CN106959366B - 一种涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，包括以下步骤：(1)假设猪的生理药动学模型，确立模型结构；(2)根据确立的模型结构，确立磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内各个组织的质量平衡方程；(3)收集猪的生理解剖学参数和磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物的特异性参数，依据实测数据进行模型拟合，得到模型参数最终值，完成模型的建立；(4)输入向猪注射的磺胺间甲氧嘧啶剂量后，运行模型，即可获得猪用药后不同时间点各组织中磺胺间甲氧嘧啶残留浓度的预测值。本发明所建立的生理药动学模型涉及磺胺间甲氧嘧啶在猪体内的代谢产物，该生理药动学模型更接近真实情况，预测结果更精确。
Description
技术领域
本发明涉及食品安全风险监测领域，尤其涉及一种涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法。
背景技术
磺胺类药物抗菌谱广，在养猪业中广泛用于防治革兰氏阳性和阴性细菌感染。然而在实际生产中，由于经济利益的驱使及复杂家畜疾病防控的压力，养殖场经常出现超量和超范围使用抗菌药的情况。磺胺类药物残留蓄积将通过生物链进入人体，会引起肾损伤、过敏反应、造血机能破坏、消化系统障碍、中枢神经系统紊乱等症状，甚至潜在引发“致畸、致癌、致突变”的危险。磺胺药的滥用还会导致人畜共患病原菌的耐药性增强。尽管我国农业部规定了磺胺药的用法用量、最高残留限量和休药期，但这并不能有效杜绝标签外用时磺胺药的残留；而“抽样-屠宰-检测-判定”的残留监控方法有一定假阳性风险，且监控成本较高，检测结果的滞后无法避免超标产品的流通。磺胺间甲氧嘧啶是常用的磺胺药，在畜产品例行监测中常被检出，在养殖场仍然存在滥用和标签外用现象，是畜产品安全的重要风险因子之一。
生理药动学模型以解剖生理学、生物化学和药动学研究为基础，可模拟药物在各组织器官和体液中的动态变化，在食品安全风险评估领域有着巨大的应用潜力。
目前国内对生理药动学模型在食品动物兽药残留中的应用主要停留在对原型药物的研究上，对于涉及兽药代谢产物的生理药动学模型的建立还基本上处于空白状态。
例如，公开号为CN105044318A的中国专利文献公开了一种家兔组织中兽药残留浓度的预测方法，该方法从现有文献资料中收集家兔的生理学及解剖学参数，利用面积法，比较计算得到药物在家兔肝脏、肾脏、肌肉和肺脏中的组织-血浆分配系数；药物在其他所有组织中的组织-血浆分配系数则通过参数优化获得；利用参数优化法获得模型中的其他参数；根据质量平衡原理书写代表各组织中药物浓度及消化道各段内容物中药物质量随时间变化的微分方程，将这些微分方程以acsl语言进行编译，并对各参数进行定义及赋值，同时确定给药方案参数和模型运行参数，建立模型。之后运行模型，获得不同给药方案下家兔用药后不同时间点各组织中药物的残留浓度。
上述专利文献中的生理药动学模型仅涉及了兽药原型，并不涉及该兽药的代谢产物。但是，许多兽药在动物体内都会发生代谢，仅考虑原型药物往往会导致模型预测失效。建立涉及代谢产物的生理药动学模型能够更好地反映残留情况，是研究食品动物兽药残留监测技术的新方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，所建立的生理药动学模型涉及磺胺间甲氧嘧啶在猪体内的代谢产物，该生理药动学模型更接近真实情况，预测结果更精确，在已知给药方案的前提下，可以精确预测停药后任意时刻猪可食组织中磺胺间甲氧嘧啶原型药的残留。
一种涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，包括以下步骤：
(1)根据猪的生理解剖及肌肉注射后磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内的代谢特征假设猪的生理药动学模型，确立模型结构；
在建立生理药动学模型之前，需要对生理药动学模型作出一系列的假设，以便合理的设计模型结构。磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物分子量较小，假设它们在猪体内分布为血流限速型。肝脏为磺胺间甲氧嘧啶代谢产生乙酰化代谢物的主要器官，假设乙酰化代谢物主要在肝脏代谢生成，乙酰化代谢物在猪体内不再代谢。
