CN101932235A - 用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，其包括保持器和用于在其中保存生物制药材料的容器。该保持器具有腔室，该容器接收在所述腔室中。该保持器包括第一部分和第二部分。所述容器接收在第一部分和第二部分之间用于将该容器与保持器连接起来。所述保持器包括内部托架，该内部托架具有底部和从所述底部延伸的边缘。所述托架限制了所述腔室的边界。外部凸缘与所述托架相连并且与所述腔室分隔。该底部包括内表面和外表面，该内表面面向接收所述容器的所述腔室。该底部的该外表面相对于所述外部凸缘的外表面是凹进的。

Description

用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统和方法

相关交叉申请

本发明要求以下申请的优先权，即2007年12月21日提交的名称为《用于冷冻、存储和解冻生物制药材料的系统和方法》，申请号为No.11/963,106的美国专利申请，以及2008年9月24日提交的名称为《用于贮存生物制药材料的系统和方法》，申请号为No.12/236,933的美国专利申请，在此引入其全文作为参考。

技术领域

总体而言，本发明涉及生物制药材料、保存方法和系统，尤其涉及用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统和方法。

背景技术

在制造、使用、运输、贮存和销售生物制药材料时，该材料的保存，如低温保存，很重要。例如，在各处理步骤之间以及在贮存过程中，生物制药材料常常靠冷冻保存。类似地，作为开发过程的一部分，生物制药材料常常被冷冻和解冻，以提高质量或简化开发过程。

在冷冻生物制药材料时，生物制药的综合质量，尤其是药物活性应得到理想的保存，使生物材料基本上不会降级。

当前，生物制药材料的保存，特别是批量的保存，常常包括将盛有液体生物制药材料的容器放在柜式冷冻机(cabinet freezer)、卧式冷冻机或冷冻间内，并允许生物制药材料冷冻。特别地，体积通常为1升或几升，甚至可能达到10升或更多升的容器常常被放在柜式冷冻机、卧式冷冻机或冷冻间内的架子上，并允许生物制药材料被冷冻。这些容器可以是不锈钢器皿，塑料瓶或烧瓶(carboy)、或塑料袋。它们通常装有特定的体积，以允许冷冻和膨胀，然后将其转移到温度通常在-20℃到-70℃甚至更低的冷冻机内。

一次性的容器例如塑料袋或者其它挠性容器常常被损坏，这也将导致生物制药材料的损失。特别地，当生物制药材料在冷冻过程中体积膨胀时，会在装过量的袋子内或在与那袋材料相邻的一袋密闭液体内产生过高的压力，这可能会破坏或者损坏袋子的完整性。此外，在冷冻、解冻或运输这些容器的过程中，由于例如振动、磨损、冲击、或由于操作者的错误而造成的其它不当处理事故或袋子在使用中保护不当，此类一次性容器，例如塑料袋的处理常常造成其损坏。

类似地，解冻成批的生物制药材料通常要涉及到将其从冷冻机中取出，并允许它们在室温下解冻。这种不受控制的解冻也可以导致产品流失。另外，与较慢的解冻相比，快速解冻生物制药材料会使产品的流失较少。此外，在解冻过程中也希望可以控制生物制药材料的温度，这是由于一些生物制药材料与高温接触也会导致产品的流失。例如，希望生物制药材料在解冻过程中保持在0℃，此时它仍为液固并存的形式。在需要解冻的情况中，需要保护生物制药材料以使其避免受到损害，该损害可能是由于容器的冲击或破裂引起的。

因而，需要冷冻、解冻和贮存生物制药材料(尤其是批量生物制药材料时)的系统和方法，所述系统和方法不会造成生物制药材料的流失，并且是可重复的。另外，需要能用于冷冻、解冻和贮存生物制药材料的，包括批量生物制药材料的容器，其允许进行生物制药材料的冷冻、解冻和传输而不造成损坏，并且允许以有组织的方式进行贮存同时保护生物制药材料。

发明内容

第一方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，其包括保持器(holder)和用于在其中接收生物制药材料的容器。该保持器具有腔室(cavity)同时该容器接收在腔室中。该保持器包括第一部分和第二部分。该容器位于第一部分和第二部分之间，从而将容器与保持器连接起来。该保持器包括内部托架(cradle)，该托架具有底部和从底部向上弯曲的边缘。该托架限制了腔室的边界。一种外部凸缘(rim)与托架相连并且与腔室分隔开。该底部包括外表面和朝向腔室的内表面，该腔室用于接收容器。该外表面相对于外部凸缘的外表面凹进。

第二方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，其包括保持器和用于在其中接收生物制药材料的容器。该保持器具有形成腔室边界的托架同时该容器接收在腔室中。该保持器包括形成托架的第一部分和第二部分，同时该容器位于第一部分和第二部分之间，从而将容器与托架连接起来。一种支承构件从托架的外表面突出(protrude)，该支承构件结构上支承托架并且避免了由于保持在容器中生物制药材料的膨胀而导致的托架变形，该膨胀是由于冷冻引起的。

第三方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，其包括用于在其中接收生物制药材料的容器。一种保持器具有形成腔室边界的托架同时该容器接收在腔室中。该保持器包括形成托架的第一部分和第二部分，同时该容器位于第一部分和第二部分之间，从而将容器与保持器连接起来。该保持器包括与托架相连的外部凸缘。该外部凸缘包括第一多个外齿，该多个外齿能够与第二保持器的第二外部凸缘的第二多个外齿啮合从而将该保持器和第二保持器叠起来同时避免该保持器和第二保持器之间的移动。

