CN101952726A - 使用组合的人工受体的传感器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括人工受体的传感器和使用它们的方法。在一个实施方案中，本发明包括人工受体作为受体系统的组件，所述受体系统包括配体可渗透界面，该配体可渗透界面将人工受体与周围环境的某些组件隔离。在一个实施方案中，本发明包括人工受体和针对目标配体的竞争物。在一个实施方案中，本发明包括竞争性人工受体作为检测系统的组件，所述检测系统包括半透膜，所述半透膜将竞争性人工受体与周围环境的某些组件隔离。该实施方案还包括竞争物和与竞争性人工受体操作性地偶联的检测器。该检测器产生指示竞争物和/或目标配体与人工受体结合的信号。配置检测系统，以使至少部分通过配体可渗透界面将竞争物保留在人工受体的附近。
Description
本申请是于2008年12月1日以受体有限责任公司(Receptors LLC)(一家美国国营公司)作为除了美国以外的所有国家的指定申请人，和以全为美国公民的Robert E.Carlson，Rachel L.Weller Roska，和Stephen A.Brose作为仅对美国的指定申请人的名义申请的PCT国际专利申请，并对美国临时专利申请Nos.60/991,028(于2007年11月29日申请)，61/125,796(于2008年4月28日申请)，61/128,372(于2008年5月20日申请)，和61/112,507(于2008年11月7日申请)要求优先权。这些专利申请的每一个通过引用完整地结合于此。
发明领域
本发明涉及包括人工受体的传感器和使用它们的方法。在一个实施方案中，本发明包括人工受体作为受体系统的组件，所述受体系统包括配体可渗透界面，该配体可渗透界面将人工受体与周围环境的某些组件隔离。在一个实施方案中，本发明包括人工受体和针对目标配体的竞争物。
在一个实施方案中，本发明包括竞争性人工受体作为检测系统的组件，所述检测系统包括半透膜，所述半透膜将竞争性人工受体与周围环境的某些组件隔离。该实施方案还包括竞争物和与竞争性人工受体操作性地偶联的检测器。该检测器产生指示竞争物和/或目标配体与人工受体结合的信号。配置检测系统，以使至少部分通过配体可渗透界面将竞争物保留在人工受体的附近。
背景
糖尿病是发病率和死亡率的主导原因之一。除了生活质量问题以外，糖尿病对于个人和社会都带来了巨大的经济负担。尽管糖尿病目前不可治愈，但是当与胰岛素治疗结合时准确监视血糖水平显著地改善了生活方式和寿命。对于糖尿病患者，整个一天中必须检查或监视葡萄糖水平数次，以便可以周期性地施用胰岛素，从而将葡萄糖浓度保持在正常水平。
在一种普及的方法中，通过首先从手指-穿刺获得血样来监视葡萄糖水平。长期而言，糖尿病患者必须一天多次刺他们的手指来获得血样的要求导致低于理想的测量频率，并且结果，血糖水平在范围之外。另外，葡萄糖水平经常在一天中波动。因此，即使糖尿病患者在一天中以规律的间隔一贯的检查他们的葡萄糖水平，他们可能也不知道他们的葡萄糖水平是不可接受地低或高的时间段。
在过去几十年，已经努力建立一种有用的体内葡萄糖传感器。在这些可植入装置中，将电化学传感器埋入到患者皮肤之下。这些努力没有一种成功。因此，仍然需要一种可植入的葡萄糖测量系统。
概述
本发明涉及包括人工受体的传感器和使用它们的方法。在一个实施方案中，本发明包括人工受体作为受体系统的组件，所述受体系统包括配体可渗透界面，该配体可渗透界面将人工受体与周围环境的某些组件隔离。在一个实施方案中，本发明包括人工受体和针对目标配体的竞争物。
在一个实施方案中，本发明包括竞争性人工受体作为检测系统的组件，所述检测系统包括半透膜，所述半透膜将竞争性人工受体与周围环境的某些组件隔离。该实施方案还包括竞争物和与竞争性人工受体操作性地偶联的检测器。该检测器产生指示竞争物和/或目标配体与人工受体结合的信号。配置检测系统，以使至少部分通过配体可渗透界面将竞争物保留在人工受体的附近。
在一个实施方案中，本发明涉及一种人工受体系统。该实施方案可以包括分子竞争物，人工受体，配体可渗透界面，和检测器。分子竞争物针对目标配体的结合竞争。配置人工受体，以结合目标配体和竞争物。目标配体的结合与竞争物的结合竞争。人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与固体支持体共价偶联。配体可渗透界面对于所述目标配体是可渗透的，但是保留有效量的所述竞争物。所述配体可渗透界面和所述人工受体至少部分地限定一个室。所述竞争物和所述人工受体在所述室内。检测器操作性地与所述人工受体偶联。检测器被配置为产生所述目标配体的存在或浓度的指示。
在一个实施方案中，本发明涉及检测系统。该检测系统包括竞争物，人工受体，半透膜和检测器。该竞争物包括与大分子共价偶联的目标配体的类似物。所述人工受体被配置为与目标配体和竞争物结合。所述目标配体的结合与所述竞争物的结合竞争。所述人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与一个区域内的固体支持体共价偶联。所述区域是所述固体支持体的表面的连续部分。所述不同结构单元分子随机分布在整个所述邻接区域内。所述半透膜对于所述目标配体是可渗透的，但是保留有效量的所述竞争物。所述半透膜和所述人工受体至少部分限定一个室。所述竞争物和所述人工受体在所述室中。所述检测器与所述人工受体操作性地偶联，并且被配置为响应于所述竞争物或所述目标配体与所述人工受体的结合而产生所述目标配体的存在或浓度的指示。
本发明还包括一种测定目标配体水平的方法。在一个实施方案中，所述方法包括将本发明的检测系统植入受试者中。在一个实施方案中，该方法包括将本发明的人工受体系统植入受试者中。该方法还包括从所述系统中检索所述目标配体的存在或浓度的指示。
附图简述
图1用示意图阐明了包括人工受体和检测器的本发明系统的一个实施方案。
图2用示意图阐明了被配置用于结合和检测葡萄糖并且包括人工受体和检测器的本发明系统的一个实施方案。
图3用示意图阐明了本发明葡萄糖传感器的一个实施方案，该葡萄糖传感器包括天线和电路，其用于接收和传输无线电信号。
图4用示意图阐明了配置用于通信低、安全和高葡萄糖读数的葡萄糖传感器。
图5是描述在与100,000x过量葡萄糖竞争的竞争物试剂和单独的竞争物试剂之间在N29n1-2微阵列上结合的差异的直方图。正差异值表示表示竞争(y-轴，在葡萄糖存在下的竞争结合减去单独的竞争物结合)。
图6阐明了从葡萄糖-树枝状聚合物缀合物与某些候选人工受体结合获得的结果，包括3-6个结构单元的受体具有的高分(highs)和低分(lows)显示能用于获得所需受体的多样结合。
图7显示已经与四种不同竞争物温育的人工受体的荧光图像。各点的相对强度反映了受体和竞争物试剂之间的相对结合。
图8和9阐明了关于候选受体的竞争结果。在图8报道的研究中，葡萄糖和树枝状聚合物的标记缀合物竞争候选人工受体的每一种的未标记缀合物。图9阐明了其中葡萄糖树枝状聚合物的标记缀合物和与葡萄糖竞争的实验结果。
图10是显示关于选择的结合环境、来自N9n1-9微阵列的葡萄糖滴定竞争曲线的线图。
优选实施方案详述
定义
被固定在例如支持体上的结构单元的组合可以是候选人工受体、先导人工受体、或工作人工受体。即，载玻片上的异质结构单元点，或包被于管、孔、珠粒上的多个结构单元，或自组装的单层可以是候选人工受体、先导人工受体、或工作人工受体。候选人工受体可以成为先导人工受体，其可以成为工作人工受体。
用于本文时，短语“候选人工受体”是指被固定的结构单元组合，所述组合能够被检测以确定特定的目标配体是否与所述组合结合。在一个实施方案中，候选人工受体可以是载玻片上的异质结构单元点或包被于管或孔上的多个结构单元。
用于本文时，短语“先导人工受体”是指被固定的结构单元的组合，其与葡萄糖在预定浓度(例如10、1、0.1、或0.01μg/ml，或1、0.1、或0.01ng/ml)的葡萄糖下结合。在一个实施方案中，先导人工受体可以是载玻片上的异质结构单元点或包被于管或孔上的多个结构单元。
用于本文时，短语“工作人工受体”是指结构单元的组合，其以有效分类或鉴定葡萄糖的选择性和/或灵敏性与葡萄糖结合。即，与该结构单元组合的结合表示葡萄糖属于某一类测试配体或是一种特定的测试配体。工作人工受体可以，例如，结合浓度为例如100、10、1、0.1、0.01、或0.001ng/ml的葡萄糖。在一个实施方案中，工作人工受体可以是载玻片上的异质结构单元点或包被于管、孔、载玻片、或其它支持体上或支架上的多个结构单元。
用于本文时，短语“工作人工受体复合体”是指多个人工受体，每个为结构单元的组合，其以有效分类或鉴定葡萄糖的选择性和/或灵敏性的模式与葡萄糖结合。即，与复合体的几种受体的结合表示葡萄糖属于某一类糖(例如或作为葡萄糖)而不属于另一种糖如果糖，或其它任何葡萄糖类似物。复合体的单个受体可以各自与不同浓度的葡萄糖或以不同的亲合力与结合。例如，复合体中的单个受体各自与100、10、1、0.1、0.01、或0.001ng/ml浓度的葡萄糖结合。在一个实施方案中，工作人工受体复合体可以是载玻片上的多个异质结构单元点或区域；每个包被有不同的结构单元组合的多个孔；或每个包被有不同的结构单元组合的多个管。
用于本文时，短语“显著数量的候选人工受体”是指足够多的候选人工受体以提供发现工作人工受体、工作人工受体复合体、或先导人工受体的机会。如少到少于约1000种候选人工受体可以是发现适于区分两种糖(例如，葡萄糖和半乳糖)的工作人工受体复合体的显著数量。在其它的实施方案中，显著数量的候选人工受体可包含约1,000种候选人工受体，约10,000种候选人工受体，约100,000种候选人受体，或更多。
用于本文时，术语“结构单元”是指人工受体的分子组件，所述组件包含可以被预见为或包含一种或多种接头、一种或多种载体、和一种或多种识别元件(葡萄糖类似物)的部分。在一个实施方案中，结构单元包括接头、构架、和一种或多种识别元件。
用于本文时，术语“接头”是指结构单元上的一部分或官能团，其被使用于或其能够例如，通过共价连接、离子相互作用、静电相互作用或疏水相互作用，将结构单元与支持体偶联。
用于本文时，术语“构架”是指包括接头或与接头偶联并与一种或多种识别元件偶联的结构单元的一部分。
用于本文时，术语“识别元件”是指与构架偶联但不与支持体共价偶联的结构单元的一部分。尽管不对本发明限制，识别元件可以提供或形成一种或多种与配体相互作用的基团，表面，或空间。
用于本文时，短语“多个结构单元”是指在混合物中，在试剂盒中，或在支持体或支架上的两个或多个不同结构的结构单元。每种结构单元具有特定结构，且复数的结构单元，或多个结构单元的使用是指多于一个的这些特定结构。结构单元或多个结构单元不是意指每个具有相同结构的多个分子。
用于本文时，短语“结构单元组合”是指一起在一个点，区域或候选人工受体、先导人工受体或工作人工受体中的多个结构单元。结构单元组合可以是一组结构单元的子集。例如，结构单元的组合可以是一组N(例如N＝10-200)个结构单元中的2，3，4，5，或6个结构单元的可能组合中的一种。
