CN101981005A - 阿托伐他汀-阿利吉仑 - Google Patents

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Abstract

提供了其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的新化合物、此化合物的盐、其药物组合物以及此化合物作为药物的用途和作为杂质标准的用途。此外，提供了其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法、用于分析阿托伐他汀和/或阿利吉仑的样品的方法以及用于测定阿托伐他汀和/或阿利吉仑在色谱系统中的保留时间的方法。

Description

阿托伐他汀-阿利吉仑 
本发明涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑(aliskiren)共价结合的新化合物、该化合物的盐、其药物组合物、以及此化合物作为药物的用途和作为杂质标准的用途。此外，本发明涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法和用于分析阿托伐他汀和/或阿利吉仑的样品的方法。 
所有药物包含杂质。有机杂质可以源自合成或生物合成药物中所用的原料、试剂和中间体，或者它们可以是合成或生物合成的副产物或降解产物。了解杂质可以影响安全性以及药物效能是重要的。因此，药物的高纯度水平以及了解杂质特性在制备安全和有效的药物中是重要的标准。一般而言，超过0.1％的药物杂质应该通过选择性方法来鉴定并定量。本发明提供了阿托伐他汀-阿利吉仑副产物，其可以用作分析新组合的阿托伐他汀-阿利吉仑成品剂型(FDF)的杂质标准，并且有机会完成杂质(响应因子，毒理学研究)的表征。 
该新化合物也可以用作阿托伐他汀和阿利吉仑的协同(mutual)前药。 
HMG-CoA还原酶抑制剂已知是对环境pH、湿度、光、温度、二氧化碳和氧敏感的药学活性物质。已知它们是用于治疗与脂质和胆固醇代谢有关的血脂异常类和心血管疾病的有效的治疗活性物质，所述血脂异常类和心血管疾病选自血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化(或动脉硬化)、冠状动脉疾病、冠心病等。 
他汀化合物的作用机理是通过抑制胆固醇和其它甾醇在人或动物的肝内的生物合成。它们是HMG-CoA还原酶或3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是一种在人或动物的肝内催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐的酶，这在肝内胆固醇生物合成中是一个重要步骤。最近研究表明，除上述疗效之外，他汀类还具有其它疗效，因此它们可用于治疗选自下组的疾病、异常情况和病症：血管病、炎性疾病、 过敏性疾病、神经退行性疾病、恶性疾病、病毒疾病(WO 0158443)、异常性骨状态(WO 0137876)、淀粉样蛋白-[β]前体蛋白加工病症如阿尔茨海默病或唐氏综合征(WO 0132161)。 
阿托伐他汀具有化学名(R-(R＊，R＊))-2-(4-氟苯基)-[β]，[δ]-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4((苯基氨基)羰基)-1H-吡咯-1-庚酸，被称为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。阿托伐他汀的游离羧酸形式主要以内酯形式存在，并在欧洲专利号0247633中公开。 
阿利吉仑具有化学名(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，被称为酶肾素抑制剂。其第一次记载于美国专利号5559111中。阿利吉仑可以用于治疗高血压。 
美国专利号6737430公开了氨氯地平和阿托伐他汀的协同前药、其可药用的酸加成盐、其药物组合物以及所述前药和其盐在制备用于治疗各种疾病的药物中的用途。 
WO 2005/056534 A1公开了他汀化合物罗舒伐他汀的降解产物以及其作为分析罗舒伐他汀的参考标准(包括参考标记物)的用途。 
WO2006/008091 A2公开了阿托伐他汀钙的氧化降解产物和其制备方法。此外，该文件涉及基本不含氧化降解产物的阿托伐他汀钙以及含有此阿托伐他汀钙的药物组合物。 
发明概述 
在开发包含阿托伐他汀/阿利吉仑的组合制剂中，发现了由化合物阿托伐他汀和阿利吉仑之间的化学反应所形成的新化合物。其在制剂中、在混合物中、在增加的湿度和温度、以及在阿托伐他汀和阿利吉仑的溶液中形成。 
该新化合物可以是盐的形式。具有成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐，与碱的盐，或者当存在数个成盐基团时，还可以是混合盐或内盐。盐特别是通式化合物的可药用盐或非毒性盐。 
但是，出于分离和纯化的目的，也可能使用不可药用的盐。 
在下述中，用示意图来举例说明活性物质阿托伐他汀和阿利吉仑之间的化学反应： 
