CN101991856A - 一种难溶性药物的水溶性包合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种难溶性药物的水溶性包合物的制备方法属于药物化学领域。本发明将在水中20℃溶解度小于1％的难溶性药物和有机胺加入水中混合，在20-60℃通过搅拌使之完全溶解，随后再加入正硅酸乙酯，调节pH至4-10继续搅拌10-30分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60-80℃干燥后，则得到难溶性药物的水溶性包合物；所述有机胺为三乙醇胺或三异丙醇胺；难溶性药物的加入量占胶体总重量的0.1％-10.0％；正硅酸乙酯加入量占胶体总重量的25.0％-55.0％；有机胺的加入量占胶体水溶液总重量的15.0％-30.0％。本发明具有原料易得，方法简单，易于操作，所制备的包合物包药率高，且在水中分散均匀等特点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法，具体说是涉及一种根据难溶性药物的物化性质，在含有有机胺和有机硅的水溶液体系中，得到水溶性包合物及其制备方法。
背景技术：
难溶性药物如布洛芬，法莫替丁等的生物利用度较低，故常常需要提高它们的水溶性。目前比较常用的方法是将这些难溶性药物制成水溶性包合物。包合物指的是将难溶性药物包入水溶性载体分子的内部，通过乳化、成盐和微粉化等过程制得的复合物，这种复合物由于能够改变难溶性药物的某些物化性质，从而有利于提高它们在水中的溶解性和稳定性。近年来研究人员常常利用各种表面活性剂或高分子聚合物，通过调节其结构和官能团来提高难溶性药物的包合率。如专利CN1220598A公开了一种水难溶性酸性药物的悬浮液及其制备方法，其特征主要是将水难溶性酸性药物与聚甘油酯类的水溶性乳醇混合后，通过粉碎而得到分散，显然这种方法所制得的悬浮粒子存在稳定性等问题。专利1499959A给出了一种含有难溶药物，表面活性剂和水溶性聚合物的药物组合物。其特征在于通过控制各种表面活性剂结构中的疏水基团，从而实现增溶目的，但是所涉及的许多表面活性剂并不容易得到，极大地限制了该方法的推广应用。专利CN1425706A描述了一类聚乙二醇嵌段修饰的聚乙内酯及其制备方法，其特征在于通过这类聚合物在水中所形成的颗粒或胶束，从而实现对难溶性药物的高效包裹，同时实现增溶效果。但是这种方法取决于聚乙内酯本身的微粒直径，事实上由于聚乙内酯微球本身的粒径太大，往往直接影响难溶药物的水溶性效果。专利200510064706.5，20061001699.3，201010030232.3均涉及一种采用β-环糊精高聚物体系来改善难溶药物水溶性的方法，虽然极大地提高了难溶药物的溶解效率，但工艺比较复杂，难以操作。
发明内容
本发明的目的是提供一种难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法，这种水溶性包合物能够在水介质中重新溶解，形成稳定的微乳白色体系，从而有利于实现难溶药物的增溶目的。
为了解决上述技术问题，本发明的水溶性包合物的制备方法，其特征在于：将在水中20℃溶解度小于1％的难溶性药物和有机胺加入水中混合，在20-60℃通过搅拌使之完全溶解，随后再加入正硅酸乙酯，调节pH至4-10继续搅拌10-30分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60-80℃干燥后，则得到难溶性药物的水溶性包合物；所述有机胺为三乙醇胺或三异丙醇胺；难溶性药物的加入量占胶体总重量的0.1％-10.0％；所述的正硅酸乙酯加入量占胶体总重量的25.0％-55.0％；所述的有机胺的加入量占胶体水溶液总重量的15.0％-30.0％。
所述在水中20℃溶解度小于1％的难溶性药物是指布洛芬，苯妥英，灰黄霉素，法莫替丁，尼莫地平，伊曲康唑，芦荟大黄素，喜树碱或紫杉醇。调节pH至4-10所用的酸为浓度小于0.01M的盐酸，所用的碱为浓度小于0.1M的氨水。
本发明与现有方法相比，具有原料易得，方法简单，易于操作，所制备的包合物包药率高，且在水中分散均匀等特点。本方法不仅能够改善难溶药物的水溶性，而且对以此为基础合成可控结构的SiO2多孔材料具有一定的指导意义。
具体实施方式
1.取1.4g布洛芬加入3.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在20℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入6ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至10，继续搅拌10分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物布洛芬的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
2.取1.4g布洛芬加入3.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在20℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入4ml正硅酸乙酯，用稀盐酸调节pH至7，继续搅拌10分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物布洛芬的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
3.取1.0g布洛芬加入3.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在20℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入4ml正硅酸乙酯，用稀盐酸调节pH至4，继续搅拌10分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物布洛芬的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
4.取1.2g布洛芬加入3.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在20℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入6ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至9，继续搅拌10分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物布洛芬的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
5.取1.4g苯妥英加入4.0g三异丙醇胺，加水稀释至10ml，在20℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入8ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至10，继续搅拌10分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物苯妥英的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
6.取1.1g苯妥英加入4.0g三异丙醇胺，加水稀释至10ml，在20℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入8ml正硅酸乙酯，用稀盐酸调节pH至4，继续搅拌10分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物苯妥英的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
