CN101954114B

CN101954114B - 可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件

Info

Publication number: CN101954114B
Application number: CN201010253860.8A
Authority: CN
Inventors: 刘泊志; 王庆彬
Original assignee: BEIJING KARING TRADING Co Ltd
Current assignee: Wang Qingbin
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2010-08-13
Publication date: 2014-03-19
Anticipated expiration: 2030-08-13
Also published as: CN101954114A

Abstract

一种可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件，包括在第一容器中的包含赖氨酸、二聚赖氨酸或多聚赖氨酸在pH值为3到12之间的第一缓冲溶液中的第一流体组分；在第二容器中的pH值为3到12之间的第二缓冲溶液的第二流体组分；在第三容器中的选自由聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸、聚乙二醇、聚乙二醇多分枝异构体、明胶蛋白、聚氨酯、白明胶、聚磷酸酯、聚羟基乙酸及其共聚物和共混物组成的组固体组分；以及涂覆工具。当所述第一流体组分、所述第二流体组分以及所述固体组分被混合时形成凝胶并被直接涂敷到了用于防止脑外科手术后脑脊液渗漏的部位。

Description

可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，尤其是涉及用于止血防渗的手术套件。

技术背景

外科手术及外伤都会形成有血创面，其间会有大量血液流失，需要及时采用止血手段。使用具有生物相容性的可吸收止血材料于有血创面止血是一种常见的止血手段，在外科手术止血、外伤、急救、家庭自救止血时均有迫切需求，由此可见提供一种安全、有效、使用方便且成本低廉的止血材料对人类健康的重要性。脑脊液漏是脑外科手术，脊柱手术后并发症之一，持续脑脊液漏会阻碍切口愈合，如果治疗不及时或处理不当，可致伤口不愈、伤口感染、脑膜炎、甚至椎管内感染。症状体征有头痛、眩晕、脑膜刺激症、低颅压综合症、感觉障碍等其它症状，给患者造成极大的痛苦和不便。

现有常用的可吸收止血材料包括以下几种：

1、止血海绵(SPONGE)类：明胶海绵、胶原蛋白海绵、壳聚糖止血海绵、羧甲基纤维素止血海绵、含凝血酶或纤维蛋白的止血海绵；

2、止血纱布/止血膜(GAUZE、FILM)类：氧化纤维素、氧化再生纤维素止血纱布、含羧甲基纤维素的氧化纤维素止血纱布；

3、止血胶类：纤维蛋白胶、人工合成胶；

4、多聚糖止血粉类：微孔多聚糖止血粉、壳聚糖止血粉、藻类止血粉

以下对常用的生物相容性止血材料作具体分析：

1、可吸收性明胶海绵及胶原蛋白海绵

明胶海绵来源于动物组织的提取物，它的主要成分为动物胶原。它的亲水性和多孔结构可迅速吸收血液中的水分而浓缩血液，从而达到止血的目的。但是，明胶是来源于动物的胶原提取物，含异种蛋白，易引起过敏反应，临床上可引起病人发热等症状；同时，人体对明胶海绵的吸收较慢，一般为4周以上，因此会增加伤口的感染率，影响伤口愈合。胶原蛋白海绵亦来源于动物组织的胶原提取物。除可以通过吸收血液中的水分而浓缩血液外，还可以通过激活内源性凝血机制同明胶海绵一样，胶原蛋白海绵的原料来源于动物，为异种蛋白：且人体对它吸收慢，临床上表现为病人过敏反应、伤口愈合慢和伤口易感染的并发症，故临床使用受到很大局限。

2、氧化纤维素(Oxidized Cellulose)、氧化再生纤维素(Oxidized regenerated cellulose)止血纱布

氧化纤维素是纤维素衍生物的一种。其止血机制是通过材料吸水的特性而浓缩血液，启动凝血机制；同时，羧基与血红蛋白Fe结合，使血液产生酸性正铁血红素，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。氧化再生纤维素与氧化纤维素的止血机制相同。