用于本文时，短语“同质固定结构单元”和“多个同质固定结构单元”是指其上或内部仅已经固定单种结构单元的支持体或点。
用于本文时，短语“活化的结构单元”是指例如在支持体上活化使其容易与官能团形成共价键的结构单元。可以将包括羧基的结构单元转化为包含活化的酯基的结构单元，其为活化的结构单元。包含活化酯基的活化的结构单元可以例如与胺反应形成共价键。
用于本文时，关于一种或多种结构单元所用的术语“首次用于实验的(
)”是指之前从未被确定或已知与目标配体结合的结构单元。例如，在首次用于实验的结构单元上的一个或多个识别元件先前从未被确定或已知与目标配体结合。本身就是或包含对于感兴趣的特定蛋白质(测试配体)(例如，霍乱毒素)的已知配体(例如，GM1)的结构单元就所述蛋白质(测试配体)而言不是首次用于实验的。
用于本文时，关于与支持体偶联的结构单元所用的术语“固定的”是指被稳定定位在支持体上以致它们在支持体上不迁移或不从支持体上释放的结构单元。可以通过共价偶联，通过离子相互作用，或通过静电相互作用，如离子配对或通过疏水相互作用诸如范德华相互作用将结构单元进行固定。
用于本文时，支持体，管，孔，或表面的“区域”是指支持体，管，孔，或表面的邻接部分。与区域偶联的结构单元可以指在该区域内彼此接近的多个结构单元。
用于本文时，术语“支持体”指固体支持体，其典型地是肉眼可见的。
用于本文时，分子上的“大(bulky)”基团大于包括7或8个碳原子的结构部分。
用于本文时，分子上的“小”基团是氢，甲基，或另一小于包括4个碳原子的结构部分的基团。
用于本文时，术语“平层(lawn)”是指支持体上官能团的层，点，或区域，其密度为例如，足以将偶联的结构单元彼此接近地放置。官能团可以包括能与结构单元形成共价的、离子的、静电的或疏水的相互作用的基团。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷(脂环)基，烷基取代的环烷基，和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在它的主链中含有30个或更少的碳原子(例如对于直链C1-C12，对于支链C1-C6)。同样，环烷基在它们的环结构中可以含有3-10个碳原子，例如在环结构中含有5，6，或7个碳。
本文所用的术语“烷基”是指“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者是指含有取代基的烷基部分，所述取代基替代烃主链的一个或多个碳上的氢。这些取代基可以包括例如卤素，羟基，羰基(诸如羧基，酯，甲酰基，或酮)，硫代羰基(如硫酯，硫代乙酸酯，或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，膦酸酯，亚膦酸酯(phosphinate)，氨基，酰氨基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，亚磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族结构部分。如果合适，在烃链上取代的结构部分本身可以被取代。例如，取代烷基的取代基可以包括取代和未取代形式的上面所列的基团。
用于本文时，术语“芳烷基”是指用芳基(例如芳族基或杂芳族基)取代的烷基。
用于本文时，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和脂族基，其在长度和任选的取代上类似于上述烷基，但分别包含至少一个双键或三键。
本文所用的术语“芳基”包括5-，6-和7-元单环芳基，其可以包括0-4个杂原子，例如苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。那些在环结构中含有杂原子的芳基也可以称为“芳杂环化合物”或“杂芳族化合物”。芳环可以在一个或多个环位点被诸如上面对于烷基所述的那些取代基的取代基所取代。术语“芳基”还包括含有两个或多个环状环的多环体系，其中两个或更多碳为两个邻接环所共有(该环为“稠合环”)，其中至少一个环是芳环，例如，另一(多个)环状环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基。
用于本文时，术语“杂环”或“杂环基”是指3-12元环状结构，例如3-7元环，其环状结构包括1-4个杂原子。杂环基包括例如噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，苯并吡喃，呫吨，吩噁噻(phenoxathiin)，吡咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘啶(naphthyridine)，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，菲咯啉，吩嗪，吩吡嗪，吩噻嗪，呋咱(furazan)，吩噁嗪，吡咯烷，四氢呋喃(oxolane)，四氢噻吩(thiolane)，噁唑，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺诸如氮杂环丁酮和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺酸内酯等。杂环可以在一个或多个位点被诸如对于烷基所述的那些取代基的取代基取代。
用于本文时，此处所用的术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的任何元素的原子，如氮，氧，硫和磷。
本发明的传感器
本发明涉及包括人工受体的传感器和使用它们的方法。在一个实施方案中，本发明包括人工受体(例如，工作人工受体)作为受体系统的组件，所述受体系统包括配体可渗透界面(例如半透膜)，该配体可渗透界面(例如半透膜)将人工受体(例如，工作人工受体)与周围环境的某些组件隔离。在该受体系统中，目标配体可以跨过(例如，扩散通过)配体可渗透界面并进入与人工受体接触的流体组合物。目标配体可以然后与人工受体结合。
图1用示意图阐明了本发明受体系统的一个实施方案，所述受体系统包括人工受体1，配体可渗透界面3，壁5，和任选特征。壁5和配体可渗透界面3将人工受体1与它的周围隔离。
在一个实施方案中，本发明包括人工受体和针对目标配体的竞争物。配置或选择所述竞争物以与目标配体竞争结合人工受体。类似地，配置或选择人工受体以结合目标配体和竞争物，并且与目标配体的结合竞争缀合物与人工受体的结合。即，在一定范围内提高目标配体的浓度减少了与人工受体结合的竞争物的量。该竞争可以导致由于结合产生的信号的显著变化(例如，来自竞争物与人工受体结合的信号的显著减少或来自目标配体与人工受体结合的信号的显著增加)。该人工受体在此称作“竞争性人工受体”。
图1用示意图阐明了本发明的一个实施方案，包括人工受体1，竞争物7和任选的特征。竞争物7和配体11可以竞争结合人工受体1。
在一个实施方案中，本发明包括竞争性人工受体作为检测系统的组件，所述检测系统包括半透膜，所述半透膜将竞争性人工受体与周围环境的某些组件隔离。该实施方案还包括上述竞争物和与竞争性人工受体操作性地偶联的检测器。该检测器产生指示竞争物和/或目标配体与人工受体结合的信号。配置检测系统，以使至少部分通过配体可渗透界面将竞争物保留在人工受体的附近。例如，在该检测系统中，所述配体可渗透界面，人工受体和另一构件，例如壁，可以限定一个室，并且所述竞争物可以在所述室中。目标配体可以跨过(例如，扩散通过)配体可渗透界面并进入所述室中的流体(例如填充所述室的等渗液体)。目标配体可以然后与竞争物竞争与人工受体的结合。该竞争导致由于结合产生的信号的显著变化(例如，来自竞争物与人工受体结合的信号的显著减少或来自目标配体与人工受体结合的信号的显著增加)。
图1用示意图阐明了检测系统的一个实施方案，所述检测系统包括人工受体1，配体可渗透界面3，壁5，竞争物7和检测器9。响应于与人工受体1的结合，检测器9产生可检测信号。竞争物7和配体11可以竞争与人工受体1的结合，这可以导致可检测的信号或可检测的信号的改变。所述可检测的信号可以指示目标配体的水平或浓度。
在一个实施方案中，本发明涉及一种人工受体系统。该系统包括分子竞争物，人工受体，配体可渗透界面和检测器。分子竞争物可以与目标配体竞争与人工受体的结合。配置人工受体以结合目标配体和竞争物，目标配体的结合与竞争物的结合竞争。人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与固体支持体共价偶联。配体可渗透界面可以是对于所述目标配体是可渗透的，但是保留有效量的所述竞争物。所述配体可渗透界面和所述人工受体至少部分地限定一个室。所述竞争物和所述人工受体可以在所述室内。检测器可以操作性地与所述人工受体偶联，并且被配置为产生所述目标配体的存在或浓度的指示。
RFID检测器
在一个实施方案中，检测器可以包括信号处理组件，所述信号处理元件操作性地偶联至数据通信组件，优选能够进行RFID通信，但是其它通信方式也是可以的。RFID激活的数据通信组件包括适于将葡萄糖数据信号传输给远程应答器的电路。可植入RFID装置是已知的，例如用于测量伴侣动物的体温，用于鉴别伴侣动物等等。可植入装置可以包封在玻璃或塑料(例如，所述壁可以是玻璃或塑料的)中，在装置表面上也有葡萄糖可渗透界面。适当的可植入RFID电路可以包封在尺寸与谷粒或稻米相当的玻璃或塑料体中。备选地，装置可以大于稻米粒，但足够小以舒适地植入在哺乳动物(例如人)的皮肤下或肌内植入哺乳动物(例如人)。该装置可以制备得足够小以吞咽或使用微创方法植入。较小的体内装置可以使用导管或其它注射系统植入，并且在本发明中是优选的。
葡萄糖传感器
本发明涉及包括人工受体的葡萄糖传感器和使用它的方法。在一个实施方案中，受体系统包括人工葡萄糖受体，葡萄糖可渗透界面(例如半透膜)，该葡萄糖可渗透界面将人工葡萄糖受体与周围环境的某些组件
(例如血液或另外的生物流体中的大分子)隔离。在受体系统的该实施方案中，葡萄糖，当存在时，可以穿过(例如扩散通过)所述葡萄糖可渗透界面，进入与人工葡萄糖受体接触的液体，并与人工葡萄糖受体结合。
图2用示意图阐明了本发明受体系统的一个实施方案，所述受体系统包括人工葡萄糖受体13，葡萄糖可渗透界面15，壁5，和任选的特征。壁5和葡萄糖可渗透界面15将人工葡萄糖受体13与它周围环境隔离。
在一个实施方案中，本发明包括人工葡萄糖受体和葡萄糖-竞争物。所述葡萄糖-竞争物被配置或选择以与葡萄糖竞争与人工受体的结合。类似地，人工葡萄糖受体被配置或选择以结合葡萄糖和葡萄糖-竞争物两者，和用于这两种结构部分的结合之间的竞争。例如，在本实施方案中，在生理学相关范围内提高葡萄糖浓度，减少了与人工受体结合的葡萄糖-竞争物的量。该竞争导致了信号的显著变化，例如来自葡萄糖-竞争物与人工葡萄糖受体结合的信号的显著降低，或来自葡萄糖与人工葡萄糖-受体结合的信号的显著增加。
图2用示意图阐明了葡萄糖-竞争物系统的一个实施方案，所述系统包括人工葡萄糖受体13，葡萄糖-竞争物17，和任选的特征。葡萄糖-竞争物17和葡萄糖19可以竞争与人工葡萄糖受体13的结合。