第四方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的方法，其包括提供一种具有腔室的保持器同时该保持器具有第一部分和第二部分。该保持器包括内部托架，该托架具有底部和从底部向上弯曲的边缘。该托架部分限制了腔室的边界。该保持器具有与托架相连的外部凸缘，该凸缘并且与腔室分隔开。该底部包括外表面和朝向腔室的内表面。底部的外表面相对于外部凸缘的外表面凹进。一种用于保存生物制药材料的容器接收在保持器的腔室中，该容器位于第一部分和第二部分之间，从而将容器与保持器连接起来。

第五方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的方法，其包括提供一种具有第一部分和第二部分的保持器，其中，第一部分和第二部分限制了形成腔室边界的托架。一种用于保存生物制药材料的容器接收在保持器的腔室中，该容器位于第一部分和第二部分之间，从而将容器与保持器连接起来。一种支承构件从托架的外表面突出。该支承构件结构上支承托架并且避免了由于保持在容器中生物制药材料的膨胀而导致的托架变形，该膨胀是由于冷冻引起的。

第六方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的方法，其包括通过接收容器在保持器托架的腔室中而将容器与保持器连接起来，该容器用于保存生物制药材料。该托架由保持器的第一部分和第二部分形成。保持器的外部凸缘的第一多个外齿与第二保持器的第二外部凸缘的第二多个外齿啮合从而将该保持器和第二保持器叠起来同时避免该保持器和第二保持器之间的移动。

第七方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，其包括一种保持器和用于保存生物制药材料的容器。该容器包括贮存部分和采样部分，其通过连接部分相互连接。该保持器具有贮存腔室和采样腔室，该贮存腔室用于接收贮存部分，该采样腔室用于接收采样部分。该保持器包括第一部分和第二部分。该容器位于第一部分和第二部分之间，从而将容器与保持器连接起来。该保持器包括内部贮存托架，其限制了保持器贮存腔室的边界。该保持器包括内部采样托架，其限制了采样腔室的边界。该采样托架与贮存托架分隔开，并通过通道与贮存托架相连，该通道接收连接部分，该连接部分将贮存部分与采样部分连接起来。一种外部凸缘与托架相连并与腔室分隔。

第八方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，其包括一种用于在其中保存生物制药材料的容器。一种传感器与该容器连接用于监测容器中生物制药材料的物理参数。一种保持器具有贮存腔室和采样腔室，该贮存腔室用于接收容器，该采样腔室用于接收传感器。该保持器包括第一部分和第二部分。该容器位于第一部分和第二部分之间，从而将容器与保持器连接起来。该保持器包括内部贮存托架，其限制了贮存腔室的边界。该保持器包括内部采样托架，其限制了采样腔室的边界。该采样托架与贮存托架分隔开，并通过保持器的通道与贮存托架相连。该保持器包括一种与贮存托架相连并与贮存腔室分隔的外部凸缘。

第九方面，本发明提供了用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的方法，其包括在保持器中接收保存生物制药材料的容器，该保持器具有贮存腔室和采样腔室。该容器与保持器通过以下方式连接起来，即该容器位于保持器的第一部分和第二部分之间。该保持器的内部贮存托架限制了贮存腔室的边界。该保持器的内部采样托架限制了采样腔室的边界。该采样托架与贮存托架分隔开。该采样腔室通过保持器的连接通道与贮存腔室相连。该保持器的外部凸缘与贮存托架相连并与贮存腔室分隔。

附图说明

在说明书的基础上，在说明书中特别指明的本发明的主题，并明确要求对其进行保护。下面将参照附图详细说明本发明的优选实施方式，从中不难理解本发明上述的和其它的特点和优点，其中：

图1是本发明的接收容器的保持器的透视图；

图2是图1保持器的第一部分和第二部分的透视图；

图3是可接收在图1保持器中的容器的顶部前视图；

图4是接收图3容器的图1保持器一部分的透视图；

图5是本发明叠在第二保持器上的图1保持器的侧视图；

图6是图2一部分的侧面截面图，其以简图形式表示了接收图3容器的保持器底部部分的一部分；

图7为本发明另一种保持器的截面图，其表示了相互弯曲的相反底部部分；

图8是本发明另一种保持器的侧视图，其表示了叠在第二保持器第二部分上的第一保持器的第一部分；

图9是本发明另一种保持器的顶部透视图；

图10是图9所示保持器的底部部分的透视图；

图11是本发明另一种保持器的顶部的透视图；

图12是图11所示保持器底部部分的透视图；

图13是接收图3容器的，本发明的另一种保持器一部分以简图形式表示的侧面截面图；

图14是图13保持器的以简图形式表示的侧面截面图，其表示了相对于其保护构件分解的顶部和底部部分；

图15是图14的顶部和底部部分的以简图形式表示的侧面截面图，该顶部和底部部分与其保护构件相连；

图16是本发明接收容器的保持器的透视图；

图17是图16保持器第一部分和第二部分的分解透视图，其图示了图16中未示出的位于第一部分和第二部分之间的容器；

图18是本发明接收监测装置的图16保持器的透视图；和

图19是图18保持器的分解透视图，其图示了顶部和底部部分，和在其中具有监测装置的容器。

具体实施方式

本发明提供了多种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统和方法。

在图1-6所示的示例性实施方式中，图示了用于冷冻、保存、处理和解冻生物制药材料的系统5。该系统可以包括无菌容器，如挠性容器10，该无菌容器被设计为用于容纳生物制药材料并被设计为由支承和/或保护结构支承，如保持器15。