氧化纤维素为人工合成。正常的人体组织因缺乏代谢氧化纤维素的酶而对该类产品降解速度相对较慢，根据用量和使用的部位一般在体内吸收的时间至少为3～6周，临床可引起局部的感染及影响局部组织愈合。公开号CN1533751A公开了一种止血创伤敷料，商品名为SURGICEL，包括织物和涂布在织物与创伤接触的表面并至少部分分散于织物中的多孔聚合物基质，该基质包含生物相容的水溶性或水溶胀性聚合物，而织物的纤维为氧化再生纤维素，水溶性或水溶胀性聚合物为多糖。但这种止血敷料选用的主体是氧化的纤维素，人体吸收缓慢，而其组织黏附力差，因此临床应用受到限制。

3、纤维蛋白胶(Fibrin glue)

纤维蛋白胶是由纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶和氯化钙组成。止血作用主要是凝血酶激活纤维蛋白原促进机体的凝血。近年临床应用较为广泛的是纤维蛋白封闭剂，是纤维蛋白原与凝血酶的混合装置。纤维蛋白胶中的凝血酶和纤维蛋白来源于人体或动物，易引起病人过敏反应，并导致感染人源性和动物源性疾病，如肝炎、艾滋病、疯牛病等。纤维蛋白胶应用在湿润组织创面时的粘附性较弱，不能对活动性出血进行有效的控制。并且，蛋白胶不易储存和运输、使用不便。

4、天然生物多聚糖类产品

近年来，天然生物多聚糖类产品发展迅速，受到关注。目前用于止血的天然生物多聚糖类产品是植物多聚糖和壳聚糖。它们的生物相容性好，无毒、无刺激，不易引起机体的过敏反应，同时不会引起传染或感染人源性及动物源性疾病。

(1)壳聚糖/甲壳素类产品

壳聚糖/甲壳素的产品代表性的是高膨溶壳聚糖海绵，是以天然海洋生物提取物壳聚糖为原料制作而成。壳聚糖有较好的吸水性，可以引发并加速启动自身的凝血机制而促凝，因此可以成为外用的止血剂。但是，由于人体内缺乏将其迅速有效降解的酶，尚无法在外科手术中使用。目前，国内外尚未见将其作为III类的止血材料用于临床外科术中止血的报道。

(2)微孔多聚糖-(Microporous Polysaccharide Hemospheres，MPH)

2002年，美国的Medafor公司研发的一种称为Arista^TM的可吸收性止血材料(美国专利US6060461)，其有效成分是多微孔多聚糖，包括葡聚糖。该微孔多聚糖由多聚糖与表氯醇反应制得，带有羟基的表氯醇与淀粉分子作用生成乙基丙三醇，可以使葡萄糖分子交联成三维网状结构。

Arista^TM止血材料存在着一些问题。首先，从应用面上，这种止血材料主要还是局限于皮肤或软组织创面的止血，对体腔深部的组织器官进行止血特别是内窥镜下的止血(如胃镜、肠镜及腹腔镜等微创手术时)尚缺乏有效的手段；第二，从制备方法上，表氯醇为无色油状液体，有毒性和麻醉性，因此生产该产品对环保不利，生产成本亦较高；第三，从止血效果上，由于它的吸水性不够强，吸水倍率低，且吸水的速度较慢，止血效果不理想，特别对活动性出血止血效果欠佳；第四，它的粘度低，吸水后形成的凝胶粘性差，因此与血作用后形成的凝血块与组织的粘附性差，不能对破损的组织、血管产生有效的粘性封堵，因而影响止血的效果；第五，在活动性出血时，止血粉难以附着在出血处，易被血流冲走，若在止血粉上用辅料按压，则辅料很容易被凝血块粘连，揭开辅料时造成再次出血。因此，对活动性出血止血效果不好。

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件，所述套件所使用的凝胶具有良好的生物降解性、生物相容性、安全可靠性。