作为优选，对模型的假设如下：肌肉注射后磺胺间甲氧嘧啶在猪体内的吸收服从一级速率，在各组织器官中服从血流限速型分布；磺胺间甲氧嘧啶在猪肝脏中可发生乙酰化和脱乙酰化代谢，所有代谢反应服从一级速率；磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物按照一级速率经胆汁和尿液排出。
模型要描述的是肌肉注射给药后磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内各可食性组织中的消除，模型的设计要考虑到机体的解剖和生理状况并结合化合物的特性，利用解剖学特性将各组织器官借助血流构成一个完整的生理药动学模型。
作为优选，确立的模型结构为：包括磺胺间甲氧嘧啶原型和乙酰化代谢物两个部分，两部分通过肝脏房室进行联系；磺胺间甲氧嘧啶原型部分模型包括注射部位、肌肉房室、脂肪房室、肾脏房室、肝脏房室、其他组织房室及血液房室六个部分，磺胺间甲氧嘧啶主要通过肾清除，一部分在肝脏发生乙酰化和脱乙酰化代谢，此过程为可逆反应；乙酰化代谢物部分模型包括肝脏房室、其他组织房室及血液房室三个部分，乙酰化代谢物主要由肾清除；组织中药物总浓度为组织中的药物加上组织血液中的药物浓度之和。
(2)根据确立的模型结构，依据血流限速和质量守恒的原则确立磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内各个组织的质量平衡方程；
在生理药动学模型中，每个组织房室都是由质量平衡微分方程来进行描述，质量平衡方程描述了化合物在机体各组织器官中的吸收、分布、代谢和排泄等处置过程，如组织摄入、组织-血浆转运、代谢和化合物的消除等。
根据确立的模型结构，作为优选，磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内各个组织的质量平衡方程为：
磺胺间甲氧嘧啶在注射部位的质量平衡方程为：
其中，VIS、QIS和PM分别为注射部位容积、注射部位血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肌肉/血浆分配系数；CIS和CA分别为注射部位和动脉血中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；t代表时间；rate代表注射部位磺胺间甲氧嘧啶的吸收速率；rate的表达式为：
rate＝kf·amount+ks·amount1；
ks＝kf·kk；
amount＝F·BW·DOSE·BIOAVAIL：
amount1＝(1-F)·BW·DOSE·BIOAVAIL；
其中，DOSE为每次给药剂量；BIOAVAIL为生物利用度；F为注射部位内服从快吸收特点的药物的占比；kf为快吸收速率常数；kk为快吸收相分数；
磺胺间甲氧嘧啶在肌肉房室的质量平衡方程为：
其中，VM和QM分别为肌肉容积、肌肉的血流速率；CM为肌肉中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在肝脏房室的质量平衡方程为：
其中，VL、QL和PL分别为肝脏容积、肝脏的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肝脏/血浆分配系数；CL为肝脏中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；ksa、kas和kbi分别为磺胺间甲氧嘧啶的乙酰化、脱乙酰化及其胆汁清除速率常数； amountS和amountA分别为肝脏中磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物的量；
磺胺间甲氧嘧啶在脂肪房室的质量平衡方程为：
其中，VF、QF和PF分别为脂肪容积、脂肪的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的脂肪/血浆分配系数；CF为脂肪中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在肾脏房室的质量平衡方程为：