挠性容器10可以由分层薄膜(laminated film)形成，该分层薄膜包括多层并且可以具有0.01-100升(例如，0.1-20L)的内部体积，如图3-4所示。另外，挠性容器10可以具有不同的尺寸从而适应于不同的用途，例如，可以使用5-10升挠性容器和8升容器。另外，挠性容器10内部与生物制药产品接触的层可以由例如低密度聚乙烯、甚低密度聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯聚丙烯、聚氟乙烯、聚亚乙烯氟、聚氨酯或氟代乙丙烯形成。气体或水蒸气阻挡层也可以由在聚酰胺中的乙烯/乙烯醇共聚物的混合物或乙烯醋酸乙烯共聚物形成。此外，挠性容器10可以包括一个具有高机械强度的层(例如聚酰胺)和一个对热焊接有绝缘效果的外层，例如，聚酯。这些层可以适应温暖和寒冷的条件，并且可以经受住为消毒而进行的电离和伽马辐射。另外，挠性容器10可以具有大的表面积体积比和相对较薄的壁，因而当其放在温度控制装置20中时，可以促进通过它的热传递，该温度控制装置例如为冷冻间或气流冷冻器(blast freezer)的内部500(图1)。用于挠性容器1010组成材料的一种例子公开在Vallot的美国专利US5988422中，该专利的全部主题引入作为参考。

容器10可以构造用于接收和容纳冷冻的和/或液体的生物制药材料。在一种实施方式中，生物制药材料可以包括蛋白质溶液、蛋白质配方、氨基酸溶液、氨基酸配方、肽溶液、肽配方、DNA溶液、DNA配方、RHA溶液、RHA配方、核酸溶液、核酸配方、抗体及其片断、酶及其片断、疫苗、病毒及其片断、生物细胞悬浮液、生物细胞片断悬浮液(包括细胞器、细胞核、内含体、膜蛋白和/或细胞膜)、组织片断悬浮液、细胞集合体悬浮液、溶液中的生物组织、溶液中的器官、溶液中的胚胎、细胞培养基、血清、生物制剂、血液制品、保存液、发酵液、带有或没有细胞的细胞培养液、上述物质的混合物以及生物催化剂及其片断。

容器10可以被构造为被接收在保持器15内，并与之连接(图1-2和4-5)，该保持器作为保护器，支承结构或支架用于支承挠性容器10。在一种实施例中，容器10可以具有枕状形状。保持器15可以被设计为在生物制药材料的装填、运输、贮存、和/或冷冻期间保护保持在其中的容器。例如，在生物制药材料在冷冻间或气流冷冻器的内部500中进行冷冻期间，保持器15可以保持并且保护容器10。另外，在保持器15叠放在另一个类似于保持器15的保持器(例如，保持器515，(图5))之上或之下时，保持器15可以保护容器10。

例如，保持器15可以包括当相互连接时形成托架202的第一部分115和第二部分117，该托架具有腔室240。第一部分115具有底部200和向上弯曲的侧边210。第二部分117具有底部220和向上弯曲的侧边230。底部200，向上弯曲的侧边210，底部220和向上弯曲的侧边230形成了托架202，该托架限制了腔室240的边界。容器10可以接收在腔室240中并可以与第一部分115和/或第二部分117相连。例如，容器10可以被热封或者以其它方式与第一部分115和/或第二部分117相连从而避免或者抑制容器10从其上的分离。

第一部分115的内部凸缘30可以与第一部分115的外部凸缘40相连，如图2中所示。内部凸缘30可以包括基本上为平面的保持或夹持部分(clamping portion)50和连接部分60，其都可以部分或者整个沿保持器15的内圆周延伸。类似地，第二部分117的内部凸缘70可以与外部凸缘80相连，内部凸缘70可以包括基本上为平面的保持或夹持部分90和连接部分95，其都可以部分或者整个沿保持器15的内圆周延伸。保持或者夹持部分50和保持或者夹持部分90可以构造为在容器装填上生物制药材料之前保持或夹持住该容器10，从而将容器定位在托架和腔室240的中心。例如，保持部分50和保持部分90可以相互间距布置从而提供给容器10特定量的摩擦，从而容器10在装填上生物制药材料时，容器的边缘或部分可以从两个保持部分之间，或者从保持位置的外部进入腔室240内。因而，在容器10装填上生物制药材料时，容器10可以在托架202中膨胀从而与托架202的内表面(即，底部200、向上弯曲侧面210、底部220和向上弯曲侧面230)相适应，该托架限制了腔室240的边界。同样地，容器10可以在相对边缘上包括外部凸边(flange)11，其构造用于接收在保持或夹持部分50和保持或夹持部分90之间从而在托架中保持该容器。所述凸边可以附到容器的外圆周上或者与之整体形成，并且可以为相同的材料。