在一个实施方案中，检测系统包括人工葡萄糖受体，葡萄糖可渗透界面，葡萄糖-竞争物和葡萄糖检测器。葡萄糖可渗透界面将人工葡萄糖受体与周围环境的某些组件隔离。葡萄糖检测器与人工葡萄糖受体操作性地偶联，并产生指示葡萄糖-竞争物和/或葡萄糖与人工葡萄糖受体结合的信号。本实施方案被配置以便葡萄糖-竞争物至少部分通过葡萄糖可渗透界面保留在人工葡萄糖受体的附近。例如，葡萄糖可渗透界面，人工葡萄糖受体，和另一元件，例如壁，可以限定一个检测器室，并且葡萄糖-竞争物可以在检测器室内。葡萄糖可以穿过(例如，扩散通过)葡萄糖可渗透界面，并进入检测器室中的液体。葡萄糖可以然后与葡萄糖-竞争物竞争结合人工葡萄糖受体。该竞争导致信号的显著改变，所述信号的显著改变是由于例如来自葡萄糖-竞争物与人工受体结合的信号的显著降低或来自葡萄糖与人工受体结合的信号的显著增加)引起的。
图2用示意图阐明了葡萄糖检测系统的一个实施方案，所述葡萄糖检测系统包括人工葡萄糖受体13，葡萄糖可渗透界面15，壁5，葡萄糖-竞争物17，和葡萄糖信号应答器21。响应于与人工葡萄糖受体13的结合，葡萄糖信号应答器21生成可检测信号。葡萄糖-竞争物17和葡萄糖19可以竞争与人工葡萄糖受体13的结合，这可以产生可检测信号或可检测信号的变化。可检测信号可以指示葡萄糖19的水平或浓度。
在一个实施方案中，可以配置人工葡萄糖受体和竞争物以在下述葡萄糖浓度下提供葡萄糖和竞争物之间对于人工葡萄糖受体的竞争，所述葡萄糖浓度是当所述检测系统被暴露于生理浓度的葡萄糖时在所述检测系统中达到的葡萄糖浓度。所述检测器被配置为提供低浓度葡萄糖、可接受浓度葡萄糖和高浓度葡萄糖的指示。
在操作中，葡萄糖传感器可以植入受试者中，以使它与含有一定水平的葡萄糖的生物流体处于流体连通中，所述葡萄糖水平指示血液葡萄糖水平。例如，葡萄糖传感器可以植入血管或血液循环通过的组织(例如肌肉或皮肤)中。来自血流的葡萄糖移动(例如扩散)通过葡萄糖可渗透界面并进入检测器室中。葡萄糖与人工受体的可逆结合通过葡萄糖检测器来检测并产生信号。信号代表血液中的葡萄糖浓度。在一个实施方案中，信号可以转换为基于血流中的葡萄糖水平的“低-安全-高”读数的读出值。
在一个实施方案中，在检测系统中的人工葡萄糖受体和/或竞争物被配置或选择以提供在下述葡萄糖浓度下葡萄糖和竞争物对受体的竞争，所述葡萄糖浓度是当所述检测系统被暴露于生理(例如血液或血浆)浓度的葡萄糖或植入在包含葡萄糖的组织中时在所述检测系统中达到的葡萄糖浓度。在一个实施方案中，在检测系统中的人工葡萄糖受体和/或竞争物被配置或选择以使在除了葡萄糖以外的生物分子(例如糖)和竞争物之间不存在可检测的对受体的竞争，或仅存在不显著水平的对受体的竞争。可以选择人工葡萄糖受体和/或竞争物，以提供由生理浓度的不同于葡萄糖的生物分子(例如，糖)，诸如果糖和半乳糖导致的检测不到的或不显著的竞争。在另一方面，检测系统可以对于葡萄糖是选择性的或特异性的，并且对于葡萄糖浓度的不同范围是灵敏的。“选择性的”是指人工葡萄糖受体和/或竞争物对于葡萄糖分子而非其它生物分子是特异性的，所述其它生物分子例如是糖类诸如果糖和半乳糖。“灵敏的”是指竞争物对人工葡萄糖受体的亲和力是这样的，即，生成具有可接受地低水平的干扰的适当信号。在一个实施方案中，人工葡萄糖受体和竞争物在生理浓度的葡萄糖、果糖和半乳糖(例如，80-120mg/dL葡萄糖，2-12mg/dL果糖，和1.5-90mg/dL半乳糖)的存在下生成指示葡萄糖水平的信号。
可以被动地或主动地控制葡萄糖传感器系统对葡萄糖的检测。如本文所用，术语“被动控制”是指其中在特定时间通过环境变化启动葡萄糖检测和定量的那些实施方案。在一个实施方案中，葡萄糖水平的变化触发葡萄糖传感器装置对血流中葡萄糖的定量。在被动传感的实施方案中，葡萄糖定量可以由环境葡萄糖变化触发，所述环境葡萄糖变化是例如在放置装置到人或其它动物身体之上或之中以后由进食、锻炼、睡眠、休息或其它身心响应而导致。另外，如本文所用，术语“主动控制”是指其中通过向装置或装置的一部分施加刺激而在特定时间启动葡萄糖检测和定量的那些实施方案。在一个实施方案中，在对葡萄糖传感器发出询问后，进行葡萄糖水平的有意定量。被动机制与主动机制区别在于葡萄糖定量是通过直接施加的询问而不是环境变化所触发的。
主动式葡萄糖传感器微芯片装置可以通过本地微处理器或远程控制来控制。葡萄糖生物传感器信息可以提供至控制器的输入，以采用人为干预来确定自动激活的时间和类型，或其组合。
RFID葡萄糖检测器
在一个实施方案中，葡萄糖检测器可以包括信号处理组件，其操作性地偶联至数据通信组件，优选能够RFID通信，但是其它通信方式是可以的。图3用示意图阐明了本发明葡萄糖检测系统的一个实施方案，该系统配置用于RFID通信。该实施方案包括人工葡萄糖受体13，葡萄糖可渗透界面15，壁5，葡萄糖-竞争物17，和葡萄糖信号应答器21。
在图3所示的实施方案中，葡萄糖信号应答器21包括受体界面23，电路25，和天线27。响应于葡萄糖19或葡萄糖-竞争物17与人工葡萄糖受体13的结合，受体界面23产生可检测信号。该信号可以例如是例如由葡萄糖-竞争物上的标记产生的光信号，或例如由葡萄糖19和葡萄糖-竞争物17之间的质量差异产生的质量信号。例如，受体界面23可以包括将光信号从人工葡萄糖受体13导入葡萄糖信号应答器21的波导。例如，该受体界面23可以包括微量天平(例如，石英晶体微量天平等)，其可以检测受体-结合的葡萄糖19和受体-结合的葡萄糖-竞争物17之间的质量差异，并生成相应的信号。
该受体界面23操作性地偶联至人工葡萄糖受体13和电路25。电路25操作性地偶联至天线27。电路25和天线27被配置用于RFID通信。葡萄糖19与人工葡萄糖受体13的结合产生代表葡萄糖浓度的信号。该信号由电路25处理以提供可以响应于天线27获得的动力而传输的信号。电路25将信号通过天线27传输，所述天线27被配置为无线传输数据至远程应答器或计算机系统，其基于所述信号报道葡萄糖浓度。
竞争物
该竞争物是与目标配体竞争结合人工受体的分子，并且其在人工受体的存在下被配体可渗透界面保留。在一个实施方案中，所述竞争物分子量足够大以被基于尺寸区分的多孔结构(例如半透膜)保留。目标配体则足够小以通过配体可渗透界面的多孔结构。在一个实施方案中，竞争物是大分子和目标配体的类似物的缀合物，或甚至是与配体本身的缀合物。如本文所用，术语“缀合物”是指与大分子共价偶联的小分子。因此，竞争物可以包括与大分子偶联的目标配体的类似物。
适当的大分子包括一种或多种反应性官能团，目标配体的类似物或配体本身可以通过共价或非共价相互作用与所述反应性官能团结合。在某些实施方案中，大分子具有以下中的一种或多种：表面识别元件的类型和展示的控制；狭窄的分子量分布；能够被官能化的末端基团；高度分子量均一性；能够适当地(例如，最大地)与目标配体的类似物或目标配体缀合的大小和形状；溶解性；和/或可获性。适当的大分子包括蛋白，多核苷酸，多糖，另一天然聚合物，合成聚合物，树枝状聚合物，它们的组合，或它们的混合物。在一个实施方案中，所述竞争物是树枝状聚合物和目标配体的类似物或目标配体的缀合物。
目标配体的类似物可以是具有足够的结构相似性以与目标配体竞争结合人工受体的分子。当目标配体是葡萄糖时，目标配体的类似物可以是任何葡萄糖类似物，其与葡萄糖竞争结合人工葡萄糖受体。适当的葡萄糖类似物包括半乳糖，果糖，甘露糖，葡糖胺，半乳糖胺，和葡萄糖-ITC。
竞争物也可以包括可检测标记，如荧光团。适当的可检测标记包括二萘嵌苯染料，苯并呫吨，Alexa Fluor 647，Alexa Fluor-594，Alexa Fluor488染料，Alexa Fluor 500和Alexa Fluor 514染料，Alexa Fluor 532，AlexaFluor 546，Alexa Fluor 555，Alexa Fluor 568，Alexa Fluor 594和AlexaFluor 610染料，Alexa Fluor 633，Alexa Fluor 635，Alexa Fluor 647，AlexaFluor 660，Alexa Fluor 680，Alexa Fluor 700和Alexa Fluor 750染料，AlexaFluor 350染料，Alexa Fluor 405染料，Alexa Fluor 430染料或备选地无机化合物，例如硫化锌。适当的可检测标记包括可以通过化学、机械、光学、电、电子、离子或质谱装置检测的那些标记。
在一个实施方案中，竞争物包括不与目标配体的类似物或目标配体缀合的大分子。在一个实施方案中，竞争物是大分子。
树枝状聚合物
树枝状聚合物是球状体或球形的纳米结构，其被配置来运载包封在其内部空隙空间内或附着在其表面上的另一分子。尺寸，形状和反应性通常由核心的代数(壳)和化学组成，内部支化，和表面官能度决定。树枝状聚合物含有核心，其上共价连接有许多表面基团。表面基团可以是阳离子，阴离子，中性或疏水性的。
通过一组重复化学合成步骤构建树枝状聚合物，所述化学合成步骤在标准有机化学实验室中容易实现的条件下从分子水平构建纳米尺度的区域。树枝状聚合物直径线性增加，而表面基团的数目几何增加。树枝状聚合物是均一的，具有低多分散性，并通常以大约从1至10nm以上的纳米梯级递增生长的尺寸产生。每个随后的生长步骤代表新一“代”的聚合物，其具有更大分子直径，反应性表面位点数量为前一代的两倍，并且分子量为前一代的约两倍。
树枝状聚合物由于它们合成的性质，导致它们的结构是非均向分散的。这导致在一个批次中反应性表面基团数量的减少和变化，这是由于在合成期间树枝状聚合物“臂”的缺失或二聚化。为了产生对于葡萄糖受体环境在分子量分布方面结构更均一的核心载体，可以采取通过常规方式的分级，如半制备规模的HPLC方法等。树枝状聚合物载体的分级包括将一定量的树枝状聚合物材料放入HPLC柱中并选择具有最窄条带的级分用于额外的加工，所述最窄条带代表最窄分子量分布。树枝状聚合物可以连接至支持体表面如玻璃，金，硅石，半透性膜和塑料。
使用标准反应，树枝状聚合物可以缀合至配体或配体类似物。例如，当使用羧酸-封端的树枝状聚合物时，在与配体或配体类似物缀合之前将表面羧酸活化。胺-封端的树枝状聚合物核心不要求在缀合于许多配体或配体类似物(例如葡萄糖类似物)之前进行表面活化。
适当的树枝状聚合物包括聚(酰氨基胺)在乙二胺核心上的树枝状聚合物，其已知为PAMAM树枝状聚合物并可商购自
Inc.，米德兰，MI。可以合成该树枝状聚合物以包括“多代”的树枝状生长，例如0，1，2，3，4，4.5或5代。PAMAM树枝状聚合物通常表征为“致密的星形”聚合物。不像经典聚合物，PAMAM树枝状聚合物具有高度分子均一性，窄分子量分布，特定尺寸和形状特性，和高度官能化的末端表面。表1列出了在乙二胺核心上聚(酰氨基胺)的数代树枝状聚合物的性质。
表1
适当的树枝状聚合物包括在乙二胺核心上聚(酰氨基胺)的3.0代树枝状聚合物。3.0代可以理论上每个核心分子与32个受体配体缀合。在实验中，3.0代显示了99.3％缀合效率，因为平均31.8个葡萄糖类似物分子缀合至载体分子。与此对比，5.0代理论上每个核心分子容纳至多128个受体配体。缀合实验显示可以加入平均100.5个葡萄糖类似物分子，效率为78.5％。