其中，VK、QK和PK分别为肾脏容积、肾脏的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肾脏/血浆分配系数；Ck和Cl分别为肾脏中磺胺间甲氧嘧啶的浓度和磺胺间甲氧嘧啶的肾清除率；
磺胺间甲氧嘧啶在其他房室的质量平衡方程为：
其中，VC为其他组织容积，等于体重减去肌肉、肝脏、肾脏、脂肪、血液的容积；QC为其他组织的血流速率，等于心输出率减去肌肉、肝脏、肾脏、注射部位的血流速率；PC为其他组织容积和磺胺间甲氧嘧啶的其他组织/血浆分配系数；CC为其他组织中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在血液房室的质量平衡方程为：
其中，VP和QTOT分别为血液容积和心输出量；Pb为磺胺间甲氧嘧啶的血浆蛋白结合率；CP为静脉血中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
乙酰化代谢物在肝脏房室的质量平衡方程为：
其中，CLM和CAM分别为肝脏和动脉血中乙酰化代谢物的浓度；PLM为乙酰化代谢物的肝脏/血浆分配系数；
乙酰化代谢物在其他房室的质量平衡方程为：
其中，VB为其他组织容积，等于体重减去肝脏和血液的容积；QB为其他组织的血流速率，等于心输出率减去肝脏的血流速率；PBM为乙酰化代谢物的其他组织/血浆分配系数；CBM为其他组织中乙酰化代谢物的浓度； ClM为乙酰化代谢物的血浆蛋白结合率；
乙酰化代谢物在血液房室的质量平衡方程为：
其中，PbM为乙酰化代谢物的血浆蛋白结合率；CPM为静脉血中乙酰化代谢物的浓度。
(3)收集猪的生理解剖学参数和磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物的特异性参数，依据实测数据进行模型拟合，得到使预测值最接近实测数据的模型参数最终值，完成模型的建立；
生理药动学模型时将动物机体有解剖生理学意义上的各个组织或器官划分为单个房室的，在建立生理药动学模型时需要对这些房室的生理解剖参数进行界定。所需要的猪的生理解剖参数主要包括猪的体重、心输出量、器官血流速率(占心输出量的百分比)、器官容积(占体重的百分比) 等，这些参数从文献中可以查得。收集的生理参数必须同测定化合物性质参数的实验动物以及药动学或残留试验动物的年龄、品种相一致。
建立生理药动学模型不仅需要生理解剖参数，还需要化合物特异性参数。化合物特异性参数主要包括化合物的血浆蛋白结合率、吸收速率常数、代谢速率常数、组织-血浆分配系数、肾清除率和肝清除率等。
模型拟合是运用数学和统计学的方法，是模型的预测结果与已获得的实测数据在最大程度上接近一致的过程。作为优选，采用Nelder-Mead算法进行模型拟合，模型拟合中涉及的运算采用acslXtreme version 2.5软件完成。
采用Nelder-Mead算法进行模型拟合，能够拟合出使模型预测结果最接近实测数据、且取值合理的模型参数。
用于模型拟合的数测数据通过如下残留消除试验测定得到：将健康杜长大三元杂交猪25头(体重20.56±3.44kg)随机分为空白组和试验组，空白组5头，试验组20头；试验期间自由采食和饮水，饲料为不含抗菌药物的全价日粮，适应一周后于颈部肌肉以100mg/kgbw的剂量单次注射磺胺间甲氧嘧啶；于给药后第12h、1d、3d、5d和10d，分别从空白组和试验组随机选取1头和4头猪屠宰，收集其肌肉、脂肪、肝脏、肾脏及血浆组织样品，检测血浆及各组织样品中磺胺间甲氧嘧啶的浓度，获得实测实据；所有组织样品中磺胺间甲氧嘧啶的浓度采用国标法进行测定。
进一步优选的，所述的质量平衡方程中，QM、QF、QL及QK分别等于 QTOT乘以QcM、QcF、QcL及QcK，QcM、QcF、QcL及QcK分别为肌肉、脂肪、肝脏及肾脏的血流量占心输出量的百分比；
VM、VF、VL、VK及VP分别等于体重乘以VMfx、VFfx、VLfx、VKfx及 VPfx，VMfx、VKfx、VLfx、VKfx及VPfx分别为肌肉、脂肪、肝脏、肾脏及血液占体重的百分比；
经过模型拟合后，获得的模型参数最终值分别为：
QTOT、QcM、QcF、QcL及QcK分别为4.979051L/(h·kg)、0.05884816、 0.4472296、0.2876105及0.2044965；
体重、VMfx、VFfx、VLfx、VKfx及VPfx分别为20.56kg、0.4、0.3、0.0294、 0.004及0.06；