保持器15的保护腔室45可以由外部凸缘40限定边界，如图2和6中所示，该外部凸缘与内部凸缘30相连。同样地，第二部分117的保护腔室85可以由与内部凸缘70相连的外部凸缘80限定边界。保护腔室45和保护腔室85可以沿着保持器15周向延伸。外部凸缘40可以包括毗邻内部凸缘30的内壁32、底部表面33(相应于齿450的相对侧)和外壁34。保护腔室(即，腔室45和腔室85)允许保持器承受对保持器15的外壁17的应力、冲击、或震动，同时阻止或者避免了对保持在腔室240中容器10的损坏。例如，在保护腔体内，对外壁17的冲击可能导致外壁17暂时地移向内壁，从而从而可以避免由于外部凸缘的外壁吸收或缓冲而对容器的造成震动和损害从而可以避免由于外部凸缘的外壁吸收或缓冲而对容器的造成震动和损害。外壁17可以包括形成第一部分115外部凸缘40的外部表面(exterior surface)的外壁34和形成第二部分117外部凸缘80的外部表面的外壁74。外壁17可以由可弹性变形或弹性材料，例如PET或HDPE形成。另外，第一部分115和第二部分117都可以整体成形或者其可以由单独相互连接的元件形成。同样地，保护腔室45和85可以提供管道(conduit)用空间，该管道包括，套管、连接管和夹管。

第一部分115和第二部分117可以通过连接部分95和连接部分60的接合相互连接。例如，每个连接部分60和连接部分95都可以包括多个齿，各自地，该齿从底部200和底部220向上延伸。在连接部分95和连接部分60上的齿可以交错，从而其可以被插入到对置齿之间的空间内从而连接(例如，通过错齿)第一部分115和第二部分117。该齿可以沿着连接部分95和连接部分60的周围连续交替，或者该齿组(例如，齿350)可以在同样的周围间断性存在。连接部分95和连接部分60的错齿也可以在冲击或者掉落期间支承一种垂直载荷(sheer load)，从而避免施加到紧固件或者焊接件上的垂直载荷，该紧固件或者焊接件将第一部分1.15和第二部分117相互联结起来。容器10可以包括开口12(例如，在其外边缘上或附近)从而在齿啮合并且夹持部分50与连接表面90与容器接近时，允许齿从其中通过将容器10和保持器15连接起来，并且避免容器10相对于保持器15的移动。在一种实施例中，齿或者间断分布齿组的间距可以允许连接部分和/或保持部分(例如，保持部分50和保持部分90)来保持齿之间内部凸缘部分中的容器(例如，阻止其移动)。在另一种实施例中，在连接部分95和连接部分60之间可以接收凸边(例如，凸边11)，而不带有齿350穿过容器(例如，容器10)中的开口(例如，开口12)。

底部200和底部220可以包括多个第一开口201和多个第二开口221，该开口可以允许从保持器15的外部至保持在容器10中的生物制药用材料的热传输，该容器位于保持器15的腔室240中。可以在底部上提供任何数量的孔和相互具有任何设计或者布局的孔从而有利于所述热传输，同时该底部仍然对托架202中的容器提供结构/支承。另外，该开口可以进行相关的放置同时该容器由材料形成，使得在其中保持的生物制药材料以液体形式保持时，该容器与开口保持偏移(即，朝向托架的内部)。容器表面与开口的偏移阻止了来自于外部危险的对容器的潜在损坏，该危险可能来自于底部200或底部220附近。

同样地，托架202的底部200、底部220、侧面210和侧面230可以通过一个或更多的支承构件或支承肋(rib)300与外部凸缘40相连，例如，该支撑构件或者支承肋提供了如图1所示的结构支撑。所述肋可以延伸穿过底部200将底部200和外部凸缘40的相对侧连接起来。同样地，该肋可以延伸穿过底部220从而将外部凸缘80的相对侧相互连接和与底部220连接。可替换地，一个或更多个肋300可以从外部凸缘40延伸至底部200或侧面210，而不从外部凸缘40的一侧延伸至另一侧。肋300可以如图1所示相对于底部200的外部表面205向上提升。底部200的内侧面206还可以包括凹槽(groove)208(图2)，该凹槽对应于底部200外部表面205的肋300。类似地，肋300可以与底部220和侧面230和/或与外部凸缘80的相对侧相连，从而提供对托架202的结构支承。同样地，肋300相对于底部220的外部表面(未示出)提升，同时内表面223可以具有凹槽224。支承肋(例如，肋300)与托架202的连接结构上支承了托架并且避免了由于保持在容器10中生物制药材料的膨胀而导致的托架变形，该膨胀是由于冷冻引起的。在另一种实施例中，保持器15可以不具有肋300，替代地可以由杆增强或者由织物、泡沫材料、或其它弹性材料形成的垫片减震。

如上所述，在保持在容器中的生物制药材料以液体形式存在时，容器(例如，容器10)可以避免延伸到开口201和221内。另外，在所述生物制药材料以液体形式存在时，该容器还可以避免延伸到凹槽208内。在生物制药材料进行冷冻过程时，该容器和其中的生物制药材料可以延伸到凹槽208、开口201、和开口221内。冷冻生物制药材料至凹槽208、开口201、和开口221内的移动提供了用于生物制药材料膨胀的位置，因此与没有生物制药材料移向这些位置的情况相比，允许底部200和底部220在相互分离方向上进行更少膨胀。

另外，如图1和6中所示，空间600可以在底部200的外部表面205和外部凸缘40内壁32的外部表面207之间延伸。空间600可以由向上延伸侧面210的外部表面215和空间600的底部610限制边界，该底部可以为在保持器15的对面上相应于夹持部分50和连接表面90的外部表面。如上所述，相对于保护腔室45和保护腔室85，在外部凸缘40和底部200的外部表面205之间的空间可以提供给保持在托架202内的容器10以保护。特别地，对外部凸缘40的冲击、震动或者应力可以引起外部凸缘40(例如，外部表面207)移入到，或者朝向空间600变形(例如，弹性或者柔性)，从而吸收了冲击、震动或者应力，避免了施加到容器10和其中保存的生物制药材料上的冲击、震动或者应力。类似地，可以在底部220的外部表面(未示出)和外凸缘80之间提供空间(未示出)从而避免对容器10以及其中保存的生物制药材料造成损坏。