其它适当的树枝状聚合物包括胺-封端的PAMAM树枝状聚合物，其可获自
Inc.，米德兰，MI。胺-封端的树枝状聚合物不必须在与配体或配体类似物缀合前进行活化步骤。另外，缀合可以使用更稳固的和可重复的化学，如胺-异硫氰酸酯(ITC)反应。
在一个实施方案中，按照下列一般方法，PAMAM树枝状聚合物可以缀合于配体或配体类似物。树枝状聚合物分子的表面基团可以通过一系列平行化学反应被活化或标记，官能化和/或加帽，所述化学反应包括乙酰化，用荧光剂标记和/或在羧基上增加乙酰化。“活化”是指将不稳定基团引入到树枝状聚合物分子上，该基团可以在随后步骤中容易地裂解或除去以便容易实现其它官能性结构部分的加入。在一个实施方案中，树枝状聚合物在酸性条件下中和，接着加入在DMF/H2O混合物中的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。接下来，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯以形成活化物质，其在不纯化下直接接后。向活化反应中加入荧光标记，如Alexa-647，接着加入葡萄糖衍生物或类似物，如携带胺的葡萄糖类似物，以形成官能化竞争物。
在另一实施方案中，将具有携带胺的表面基团的树枝状聚合物分子与糖类似物反应，而不用在缀合之前进行活化步骤。加入葡萄糖类似物，经过稳固的和可重复的缀合化学如胺-异硫氰酸酯(ITC)反应来形成竞争性地结合葡萄糖的官能化的竞争物试剂。在第三个实施方案中，将树枝状聚合物核心乙酰化，用荧光染料标记和/或缀合至葡萄糖类似物，以便形成适于在本发明中结合葡萄糖的官能化竞争物试剂。
任何过多的溶剂可以经由冻干等去除。可以通过大小排阻层析、透析、HPLC等完成附加的纯化步骤。选择的纯化方案可以是基于待纯化的物质的量和污染程度。在一个实施方案中，在活化和/或官能化之前，树枝状聚合物分子被分级，以将竞争物试剂性能变化最小化和获得具有较窄分子量分布的树枝状聚合物原材料。
竞争物可以通过一种或多种分析性测试进行表征，以确认纯度，研究结合相互作用，估计已经加入的配体或配体类似物分子的数量，确认结构变化等。在一个实施方案中，在官能化之前和之后，HPLC被用于确认候选竞争物的纯度。在一个实施方案中，质谱法被用于估计已经加至树枝状聚合物核心的葡萄糖残基的数目。在一个实施方案中，NMR被用于确认由于加入葡萄糖类似物导致的树枝状聚合物核心的任何结构变化。
适于生产本发明竞争物的试剂和反应方案在以下方案A和B中图示。
配体可渗透界面
配体可渗透界面将人工受体与传感器外部的环境(例如体液和组织)隔离。配置和选择配体可渗透界面以允许目标配体进入传感器和接触人工受体。配体可渗透界面可以与体液和组织相容，它可以是生物相容性的。配体可渗透界面防止人工受体与活体组织和生物流体直接接触以及与它们的不希望有的反应。
配体可渗透界面可以是半透膜。例如可以选择半透膜，以使目标配体大小的分子进入接触受体的流体中并排除较大的分子。在一个实施方案中，半透膜对于目标配体是半渗透性的但是保留有效量的竞争物。
在一个实施方案中，半透膜和人工受体(例如它的支持体)至少部分地限定一个室。竞争物和人工受体可以在该室中。部分地限定是指半透膜和人工受体可以被配置以形成所述室，或另一个成员也可以参与限定所述室。例如，所述室可以通过半透膜，人工受体(例如它的支持体)和一个壁或多个壁或胶囊或其它结构来限定。
可以选择半透膜以排除具有特定特性(例如，超过预定的电荷或亲油性程度)的分子，但是对于其它特性(例如，小于预定的电荷或亲油性程度)的分子是多孔性的。半透膜可以对于配体如葡萄糖是渗透性的，但是对于竞争物如树枝状聚合物-糖缀合物是非渗透性的。半透膜可以对于生物流体的其它组分是非渗透性的，所述其它组分如蛋白质，细胞，多糖等。半透膜，人工受体和壁可以限定一个室。
可以选择配体可渗透界面(例如半透膜)以排除具有大于预定排阻限的分子量的分子。例如，排阻限可以小于竞争物和生物流体中蛋白质的分子量，但是大于目标配体例如葡萄糖的分子量。
配体可渗透界面(例如半透膜)可以由抗生物流体或组织降解的材料制成。适当的材料包括玻璃，陶瓷，金属，合成聚合物(永久性的或生物可降解的)，和生物聚合物(永久性的或生物可降解的)。界面可以由仅一种材料形成，或者可以是复合或多层材料，例如数层相同或不同的粘合在一起的界面材料。复合或多层基底可以包括任何层数的硅，玻璃，陶瓷，半导体，金属，聚合物。
代表性的合成的、不可降解的聚合物包括聚(醚)，如聚(氧化乙烯)，聚(乙二醇)，和聚(四氢呋喃)；乙烯基聚合物；聚(丙烯酸酯)和聚(甲基丙烯酸酯)，如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸其它烷基酯、甲基丙烯酸羟乙酯，丙烯酸和甲基丙烯酸，和其它，如聚(乙烯醇)，聚(乙烯吡咯烷酮)，和聚(乙酸乙烯酯)；聚(氨基甲酸乙酯)；纤维素及其衍生物，如烷基、羟基烷基、醚、酯、硝基纤维素和各种乙酸纤维素；聚(硅氧烷)；及其任何化学衍生物(化学基团例如烷基、烯基的取代、添加，羟基化，氧化，和本领域技术人员常规进行的其它修饰)，共聚物和它们的混合物。在一个实施方案中，半透膜由生物相容性聚合物组成，所述聚合物包括聚砜，如(多种)亲水性聚合物和疏水性聚砜聚合物的混合物。代表性的合成的、生物可降解聚合物包括聚(酰胺)，如聚(氨基酸)和聚(肽)；聚(酯)如聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸-羟基乙酸共聚物)，和聚(己内酯)；聚(酐)；聚(原酸酯)；聚(碳酸酯)；和它们的化学衍生物(化学基团例如烷基、烯基的取代、添加，羟基化，氧化，和本领域技术人员常规进行的其它修饰)，共聚物和它们的混合物。
配体可渗透界面可以是中空纤维膜。该中空纤维膜可以从适当的生物可降解材料制成，并且具有允许排除在血流中存在的蛋白质和细胞组分和渗透目标配体(例如葡萄糖)的分子量截止值(MWCO)或孔径。
壁和胶囊
在一个实施方案中，传感器的外部(除了配体可渗透界面以外)由生物相容性的和不可渗透的材料制成。适当的材料包括玻璃和许多塑料。传感器的壁可以由该材料制成。传感器的外部(除了配体可渗透界面以外)在本文中称为胶囊。该胶囊可以限定一个孔，该孔用配体可渗透界面密封。该孔可以在胶囊表面上或者在由胶囊形成的通道中。壁和胶囊由将人工受体、检测器和电路与生化干扰隔离的材料制成。壁和胶囊可以由抵抗体内存在的腐蚀性环境的一种或多种材料组成。该壁和胶囊可以与活体组织和用于构建该装置的其它材料相容。非生物相容性材料可以被包封在生物相容性材料中或被其包被，所述生物相容性材料如聚(乙二醇)或聚四氟乙烯样材料。
检测器
检测器操作性地偶联于竞争性人工受体，并产生指示竞争物和/或目标配体与人工受体结合的信号或指示。在结合于人工受体后，检测器产生由于该结合导致的信号或指示。例如，该信号或指示可以响应于竞争物与人工受体的结合的显著减少或目标配体与人工受体的结合的显著增加而产生。在一个实施方案中，检测器操作性地偶联于人工受体，并且被配置为响应于竞争物或目标配体与人工受体的结合而产生目标配体的存在或浓度的指示。
该指示可以是可检测信号。该指示可以是存储在存储器中和/或传输到接收机的值。在一个实施方案中，响应于结合和对应于目标配体的水平，检测器产生电信号。在一个实施方案中，检测器检测来自结合的光信号，并产生对应于该光信号的电信号。在一个实施方案中，检测器检测由于结合缀合物导致的质量，并产生对应于该质量的电信号。电信号可以提供指示，该指示可以例如存储在存储器中和/或传输到接收机。
在一个实施方案中，检测器包括天线和集成电路。集成电路可以被配置成存储所述指示，接收第一无线信号，和传输第二无线信号。第一无线信号可以提供动力来激活集成电路来传输第二无线信号。第二无线信号包括所述指示。
检测器可以包括各种各样的元件或电路的任意一种，用于测量或分析化学或离子物种、电磁或热能(例如光)的存在、缺失或变化，或在一个部位的一种或多种物理性质(例如，pH，压力)的存在、缺失或变化。检测器可以包括各种各样的元件或电路的任意一种，用于检测和产生信号，例如微处理器或控制器。检测器可以将信号或来自所述信号的信息传输至远程控制器，至另一本地控制器，或两者。在一个实施方案中所述微处理器或控制器可以转播或记录关于在受试者一个部位上的配体(例如葡萄糖)水平的信息。
在一个实施方案中，检测器包括光学传感系统。光学传感系统可以包括波导，与波导操作性地偶联的检测系统，和与配体(例如葡萄糖)结合的人工受体。该波导可以相对于人工受体可操作地配置，以使波导可以接收来自人工受体的光信号(例如，荧光，发光或吸收)。
在一个实施方案中，检测器包括电化学传感系统。电化学传感系统可以包括换能器(例如电极或CHEMFET)，操作性地偶联至该换能器的检测系统，和结合目标配体(例如葡萄糖)的人工受体。换能器可以相对于工作人工受体操作性地配置，以便换能器可以检测来自该工作人工受体的电荷、电势或电流(例如，电导，电容或阻抗)的改变。在一个实施方案中，换能器包括至少一个电极。电化学传感系统可以包括工作电极，参比电极和人工受体。在一个实施方案中，人工受体可以与工作电极偶联。在一个实施方案中，人工受体可以与膜偶联，所述膜被配置在工作电极和参比电极之间。在一个实施方案中，工作电极和参比电极可以是常规电极。在一个实施方案中，工作电极和参比电极可以是场效应晶体管的源极或漏极。
人工受体可以以在各种各样的支持材料中或上的各种各样的构型被支撑在检测器或传感系统中。为了适应各种传感系统，本发明的人工受体可以被配置在传导电流、光、和/或其它电磁辐射的环境中。
检测器可以包括通信系统。例如，利用本发明的人工受体的葡萄糖传感器可以使用有线或无线技术连接至通信网络。图3用示意图阐明了利用RFID通信的系统。检测器可以提供数据(例如，葡萄糖水平)给通信系统，该通信系统可以与互联网连接。也与通信网络连接的处理系统可以监视来自一个或多个葡萄糖传感器的一种或多种信号。在响应系统的一个实施方案中，响应于从传感器接收的信号，根据需要可以进行校正动作。
通信系统的另一实施方案包括光通信，其中接收机是光电管、光电二极管、和/或光电晶体管形式，并且其中所述发射机是发光二极管(LED)或激光。对于通过身体软组织的遥测法，可以使用声(即声音)能如超声波能量作为通信方式。
在一个实施方案中，检测器包括接受来自远程控制器的命令和数据的接收机，并且可以用于请求关于系统状态的状态信息或事件日志，或对控制器操作系统(例如内部固件)进行重新编程。在微芯片装置植入人或动物中的一个实施方案中，远程控制器可以包括显示和/或激活装置，其可以被医师或患者用于操作和监视微芯片装置。
葡萄糖传感器检测器
在一个优选实施方案中，可植入葡萄糖传感器包括通过位于人工葡萄糖受体和检测器之间的界面操作性地偶联至检测器的人工葡萄糖受体。信号转导界面操作性地偶联至电路或电子电路，该电路或电子电路将信号转变为可以传输至远程装置的形式，所述远程装置能够将信号转变为葡萄糖浓度。人工葡萄糖受体可以固定在所述界面或信号转导元件或检测器上。