PM、PF、PL、PK、PC、PLM及PBM分别为0.7017484、0.3539959、0.7227964、 2.433009、5.390428、1.84746及4.156894；
Pb和PbM分别为0.6和0.7；
Cl和ClM分别为1.953813mL/(min·kg)和3.291451mL/(min·kg)；
kbi、ksa及kas分别为0.02410034/h、0.827998/h及0.000001465/h；
kf为86.7574；
kk为0.9880133；
BIOAVAIL为1；
F为0.008723917。
根据各个优化后的模型参数最终值，完成模型的建立。
(4)输入向猪注射的磺胺间甲氧嘧啶剂量后，运行模型，即可获得猪用药后不同时间点各组织中磺胺间甲氧嘧啶残留浓度的预测值。
本发明通过拟合基于猪生理解剖学和磺胺间甲氧嘧啶特征性参数的生理药动学模型，建立残留预测方法。使用该方法，不需屠宰即可了解猪可食性组织磺胺间甲氧嘧啶的残留状况，指导养殖户科学用药、合理制定休药期和屠宰时间，减少猪肉及制品中磺胺药的残留危害，促进我国养猪业的健康可持续发展。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的预测方法可预测不同暴露情况下磺胺间甲氧嘧啶在猪可食性组织中的动态变化，尤其适用于标签外用情况下的残留监控；
(2)本发明的预测方法无须对待上市猪只抽样、屠宰，有效地降低了残留监控成本；
(3)养殖企业可根据实际用药情况运用本发明的预测方法预测磺胺间甲氧嘧啶在猪体内的残留情况，据此调整上市时间，能有效地减少因残留超标带来的经济损失；
(4)在获得足够模型参数的前提下，本发明的预测方法可外推至其他食品动物体内磺胺间甲氧嘧啶的残留。
附图说明
图1为本发明中磺胺间甲氧嘧啶在猪体内生理药动学模型的结构图；
图2为模型拟合的结果图，其中：实线为预测值，圆圈为实测值，(A)、 (B)、(C)、(D)分别为肌肉、肝脏、脂肪及肾脏中的模拟效果图；
图3为模型的预测效果图，其中：实线为预测值，圆圈为实测值，(A)、 (B)、(C)、(D)分别为肌肉、肝脏、脂肪及肾脏中的预测效果图；
图4为预测值与实测值的残差图，其中：(A)、(B)、(C)、(D)分别为肌肉、脂肪、肝脏及肾脏中的残差分布情况图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述。
一种涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，包括以下步骤：
(1)依据已报道的磺胺间甲氧嘧啶在猪体内的药动学研究结果，为简化模型，对模型的假设如下：肌肉注射后磺胺间甲氧嘧啶在猪体内的吸收服从一级速率，在各组织器官中服从血流限速型分布；磺胺间甲氧嘧啶在猪肝脏中可发生乙酰化和脱乙酰化代谢，所有代谢反应服从一级速率；磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物按照一级速率经胆汁和尿液排出。
根据上述假设，如图1所示，确立的模型结构为：包括磺胺间甲氧嘧啶原型和乙酰化代谢物两个部分，两部分通过肝脏房室进行联系；磺胺间甲氧嘧啶原型部分模型包括注射部位、肌肉房室、脂肪房室、肾脏房室、肝脏房室、其他组织房室及血液房室七个部分，磺胺间甲氧嘧啶主要通过肾清除，一部分在肝脏发生乙酰化和脱乙酰化代谢，此过程为可逆反应；乙酰化代谢物部分模型包括肝脏房室、其他组织房室及血液房室三个部分，乙酰化代谢物主要由肾清除；组织中药物总浓度为组织中的药物加上组织血液中的药物浓度之和。
(2)根据确立的模型结构，依据血流限速和质量守恒的原则确立磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内各个组织的质量平衡方程；
磺胺间甲氧嘧啶在注射部位的质量平衡方程为：
其中，VIS、QIS和PM分别为注射部位容积、注射部位血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肌肉/血浆分配系数；CIS和CA分别为注射部位和动脉血中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；t代表时间；rate代表注射部位磺胺间甲氧嘧啶的吸收速率；rate的表达式为：