发明内容

为了完成上述发明目的，本发明提供一种可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件，所述套件包括：

a)在密封的第一容器中的第一流体组分，所述第一流体组分是选自由赖氨酸、二聚赖氨酸、多聚赖氨酸及其组合组成的组的赖氨酸类化合物溶解在pH值为3到12之间的第一缓冲溶液中形成的溶液；

b)在密封的第二容器中的第二流体组分，所述第二流体组分为pH值为3到12之间的第二缓冲溶液；

c)在密封的第三容器中的固体组分，所述固体组分包括医用高分子材料，所述医用高分子材料选自由聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸、聚乙二醇、聚乙二醇多分枝异构体、明胶蛋白、聚氨酯、白明胶、聚磷酸酯、聚羟基乙酸及其共聚物和共混物组成的组，并且所述医用高分子材料具有以1％的浓度溶解在25℃的氯仿溶剂中以乌氏粘度计测得的在0.01到5dl/g、优选为0.05到0.2dl/g的范围内的特性粘度；以及

d)涂覆工具；

并且，

所述第一流体组分、所述第二流体组分以及所述固体组分构成所述凝胶涂敷套件的配方，以所述配方的总重量计，所述赖氨酸类化合物的重量百分比为0.1％～30％，优选为0.1％～10％；所述医用高分子材料的重量百分比为1％-70％；所述第一流体组分和所述第二流体组分之间的体积比为从30∶70到70∶30，优选为40∶60到60∶40，更优选为45∶55到55∶45；并且，当所述第一流体组分、所述第二流体组分以及所述固体组分被混合时，共同形成凝胶。

在一些实施方案中，所述第一缓冲溶液和第二缓冲溶液各自独立地选自磷酸缓冲溶液和硼酸缓冲溶液。

在一些实施方案中，所述第一缓冲溶液为pH 6到12的硼酸缓冲液；所述第二缓冲溶液为pH 3到11的磷酸缓冲液。

在一些实施方案中，所述医用高分子材料的重均分子量在1000至300,000道尔顿、优选在2000至50,000的范围内。

在一些实施方案中，所述第一流体组分、所述第二流体组分或所述固体组分的一种或更多种还包括选自由止血类药物、减轻细胞水肿类药物、促进脑细胞代谢类药物、抗生素类药物、抗病毒类药物及其组合组成的组的药物，并且，以所述配方的总重量计，所述药物的重量百分数为0.01％～20％。

在一些实施方案中，所述止血类药物选自氨甲环酸和血凝酶；所述减轻细胞水肿类药物为七叶皂苷钠；所述促进脑细胞代谢类药物选自小牛血去蛋白提取物、脑蛋白水解物、奥拉西坦和醒脑静；所述抗生素类药物选自青霉素、头孢菌素、万古霉素、妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素和地塞米松；所述抗病毒类药物选自病毒唑、阿昔洛韦和更昔洛韦。

在一些实施方案中，所述固体组分是均一的粉末。

在一些实施方案中，所述第一流体组分、所述第二流体组分和所述固体组分中的一种或更多种还包括医用染色剂，以所述配方的总重量计，所述医用染色剂的重量百分数为1％～10％。

在一些实施方案中，所述涂敷工具用来在将所述第三容器中的所述固体组分溶解到所述第二容器中的第二流体组分形成高分子材料流体后，将所述第一容器中的第一流体组分和所述第二容器中的所述高分子材料流体混合涂敷到所述脑外科手术后脑脊液渗漏的部位。

本发明所提供的可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件，经医生手术后涂敷于脑硬膜伤口部位，利用此胶状材料本身具备的密闭性和很好的组织黏附力起到迅速封闭伤口和防组织液渗出的临床疗效，起到迅速封闭伤口作用，有效避免在伤口愈合前由于脑脊液外漏引发的术后感染等不良事件。对脑出血病人行开颅血肿清除术，术后放置引流管。引流充分后拔除引流管有可能出现脑脊液外渗也会造成感染。针对以上情况在拔除引流管的时候使用本发明的凝胶涂敷系统，也可有效避免脑脊液外渗。本产品使用时为透明胶状体，在1年内可被人体吸收、代谢出体外。