按照本发明，通过连续检测与人工葡萄糖受体的结合，例如竞争物与受体的结合，可以监视葡萄糖浓度的变化。具体地，葡萄糖置换竞争物诱发物理化学变化，诸如例如光化学变化，光吸收、光发射、光散射或光偏振的变化；或电化学或压电变化。在一个实施方案中，与受体结合的质量被转变为光、电化学或压电响应形式的可检测信号。该光、电化学或压电信号被传输给将该信号与葡萄糖浓度关联的电路。在另一实施方案中，葡萄糖的结合导致荧光标记的竞争物被置换，导致荧光发射的减少。检测相对于预选状态的荧光发射变化，并传输给将荧光发射的变化与具体的葡萄糖浓度关联的电路。
当葡萄糖-选择性结合环境被构建在与信号检测器集成的表面上时，可以通过加上或减去来自该信号检测器表面的质量而产生的信号来检测葡萄糖结合，所述表面诸如金表面或能够结合葡萄糖和竞争物试剂的复合金芯片。
电源
检测器可以包括电源。电源可以是预充电源(其含有在微芯片装置寿命期间操作所需的所有电力)，可以周期性再充电的电源，或按需式电源(on-demand power source)。可再充电的电源(即，可再充电的电力存储单元)可以存储动力，但是有利地不需要存储微芯片的工作寿命所需的所有动力。可再充电的电源和按需式电源可以两者都包括在单个微芯片装置中，因为对于具有按需式电源的系统而言常见的是包括动力存储单元，如电容器或电池。例如在授予Mueller等的U.S.专利号6,047,214；授予Kirchhoff的U.S.专利号5,841,122；授予Barreras的U.S.专利号5,807,397；和U.S.专利号5,324,316中公开了通过无线传输的用于按需式动力的系统和技术，其可以被适应性改动而以与本发明传感器一起使用。
在RFID实施方案中，传感器包括用于接收无线传输至装置的能量的换能器，用于将接收的动力引导和转变为可以使用或存储的形式的电路，和如果存储，包括存储装置，如可再充电的电池或电容器。
本发明的传感器可以被配置为通过各种方式接收动力。例如，本发明传感器可以配置为从电磁(EM)能量源或声(即声音)能或其他机械能量源接收动力。电磁能是指从x-射线至红外的全部光谱范围。有用的EM能量形式的代表性实例包括射频信号和激光。有用形式的声能的代表性实例是超声。在各种实施方案中，可再充电的动力存储单元可以包括例如用于接收电磁能的线圈，或用于转换其它类型的能量的装置，如光电管，水听器，或其组合。额外的元件可以包括动力转换装置，如整流器，动力存储装置，如电池或电容器，和电势/电流控制器(例如，恒电位仪/恒电流仪)。
本发明的传感器可以包括用于将来自人体或动物体的机械能或化学能转换为可以用于为检测器提供动力的动力(即能量)的组件。例如，包括加速度计和陀螺仪的组件可以用于将身体的运动转换为电能。类似地，植入的换能器可以将心跳转换为有用的能量，如目前在一些起搏器设计中所实现的那样。参见例如美国专利号5,713,954。在另一实施方案中，动力是从化学能量源产生/转换的。例如，微芯片可以包括生物燃料电池，其通过使体内存在的分子化学性地反应而产生动力。这些燃料电池的实例例如在以下中描述：Palmore&Whitesides，″Microbial and Enzymatic Biofuel Cells(微生物性和酶性生物燃料电池)，″Enzymatic Conversion of Biomass forFuel Production(用于生产燃料的生物质的酶促转化)，ACSSymposium Series(ACS专题系列)566：271-90(1994)；Kano&Ikeda，″Fundamentals andpractices of mediated bioelectrocatalysis(介导生物电催化的基本原理和实践)，″Analytical Sci.(分析科学)，16(10)：1013-21(2000)；和Wilkenson，Autonomous Robots(自主型机器人)，9(2)：99-111(2000)。在一个实施方案中，植入的装置将具有固定化酶，其将与生物分子反应以导致电子转移，由此导致电流流动。可能的有用生物分子包括三磷酸盐(酯)，如ATP，和碳酸盐(酯)，如糖类，如果糖。
这些元件(除了外部能量传输源)中的许多可以使用已知的MEMS制造技术或使用已知的微电子加工技术制造在微芯片上(“芯片上”元件)，所述MEMS制造技术描述在例如Madou，Fundamentalof Microfabrication(微型制造基本原理)(CRC Press(CRC出版社)，1997)中，所述微电子加工技术描述在例如Wolf&Tauber，SiliconProcessing for the VLSI Era(用于VLSI时代的硅处理)(Lattice Press(Lattice出版社)，1986)中。这些元件(除了外部能量传输源)中的每一个也可以作为分立的、“现货供应”的微电子元件存在，其可以通过使用混合电子包装或多芯片模块(MCM)连接。
本发明传感器的特殊动力需求将取决于装置的应用和具体设计。设计因素的实例包括尺寸要求和装置的预期工作寿命。用于传输动力的特殊装置和技术将可能取决于为传感器和远程发射机所选择的位置。
使用本发明传感器的方法
在一个实施方案中，本发明包括一种测定目标配体水平的方法。该方法包括将检测系统植入受试者中，并且从所述检测系统中检索所述目标配体的存在或浓度的指示。
例如，当目标配体是葡萄糖时，所述方法还可以包括将所述检测系统植入受试者中以使它与生物流体进行流体连通，所述生物流体含有指示血糖水平的葡萄糖水平。在一个实施方案中，所述人工葡萄糖受体和所述竞争物被配置为在下述葡萄糖浓度下提供葡萄糖和竞争物对所述人工葡萄糖受体的竞争，所述葡萄糖浓度是当所述检测系统被暴露于生理浓度的葡萄糖时在所述检测系统中达到的葡萄糖浓度。所述方法可以利用检测器，所述检测器被配置为提供低浓度葡萄糖、可接受浓度葡萄糖和高浓度葡萄糖的指示。
在一个实施方案中，所述方法利用阅读器来产生和/或检测来自检测器的信号。在该实施方案中，检索所述指示可以包括将阅读器放置在植入的检测系统附近。该阅读器可以被配置为传输第一无线信号；接收第二无线信号；和显示关于目标配体的存在或浓度的信息。
人工受体
本发明的受体包括结构单元分子的异质和固定化组合。在某些实施方案中，本发明的受体包括2，3，4，或5种彼此邻近固定在支持体上的不同结构单元分子的组合。候选人工受体，先导人工受体，或工作人工受体包括固定在例如支持体(例如固体支持体)上的结构单元的组合。结构单元可以通过各种各样的相互作用的任何一种而固定化，所述相互作用如共价、静电或疏水相互作用。例如，结构单元和支持体或平层可以各自包括一个或多个可以形成共价、静电、氢键、范德华力等相互作用的官能团或结构部分。在一个实施方案中，人工受体包括多个不同的结构单元分子，其独立地与一个区域内的固体支持体共价偶联。该区域可以是固体支持体表面的邻接部分，不同结构单元分子随机分布在整个所述邻接区域内。
可以从多个候选人工受体开发一个或多个先导人工受体。在一个实施方案中，先导人工受体包括结构单元的组合，并且在暴露于例如数皮摩尔的目标配体后结合可检测数量的目标配体，所述目标配体浓度为1，0.1，或0.01μg/ml，或1，0.1，或0.01ng/ml目标配体；浓度为0.01μg/ml，或1，0.1，或0.01ng/ml目标配体；或浓度为1，0.1，或0.01ng/ml目标配体。
从一种或多种先导人工受体可以开发一种或多种工作人工受体。在一个实施方案中，工作人工受体包括结构单元的组合，并且在暴露于例如数皮摩尔的目标配体后结合分类或鉴定量的目标配体，所述目标配体的浓度为100，10，1，0.1，0.01，或0.001ng/ml目标配体；浓度为10，1，0.1，0.01，或0.001ng/ml目标配体；或浓度为1，0.1，0.01，或0.001ng/ml目标配体。
结构单元
本发明涉及制备或形成候选人工受体的结构单元。设计，制备和选择结构单元以在少量化合物之间提供多种结构特性。结构单元可以提供一种或多种结构特性，如正电荷，负电荷，酸，碱，电子受体，电子供体，氢键供体，氢键受体，自由电子对，π电子，电荷极化，亲水性，疏水性等。结构单元可以是体积大的或者它可以是小的。
结构单元可以视为包括数个元件，如一个或多个构架，一个或多个接头，和/或一个或多个识别元件。构架可以与其它结构单元元件中的每一个共价偶联。所述接头可以与构架共价偶联。所述接头可以通过共价，静电，氢键键合，范德华力，或类似的相互作用的一种或多种而偶联于支持体。识别元件可以与构架共价偶联。在一个实施方案中，结构单元包括构架，接头，和识别元件。在一个实施方案中，结构单元包括构架，接头，和两个识别元件。
关于多种结构单元一般性的和特异性的特性和功能以及它们的合成的描述可见于共同未决的于2002年9月16日申请的美国专利申请号10/244,727，和于2004年3月29日申请的10/813,568，以及于2003年2月19日申请的申请号PCT/US03/05328，其每个都题为“ARTIFICIAL RECEPTORS，BUILDING BLOCKS，AND METHODS(人工受体，结构单元和方法)”；每个都于2004年3月29日申请并且每个都题为“ARTIFICIAL RECEPTORS INCLUDING REVERSIBLY IMMOBILIZED BUILDING BLOCKS，THE BUILDING BLOCKS，AND METHODS(包括可逆固定化结构单元的人工受体，结构单元和方法)”的美国专利申请号10/812,850和10/813,612，以及申请号PCT/US2004/009649；和于2003年9月3日申请的美国临时专利申请号60/499,965和于2003年12月2日申请的60/526,699，其每个都题为BUILDING BLOCKS FOR ARTIFICIAL RECEPTORS(人工受体结构单元)；将其每个的公开内容通过引用并入本文。这些专利文档包含，特别地，关于以下的详细的书面描述：结构单元、构架部分、识别元件的功能、结构和构型，结构单元的合成，结构单元的具体实施方案，识别元件的具体实施方案，和结构单元组。
构架
可以选择构架以用于官能团，其提供与识别部分偶联和与连接部分偶联或为连接部分。所述构架可以作为人工受体的一部分与配体相互作用。在一个实施方案中，所述构架包括多个反应位点，具有互不相关的和可靠的官能团及具有可控立体化学。具有互不相关的和可靠的化学性质的适当官能团包括例如，羧基，胺，羟基，酚，羰基，和硫羟基，其可以单独被保护，脱保护，和衍生化。在一个实施方案中，所述构架含有两个，三个，或四个具有互不相关的和可靠的化学性质的官能团。在一个实施方案中，所述构架具有三个官能团。在这样的实施方案中，所述三个官能团可以独立地选自，例如，羧基、胺、羟基、酚、羰基或硫羟基。所述构架可以包括烷基，取代的烷基，环烷基，杂环，取代的杂环，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳基烷基，和类似部分。
含三个官能团的构架的一般结构可被表示为式1a：
含四个官能团的构架的一般结构可被表示为式1b：