rate＝kf·amount+ks·amount1；
ks＝kf·kk；
amount＝F·BW·DOSE·BIOAVAIL：
amount1＝(1-F)·BW·DOSE.BIOAVAIL；
其中，DOSE为每次给药剂量；BIOAVAIL为生物利用度；F为注射部位内服从快吸收特点的药物的占比；kf为快吸收速率常数；kk为快吸收相分数；
其中，VIS假设为0.5kg，
磺胺间甲氧嘧啶在肌肉房室的质量平衡方程为：
其中，VM和QM分别为肌肉容积、肌肉的血流速率；CM为肌肉中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在肝脏房室的质量平衡方程为：
其中，VL、QL和PL分别为肝脏容积、肝脏的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肝脏/血浆分配系数；CL为肝脏中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；ksa、kas和kbi分别为磺胺间甲氧嘧啶的乙酰化、脱乙酰化及其胆汁清除速率常数； amountS和amountA分别为肝脏中磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物的量；
磺胺间甲氧嘧啶在脂肪房室的质量平衡方程为：
其中，VF、QF和PF分别为脂肪容积、脂肪的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的脂肪/血浆分配系数；CF为脂肪中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在肾脏房室的质量平衡方程为：
其中，VK、QK和PK分别为肾脏容积、肾脏的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肾脏/血浆分配系数；Ck和Cl分别为肾脏中磺胺间甲氧嘧啶的浓度和磺胺间甲氧嘧啶的肾清除率；
磺胺间甲氧嘧啶在其他房室的质量平衡方程为：
其中，VC为其他组织容积，等于体重减去肌肉、肝脏、肾脏、脂肪、血液的容积；QC为其他组织的血流速率，等于心输出率减去肌肉、肝脏、肾脏、注射部位的血流速率；PC为其他组织容积和磺胺间甲氧嘧啶的其他组织/血浆分配系数；CC为其他组织中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在血液房室的质量平衡方程为：
其中，VP和QTOT分别为血液容积和心输出量；Pb为磺胺间甲氧嘧啶的血浆蛋白结合率；CP为静脉血中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
乙酰化代谢物在肝脏房室的质量平衡方程为：
其中，CLM和CAM分别为肝脏和动脉血中乙酰化代谢物的浓度；PLM为乙酰化代谢物的肝脏/血浆分配系数；
乙酰化代谢物在其他房室的质量平衡方程为：
其中，VB为其他组织容积，等于体重减去肝脏和血液的容积；QB为其他组织的血流速率，等于心输出率减去肝脏的血流速率；PBM为乙酰化代谢物的其他组织/血浆分配系数；CBM为其他组织中乙酰化代谢物的浓度； ClM为乙酰化代谢物的血浆蛋白结合率；
乙酰化代谢物在血液房室的质量平衡方程为：
其中，PbM为乙酰化代谢物的血浆蛋白结合率；CPM为静脉血中乙酰化代谢物的浓度。
(3)模型中的参数主要包括生理解剖参数和化合物特异性参数。
生理解剖参数主要包括猪的体重、心输出量、器官血流速率(占心输出量的百分比)、器官容积(占体重的百分比)等，这些参数从文献中可以查得。由文献所查得体重为25kg猪的心输出量为4.944L/(h·kg)、器官血流速率(占心输出量的百分比)、器官容积(占体重的百分比)见表1。
化合物特异性参数主要包括化合物的血浆蛋白结合率、吸收速率常数、代谢速率常数、组织-血浆分配系数、肾清除率和肝清除率等。
磺胺间甲氧嘧啶和乙酰化代谢物的血浆蛋白结合率的初始值来自于文献报道(Shimoda M，Aihara E，Koyanagi M，Kokue E，Hayama T.Possible active tubularsecretion of sulfamonomethoxine and its metabolites in pigs.JPharmacobiodyn.1986Mar；9(3)：229-33.)