附图说明

图1为本发明的可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件的示意图。

图2为本发明的可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件在使用时的示意图。

具体实施方式

如图1所示，在本发明所提供的可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件100包括承载在第一容器10中的第一流体组分11、承载在第二容器20中的第二流体组分21、承载在第三容器30中的固体组分31以及涂敷工具40。使用时，将所述第三容器30中的所述固体组分31溶解到所述第二容器20中的第二流体组分21形成高分子材料流体后，将所述第一容器10中的第一流体组分11和所述第二容器20中的所述高分子材料流体通过混合形成凝胶。借助于涂敷工具40，可以将形成的凝胶直接涂敷到脑外科手术后脑脊液渗漏的部位。

在第一流体组分11中，赖氨酸类化合物选自赖氨酸、二聚赖氨酸、多聚赖氨酸以及组合组成的组，其中，优选二聚赖氨酸和三聚赖氨酸。赖氨酸类化合物占所述配方总重量的0.1％～30％，优选为0.1％～10％。

第一流体组分11中的在pH值为3到12之间的第一缓冲溶液一般为磷酸缓冲溶液或硼酸缓冲溶液，也可以使用其他常用的医用缓冲溶液。优选地，第一缓冲溶液为pH 6到12的硼酸缓冲液。

所述第一流体组分11在第一容器10中密封保存。

所述第二流体组分21为pH值为3到12之间的第二缓冲溶液，一般为磷酸缓冲溶液或硼酸缓冲溶液，也可以使用其他常用的医用缓冲溶液。所述第二缓冲溶液可以与第一流体组分11中的第一缓冲溶液相同或不同。优选地，第二缓冲溶液为pH 3到11的磷酸缓冲液。

所述第二流体组分21，或者可选地，所述包含用于脑外科手术后的输注药剂药物的第二流体组分21在第二容器20中密封保存。

所述第一流体组分11和所述第二流体组分21的体积可以相同或不同，两者之间的体积比从30∶70到70∶30，优选为40∶60到60∶40，更优选为45∶55到55∶45。为了使用方便，两者的体积是基本上相同的。

所述的固体组分31在第三容器30中密封保存。所述的固体组分31包括医用高分子材料，所述医用高分子材料包括聚三亚甲基碳酸酯与多聚乳酸共聚物、聚乙二醇及其多分枝异构体、明胶蛋白、聚氨酯、白明胶、聚磷酸酯、聚羟基乙酸的单一材料、两种或多种之间的共聚物或共混物中的任意一种，其共聚或共混重量比均在1％∶99％-99％∶1％范围内。其共混物或共聚物其特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂1％浓度，25℃)范围为0.01-5dl/g.其中最佳为0.05-0.2dl/g；重均分子量范围为1000-300000道尔顿，其中最佳为2000-50000道尔顿。

以所述配方的总重量计，所述医用高分子材料的重量百分比为1％-70％。

所述第一流体组分11、所述第二流体组分21或所述固体组分31的一种或更多种中可以包括可以用于脑外科手术后的输注药剂药物，所述的药物选自1、止血类：氨甲环酸、血凝酶；2、减轻细胞水肿类：七叶皂苷钠；3、促进脑细胞代谢类：小牛血去蛋白提取物、脑蛋白水解物、奥拉西坦、醒脑静；4、抗生素类：青霉素、头孢菌素、万古霉素、妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素和地塞米松；5、抗病毒类：病毒唑、阿昔洛韦和更昔洛韦等。所述用于脑外科手术后的输注药剂药物是通过将其任意一种或其组合溶解在pH值在3到12之间的磷酸缓冲溶液或硼酸缓冲溶液形成的。以所述配方的总重量计，所述药物的重量百分数为0.01％～20％。根据所选择药物的稳定性，本领域的技术人员可以通过常规的方法确定所述药物存在于以上三种组分中的哪一种或哪几个中。一般地，所述药物组分存在于第二流体组分中。

所述第一流体组分11、所述第二流体组分21和所述固体组分31中的一种或更多种还包括医用染色剂，所述的医用染色剂可以是常用的用于医药的染色剂，使得所述第一流体组分11、所述第二流体组分21或所述固体组分31之一或其中的两种或全部呈现如赤、橙、黄、绿、青、蓝、紫等颜色。以所述配方的总重量计，所述医用染色剂的重量百分数为0.01％～5％。