在这些通式结构中：R1可以是1-12、1-6或1-4个碳的烷基、取代烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或类似的基团；并且F1、F2、F3或F4可以独立地是羧基、胺、羟基、酚、羰基、或硫羟基。F1、F2、F3或F4可以独立地是1-12、1-6或1-4个碳的烷基、取代的烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基，或被羧基、胺、羟基、酚、羰基、或硫羟基基团取代的无机基团。F3和/或F4可以不存在。
多种化合物符合描述构架的结构式和结构，包括氨基酸，和天然存在或合成的化合物，这些化合物包括，例如，氧和硫官能团。所述化合物可以是外消旋的，光学活性的或非手性的。例如，所述化合物可以是天然的或合成的氨基酸，α-羟酸，硫代酸等。
用作构架的适合的分子包括天然或合成氨基酸，特别是在其侧链上具有官能团(例如，第三官能团)的氨基酸。氨基酸包括羧基和胺官能团。对于天然氨基酸而言，侧链官能团可以包括胺(例如，烷基胺，杂芳基胺)，羟基，酚，羧基，硫羟基，硫醚，或脒基基团。适合于用作构架的天然氨基酸包括，例如，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，半胱氨酸，赖氨酸，精氨酸，组氨酸。合成的氨基酸可包括天然存在的侧链官能团或合成的侧链官能团，其用烷基、取代的烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基和类似部分作为构架和用羧基、胺、羟基、酚、羰基或硫羟基官能团来修饰或延伸天然氨基酸。适合的合成氨基酸包括β-氨基酸和天然氨基酸的同型(homo)或β类似物。在一个实施方案中，所述构架氨基酸可以是丝氨酸，苏氨酸，或酪氨酸，例如，丝氨酸或酪氨酸，例如酪氨酸。
尽管不对本发明限制，具有接头和两个识别元件的构架氨基酸如丝氨酸，苏氨酸，或酪氨酸可以视为相对于构架的延伸碳链，在悬垂的方向具有一个识别元件，在平伏(equatorial)的方向具有另一个识别元件。
所有天然存在和许多合成的氨基酸是可商购的。另外，这些氨基酸衍生化或保护以适于与(多个)识别元件和/或接头偶联反应的形式可以购买或通过已知方法制备(参见例如，Green，TW；Wuts，PGM(1999)，Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition(有机合成中的保护基，第三版)，Wiley-Interscience，纽约，第779页；Bodanszky，M.；Bodanszky，A.(1994)，The Practice of Peptide Synthesis(肽合成实践)第二版，Springer-Verlag，纽约，第217页)。
识别元件
可以选择识别元件以便为结构单元提供一种或多种结构特性。识别元件作为人工受体一部分可以与配体相互作用。例如，所述识别元件可以提供一种或多种结构特性，如正电荷，负电荷，酸，碱，电子受体，电子供体，氢键供体，氢键受体，自由电子对，π电子，电荷极化，亲水性，疏水性等。识别元件可以是小基团或者它可以是体积大的。
在一个实施方案中，识别元件可以是1-12，1-6，或1-4个碳的烷基，取代烷基，环烷基，杂环，取代的杂环，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基或类似基团。所述识别元件可以被包括或赋予正电荷，负电荷，酸，碱，电子受体，电子供体，氢键供体，氢键受体，自由电子对，π电子，电荷极化，亲水性，疏水性等的基团取代。
(例如在水性组合物中的中性pH下)具有正电荷的识别元件包括胺类，季铵部分，锍，磷鎓，二茂铁等。适当的胺包括烷基胺，烷基二胺，杂烷基胺，芳基胺，杂芳基胺，芳烷基胺，吡啶，杂环胺(饱和或不饱和，环中有氮或无氮)，脒类，肼等。烷基胺通常含有1-12个碳，例如，1-8个，并且环可以含有3-12个碳，例如，3-8个。适当的烷基胺包括式B9的烷基胺。适当的杂环或烷基杂环胺包括式A9的那些。适当的吡啶包括式A5和B5的那些。任何一种胺可以用作季铵化合物。另外的适当的季铵部分包括三甲基烷基季铵部分，二甲基乙基烷基季铵部分，二甲基烷基季铵部分，芳烷基季铵部分，吡啶鎓季铵部分等。
(例如在水性组合物中的中性pH下)具有负电荷的识别元件包括羧酸酯，被强吸电子基团取代的酚类(例如，取代的四氯酚)，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，硫酸酯，磺酸酯，硫代羧酸酯和异羟肟酸。适当的羧酸酯包括羧酸烷基酯，羧酸芳基酯，和羧酸芳烷基酯。适当的磷酸酯包括磷酸单、二和三酯，和磷酸单、二和三酰胺。适当的膦酸酯包括膦酸单和二酯，和膦酸单和二酰胺(例如膦酰胺)。适当的亚膦酸酯包括亚磷酸酯和酰胺。
(在水性组合物中的中性pH下)具有负电荷和正电荷的识别元件包括亚砜，甜菜碱，和氧化胺。
酸性识别元件可以包括羧酸酯，磷酸酯，硫酸酯，和酚类。适当的酸性羧酸酯包括硫代羧酸酯。适当的酸性磷酸酯包括以上所列磷酸酯。
碱性识别元件包括胺类。适当的碱性胺类包括烷基胺，芳基胺，芳烷基胺，吡啶，杂环胺(饱和或不饱和，环中有氮或无氮)，脒类，和以上所列的任何另外的胺。适当的烷基胺包括式B9的烷基胺。适当的杂环或烷基杂环胺包括式A9的那些。适当的吡啶包括式A5和B5的那些。
包括氢键供体的识别元件包括胺类，酰胺，羧基，质子化的磷酸酯，质子化的膦酸酯，质子化的亚膦酸酯，质子化的硫酸酯，质子化的亚磺酸酯，醇类和硫醇类。适当的胺包括烷基胺，芳基胺，芳烷基胺，吡啶，杂环胺(饱和或不饱和，环中有氮或无氮)，脒类，脲和以上所列的任何其它胺。适当的烷基胺包括式B9的那些。适当的杂环或烷基杂环胺包括式A9的那些。适当的吡啶包括式A5和B5的那些。适当的质子化的羧酸酯，质子化的磷酸酯包括以上所列那些。适当的酰胺包括式A8和B8的那些。适当的醇包括伯醇，仲醇，叔醇，和芳香醇(例如酚类)。适当的醇包括式A7(伯醇)和B7(仲醇)的那些。
包括氢键受体或一个或多个自由电子对的识别元件包括胺类，酰胺，羧酸酯，羧基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，硫酸酯，磺酸酯，醇类，醚类，硫醇类和硫醚类。适当的胺包括烷基胺，芳基胺，芳烷基胺，吡啶，杂环胺(饱和或不饱和，环中有氮或无氮)，脒类，脲和以上所列胺。适当的烷基胺包括式B9的那些。适当的杂环或烷基杂环胺包括式A9的那些。适当的吡啶包括式A5和B5的那些。适当的羧酸酯包括以上所列那些。适当的酰胺包括式A8和B8的那些。适当的磷酸酯，膦酸酯和亚膦酸酯包括以上所列的那些。适当的醇包括伯醇，仲醇，叔醇，和芳香醇，和以上所列的那些。适当的醇包括式A7(伯醇)和B7(仲醇)的那些。适当的醚包括烷基醚和芳烷基醚。适当的烷基醚包括式A6的那些。适当的芳烷基醚包括式A4的那些。适当的硫醚包括式B6的那些。
包括不带电的极性或亲水基团的识别元件包括酰胺类，醇类，醚类，硫醇类，硫醚类，酯类，硫酯类，硼烷类，硼酸盐，和金属络合物。适当的酰胺包括式A8和B8的那些。适当的醇包括伯醇，仲醇，叔醇，和芳香醇，和以上所列的那些。适当的醇包括式A7(伯醇)和B7(仲醇)的那些。适当的醚包括上述所列的那些。适当的醚包括式A6的那些。适当的芳烷基醚包括式A4的那些。
包括不带电的疏水基团的识别元件包括烷基(取代和未取代的)，链烯烃(共轭和非共轭)，炔烃(共轭和非共轭)，芳香族。适当的烷基包括低级烷基，取代烷基，环烷基，芳烷基，和杂芳烷基。适当的低级烷基包括式A1，A3，A3a和B1的那些。适当的芳烷基包括式A3，A3a，A4，B3，B3a和B4的那些。适当的烷基环烷基包括式B2的那些。适当的链烯基包括低级链烯基和芳基链烯基。适当的芳基链烯基包括式B4的那些。适当的芳族基团包括未取代的芳基，杂芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷基取代的芳基，和多芳香烃。适当的芳烷基包括式A3，A3a和B4的那些。适当的烷基杂芳基包括式A5和B5的那些。
间隔(例如，小)识别元件包括氢，甲基，乙基等。大体积的识别元件包括7个或更多个碳或杂原子。
式A1-A9和B1-B9为：
CH2CH3 A1
CH2CH(CH3)2 A2
CH2CH2-O-CH3 A6
CH2CH2-OH A7
CH2CH2-NH-C(O)CH3 A8
CH3 B1
CH2-S-CH3 B6
CH2CH(OH)CH3 B7
CH2CH2C(O)-NH2 B8
CH2CH2CH2-N-(CH3)2 B9
按照标准参考，这些A和B识别元件可以称为以下各项的衍生物：A1，乙胺；A2，异丁胺；A3，苯乙胺；A4，4-甲氧基苯乙胺；A5，2-(2-氨乙基)吡啶；A6，2-甲氧基乙胺；A7，乙醇胺；A8，N-乙酰基乙二胺；A9，1-(2-氨乙基)吡咯烷；B1，乙酸，B2，环戊基丙酸；B3，3-氯苯乙酸；B4，肉桂酸；B5，3-吡啶丙酸；B6，(甲硫基)乙酸；B7，3-羟丁酸；B8，琥珀酰胺酸；和B9，4-(二甲氨基)丁酸。
在一个实施方案中，A识别元件在悬垂位置与构架连接。在一个实施方案中，B识别元件在平伏位置与构架连接。在一个实施方案中，A识别元件在悬垂位置与构架连接，且B识别元件在平伏位置与构架连接。
在一个实施方案中，包括A和B识别元件的结构单元可以视为占据由亲脂性/亲水性和体积限定的结合空间。对于每个包括不同A和B识别元件的结构单元可以(使用已知方法)计算体积。对于包括不同A和B识别元件的每个结构单元可以(使用已知方法)计算亲脂性/亲水性(logP)的大小。LogP负值显示对水的亲合性优于非极性有机溶剂，显示亲水的性质。然后将体积对logP作图可以显示结构单元在整个由大小和亲脂性/亲水性限定的结合空间内的分布。
形成许多识别元件的试剂可商购。例如，形成识别元件A1，A2，A3，A3a，A4，A5，A6，A7，A8，A9B1，B2，B3，B3a，B4，B5，B6，B7，B8，和B9的试剂可商购。
接头
选择接头以提供结构单元与支持体的适合偶联。构架可以作为人工受体的部分与配体相互作用。接头还可以提供体积，距支持体的距离，疏水性，亲水性，和类似结构特性给结构单元。将结构单元与支持体偶联可以采用共价结合或非共价结合相互作用。适合的非共价相互作用包括离子间的相互作用，氢键键合，范德华相互作用等。在一个实施方案中，所述接头包括可以参与共价键合或非共价相互作用的部分。在一个实施方案中，所述接头包括可以参与共价键合的部分。适合的用于形成共价键和可逆的共价键的基团在上文描述。
可以选择接头以提供结构单元与支持体的适当共价偶联。构架作为人工受体一部分可以与配体相互作用。接头还可以为结构单元提供体积、与支持体的距离、疏水性、亲水性和类似的结构性质。在一个实施方案中，所述接头与构架上的官能团形成共价键。在一个实施方案中，在与支持体连接之前，所述接头还包括可以被激活与或将与支持体上官能团反应的官能团。在一个实施方案中，一旦连接到支持体上，接头与支持体和与构架形成共价键。