外部凸缘40可以具有与底部200的外部表面205和肋300不同的高度，从而如图1所示，外部凸缘40高于外部表面205和肋300。在外部凸缘和保持器底部的外部表面之间高度上的差别允许保持在托架202中的容器10中保持的生物制药材料的膨胀，该膨胀由于冷冻引起，同时避免了外侧(即，外部表面205)延伸超过外部凸缘40。类似地，外部凸缘80可以具有不同于底部220的外部表面(未示出)和其上肋300的高度，从而外部凸缘80高于外部表面和肋300，因此，允许保持在托架202中的容器10中保持的生物制药材料的膨胀，该膨胀由于冷冻引起，同时避免了底部220的外侧延伸超过外部凸缘80。

另外，当冷冻时，水和水溶液膨胀约十个百分点，同时所述膨胀可能为非均匀性的。在一种实施例中，当容器10接收在托架202中时，该容器可能装盘生物制药材料，从而托架202要适应由于生物制药材料的冷冻引起的膨胀，即，该托架并没有装满液态的生物制药材料而达到其体积容量，而是在托架202内存在允许生物制药材料膨胀的空间。同样地，在另一种实施例中，在生物制药材料冷冻前，托架202的底部200和220可以向内相互弯曲(即如图7所示，在从托架212的外部观察时，该形状可以为凹进的)，从而生物制药材料的膨胀可以引起底部相互移开，从而其在外表面(例如，外部表面205)上基本是平面的。

另外，在每个外部凸缘和保持器底部的外部表面之间的高度差(即，甚至在生物制药材料冷冻后)避免了对保持器10中保存的生物制药材料，以及容器10的损坏。特别地，保持器的底部(例如，底部200和220)可以并不与保持器15毗邻或者与保持器15邻接的任何物体接触，这是由于所述物体替代性地与外部凸缘接触，如图5所示例如，当保持器15水平地位于气流冷冻器内部(例如，内部502)的表面502上时，外部凸缘80可以接触该表面同时外部凸缘40可以接触叠放在保持器15上的物体(例如，保持器515)，但是由于在底部的外部表面(例如，外部表面205)和其它物体之间的间距，底部200或者底部220都不能接触该表面或者物体，这是由于在外部凸缘和底部外部表面之间的高度差引起的。

该外部凸缘(例如，外部凸缘40和外部凸缘80)还可以具有齿450(图1)从而允许保持器15与第二类似保持器，例如保持器515相连，如图5中所示，该类似保持器在其外部凸缘上具有互补齿。在外部凸缘和外部表面之间高度上的差还允许多个保持器(例如，保持器15和保持器515)在外部凸缘上的叠加和相应齿的啮合，而不是仅相互叠加外表面(例如，外部表面205)。例如，在外部表面(例如，外部表面205)可能由于冷冻生物制药材料的膨胀引起变形，从而导致叠加困难时，在外部凸缘和外部表面之间高度上的差是特别有利的，该生物制药材料保存在容器中。在这种情况下，在外部凸缘上的保持器叠加最小化了所有可能由外部表面变形引起的干扰。更特别地，在凸缘和外部表面之间的高度差允许保存在容器10中的生物制药材料朝向外部凸缘(例如，外部凸缘40和80)外表面的膨胀，同时避免了外部表面延伸超过外部凸缘的外表面，容器10位于托架202中。超过外部凸缘外表面的膨胀(即，超过了与外部表面相比，凸缘的提升的高度)则可能导致另一个保持器难以叠加到保持器15上，这是由于在容器10中保存的生物制药材料的膨胀会导致不平的表面。

外部凸缘40可以包括底端42同时外部凸缘80可以包括顶端82，其可以通过热封法相互连接，或者其它固定和/或密封工具将外部凸缘相互连接起来，如图1、2和4中所示。例如，可以提供凸边(未示出)，该凸边从外部凸缘40和80向外延伸，从而允许第一部分115和第二部分117能够通过紧固件机械地相互固定，紧固件例如为波普空心铆钉、棘轮紧固件、其它紧固件、螺钉或螺栓。另外，所述连接也可以通过焊接(例如，热封法，高频焊封或超声焊接)或者利用粘结剂完成。这样的连接可以避免由外部凸缘40和外部凸缘80带来对容器10的污染。

外部凸缘(例如，外部凸缘40和外部凸缘80)和内部凸缘(例如，内部凸缘30和内部凸缘70)可以包括孔从而允许与容器10相连的管道(例如，管道13)穿过，该孔例如为图2中所示的第一孔410和第二孔420。所述管道可以允许从容器10的内部(未示出)中充满或者排空生物制药材料或者其它固体、液体、或气体。管道13可以用于在容器10内插入测量探头(未示出)(例如，pH电极、电导传感器、温度传感器、离子选择电极、测光影像传感器(spectophotometric probe)、超声传感器、光纤)。