磺胺间甲氧嘧啶的组织/血浆分配系数初始值来自于文献报道(Liao XL.Studieson pharmacokinetics and tissue residues of sulfamonoethoxine-Na injectablesuspension in swine.(华南农业大学廖雪玲硕士学位论文))。
乙酰化代谢物的组织/血浆分配系数没有文献报道，模型构建过程中假定其初始值为5。
磺胺间甲氧嘧啶和乙酰化代谢物的肾清除率和肝清除率来自于文献报道(Shimoda M，Okamoto K，Sikazwe G，Fujii C，Son DS.Deacetylation as a determinantof sulphonamide pharmacokinetics in pigs.Vet Q.1997 Nov；19(4)：186-91.；ShimodaM，Kokue E，Shimizu T，Muraoka R，Hayama T.Role of deacetylation in the nonlinearpharmacokinetics of sulfamonomethoxine in pigs.J Pharmacobiodyn.1988；11(8)：576-82.)。
代谢速率常数来自于文献报道(Shimoda M，Okamoto K，Sikazwe G， Fujii C，SonDS.Deacetylation as a determinant of sulphonamide pharmacokinetics inpigs.Vet Q.1997Nov；19(4)：186-91.)。
吸收速率常数、快吸收相分数、生物利用度及服从快吸收特点的药物的占比的初始值来自于文献报道。
根据上述参数，依据实测数据采用Nelder-Mead算法进行模型拟合，得到使预测值最接近实测数据的模型参数最终值；模型拟合中涉及的运算采用acslXtreme version 2.5软件完成。
模型拟合效果如图2所示，优化前后的模型参数如表1所示。
表1优化前后的模型参数
用于模型拟合的数测数据通过如下残留消除试验测定得到：将健康杜长大三元杂交猪25头(体重20.56±3.44kg)随机分为空白组和试验组，空白组5头，试验组20头；试验期间自由采食和饮水，饲料为不含抗菌药物的全价日粮，适应一周后于颈部肌肉以100mg/kgbw的剂量单次注射磺胺间甲氧嘧啶；于给药后第12h、1d、3d、5d和10d，分别从空白组和试验组随机选取1头和4头猪屠宰，收集其肌肉、脂肪、肝脏、肾脏及血浆组织样品，检测血浆及各组织样品中磺胺间甲氧嘧啶的浓度，获得实测实据，如表2所示；所有组织样品中磺胺间甲氧嘧啶的浓度采用国标法讲行测定。
表2肌注SMM(100mg/kg bw)后猪可食性组织药物残留(n＝4)
(4)输入向猪注射的磺胺间甲氧嘧啶剂量后，运行模型，即可获得猪用药后不同时间点各组织中磺胺间甲氧嘧啶残留浓度的预测值。
对上述建立的模型进行评价：
将20头健康的杜长大三元杂交猪(体重为19.78±2.43kg)按20mg/kg bw的剂量颈部肌肉注射磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。于给药后第0.25d(6h)、 0.5d(12h)、1d、3d和5d，分别从试验组随机选取4头猪屠宰。取肌肉、脂肪、肝脏、肾脏，按国标法测定休药后不同时间猪可食性组织中磺胺间甲氧嘧啶的残留量，如表3所示。
表3肌注磺胺间甲氧嘧啶(20mg/kg bw)后猪可食性组织药物残留
备注：ND表示未检出。
以上述实测数据和模型预测结果进行比对，如图3所示。
计算预测值和实测值的残差，如图4所示，以评估模型的预测能力。结果表明，模型能准确预测不同剂量下磺胺间甲氧嘧啶在猪肌肉、肝脏、肾脏、脂肪中的残留浓度。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)根据猪的生理解剖及肌肉注射后磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内的代谢特征假设猪的生理药动学模型，确立模型结构；
(2)根据确立的模型结构，依据血流限速和质量守恒的原则确立磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内各个组织的质量平衡方程；