在一个实施方案中，接头与构架上的醇，酚，硫羟基，胺，羰基或类似基团形成或可以视为形成共价键。接头可以包括羧基，醇，酚，硫羟基，胺，羰基，马来酰亚胺，或可以与支持体反应或被活化与支持体反应的类似基团。在与构架结合的键和通过与支持体连接形成的基团之间，所述接头可以包括烷基，取代的烷基，环烷基，杂环，取代的杂环，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳基烷基，乙氧基或丙氧基低聚物，糖苷，或类似部分。
所述接头可以包括良好的离去基团，其例如与烷基或芳基结合。所述离去基团足够“良好”而被构架上的醇，酚，硫羟基，胺，羰基，或类似基团所替代。这样的接头可以包括由式：R-X表示的部分，其中X为离去基团，如卤素(例如，-Cl，-Br或-I)，甲苯磺酸盐(酯)，甲磺酸盐(酯)，三氟甲磺酸盐(酯)，且R为烷基，取代的烷基，环烷基，杂环，取代的杂环，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基，乙氧基或丙氧基低聚物，糖苷，或类似部分。
适合的接头基团包括式：(CH2)nCOOH的那些，其中n＝1-16，n＝2-8，n＝2-6，或n＝3。形成适当接头的试剂可商购并包括多种具有互不相关官能度的试剂中的任何一种。
结构单元的实施方案
在一个实施方案中，结构单元可以由式2表示：
其中：RE1是识别元件1，RE2是识别元件2，而L是接头。X为不存在，C＝O，CH2，NR，NR2，NH，NHCONH，SCONH，CH＝N，或OCH2NH。在某些实施方案中，X为不存在或C＝O。Y为不存在，NH，O，CH2，或NRCO。在某些实施方案中，Y是NH或O。在一个实施方案中，Y是NH。Z1和Z2可以独立地是CH2，O，NH，S，CO，NR，NR2，NHCONH，SCONH，CH＝N或OCH2NH。在一个实施方案中，Z1和/或Z2可以独立地是O。Z2是任选的。R2是H，CH3，或另一个能给予结构单元手性且大小与甲基相似或比其小的基团。R3是CH2；CH2-苯基；CHCH3；(CH2)n其中n＝2-3；或环烷基，其含有3-8个碳，例如，5-6个碳，苯基，萘基。在某些实施方案中，R3是CH2或CH2-苯基。
RE1是B1，B2，B3，B3a，B4，B5，B6，B7，B8，B9，A1，A2，A3，A3a，A4，A5，A6，A7，A8，或者A9。在某些实施方案中，RE1是B1，B2，B3，B3a，B4，B5，B6，B7，B8，或者B9。RE2是A1，A2，A3，A3a，A4，A5，A6，A7，A8，A9，B1，B2，B3，B3a，B4，B5，B6，B7，B8，或者9。在某些实施方案中，RE2是A1，A2，A3，A3a，A4，A5，A6，A7，A8，或者A9。在一个实施方案中，RE1可以是B2，B3a，B4，B5，B6，B7，或者B8。在一个实施方案中，RE2可以是A2，A3a，A4，A5，A6，A7，或者A8。
在一个实施方案中，L是参与和构架结合的键其中或由该键形成的官能团(本文描述了这样的基团)，参与和支持体或平层的可逆相互作用或由该可逆相互作用形成的官能团或基团(本文描述了这样的基团)，和接头主链部分。在一个实施方案中，接头主链部分是约4到约48个碳或杂原子的烷基、取代的烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、乙氧或丙氧低聚物、糖苷、或其混合物；或约8到约14个碳或杂原子，约12到约24个碳或杂原子，约16到约18个碳或杂原子，约4到约12个碳或杂原子，约4到约8个碳或杂原子。
在一个实施方案中，L是参与和构架结合的键其中或由该键形成的官能团(本文描述了这样的基团)和约4到约48个碳原子、约8到约14个碳原子、约12到约24个碳原子、约16到约18个碳的亲脂部分(本文描述了这样的基团)。在一个实施方案中，L还包含约1到约8个可逆的键/相互作用部分(本文描述了这样的基团)或约2到约4个可逆的键/相互作用部分。在一个实施方案中，L是(CH2)nCOOH，其中n＝12-24，n＝17-24，或n＝16-18。
在一个实施方案中，L是(CH2)nCOOH，其中n＝1-16，n＝2-8，n＝4-6，或n＝3。
可以通过一般方案1所举例说明的方法来制备包含A和/或B识别元件，接头和氨基酸构架的结构单元。
制备人工受体的方法
本发明涉及制备人工受体或候选人工受体的方法。在一个实施方案中，该方法包括在支持体上制备点或区域，所述点或区域包括多种固定在支持体上的结构单元。所述方法可以包括混合多个结构单元并将混合物用于形成(多个)点。或者，所述方法可以包括将各个结构单元点在支持体上。将结构单元偶联于支持体可以采用共价键合或非共价相互作用。适合的非共价相互作用包括离子间相互作用、氢键、范德华相互作用等。在一个实施方案，所述支持体可以被能参与共价键合或非共价相互作用的结构部分所官能化。所述方法可以以2个、3个、4个、或更多结构单元的组合形式将结构单元涂或点到支持体上。
在一个实施方案中，本发明方法包括制备受体表面。制备受体表面可以包括在固体支持体上形成区域，所述区域包括多个结构单元，和在区域内将所述多个结构单元固定在固体支持体上。所述方法可以包括混合多个结构单元并将该混合物用于形成一个或多个区域。或者，所述方法可以包括将单个结构单元施用于支持体上的区域。例如通过用结构单元溶液浸渍支持体的一部分可以完成在支持体上形成区域。所得到的含有结构单元的涂层可被称为含有异质结构单元。
在一个实施方案中，所述方法产生具有一定密度的结构单元的点或表面，所述密度足以提供多于一个的结构单元和配体相互作用。即，所述结构单元可以是互相接近的。不同结构单元的接近性可以通过测定目标配体与含多个结构单元的点或表面相对于与只含其中一个结构单元的点或表面的不同(例如，更大的)结合而检测。
所述方法可以采用已知的用于固定被用作结构单元的多种类型化合物的方法将结构单元固定在支持体上。将结构单元偶联于支持体可以采用共价键合或非共价相互作用。在一个实施方案中，所述支持体可以被能参与共价键合，例如可逆共价键合的结构部分所官能化。本发明可以应用多种大量已知官能团、试剂、和反应中的任何一种来形成可逆共价键。适合的用于形成可逆共价键的试剂包括在Green，TW；Wuts，PGM(1999)，Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition(有机合成中的保护基，第三版)，Wiley-Interscience，纽约，第779页中描述的那些。例如，支持体可以包括官能团如羰基，羧基，硅烷基，硼酸或酯，胺基(例如，伯、仲或叔胺，羟胺，肼，等)，硫羟基，醇基(例如伯、仲或叔醇)，二醇基(例如，1，2二醇或1，3二醇)，酚基，邻苯二酚基等。这些官能团可以形成含可逆共价键的基团，如醚(例如烷基醚，甲硅烷基醚，硫醚等)，酯(例如烷基酯，酚酯，环状酯，硫酯等)，缩醛(例如，环状缩醛)，缩酮(例如，环状缩酮)，甲硅烷基衍生物(例如，甲硅烷基醚)，硼酸酯(如环状硼酸酯)，酰胺，肼，亚胺，氨基甲酸酯等。这样的官能团可以被称为共价键合部分，例如，第一共价键合部分。
支持体上的羰基和结构单元上的胺基可形成亚胺或席夫碱。这对支持体上的胺基和结构单元上的羰基也同样正确。支持体上的羰基和结构单元上的醇基可形成缩醛或缩酮。这对支持体上的醇基和结构单元上的羰基也同样正确。支持体上的硫羟基(例如，第一硫羟基)和结构单元上的硫羟基(例如，第二硫羟基)可形成二硫化物。
支持体上的羧基和结构单元上的醇基可形成酯。这对支持体上的醇基和结构单元上的羧基也同样正确。多种醇类和羧酸中的任何一种都能形成提供共价键合的酯，在本发明的背景中所述共价键合可以被逆转。例如，可逆酯键可由醇类形成，如芳环上有吸电子基团的酚类，其它具有对羟基碳起作用的吸电子基团的醇类，其它醇类等；和/或羧基基团，如具有对酰基碳起作用的吸电子基团的那些(例如，硝基苄酸，R-CF2-COOH，R-CCl2-COOH等)，其它羧酸等。
测试配体
测试配体可以是与阵列或表面的结合可以被检测的任何配体。测试配体可以是纯化合物，混合物，或包含天然产物或污染物的“污染”混合物。这些污染混合物可以是组织匀浆，生物流体，土壤样品，水样，等。
测试配体包括前列腺特异性抗原，其它癌症标志物，胰岛素，华法林(warfarin)，其它抗凝剂，可卡因，其它滥用药，大肠杆菌(E.coli)标志物，沙门氏菌属(Salmonella sp.)标志物，其它食源性毒素标志物，食源性毒素，天花病毒标志物，炭疽标志物，其它可能的有毒生物试剂的标志物，药物和药品，污染物和有害废物中的化学品，有毒化学试剂，疾病标志物，药物，污染物，生物学上重要的阳离子(例如，钾或钙离子)，肽，糖，酶，细菌，病毒，它们的混合物等。在某些实施方案中，所述测试配体可以是至少一种小有机分子、无机/有机复合物、金属离子、蛋白混合物、蛋白、核酸、核酸混合物，它们的混合物等。
适合的测试配体包括本文其它地方所述作为测试配体的任何化合物或化合物类别，包括，例如，前文所述的微生物、蛋白、癌细胞、滥用药等。
实施例
实施例1-缀合物和葡萄糖之间的竞争
糖-树枝状聚合物缀合物和游离葡萄糖之间对于组合人工受体的竞争产生了光信号的显著变化。
材料和方法
聚(酰氨基胺)在乙二胺核心上的树枝状聚合物，PAMAM树枝状聚合物，获自
Inc.一种该树枝状聚合物在以下示意图I中图示。
示意图I
如以下示意图II中所述，制备类似于在示意图I中图示的缀合物的包括糖和树枝状聚合物的缀合物。
针对含有候选人工受体的阵列制备和评估示意图II所示的氨基-葡萄糖衍生物和4.5代PAMAM树枝状聚合物的缀合物。
结果和讨论
从同质点中的29个结构单元和以两个结构单元的组合构建阵列。选择单独地或两个结构单元组合地产生竞争性结合的那些结构单元，因为在包括更多数量的结构单元的组合中可能产生稳固的可调的竞争性结合。图5图示了本研究在加入竞争物后针对候选人工受体中结构单元的身份的荧光变化的结果。在存在和缺少葡萄糖下结合缀合物方面提供可检测差异的那些候选受体被选择用于进一步研究。
使用同质受体和候选受体中的9种结构单元(包括2-9种结构单元的组合)进行该进一步的研究。图6阐明了对葡萄糖-树枝状聚合物缀合物与这些候选人工受体结合所获得的结果。如图所示，包括3-6种结构单元，例如3，4，或5种结构单元的受体提供了最多样化的结合-在图6中的高分(highs)和低分(lows)-其可用于获得所需的受体开发。
图7图示了使用树枝状聚合物与三种另外的糖(半乳糖、甘露糖和果糖)的每一种的缀合物获得的与候选人工受体的结合。在图7中，每个方框是来自阵列的一组候选受体。画圈受体表示对不同缀合物响应不同的那些。
图8和9图示了关于这些候选受体的竞争结果。在图8报道的研究中，标记的葡萄糖和树枝状聚合物的缀合物与未标记的缀合物竞争每种候选人工受体。未标记的缀合物的浓度是标记缀合物的浓度的100倍。在缺少竞争下，如图8中的图中的点将围绕直线聚簇，所述直线斜率为1(其将从图的原点延伸至它的右上角)。如图8所示，未标记的缀合物与标记的缀合物竞争，并且各点限定斜率显著小于1的一条直线。