在根据本发明的新化合物的制备方法中，两种活性物质之间的反应在化合物的乙腈溶液中、于60℃进行10天。通过HPLC和HPLC-MS分析监控反应产物的形成。使用制备型色谱法(P-HPLC)，从反应混合物中分离出新化合物阿托伐他汀-阿利吉仑。 
已经通过使用质谱(MS)和核磁共振(NMR)光谱法以及红外(IR)光谱法对该化合物进行光谱表征。 
本发明提供了其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的新化合物，其可以用作参考标准，用于分析阿托伐他汀或阿利吉仑或这两种活性物质的组合制剂。即，为了成品的质量控制分析和稳定性，该分离的化合物可以用作杂质标准。 
副产品、副产物和附属试剂(本文有时称为杂质)通过物理方法鉴定，该杂质与色谱图中的峰位和/或TLC板上的点有关。此后，该杂质可以通过其在色谱图中的位置来鉴定，所述位置通常被测量为在柱上注射样品与检测器所检测的具体组分洗脱之间的时间段，即保留时间。该时间段根据仪器条件和其它因素而变化。为了减少这些变化的影响，相对保留时间(RRT)用于鉴定杂质。杂质的RRT是其保留时间除以参考标记物的保留时间。 
由于纯物质即阿托伐他汀和/或阿利吉仑以如此高的比例存在于混合物中，以至于其易于使柱饱和，这可以导致不能再现的保留时间。因此，可以选择替代化合物，其加至混合物中的量或存在于混合物中的量足以被检测出，并且足够低而不至于使柱饱和。这种化合物用作参考标记物。 
本领域技术人员理解，相对纯态的化合物可以用作参考标准以定量未知混合物中化合物的量。参考标记物类似于参考标准，但其用于定量分析。当该化合物用作外标准时，该化合物的已知浓度的溶液通过与未知混合物相同的技术来分析。因此，该化合物在混合物中的量可以通过比较各自化合物的检测器响应的幅度来确定。 
如果已经预先确定补偿检测器对两种化合物的灵敏度差异的“响应因子”，则参考标准化合物也可用于定量混合物中另一种化合物的量。为此，可以将参考标准化合物直接加至混合物作为内标。当未知混合物含有一些标准参考标准化合物时，参考标准化合物甚至可以用作内标，通过使用称为“标准添加”的技术，其中通过加入已知的和不同的内标量来制备至少两种样品。由于最初在混合物中的参考标准化合物而产生的检测器响应的 比例，可以通过将检测器响应对所加至各个样品的参考标准化合物的量的图外推至零来确定。就此而言，参考Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，Chemical Instrumentation：A Systematic Approach，第3版(Wiley & Sons：New York 1989)；和Snyder，L.R.；Kirkland，J.J.Introduction to Modern Liquid Chromatography，第2版(John Wiley & Sons：New York 1979)。 
除上述作为杂质标准的用途之外，本发明还涉及作为阿托伐他汀和/或阿利吉仑的潜在前药的、其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或者其可药用盐作为药物的用途。 
具体来说，本发明涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其可药用盐，通过使阿托伐他汀和阿利吉仑之间的共价结合断裂而体内提供阿利吉仑和阿托伐他汀，从而治疗本文所述的病状。 
本发明还涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其可药用盐用于治疗本文所述的病状的用途。 
本发明还涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物或其可药用盐在制备用于治疗本文所述的病状的药物中的用途。 
本发明尤其涉及用于治疗选自下组的疾病和/或用于管理心脏病风险的其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物或其可药用盐：血管病、炎性疾病、过敏性疾病、神经退行性疾病、恶性疾病、病毒疾病、异常性骨状态、淀粉样蛋白-[β]前体蛋白加工病症如阿尔茨海默病或唐氏综合征、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、心绞痛。 
本发明尤其涉及用于治疗联合的高血压和高脂血症的其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物或其可药用盐。 
本发明还涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物或其可药用盐在制备用于治疗本文所述的病状的药物中的用途，所述药物于阿托伐他汀或其可药用盐和/或阿利吉仑或其可药用盐组合。 
本发明还涉及其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法，其包括阿托伐他汀与阿利吉仑在乙腈溶液中、在升高的温度即高于室 温(＞23℃)反应合适的时间。优选地，两种活性物质之间的反应在化合物的乙腈溶液中、于60℃进行10天。 