所述涂敷工具40用来在将重新抽回第二容器20的溶解了固体组分31的高分子材料流体与第一容器中的第一流体组分11混合，并涂敷到所述脑外科手术后脑脊液渗漏的部位。

优选地，所述的涂敷工具40包括两个或多个注射器、多注射器推进杆绑定架、三通或多通混合连接器和雾化喷嘴。如图2所示，两个注射器410和420和可以分别直接用作所述第一容器10和第二容器20，用于分别承载所述第一流体组分11和所述第二流体组分21。在用注射器420将第二流体组分21注入第三容器30中，溶解所述固体组分31后，将溶解了固体组分31的高分子材料流体22重新抽回注射器420中。借助于三通混合连接器440及其前端的雾化喷嘴450和多注射器推进杆绑定架460，可以将第一流体组分11和高分子材料流体22借助于推动多注射器推进杆绑定架460经三通混合连接器440和雾化喷嘴450充分混合后形成凝胶70，所述凝胶70可以直接涂敷于涂敷到所述脑外科手术后脑脊液渗漏的部位(未示出)。

注射器410，420形状为圆柱形长方体或多边形，注射器410，420、多注射器推进杆绑定架460、三通或多通混合连接器440和雾化喷嘴450的材质为医用玻璃或医用塑料。

本发明的可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件可以按照本领域的常规方法制备，举例来说，所述套件可以按照如下步骤制备。

将高分子医用材料经过研磨均值后，可选地加入医用染色剂，制成均一粒径粉末，该类材料已在临床安全使用多年，是一种可在人体内植入的安全材料。将混合好的材料精确称量后人工或设备自动装入瓶(第三容器)中真空密封。

分别配制第一流体组分11和第二流体组分21，之后，分别人工或自动罐装到第一容器10和第二容器20中，优选地，所述第一容器10和第二容器20被形成为注射器的形式，分别密封。

将第一容器10、第二容器20以及第三容器30，连同涂敷工具40一起包装后经过辐照或气体灭菌。

待使用前打开包装，将第二容器20中的第二流体组分21注入第三容器30中的固体组分31中，待混合均匀后抽回第二容器20，当第一容器10和第二容器20均为注射器形式的容器时，可以将两个注射器同时绑定到架子上，在注射器前端装上三通混合连接器，并在所述三通混合连接器的出口端安装喷嘴后同时推进两个注射器的注射杆。两种或多种溶液经过混合器和喷嘴时混合并迅速形成交联反应，刚好在接触人体组织后形成凝胶体。

用于通过上述各组分获得凝胶的涂敷工具也可以采用其他常规的混合和涂敷相分离的工具，如常规的混合搅拌、然后用涂敷棒或药棉进行涂敷。

混合后的凝胶溶液70的pH值在6到9之间，凝胶速度在1秒到30秒之间。最终凝胶物质的降解时间为1周到1年。最终凝胶物质的药物缓释时间为3天到180天。

以下通过具体实施例来详细表述本发明。需要说明的是，所公开的具体实施例仅仅用来说明本发明，而不是用来限制本发明的要求保护的范围。本发明要求保护的范围由权利要求具体限定。

实施例1

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.1g)的硼酸缓冲液(pH 6；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH11；5ml)，其中溶解有地塞米松(0.1g)；

3)固体组分：聚三亚甲基碳酸酯与多聚乳酸共聚物(2g；重均分子量12KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.1g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为6的5ml硼酸缓冲液，再将0.1g地塞米松粉末溶解于pH值为11的5ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量2g重均分子量12KD的聚三亚甲基碳酸酯与多聚乳酸共聚物粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

应用：在使用前将第三容器30中的固体组分31溶解于注射器420中的第二流体组分21，同时两注射器410和420前端加装三通和喷嘴后同时推注两种液体使其在喷嘴处迅速混合，喷洒在伤口后形成凝胶，最终封闭伤口。

实施例2：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.04g)的硼酸缓冲液(pH 10；2ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 4；5ml)；

3)固体组分：聚乙二醇多分枝异构体(0.7g；重均分子量30KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.04g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为10的2ml硼酸缓冲液，再将pH值为4的5ml磷酸缓冲液，分别灌装于两个注射器410和420中；称量0.7g重均分子量30KD的聚乙二醇多分枝异构体粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例3：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：二聚赖氨酸(0.2g)的硼酸缓冲液(pH 12；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 3；5ml)；