7.取0.7g灰黄霉素加入3.5g三异丙醇胺，加水稀释至10ml，在40℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入7ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至9，继续搅拌15分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物灰黄霉素的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
8.取1.2g法莫替丁加入4.5g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在40℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入9ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至10，继续搅拌15分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物法莫替丁的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
9.取1.2g法莫替丁加入4.5g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在40℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入9ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至8，继续搅拌15分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物法莫替丁的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
10.取0.8g尼莫地平加入5.5g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在40℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入11ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至9，继续搅拌20分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60℃干燥后，则得到难溶性药物尼莫地平的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
11.取0.8g尼莫地平加入5.5g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在40℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入11ml正硅酸乙酯，用稀盐酸调节pH至4，继续搅拌20分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，80℃干燥后，则得到难溶性药物尼莫地平的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
12.取1g伊曲康唑加入7.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在60℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入14ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至9，继续搅拌20分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，80℃干燥后，则得到难溶性药物伊曲康唑的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
13.取0.2g芦荟大黄素加入4.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在60℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入8ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至8，继续搅拌30分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，80℃干燥后，则得到难溶性药物芦荟大黄素的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
14.取0.2g芦荟大黄素加入4.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在60℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入10ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至10，继续搅拌30分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，80℃干燥后，则得到难溶性药物芦荟大黄素的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
15.取0.15g喜树碱加入4.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，在60℃下充分搅拌使之完全溶解后，加入8ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至9，继续搅拌30分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，80℃干燥后，则得到难溶性药物喜树碱的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
取0.1g紫杉醇加入4.0g三乙醇胺，加水稀释至10ml，常温避光充分搅拌使之完全溶解后，加入8ml正硅酸乙酯，用氨水调节pH至9，继续避光搅拌30分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，80℃避光干燥后，则得到难溶性药物紫杉醇的水溶性包合物。所制备的包合物包药率达90％，在水中重新溶解性好且分散均匀。
Claims (3)
1.一种难溶性药物的水溶性包合物的制备方法，其特征在于：将在水中20℃溶解度小于1％的难溶性药物和有机胺加入水中混合，在20-60℃通过搅拌使之完全溶解，随后再加入正硅酸乙酯，调节pH至4-10继续搅拌10-30分钟，得到乳白色胶体，过滤，洗涤，60-80℃干燥后，则得到难溶性药物的水溶性包合物；所述有机胺为三乙醇胺或三异丙醇胺；难溶性药物的加入量占胶体总重量的0.1％-10.0％；所述的正硅酸乙酯加入量占胶体总重量的25.0％-55.0％；所述的有机胺的加入量占胶体水溶液总重量的15.0％-30.0％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在水中20℃溶解度小于1％的难溶性药物是指布洛芬，苯妥英，灰黄霉素，法莫替丁，尼莫地平，伊曲康唑，芦荟大黄素，喜树碱或紫杉醇。
3.根据按权利要求1所述的方法，其特征在于：调节pH至4-10所用的酸为浓度小于0.01M的盐酸，所用的碱为浓度小于0.1M的氨水。
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