(3)收集猪的生理解剖学参数和磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物的特异性参数，依据实测数据进行模型拟合，得到使预测值最接近实测数据的模型参数最终值，完成模型的建立；
(4)输入向猪注射的磺胺间甲氧嘧啶剂量后，运行模型，即可获得猪用药后不同时间点各组织中磺胺间甲氧嘧啶残留浓度的预测值。
2.根据权利要求1所述的涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，对模型的假设如下：肌肉注射后磺胺间甲氧嘧啶在猪体内的吸收服从一级速率，在各组织器官中服从血流限速型分布；磺胺间甲氧嘧啶在猪肝脏中可发生乙酰化和脱乙酰化代谢，所有代谢反应服从一级速率；磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物按照一级速率经胆汁和尿液排出。
3.根据权利要求1所述的涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，确立的模型结构为：包括磺胺间甲氧嘧啶原型和乙酰化代谢物两个部分，两部分通过肝脏房室进行联系；磺胺间甲氧嘧啶原型部分模型包括注射部位、肌肉房室、脂肪房室、肾脏房室、肝脏房室、其他组织房室及血液房室六个部分，磺胺间甲氧嘧啶主要通过肾清除，一部分在肝脏发生乙酰化和脱乙酰化代谢，此过程为可逆反应；乙酰化代谢物部分模型包括肝脏房室、其他组织房室及血液房室三个部分，乙酰化代谢物主要由肾清除；组织中药物总浓度为组织中的药物加上组织血液中的药物浓度之和。
4.根据权利要求1所述的涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物在猪体内各个组织的质量平衡方程为：
磺胺间甲氧嘧啶在注射部位的质量平衡方程为：
其中，VIS、QIS和PM分别为注射部位容积、注射部位血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肌肉/血浆分配系数；CIS和CA分别为注射部位和动脉血中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；t代表时间；rate代表注射部位磺胺间甲氧嘧啶的吸收速率；磺胺间甲氧嘧啶在肌肉房室的质量平衡方程为：
其中，VM和QM分别为肌肉容积、肌肉的血流速率；CM为肌肉中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在肝脏房室的质量平衡方程为：
其中，VL、QL和PL分别为肝脏容积、肝脏的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肝脏/血浆分配系数；CL为肝脏中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；ksa、kas和kbi分别为磺胺间甲氧嘧啶的乙酰化、脱乙酰化及其胆汁清除速率常数；amountS和amountA分别为肝脏中磺胺间甲氧嘧啶及其乙酰化代谢物的量；
磺胺间甲氧嘧啶在脂肪房室的质量平衡方程为：
其中，VF、QF和PF分别为脂肪容积、脂肪的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的脂肪/血浆分配系数；CF为脂肪中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在肾脏房室的质量平衡方程为：
其中，VK、QK和PK分别为肾脏容积、肾脏的血流速率和磺胺间甲氧嘧啶的肾脏/血浆分配系数；Ck和Cl分别为肾脏中磺胺间甲氧嘧啶的浓度和磺胺间甲氧嘧啶的肾清除率；
磺胺间甲氧嘧啶在其他房室的质量平衡方程为：
其中，VC为其他组织容积，等于体重减去肌肉、肝脏、肾脏、脂肪、血液的容积；QC为其他组织的血流速率，等于心输出率减去肌肉、肝脏、肾脏、注射部位的血流速率；PC为其他组织容积和磺胺间甲氧嘧啶的其他组织/血浆分配系数；CC为其他组织中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
磺胺间甲氧嘧啶在血液房室的质量平衡方程为：
其中，VP和QTOT分别为血液容积和心输出量；Pb为磺胺间甲氧嘧啶的血浆蛋白结合率；CP为静脉血中磺胺间甲氧嘧啶的浓度；
乙酰化代谢物在肝脏房室的质量平衡方程为：
其中，CLM和CAM分别为肝脏和动脉血中乙酰化代谢物的浓度；PLM为乙酰化代谢物的肝脏/血浆分配系数；
乙酰化代谢物在其他房室的质量平衡方程为：
