(pH 6-8)的渐变的连续动态过程，更加接近于人体胃肠道pH变化的生理状态。此外，桨法只能反应制剂在单一溶出介质中的累积释放量，而该用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置既能反应制剂的累积释放量也能反映其瞬时变化结果，这也是桨法无法比拟的。
双氯芬酸钠肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置和桨法中的累积释放度结果经数学模型拟合，结果见表2。
表2双氯芬酸钠肠溶片经数学模型拟合结果
从拟合度来看，r值越接近“1”，代表拟合优度最大。双氯芬酸钠肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置和桨法中的释药过程经数学模型拟合，均符合一级释放模型方程，即该药是非恒速的一级释药过程。表明该用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置可以用于评价双氯芬酸钠肠溶片的释药动力学特征。
由本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置得到的双氯芬酸钠肠溶片透过率-时间曲线、累积透过率-时间曲线。见附图6、7。
用双氯芬酸钠肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置溶出侧所得的累积释放度与透过侧所得的累积透过率进行非线性相关性考察，结果见图8。
假设药物体外溶出特征等同于体内溶出特征，而且在漏槽条件下呈现一级动力学释放和一级动力学透过，可以得出如下关系：
F a = 1 f a ( 1 - α α - 1 F d + 1 α - 1 ( 1 - F d ) α )
其中α＝ka/kd，即一级透过速率常数比一级溶出速率常数；fa是t在无穷大时体内吸收百分数。
使用软件MATLAB(version4.0)来拟合曲线。溶出限速型药物(α大于1)将产生“直线型”相关图。透过限速型药物(α小于1)将产生“倒L型”相关图。透过和溶出混合限速型药物(α约等于1)将产生“曲棍型”相关图。
从图8的相关性评价结果容易看出：相关性r值为0.9305，大于临界值0.8721，相关性良好。且α＝0.3438＜1，为“倒L型”相关图，一级透过速率常数小于一级溶出速率常数。因此本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置提供的评价信息更客观可靠，优于桨法。
实施例8
应用实施例5中所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置评价奥美拉唑镁肠溶片的释放与跨膜吸收。
(1)、体外单池仿生系统的调试
药物溶解液A药物溶解液B、pH调整液、接收液的配制见表3。
表3溶液配制方案
*药物溶解液B、pH调整液用Tris调至6.8，接收液用Tris调至7.4。药物溶解液A、药物溶解液B、pH调整液、接收液加水至1000mL。
药物溶解液A药物溶解液B、pH调整液、接收液放于超级恒温水浴箱使温度保持在37℃±0.5℃；恒流蠕动泵流速调至0.5ml/min；与接收室相联的恒流蠕动泵每通道流速调至1.0ml/min；磁力搅拌器调至“5”档。
(2)、投药
供给室、接收室之间嵌合大鼠离体肠管，连接管路后，在药物溶解室加入药物溶解液A，供给室加入药物溶解液A与pH调整液，接收室加入接收液。单池仿生系统开始运行，待稳定后投药；奥美拉唑镁肠溶片投药一片(20mg/片)，平行做3次。药物溶解室先通入药物溶解液A，于0.5小时后切换为药物溶解液B。
(3)、收集样品
投药后，立即开始计时，启动程控样品自动收集器，透过侧样品每10min收集一次。
(4)、样品测定
HPLC法测定样品中奥美拉唑的含量。
色谱条件：Waters600E(自动进样器，在线脱气，四元梯度泵，2487检测器)，色谱柱Agilent TC-C18(5μm，4.6×150mm)，流动相为水∶甲醇(47∶53)，流速为1ml/min，检测波长：302nm，柱温25℃，进样量：10μl
(5)、数据处理
根据该用于评价迟释制剂的单池仿生系统溶出侧(供给室)和透过侧(接收室)数据，绘制药物释放度-时间曲线、药物累积释放度-时间曲线，药物透过率-时间曲线、药物累积透过率-时间曲线，并比较用《药典》所述转篮法与该单池仿生系统的溶出结果，用相应软件拟合不同的释放模型；根据Beagle犬体内实验数据，绘制血药浓度-时间曲线，并用线性最小二乘法回归原理，以房室依赖法计算药物在每个时间点Beagle犬体内药代动力学实验得出的吸收百分数与其在该单池仿生系统相应的累积透过率进行线性回归考察，评价体内外相关性。
(6)、结果与结论
奥美拉唑镁，pKa＝4.0，在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。在缓冲盐溶液中的溶解情况见图9。
从附图10可知，奥美拉唑镁肠溶片在酸性环境不释放，随pH值的升高，药物开始释放，表明本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置能够反映pH值变化对制剂释放过程的影响。
用奥美拉唑镁肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置溶出侧所得的结果与《药典》所述转篮法得出的结果进行比较。见附图11。
从结果可以看出，奥美拉唑镁肠溶片在《药典》所述转篮法释放介质由人工胃液切换为人工肠液后，药物迅速释放。而药物在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置中释放体现从胃(pH 1-2)到肠(pH 6-8)的渐变的连续动态过程，更加接近于人体胃肠道pH变化的生理状态。此外，转篮法只能反应制剂在单一溶出介质中的累积释放量，而该用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置既能反应制剂的累积释放量也能反映其瞬时变化结果，这也是转篮法无法比拟的。
奥美拉唑镁肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置和转篮法中的累积释放度结果经数学模型拟合，结果见表4。
表4奥美拉唑镁肠溶片经数学模型拟合结果
Figure BDA0000056233740000121
从拟合度来看，r值越接近“1”，代表拟合优度最大。奥美拉唑镁肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置和转篮法中的释药过程经数学模型拟合，均符合一级释放模型方程，即该药是非恒速的一级释药过程。表明该用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置可以用于评价奥美拉唑镁肠溶片的释药动力学特征。
由本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置得到的奥美拉唑镁肠溶片透过率-时间曲线、累积透过率-时间曲线。见附图12、13。
用奥美拉唑镁肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置溶出侧所得的累积释放度与透过侧所得的累积透过率进行非线性相关性考察，结果见图14。
假设药物体外溶出特征等同于体内溶出特征，而且在漏槽条件下呈现一级动力学释放和一级动力学透过，可以得出如下关系：
F a = 1 f a ( 1 - α α - 1 F d + 1 α - 1 ( 1 - F d ) α )
其中α＝kp/kd，即一级透过速率常数比一级溶出速率常数；fa是t在无穷大时体内吸收百分数。
使用软件MATLAB(version4.0)来拟合曲线。溶出限速型药物(α大于1)将产生“直线型”相关图。透过限速型药物(α小于1)将产生“倒L型”相关图。透过和溶出混合限速型药物(α约等于1)将产生“曲棍型”相关图。