管道13可以整体结合(例如，相对整体)到容器10中或者其可以与容器的接收端口(未示出)相连。例如，管道13可以利用放置于入口端口内部的装配件(fitting)与接收端口相连。如美国专利NO.6,186,932公开的装配件可以用于所述管道的连接。同样，优选地使用能够保持容器或者挠性容器内部无菌的装配件。如果需要，该装配件可以以不同形状构造，例如直通接头和/或包括九十(90)度弯的弯头。在其它实施例中，管道13可以包括过滤器(未示出)用于从生物制药材料中过滤任何杂质或其它不需要的材料。该管道和/或装配件可以位于保护腔室45和/或保护腔室85内，该保护腔室可以保护管道13和装配件免于受到由冲击或应力引起的任何损坏，该冲击或应力例如为当容器10充满生物制药材料时，由人员掉落保持器15引起的冲击。

在如图8所示的另一种实施例中，外部凸缘(例如，外部凸缘40和外部凸缘80)还可以具有空间700(图8)，当保持器15与第二类似保持器，例如保持器415相连时(即，通过错齿450)，该空间形成了通道，如图8所示，该第二类似保持器在其外部凸缘上具有互补齿和空间。空间700可以允许从保持器15的外部向保持器底部200和底部220的外部表面和生物制药材料进行热传输，该生物制药材料保存在保持器15的腔室240中的容器10中。可以在底部上提供任何数量的空间或通道和相互具有任何设计或者布局的空间或通道从而有利于所述热传输。可以在第一部分115的内部凸缘30或外部凸缘40上和在第二部分117的内部凸缘70或外部凸缘80的匹配位置上提供悬吊孔(未示出)。所述悬吊孔允许吊钩(未示出)插入到其中而允许吊钩将保持器15悬挂起来。保存在容器10中的生物制药材料可以然后通过管道，例如管道13排出。

在如图9-10中所示的实施例中，保持器615包括多个连接肋630和多个横肋635。类似于保持器15中的设置，连接肋630将外部凸缘640与托架602连接起来。另外，横肋635相对于托架602底部620的纵向尺寸横向延伸并从托架的一侧向相对侧延伸。凹槽622位于底部620的相反表面623上，并且该凹槽对应于横肋635。从外侧托架635观察，该底部可以向内凹进，如上文对图7中所示保持器15的描述。肋630和横肋650提供了用于托架602的支承从而避免了底部620离开托架602的变形，该变形是由托架602中保存的生物制药材料的冷冻引起的。在图11-12中所示的另一种实施例中，保持器715包括连接肋730，横肋735，和对向弯曲肋(opposite curving rib)736，该对向弯曲肋从托架602的相对端朝向横肋735延伸，并重新弯曲返回至其起始端。本领域技术人员应该理解的是，支承肋可以在托架上以不同的方向延伸从而提供给托架相应于生物制药材料冷冻的结构支承，该托架例如为托架602或托架702，生物制药材料保存在所述托架中。如图12中所示，凹槽722对应于在底部720相对侧上的肋，从而凹槽都是凹入的同时肋从底部720的相对侧突出。

在如图13-15所示的另一种实施例中，保持器815可以接收容器10同时可以包括能与保护构件840相连的第一部分820和第二部分830，该保护构件可以完全或者部分地围绕第一部分820和第二部分830。保护构件840可以由弹性材料(例如，PET或HDPE)制成，该弹性材料构造用于吸收应力或震动。例如，保护构件840可以通过摩擦配合与第一部分820和第二部分830连接。可替换地，第一部分820和第二部分830的端825可以接收在构件840多个部分的凹槽847内。保护构件840的多个部分可以然后相互焊接或者通过其它方式连接起来。如上所述，第一部分820的外部表面822可以相对于构件840的顶面845下降，外部表面822的下降位置可以避免对容器10的损坏，如上所述，该容器10保持在保持器15中。

同样，保持器(例如，保持器15)可以优选地由以下材料制成，该材料为能构造用于支承容器10的重量以及保护容器10避免受到穿刺或损坏，该穿刺或损坏由作用在保持器15上的冲击或应力引起。例如，保持器15可以比其中的容器10更加刚硬。另外，形成保持器15的材料可以在大范围的高温下保持稳定和保留其结构性能。具体地，所述材料应该保留其载荷容量并表现出不高于负80摄氏度的冷裂温度，同时对在生物制药生产过程中常用的清洁剂和方法具有抗性，该清洁剂例如为，氢氧化钠，次氯酸钠(例如，CLOROX)，过乙酸，等。例如，保持器15的第一部分115和第二部分117可以由注塑模塑料或热塑塑料形成，如PET(例如，透明0.05”PET)或HDPE(例如，0.080”黑色未填充HDPE)。另外，保持器15可以由例如，氟化高聚物(例如，TEFLON)、已加工塑料、不锈钢或任何数量的其它材料制成，该材料包括铝、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、和多硫化物。其它材料可以包括复合材料，如玻璃钢，碳纤维增强树脂或其它工程塑性材料，已知能够提供高强重比和能够在所需的各种温度下工作。本领域技术人员应该理解的是，第一部分115和第二部分117都可以为单块的并且作为一个零件形成或者可以包括固定连接到一起的元件。另外，部分115和117可以作为一个零件构造，从而部分115、117可以铰接到一起或者以其它连接方式连接到一起。另外，保持器15可以由一种材料形成(例如，注塑模塑料)或其可以由不同材料形成并且相互连接。另外，保持器15可以由与伽马辐射相容的材料形成。

另外，保持器(例如，保持器15)可以进行尺寸，大小，和/或形状的调整从而接收和支承不同尺寸的容器，提供给容器附加的刚度和支承，因而有利于其中的处理、贮存、和/或温度控制。例如，容器10可以为枕状同时保持器15可以为椭圆形。