3)固体组分：白明胶(0.1g)和明胶蛋白(1g；重均分子量30KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.2g二聚赖氨酸粉末溶解于pH值为12的5ml硼酸缓冲液，再将pH值为3的5ml磷酸缓冲液，分别灌装于两个注射器410和420中；称量0.1g白明胶粉末和1g重均分子量30KD明胶蛋白粉装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

应用：在使用前将第三容器30中的固体组分31溶解于注射器420中的第二流体组分21，两注射器410和420前端加装三通和喷嘴后同时推注两种液体使其在喷嘴处迅速混合，喷洒在伤口后形成凝胶，最终封闭伤口。

实施例4：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.5g)的硼酸缓冲液(pH 8；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 5；5ml)，其中溶解有头孢霉素(0.01g)；

3)固体组分：聚羟基乙酸(5g；重均分子量8KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.5g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为8的5ml硼酸缓冲液，再将0.01g头孢霉素粉末溶解于pH值为5的5ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量5g重均分子量8KD的聚羟基乙酸粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例5：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.01g)的硼酸缓冲液(pH 7；3ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 7；3ml)；

3)固体组分：聚磷酸酯(0.01g；重均分子量80KD)；

4)涂覆工具(如图2所示)。

制备：先将0.01g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为7的3ml硼酸缓冲液，再将pH值为7的3ml磷酸缓冲液，分别灌装于两个注射器410和420中；称量0.01g重均分子量80KD的聚磷酸酯粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例6：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.001g)的硼酸缓冲液(pH 11；1ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 4.5；1ml)，其中溶解有地塞米松(0.01g)；

3)固体组分：聚乙二醇多分支异构体(0.2g；重均分子量5KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.001g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为11的1ml硼酸缓冲液，再将0.01g地塞米松粉末溶解于pH值为4.5的1ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量0.2g重均分子量5KD的聚乙二醇多分支异构体粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

应用；在使用前将第三容器30中的固体组分31溶解于注射器420中的第二流体组分21，两注射器410和420前端加装三通和喷嘴后同时推注两种液体使其在喷嘴处迅速混合，喷洒在伤口后形成凝胶，最终封闭伤口。

实施例7：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.15g)的硼酸缓冲液(pH 12；1ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 3；1ml)，其中溶解有血凝酶(0.5g)；

3)固体组分：聚氨酯(3g；重均分子量5KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.15g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为12的1ml硼酸缓冲液，再将0.5g血凝酶粉末溶解于pH值为3的1ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量3g重均分子量5KD的聚氨酯粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例8：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.6g)的硼酸缓冲液(pH 9；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 5；5ml)，其中溶解有阿昔洛韦(0.1g)；

3)固体组分：聚三亚甲基碳酸酯和多聚乳酸共聚物(1.5g；重均分子量32KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.6g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为9的5ml硼酸缓冲液，再将0.1g阿昔洛韦粉末溶解于pH值为5的5ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量1.5g重均分子量32KD的聚三亚甲基碳酸酯与多聚乳酸共聚物粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例9：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.06g)的硼酸缓冲液(pH 11；2ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 4.5；5ml)；

3)固体组分：聚乙二醇多分枝异构体(1g；重均分子量15KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.06g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为11的2ml硼酸缓冲液，再将pH值为4.5的5ml磷酸缓冲液，分别灌装于两个注射器410和420中；称量1g重均分子量15KD的聚乙二醇多分枝异构体粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例10：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.5g)的硼酸缓冲液(pH 7；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 8；5ml)；

3)固体组分：聚羟基乙酸(5g；重均分子量58KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.5g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为7的5ml硼酸缓冲液，再将pH值为8的5ml磷酸缓冲液，分别灌装于两个注射器410和420中；称量5g重均分子量58KD的聚羟基乙酸粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例11：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(1g)的硼酸缓冲液(pH 12；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 11；5ml)，其中溶解有地塞米松(0.1g)和医用染色剂(0.1mg)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将1g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为12的5ml硼酸缓冲液，再将0.1g地塞米松粉末、0.1mg医用染色剂溶解于pH值为11的5ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量2g重均分子量12KD的聚三亚甲基碳酸酯与多聚乳酸共聚物粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例12：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.01g)的硼酸缓冲液(pH 10；2ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 3；5ml)，其中溶解有医用染色剂(0.01mg)；