从图14的相关性评价结果容易看出：相关性r值为0.9738，大于临界值0.8721，相关性良好。且α＝2.158＞1，为“直线型”相关图，一级透过速率常数大于一级溶出速率常数。因此本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置提供的评价信息更客观可靠，优于转篮法。
由Beagle犬体内药代动力学实验得到奥美拉唑镁肠溶片的血药浓度-时间曲线。见附图15。
对奥美拉唑镁肠溶片在Beagle犬体内药代动力学实验得出的结果与本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置中透过侧得出的结果进行相关性评价，分别选择药物在1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5小时分别对应的体内吸收百分数与累积透过率做相关性考察，检验显著性水平a＝0.001，查表r临界值为0.9249。见附图16。
从图16的相关性评价结果容易看出：相关性r值为0.9313，大于临界值0.9249，相关性良好。表明透过侧特征符合体内过程。说明了所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置可以更接近于人体的评价药物的吸收过程。
以上数据表示，《药典》所述桨法/转篮法只可以反映药物的溶出过程，不能反映药物在体内的跨膜特征。而本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置不仅可以提供药物的溶出信息，也可以考察跨膜的过程，即可作为评价迟释制剂的一种技术平台描述迟释制剂释放和吸收规律。
综上所述，本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置不但模拟了人体生理状态胃、肠道pH变化，而且动态模拟了制剂从胃中移行至肠道崩解、释放，继而在肠道跨膜吸收的过程。通过实施例7成功评价了肠溶片体外释放规律，对双氯芬酸钠肠溶片和奥美拉唑镁肠溶片在本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置和《药典》所述桨法/转篮法中的释药过程经数学模型拟合，均符合一级释放模型方程，即两制剂是非恒速的一级释药过程，表明该用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置和桨法/转篮法一样，可以用于评价两制剂的释药动力学特征，用两制剂在该用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置溶出侧所得的结果与桨法/转篮法得出的结果进行比较，表明该系统明显优于桨法/转篮法；其次，通过实施例8成功评价了肠溶片吸收规律，对奥美拉唑镁肠溶片在该用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的透过侧所得结果与在Beagle犬体内药代动力学实验得出的结果进行相关性评价，可以看出，该系统透过侧特征符合体内过程，说明了所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置可以更接近于人体的评价药物的吸收过程。
此外，本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置可在线评价制剂的释放和吸收过程，还易于描述制剂不同时刻的释放和吸收特征，连续获得制剂每一时刻的释放度、累积释放度以及跨膜转运情况，可准确监测制剂的释放过程，拟合制剂的累积释放度曲线，观察药物的释放行为，与《药典》中传统溶出度测定方法相比，可连续模拟制剂在胃肠道内的崩解、释放、吸收过程，优于现行《药典》收载的溶出度试验方法，该用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置准确模拟了人体内胃肠道环境，真实反映了药物在人体内的溶出和吸收过程，从而可以预测迟释制剂在人体内的释放和吸收特征。
上述参照具体实施方式对该一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本实用新型总体构思下的变化和修改，应属本实用新型的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：主要由药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子，药物溶解室内设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离，不锈钢筛网置于该载药器上方；所述pH调整器中填充物为非吸附性填料；药物扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的生物膜组织组成；所述药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池由内径1.0mm-2.0mm的硅胶管依次连接，在所述药物溶解室、pH调整器和接收室另分别设有进样孔，在所述供给室和接收室还设有进气孔和取样孔。
2.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮或金属片夹。
3.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述非吸附性填料为海沙或玻璃微球。
4.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述微孔滤器为可更换装置。
5.根据权利要求1或4所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述微孔滤器孔径为0.22μm-0.8μm。
6.根据权利要求1或4所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述微孔滤器为合成纤维滤膜、石英纤维滤膜或玻璃纤维滤膜。
7.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述生物膜组织为Caco-2及其转基因细胞单层膜、MDCK及其转基因细胞单层膜或动物离体肠管。
8.根据权利要求7所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述Caco-2转基因细胞包括Caco-2/CYP3A4转基因细胞、Caco-2/CYP2D6转基因细胞、Caco-2/CYP2C9转基因细胞、Caco-2/CYP2C19转基因细胞或Caco-2/CYP1A2转基因细胞。
9.根据权利要求7所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述MDCK转基因细胞包括MDCK-CYP3A4转基因细胞、MDCK-CYP2D6转基因细胞、MDCK-CYP2C9转基因细胞、MDCK-CYP2C19转基因细胞、MDCK-CYP1A2转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2D6转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C9转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C19转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP1A2转基因细胞。
10.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于：所述药物溶解室、pH调整器以及药物扩散池由透明有机玻璃材料制成。
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