其中，VB为其他组织容积，等于体重减去肝脏和血液的容积；QB为其他组织的血流速率，等于心输出率减去肝脏的血流速率；PBM为乙酰化代谢物的其他组织/血浆分配系数；CBM为其他组织中乙酰化代谢物的浓度；ClM为乙酰化代谢物的血浆蛋白结合率；
乙酰化代谢物在血液房室的质量平衡方程为：
其中，PbM为乙酰化代谢物的血浆蛋白结合率；CPM为静脉血中乙酰化代谢物的浓度。
5.根据权利要求4所述的涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，其特征在于，rate的表达式为：
rate＝kf·amount+ks·amount1；
ks＝kf·kk；
amount＝F.BW.DOSE.BIOAVAIL：
amount1＝(1-F).BW.DOSE.BIOAVAIL；
其中，DOSE为每次给药剂量；BIOAVAIL为生物利用度；F为注射部位内服从快吸收特点的药物的占比；kf为快吸收速率常数；kk为快吸收相分数。
6.根据权利要求1所述的涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，采用Nelder-Mead算法进行模型拟合，模型拟合中涉及的运算采用acslXtreme version 2.5软件完成。
7.根据权利要求5所述的涉及代谢产物的猪体内磺胺间甲氧嘧啶的残留预测方法，其特征在于，所述的质量平衡方程中，QM、QF、QL及QK分别等于QTOT乘以QcM、QcF、QcL及QcK，QcM、QcF、QcL及QcK分别为肌肉、脂肪、肝脏及肾脏的血流量占心输出量的百分比；
VM、VF、VL、VK及VP分别等于体重乘以VMfx、VFfx、VLfx、VKfx及VPfx，VMfx、VKfx、VLfx、VKfx及VPfx分别为肌肉、脂肪、肝脏、肾脏及血液占体重的百分比；
经过模型拟合后，获得的模型参数最终值分别为：
QTOT、QcM、QcF、QcL及QcK分别为4.979051L/(h·kg)、0.05884816、0.4472296、0.2876105及0.2044965；
体重、VMfx、VFfx、VLfx、VKfx及VPfx分别为20.56kg、0.4、0.3、0.0294、0.004及0.06；
PM、PF、PL、PK、PC、PLM及PBM分别为0.7017484、0.3539959、0.7227964、2.433009、5.390428、1.84746及4.156894；
Pb和PbM分别为0.6和0.7；
Cl和ClM分别为1.953813mL/(min·kg)和3.291451mL/(min·kg)；
kbi、ksa及kas分别为0.02410034/h、0.827998/h及0.000001465/h；
kf为86.7574；
kk为0.9880133；
BIOAVAIL为1；
F为0.008723917。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101339584A (zh) * | 2007-07-03 | 2009-01-07 | 上海中医药大学 | 复方药物有效成分药动药效分析方法 |
| CN102043892A (zh) * | 2009-10-23 | 2011-05-04 | 上海开拓者医药发展有限公司 | 用于原料药胃肠道吸收预测的bspk模型的建模和使用方法 |
| WO2014099424A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Arrapoi, Inc. | A simplified method of predicting a time-dependent response of a component of a system to an input into the system |
| CN105044318A (zh) * | 2015-09-22 | 2015-11-11 | 河南科技大学 | 一种家兔组织中兽药残留浓度的预测方法 |
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| 哇乙醇及代谢物3-甲基哇呢琳-2-羧酸在猪体内生理药动学模型的建立;杨波;《第九届全国药物和化学异物代谢学术会议》;20091023;第69-76页 * |
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