本发明还涉及包含其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其可药用盐、以及可药用的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。 
本发明还涉及用于分析阿托伐他汀和/或阿利吉仑的样品的方法，其包括下列步骤：a)对样品进行色谱法以获得数据；和b)将此数据与其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其盐的色谱法数据相比较。 
优选地，此方法可以包括下列步骤：(a)制备包含其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其盐的阿托伐他汀和/或阿利吉仑溶液；(b)使溶液进行高压液相色谱法以获得色谱图；和(c)将色谱图中所得的峰与由其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其盐得到的峰相比较。 
或者，该方法可以包括下列步骤：(a)制备包含其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其盐的阿托伐他汀和/或阿利吉仑溶液；(b)使溶液进行薄层色谱法以获得色谱图；和(c)将色谱图中所得的带或点与由其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其盐得到的峰或带相比较。 
此外，本发明涉及用于测定阿托伐他汀和/或阿利吉仑的色谱柱的保留时间的方法，其包括下列步骤：用其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的上述化合物或其盐作为标准进行色谱法。 
通过质谱(MS)和核磁共振(NMR)波谱学对用如上所述的方法制备并分离的根据本发明的新化合物进行结构表征，以便确定所述新化合物的化学结构。表征的方法及其结果示于下述实施例中。使用P-HPLC，将新杂质(阿托伐他汀-阿利吉仑)分离，然后借助于MS和NMR测量确定其结构。对于新化合物的表征，进行质谱(MS)、核磁共振(NMR)波谱法和红外(IR)分析。 
附图简述 
图1：原始样品的制备型分离的色谱图。馏分1被标记。 
图2：图1中所示的馏分1的制备型分离的色谱图。馏分1/1被标记。 
图3：成品的UV光谱。 
图4：原始样品和成品的分析色谱图。 
图5：样品AT-AL-170507的IR光谱。 
图6：样品AT-AL-170507的1H NMR光谱。 
实施例
实施例1 
将500mg阿托伐他汀钙和500mg阿利吉仑溶于100ml乙腈中，在60℃加热10天。用100ml水稀释反应混合物，并将其注射在制备型HPLC系统上，所述制备型HPLC系统包括ID 50mm、长200mm、填充有Luna C18prep 10μm固定相的柱、300nm的UV检测器和提供140ml/min总流速的双泵。用水作为流动相A，用乙腈作为流动相B。初始的流动相组成为80％水/20％乙腈。注射后将此组成保持恒定20秒，然后在接下来10秒内将其换成30％水/70％乙腈，然后在接下来210秒内换成25％水/75％乙腈。从260秒至280秒收集馏分。然后蒸发所收集的馏分，在真空中干燥残渣。获得50mg阿托伐他汀-阿利吉仑化合物，其中色谱纯度为96％面积。 
实施例2 
1.P-HPLC(制备型HPLC)分离 
借助于P-HPLC从反应混合物(如实施例1中所述制备)中分离阿托伐他汀-阿利吉仑。用水(1∶1)稀释反应混合物，并直接用于P-HPLC。 
基本制备型分离的色谱条件： 
系统：Varian 
柱：Luna 10μm prep C18(2)(200x50)mm 
流动相A：水 
流动相B：乙腈 
流速：140ml/min 
梯度： 
  时间(分钟)   ％B
  0   20
  0:20   20
  0:30   70
  4:00   75
  4:20   90
  5:40   90
  5:50   20
样品应用：200ml 
检测器：300nm 
收集1个馏分，将其部分蒸发，在与原始样品相同的系统上再进行色谱分析；同样这次也收集1个馏分。图1显示原始样品的制备型分离的色谱法。所标记的峰为馏分1。 
将馏分1/1蒸发至干，在真空中干燥。图2显示上述馏分1的制备型分离的色谱图。馏分1/1被标记。 
样品的指定：AT-AL-170507 
成品的分析 
1.1.HPLC 
色谱条件 
系统：HP 1100Q 
柱：Chromolith Performance RP18e(150x4.6)mm 
柱温：30℃ 
流动相A：10mM醋酸铵pH 7/25％ACN/5％THF 
流动相B：10mM醋酸铵pH 7/70％ACN/5％THF 
流速：7ml/min 
梯度： 
  时间(分钟)   ％B
  0   26
  2   26
  4.7   100
检测器：248nm 
图3显示成品的UV光谱。 
图4显示原始样品和成品的分析色谱。 
1.2.IR光谱测定分析 
记录成品的IR光谱。使用配有ZnSe晶体的ATR技术、在FTIR仪器Nexus(Themo Nicolet公司)上记录IR光谱。 