图9图示了其中葡萄糖和树枝状聚合物的标记的缀合物与葡萄糖竞争的实验结果。在缺少竞争的情形下，如图9中的图中的各点将围绕直线聚簇，所述直线斜率为1(其将从图的原点延伸至它的右上角)。事实上，葡萄糖和树枝状聚合物的标记的缀合物与葡萄糖在一个水平范围内竞争，如图9所示的点的范围所示。各点的最佳拟合线具有小于1的斜率，表示竞争作用，但是跨越不同结合环境的竞争水平的范围显证明了所述系统的适应性。不同结合环境产生在葡萄糖与葡萄糖和树枝状聚合物的标记缀合物之间的不同竞争水平。提供最高竞争水平的那些候选受体包括由显著地在图9中的直线之下并且对应于沿着x-轴例如为25,000至45,000荧光单位的值的数据点所代表的那些。然而，显示竞争性结合的所有受体是候选受体，并且在本实验中产生的结合响应的范围可以用于调整系统对葡萄糖的响应。
图10图示了来自结合的标记缀合物的荧光的减少，其是在与葡萄糖竞争候选人工受体中的三种后获得的。受体A(图上三角形)包括结构单元TyrA9B3。受体B(图上正方形)包括结构单元TyrA2B2，TyrA3B7，TyrA4B2，TyrA9B1，和TyrA9B3。受体C(图上圆形)包括结构单元TyrA4B2，TyrA5B3，TyrA7B3，TyrA9B1，和TyrA9B3。
应当指注意的是，如用于本说明书和后附权利要求时，除非上下文明确指出，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代物。因此，例如，所指的包含“一种化合物”的组合物包括两个或更多个化合物的混合物。还应当注意的是，除非上下文明确指出，否则术语“或”通常采用其包括“和/或”的意义。
还应当注意的是，如用于本说明书和后附的权利要求时，短语“被适配的和配置的”描述被构建或配置以执行特定任务或采取特定的构型的系统、装置或其它结构。短语“被适配的和配置的”可以与其它类似短语诸如被布置的和配置的，被构建的和被配制的，被适配的，被构建的，被制造和被布置的等互换使用。
本说明书中所有出版物和专利申请都指示本发明相关领域普通技术人员的水平。
已参考许多具体的和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应当了解在本发明的精神和范围内仍然可以进行许多变化和改动。
Claims (30)
1.一种检测系统，包括：
竞争物，所述竞争物包括与大分子共价偶联的目标配体的类似物；
人工受体，所述人工受体被配置为与目标配体和竞争物结合，所述目标配体的结合与所述竞争物的结合竞争；
所述人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与一个区域内的固体支持体共价偶联；所述区域是所述固体支持体的表面的邻接部分，所述不同的结构单元分子随机分布在整个所述邻接区域内；
半透膜，所述半透膜对于所述目标配体是可渗透的，但是保留有效量的所述竞争物；
所述半透膜和所述人工受体至少部分限定一个室，所述竞争物和所述人工受体在所述室中；和
检测器，所述检测器与所述人工受体操作性地偶联，并且被配置为响应于所述竞争物或所述目标配体与所述人工受体的结合而产生所述目标配体的存在或浓度的指示。
2.权利要求1所述的系统，其中所述目标配体是葡萄糖，所述大分子包括树枝状聚合物，并且所述人工受体是人工葡萄糖受体。
3.权利要求1所述的系统，其中：
所述人工葡萄糖受体和所述竞争物被配置为在下述葡萄糖浓度下提供葡萄糖和竞争物对所述人工葡萄糖受体的竞争，所述葡萄糖浓度是当所述检测系统被暴露于生理浓度的葡萄糖时在所述检测系统中达到的葡萄糖浓度；和
所述检测器被配置来提供低浓度葡萄糖、可接受浓度葡萄糖和高浓度葡萄糖的指示。
4.权利要求1所述的系统，其中所述竞争物进一步包括与所述大分子共价偶联的可检测标记。
5.权利要求1所述的系统，其中所述大分子是树枝状聚合物。
6.权利要求1所述的系统，进一步包括填充所述室的等渗液体。
7.权利要求1所述的系统，其中所述检测器包括光学检测器。
8.权利要求1所述的系统，其中所述检测器包括石英晶体微量天平。
9.权利要求1所述的系统，其中所述检测器包括天线和集成电路，所述集成电路被配置为存储所述指示，接收第一无线电信号，和传输第二无线电信号；所述第一无线电信号提供动力来激活所述集成电路而传输所述第二无线电信号；所述第二无线电信号包括所述指示。
10.一种测定目标配体水平的方法，包括：
将检测系统植入受试者；
从所述检测系统中检索所述目标配体的存在或浓度的指示；
所述检测系统包括：
竞争物，所述竞争物包括与大分子共价偶联的目标配体的类似物；
人工受体，所述人工受体被配置为与目标配体和所述竞争物结合，所述目标配体的结合与所述竞争物的结合竞争；
所述人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与一个区域内的固体支持体共价偶联；所述区域是所述固体支持体的表面的邻接部分，所述不同的结构单元分子随机分布在整个所述邻接区域内；
半透膜，所述半透膜对于所述目标配体是可渗透的，但是保留有效量的所述竞争物；
所述半透膜和所述人工受体至少部分限定一个室，所述竞争物和所述人工受体在所述室中；和
检测器，所述检测器与所述人工受体操作性地偶联，并且被配置为响应于所述竞争物或所述目标配体与所述人工受体的结合而产生所述目标配体的存在或浓度的指示。
11.权利要求10所述的方法，其中所述目标配体是葡萄糖；并且
植入包括将所述检测系统植入受试者以使它与生物流体流体连通，所述生物流体含有指示血糖水平的葡萄糖水平。
12.权利要求11所述的方法，其包括将所述检测系统植入血管中，肌肉中或皮肤中。
13.权利要求11所述的方法，其中：
所述人工葡萄糖受体和所述竞争物被配置为在下述葡萄糖浓度下提供葡萄糖和竞争物对所述人工葡萄糖受体的竞争，所述葡萄糖浓度是当所述检测系统被暴露于生理浓度的葡萄糖时在所述检测系统中达到的葡萄糖浓度；和
所述检测器被配置为提供低浓度葡萄糖、可接受浓度葡萄糖和高浓度葡萄糖的指示。
14.权利要求13所述的方法，其中在约80至约120mg/dL葡萄糖，2至12mg/dL果糖，和1.5至90mg/dL半乳糖的存在下，所述检测系统有效指示葡萄糖水平。
15.权利要求10所述的方法，其中所述检测器包括天线和集成电路，所述集成电路被配置为存储所述指示，接收第一无线电信号，和传输第二无线电信号；所述第一无线电信号提供动力来激活所述集成电路而传输所述第二无线电信号；所述第二无线电信号包括所述指示。
16.权利要求15所述的方法，其中检索所述指示包括将阅读器放置接近所述植入的检测系统；
所述阅读器被配置为传输所述第一无线电信号；接收所述第二无线电信号；和显示关于所述目标配体的存在或浓度的信息。
17.一种人工受体系统，包括：
分子竞争物，其竞争目标配体的结合；
人工受体，所述人工受体被配置为与目标配体和所述竞争物结合，所述目标配体的结合与所述竞争物的结合竞争；所述人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与固体支持体共价偶联；
配体可渗透界面，其对于所述目标配体是可渗透的，但是保留有效量的所述竞争物；所述配体可渗透界面和所述人工受体至少部分地限定一个室，所述竞争物和所述人工受体在所述室内；和
检测器，其操作性地与所述人工受体偶联，并且被配置为产生所述目标配体的存在或浓度的指示。
18.权利要求17所述的系统，其中所述目标配体是葡萄糖，所述竞争物包括树枝状聚合物，并且所述人工受体是人工葡萄糖受体。
19.权利要求18所述的系统，其中：
所述人工葡萄糖受体和所述竞争物被配置为在下述葡萄糖浓度下提供葡萄糖和竞争物对所述人工葡萄糖受体的竞争，所述葡萄糖浓度是当所述检测系统被暴露于生理浓度的葡萄糖时在所述检测系统中达到的葡萄糖浓度；和
所述检测器被配置为提供低浓度葡萄糖、可接受浓度葡萄糖和高浓度葡萄糖的指示。
20.权利要求17所述的系统，进一步包括填充所述室的等渗液体。
21.权利要求17所述的系统，其中所述检测器包括天线和集成电路，所述集成电路被配置为存储所述指示，接收第一无线电信号，和传输第二无线电信号；所述第一无线电信号提供动力来激活所述集成电路而传输所述第二无线电信号；所述第二无线电信号包括所述指示。
22.一种测定目标配体水平的方法，包括：
将检测系统植入受试者；
从所述检测系统中检索所述目标配体的存在或浓度的指示；
所述检测系统包括：
分子竞争物，其竞争目标配体的结合；
人工受体，所述人工受体被配置为与目标配体和所述竞争物结合，所述目标配体的结合与所述竞争物的结合竞争；所述人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与固体支持体共价偶联；
配体可渗透界面，其对于所述目标配体是可渗透的，但是保留有效量的所述竞争物；所述配体可渗透界面和所述人工受体至少部分地限定一个室，所述竞争物和所述人工受体在所述室内；和
检测器，其操作性地与所述人工受体偶联，并且被配置为产生所述目标配体的存在或浓度的指示。
23.权利要求22所述的方法，其中所述目标配体是葡萄糖；并且
植入包括将所述检测系统植入受试者以使它与生物流体流体连通，所述生物流体含有指示血糖水平的葡萄糖水平。
24.权利要求23所述的方法，其包括将所述检测系统植入血管中，肌肉中或皮肤中。
25.权利要求23所述的方法，其中：
所述人工葡萄糖受体和所述竞争物被配置为在下述葡萄糖浓度下提供葡萄糖和竞争物对所述人工葡萄糖受体的竞争，所述葡萄糖浓度是当所述检测系统被暴露于生理浓度的葡萄糖时在所述检测系统中达到的葡萄糖浓度；和
所述检测器被配置为提供低浓度葡萄糖、可接受浓度葡萄糖和高浓度葡萄糖的指示。
26.权利要求25所述的方法，其中在约80至约120mg/dL葡萄糖，2至12mg/dL果糖，和1.5至90mg/dL半乳糖的存在下，所述检测系统有效指示葡萄糖水平。
27.权利要求22所述的方法，其中所述检测器包括天线和集成电路，所述集成电路被配置为存储所述指示，接收第一无线电信号，和传输第二无线电信号；所述第一无线电信号提供动力来激活所述集成电路而传输所述第二无线电信号；所述第二无线电信号包括所述指示。
28.权利要求27所述的方法，其中检索所述指示包括将阅读器放置接近所述植入的检测系统；
所述阅读器被配置为传输所述第一无线电信号；接收所述第二无线电信号；和显示关于所述目标配体的存在或浓度的信息。
29.一种人工受体系统，包括：
竞争物，所述竞争物包括与大分子共价偶联的目标配体的类似物；
人工受体，所述人工受体被配置为与目标配体和竞争物结合，所述目标配体的结合与所述竞争物的结合竞争；
所述人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与一个区域内的固体支持体共价偶联；所述区域是所述固体支持体的表面的邻接部分，所述不同的结构单元分子随机分布在整个所述邻接区域内。
30.一种人工受体系统，包括：
分子竞争物，其竞争目标配体的结合；
人工受体，所述人工受体被配置为与目标配体和所述竞争物结合，所述目标配体的结合与所述竞争物的结合竞争；所述人工受体包括多个不同的结构单元分子，所述结构单元分子独立地与固体支持体共价偶联。
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