3)固体组分：聚乙二醇多分枝异构体(0.5g；重均分子量10KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.01g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为10的2ml硼酸缓冲液，再将0.01mg医用染色剂溶解于pH值为3的5ml磷酸缓冲液，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量0.5g重均分子量10KD的聚乙二醇多分枝异构体粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例13：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：二聚赖氨酸(0.002g)的硼酸缓冲液(pH 6；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 7.3；5ml)，其中溶解有医用染色剂(0.001mg)；

3)固体组分：白明胶(0.01g)和明胶蛋白(3g；重均分子量9KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.002g二聚赖氨酸粉末溶解于pH值为6的5ml硼酸缓冲液，再将0.001mg医用染色剂溶解于pH值为7.3的5ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量0.01g白明胶粉末和3g重均分子量9KD明胶蛋白粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例14：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.55g)的硼酸缓冲液(pH 9；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 3.6；5ml)，其中溶解有医用染色剂(0.1mg)；

3)固体组分：聚羟基乙酸(5g；重均分子量50KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.55g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为9的5ml硼酸缓冲液，再将0.1mg医用染色剂溶解于pH值为3.6的5ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量5g重均分子量50KD的聚羟基乙酸粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例15：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.1g)的硼酸缓冲液(pH 11；3ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 4；3ml)，其中溶解有医用染色剂(0.01mg)；

3)固体组分：聚磷酸酯(1g；重均分子量10KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.1g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为11的3ml硼酸缓冲液，再将0.01mg医用染色剂溶解于pH值为4的3ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量1g重均分子量10KD的聚磷酸酯粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；经过辐照灭菌；

实施例16：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.05g)的硼酸缓冲液(pH 9；1ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 4；1ml)，其中溶解有医用染色剂(0.001mg)；

3)固体组分：聚乙二醇多分支异构体(0.5g；重均分子量20KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.05g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为9的1ml硼酸缓冲液，再将0.001mg医用染色剂溶解于pH值为4的1ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量0.5g重均分子量20KD的聚乙二醇多分支异构体粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例17：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.015g)的硼酸缓冲液(pH 7；1ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 6；1ml)，其中溶解有医用染色剂(0.1mg)；

3)固体组分：聚氨酯(1g；重均分子量15KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.015g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为7的1ml硼酸缓冲液，再将0.1mg医用染色剂溶解于pH值为6的1ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量1g重均分子量15KD的聚氨酯粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例18：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.06g)的硼酸缓冲液(pH 11；5ml)；

3)固体组分：聚三亚甲基碳酸酯与多聚乳酸共聚物(3.5g；重均分子量11KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.06g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为11的5ml硼酸缓冲液，再将0.01mg医用染色剂溶解于pH值为3的5ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量3.5g重均分子量11KD的聚三亚甲基碳酸酯与多聚乳酸共聚物粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例19：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.02g)的硼酸缓冲液(pH 9；2ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 3.5；5ml)，其中溶解有医用染色剂(0.01mg)；

3)固体组分：聚乙二醇多分枝异构体(1g；重均分子量25KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.02g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为9的2ml硼酸缓冲液，再将0.01mg医用染色剂溶解于pH值为3.5的5ml磷酸缓冲液，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量1g重均分子量25KD的聚乙二醇多分枝异构体粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

实施例20：

凝胶涂敷套件：

1)第一流体组分：多聚赖氨酸(0.005g)的硼酸缓冲液(pH 10；5ml)；

2)第二流体组分：磷酸缓冲液(pH 4；5ml)，其中溶解有医用染色剂(0.01mg)；

3)固体组分：聚羟基乙酸(1g；重均分子量18KD)；

4)涂覆工具：(如图2所示)。

制备：先将0.005g多聚赖氨酸粉末溶解于pH值为10的5ml硼酸缓冲液，再将0.01mg医用染色剂溶解于pH值为4的5ml磷酸缓冲液中，并分别灌装于两个注射器410和420中；称量1g重均分子量18KD的聚羟基乙酸粉末装于第三容器30中；配置涂覆工具；密封包装；辐照灭菌；