图5显示样品化合物AT-AL-170507的IR光谱。 
1.3.质谱法分析 
使用HPLC-MS系统对成品进行分析，并记录MS/MS光谱。 
HPLC-MS条件 
HPLC系统：AT1100QTOF 
柱：Zorbax Eclipse XDB C83.5μm(150x4.6)mm 
柱温：30℃ 
流动相A：20mM醋酸铵pH 4/5％ACN 
流动相B：20mM醋酸铵pH 4/75％ACN 
流速：7ml/min 
梯度： 
  时间(分钟)   ％B
  0   20
  10   50
  22   50
  30   66
  35   100
  40   100
V注射：10μl 
MS流速分流：1:7 
MS仪器：Micromass Q-TOF Ultima Global 
电离：ESI，正性 
T源：120℃ 
Tdes：350℃ 
锥孔气体：200L/h 
Des.气体：650L/h 
MCP：1900V 
TOF几何学：V 
MS/MS条件 
MS仪器：Micromass Q-TOF Ultima Global 
电离：ESI，正性 
T源：80℃ 
Tdes：120℃ 
锥孔气体：0L/h 
Des.气体：200L/h 
MCP：1900V 
TOF几何学：V 
碰撞气体：Ar(10psi) 
碰撞能量：22eV 
样品的应用：直接输注，5μl/min 
样品：在10mM醋酸铵/50％CAN中制备，浓度10-2mg/ml 
使用第1.3节质谱法分析中所述的HPLC-MS条件，检测AT-AL-170507的色谱峰，保留时间为33.9min。在质谱中，观察到质子化化合物阿托伐他汀-阿利吉仑(M+H)+＝1092.7m/z。可见的还有化合物与钠的加合物(M+Na)+＝1114.7m/z，化合物与钾的加合物(M+K)+＝1130.7m/z以及化合物与铵和乙腈的加合物(M+MeCN+NH4)+＝1150.8m/z。
在离子(M+H)+＝1092.7m/z的MS/MS光谱中，检测出下列主要的特有碎片离子1074.6m/z、999.6m/z、982.6m/z、883.5m/z。 
1.4.NMR光谱法分析 
将样品溶于CD3OD中。在600MHz仪器Varian Unity Inova600上记录NMR光谱。作为参考，使用残留的信号CD3OD(1H NMR光谱为3.31ppm或13C NMR光谱为49.15ppm)。记录1H和13C光谱以及二维H-H、H-C相关光谱。图6显示对应于阿托伐他汀-阿利吉仑的化合物AT-AL-170507的1H NMR光谱。 
基于所得结果，提出以下结构： 
本发明化合物阿托伐他汀-阿利吉仑的结构。 

Claims (11)

1.其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物或其盐，其具有下式：
Figure FPA00001221954400011
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其用作药物。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗一种或多种选自下组的疾病和/或用于管理心脏病风险：高血压、血管病、炎性疾病、过敏性疾病、神经退行性疾病、恶性疾病、病毒疾病、异常性骨状态、淀粉样蛋白-[β]前体蛋白加工病症如阿尔茨海默病或唐氏综合征、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、心绞痛。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其用于治疗联合的高血压和高脂血症。
5.根据权利要求1或2的化合物或其盐作为杂质标准的用途。
6.其中阿托伐他汀和阿利吉仑共价结合的化合物的制备方法，所述方法包括在乙腈溶液中、在升高的温度下阿托伐他汀和阿利吉仑的反应。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐和可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
8.分析阿托伐他汀和/或阿利吉仑的样品的方法，其包括下列步骤：
a)对样品进行色谱法以获得数据；和
b)将此数据与权利要求1或2的化合物的色谱法数据相比较。
9.权利要求8的方法，其中所述方法包括下列步骤：
(a)制备包含权利要求1或2的化合物的阿托伐他汀和/或阿利吉仑溶液；
(b)使所述溶液进行高压液相色谱法，以获得色谱图；和
(c)将色谱图中所得的峰与由权利要求1或2的化合物得到的峰相比较。
10.权利要求8的方法，其中所述方法包括下列步骤：
(a)制备包含权利要求1或2的化合物的阿托伐他汀和/或阿利吉仑溶液；
(b)使所述溶液进行薄层色谱法，以获得色谱图；和
(c)将色谱图中所得的带或点与由权利要求1或2的化合物得到的峰或带相比较。
11.用于测定阿托伐他汀和/或阿利吉仑在色谱系统中的保留时间的方法，其包括用权利要求1或2的化合物作为标准进行色谱法的步骤。
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