同样地，本领域技术人员应该理解的是，不同的保持器(例如，保持器15)可以具有托架(例如，托架202)，该托架构造(例如，调整形状或尺寸)用于接收不同尺寸的容器(例如，容器10)和被接收在温度控制装置(例如，气流冷冻器)中。虽然这里公开的容器为挠性容器，但是该容器还可以由半刚性材料制成，该半刚性材料例如为聚乙烯或类似物。所述容器的例子可以包括类似于标准塑料牛奶壶(plastic milk jug)的容器。例如，由所述类半刚性材料制成的容器可以从附到保持器上(例如，固定地或可拆卸地)而得到的附加刚度获得好处。另外，无论是由刚性、挠性或者半刚性材料形成的容器，都包括外表面，该外表面可以接触保持器的内部表面，该保持器可以包括孔和/或由一种材料形成，从而当该保持器位于温度控制装置，例如气流冷冻器中时，有利于达到以及来自于容器(例如，容器10)的热传输，该容器保持在所述保持器(例如，保持器15)中。另外，保持器的外表面可以与气流冷冻器或者其它温度控制工具内部(例如，内部500)中的气流接触，从而引起容器的冷却和/或加热从而控制生物制药材料的温度，其中，该保持器用于接收保存有生物制药材料的容器，在该容器中保存有生物制药材料。

在另一种实施例中，保持器15可以由泡沫材料(例如，HDPE、EVA)形成，或更硬的材料(例如，泡沫或固体材料)可以利用所述泡沫材料形成该保持器。同样地，例如为容器10的容器可以通过RF焊接与保持器，如保持器15相连。在另一种实施例中，容器和保持器可以在托架202内通过可拆凹座(collapsible dimple)(未示出)或肋(未示出)相互分隔。

上述容器(即容器10)和保持器中的生物制药材料可以因而在温度控制装置中被冷却或进行温度调节(例如，调节之零度以下的温度)，该温度控制装置例如为提供强制对流的气流冷却器。可替换地，生物制药材料可以在提供自然对流的传统实验室冷冻器、盘式冷冻器中或通过液氮冷冻。当所述冷冻操作结束后，可以通过移开容器和保持器、或其它支承结构而将容器从温度控制装置中移开，该支承结构例如为其中接收容器或与容器相连的支承结构。保持容器的该保持器或其它支承结构可以贮存在大型冷冻器或冷冻间中，例如，带有约负20摄氏度的内部空气温度。

用于处理和/或保存生物制药材料的典型方法如下所述。如图4中所示，一个或更多容器(例如，容器10)接收在保持器(例如，保持器15、515)中或与之相连。另外，保持器15可以被调整为基本水平(例如，如图1和5中所示)，同时生物制药材料，例如液体生物制药材料，可以通过管道13插入到容器10中。另外，在生物制药材料通过管道(例如，管道13)被接收到保持器(例如，保持器15、515)的内部后，如图1所示，保持器15可以放置于温度控制装置中，如气流冷冻器的内部500。例如，在温度控制装置中该生物制药材料被冷冻至负20摄氏度以下。在容器中的生物制药材料被冷冻后，保持器15和容器可以贮存在温度控制装置中，如气流冷冻器，或者从温度控制装置中移出然后放置到大型冷冻间中，例如，具有约负20摄氏度的内部空气温度用于贮存的冷冻间，其典型地在大型医疗机构(例如，医院)中使用。同样地，具有均匀厚度的容器(例如，容器10)能够在所述温度控制装置中完成均匀的冷却，该温度控制装置例如为气流冷冻器，或其它工具用于控制所述容器周围直接接触的温度。

另外，上述容器可以从冷冻器或者其它系统中移开，该冷冻器或其它系统用于在控制温度下贮存挠性容器和其它物体。这些其中保存了生物制药材料的容器可以放置在温度控制装置(例如，气流冷冻器的内部500)中用于加热、熔化、搅拌、混合和/或解冻保存在容器中的生物制药材料。例如，支承容器的保持器15可以放置在温度控制装置中，其中，其温度可以由热传输盘或者气流对流(例如，自然或强制气流)加热控制(解冻)，在该容器中具有冷冻的生物制药材料。另外，生物制药材料可以在水浴中或者在空气和外界温度下解冻。在另一种实施例中，一种薄膜加热器，如自调节正温度变化系数(PTC)加热元件，可以结合到保持器15中用于允许其中的容器在仅利用外部电压的情况下在预先选定的点下解冻。另外，保持器15可以在温度控制装置内进行平缓的混合过程从而加速解冻动力学而最小化在解冻液体中的任何溶质浓度梯度。

在图16-19中所述的另一种实施方式中，图示了用于冷却、冷冻、保存、处理和解冻生物制药材料的系统1005。该系统可以包括无菌容器，如挠性容器1010，该无菌容器被设计为用于容纳生物制药材料并被设计为由支承和/或保护结构支承，如保持器1015。