Claims

1.一种可防止脑外科手术后脑脊液渗漏的凝胶涂敷套件，所述套件包括：

a）在密封的第一容器中的第一流体组分，所述第一流体组分是选自由赖氨酸、二聚赖氨酸、多聚赖氨酸及其组合组成的组的赖氨酸类化合物溶解在pH值为3到12之间的第一缓冲溶液中形成的溶液；

b）在密封的第二容器中的第二流体组分，所述第二流体组分为pH值为3到12之间的第二缓冲溶液；

c）在密封的第三容器中的固体组分，所述固体组分包括医用高分子材料，所述医用高分子材料选自由聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸、聚乙二醇、聚乙二醇多分枝异构体、明胶蛋白、聚氨酯、白明胶、聚磷酸酯、聚羟基乙酸及其共聚物和共混物组成的组，并且所述医用高分子材料具有以1%的浓度溶解在25℃的氯仿溶剂中以乌氏粘度计测得的在0.01到5dl/g的范围内的特性粘度；以及

d）涂覆工具；

并且，

所述第一流体组分、所述第二流体组分以及所述固体组分构成所述凝胶涂敷套件的配方，以所述配方的总重量计，所述赖氨酸类化合物的重量百分比为0.1%～30%；所述医用高分子材料的重量百分比为1%-70%；所述第一流体组分和所述第二流体组分之间的体积比为从30：70到70：30；并且，当所述第一流体组分、所述第二流体组分以及所述固体组分被混合时，共同形成凝胶。

2.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中，所述特性粘度在0.05到0.2dl/g的范围内。

3.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中，以所述配方的总重量计，所述赖氨酸类化合物的重量百分比为0.1%～10%。

4.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中，所述第一流体组分和所述第二流体组分之间的体积比为从40：60到60：40。

5.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中，所述第一流体组分和所述第二流体组分之间的体积比为从45：55到55：45。

6.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中，所述第一缓冲溶液和第二缓冲溶液各自独立地选自磷酸缓冲溶液和硼酸缓冲溶液。

7.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中，所述第一缓冲溶液为pH6到12的硼酸缓冲液；所述第二缓冲溶液为pH3到11的磷酸缓冲液。

8.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中所述医用高分子材料的重均分子量在1000至300,000道尔顿的范围内。

9.如权利要求8所述的凝胶涂敷套件，其中所述医用高分子材料的重均分子量在2000至50,000道尔顿的范围内。

10.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中所述第一流体组分、所述第二流体组分或所述固体组分的一种或更多种还包括选自由止血药物、减轻细胞水肿药物、促进脑细胞代谢药物、抗生素药物、抗病毒药物及其组合组成的组的药物，并且，以所述配方的总重量计，所述药物重量百分比为0.01%～20%。

11.如权利要求10所述的凝胶涂敷套件，其中所述止血药物选自氨甲环酸和血凝酶；所述减轻细胞水肿药物为七叶皂苷钠；所述促进脑细胞代谢药物选自小牛血去蛋白提取物、脑蛋白水解物、奥拉西坦和醒脑静；所述抗生素药物选自青霉素、头孢菌素、万古霉素、妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素和地塞米松；所述抗病毒药物选自病毒唑、阿昔洛韦和更昔洛韦。

12.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中所述固体组分是均一的粉末。

13.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中所述第一流体组分、所述第二流体组分和所述固体组分中的一种或更多种还包括医用染色剂，并且，以所述配方的总重量计，所述医用染色剂的重量百分数为1:100～10:100。

14.如权利要求1所述的凝胶涂敷套件，其中所述涂敷工具用来在将所述第三容器中的所述固体组分溶解到所述第二容器中的第二流体组分形成高分子材料流体后，将所述第一容器中的第一流体组分和所述第二容器中的所述高分子材料流体混合涂敷到所述脑外科手术后脑脊液渗漏的部位。