挠性容器1010可以由分层薄膜形成，该分层薄膜包括多层并且可以具有0.01-100升(例如.，0.1-20L)的内部体积，如图17所示。另外，挠性容器1010可以具有不同的尺寸从而适应于不同的用途，例如，可以使用5-10升挠性容器和8升容器。另外，挠性容器1010内部与生物制药产品接触的层可以由例如低密度聚乙烯、甚低密度聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯聚丙烯、聚氟乙烯、聚亚乙烯氟、聚氨酯或氟代乙丙烯形成。气体或水蒸气阻挡层也可以由在聚酰胺中的乙烯/乙烯醇共聚物的混合物或乙烯醋酸乙烯共聚物形成。此外，挠性容器1010可以包括一个具有高机械强度的层(例如聚酰胺)和一个对热焊接有绝缘效果的外层，例如，聚酯。这些层可以适应温暖和寒冷的条件，并且可以经受住为消毒而进行的电离和伽马辐射。另外，挠性容器1010可以具有大的表面积体积比和相对较薄的壁，因而当其放在温度控制装置中时，可以促进通过它的热传递，该温度控制装置例如为冷冻间或气流冷冻器的内部1500(图16)。用于挠性容器1010组成材料的一个例子公开在Vallot的美国专利US5988422中，该专利的全部主题引入作为参考。

容器1010可以构造用于接收和容纳冷冻的和/或液体的生物制药材料。在一种实施方式中，生物制药材料可以包括蛋白质溶液、蛋白质配方、氨基酸溶液、氨基酸配方、肽溶液、肽配方、DNA溶液、DNA配方、RHA溶液、RHA配方、核酸溶液、核酸配方、抗体及其片断、酶及其片断、疫苗、病毒及其片断、生物细胞悬浮液、生物细胞片断悬浮液(包括细胞器、细胞核、内含体、膜蛋白和/或细胞膜)、组织片断悬浮液、细胞集合体悬浮液、溶液中的生物组织、溶液中的器官、溶液中的胚胎、细胞培养基、血清、生物制剂、血液制品、保存液、发酵液、带有或没有细胞的细胞培养液、上述物质的混合物以及生物催化剂及其片断。

如图16-17中所示，容器1010可以被构造(例如，调整形状和大小)为被接收在保持器1015内，并与之连接，该保持器作为保护器，支承结构或支架用于支承挠性容器1010。在一种实施例中，容器1010可以具有枕状形状。保持器1015可以被设计为在生物制药材料的装填、运输、贮存、和/或冷冻期间保护保持在其中的容器。例如，在生物制药材料在冷冻间或气流冷冻器(图16)的内部1500中进行冷冻期间，保持器1015可以保持并且保护容器1010。另外，在保持器1015叠放在另一个类似于保持器1015的保持器之上或之下时，保持器1015可以保护容器1010。

例如，保持器1015可以包括当相互连接时形成贮存托架1202的第一部分1115和第二部分1117，该托架具有贮存腔室1240。第一部分1115具有包括底部1200和向上弯曲的侧边1210的第一贮存部分1203。第二部分1117具有包括底部1220和向上弯曲的侧边1230的第二贮存部分1204。底部1200，向上弯曲的侧边1210，底部1220和向上弯曲的侧边1230形成了贮存托架1202，该托架限制了腔室1240的边界。

第一部分1115和第二部分1117在相互连接时还可以形成试样托架1702，该试样托架具有试样腔室1740。试样腔室1740可以通过连接部分1750与贮存腔室1240相连，该连接部分由第一半1751和第二半1752确定，例如，当第一部分1115和第二部分1117相互连接时，其可以形成圆柱体。

第一部分1115具有包括底部1870和向上弯曲侧面1880的第一试样部分1860。第二部分1117具有包括底部1770和向上弯曲侧面1780的第二试样部分1760。底部1770，向上弯曲侧面1780，底部1870和向上弯曲侧面1880形成了试样托架1702，该试样托架限制了试样腔室的边界。

容器1010可以包括贮存部分1011和试样部分1012，该贮存部分和试样部分可以由基本上为圆柱形的连接部分1014连接。贮存部分1011可以接收在贮存腔室1240中，试样部分1012可以接收在试样腔室1740中，同时连接部分1014接收在连接部分1750中。贮存部分1011、试样部分1012和/或连接部分1014可以与第一保持器部分1115和/或第二保持器部分1117相连。例如，容器1010可以通过热封或者以其它方式与第一部分1115和/或第二部分1117连接，从而避免或阻止容器1010的分离。

贮存部分1011，试样部分1012和/或连接部分1014可以充满生物制药材料。在所述充满过程完成后，贮存部分1011和试样部分1012可以相互密封(例如，在连接部分1014的部分上)，从而试样部分1012可以与贮存部分1011断开连接并从保持器1015上移开，从而在生物制药材料保持密封在保持器1015的贮存部分1011中时，允许对保存在试样部分1012中的生物制药材料进行测试、分析或其它处理。贮存部分1011和试样部分1012的分离因此允许在试样部分中的生物制药材料的分析，而不需要对贮存部分进行打开、解冻或者其它任何的干扰。所述试样部分中的生物制药材料的较少量的分离分析允许对保存在贮存部分中的生物制药材料的质量或其它特性进行重新确认，而不需要干扰所述贮存部分的密封。由于该生物制药材料初始同时被插入到试样和贮存部分中，同时在保持器1015中处理过程(例如，暴露至冷冻、处理和/或其它环境因素)也基本上是相同的，因此，可以确信在试样部分和贮存部分中的质量和其它特性是基本上相同的。

第一部分1115的内部凸缘1030可以与第一部分1115的外部凸缘1040相连，如图17中所示。内部凸缘1030可以包括基本上为平面的保持或夹持部分1050，其可以部分或者整个沿保持器1015的内圆周延伸。类似地，第二部分1117的内部凸缘1070可以与外部凸缘1080相连，内部凸缘1070可以包括基本上为平面的保持或夹持部分1090，其可以部分或者整个沿保持器1015的内圆周延伸。该保持或夹持部分还可以包括多个放置在其周向上的开口。这些开口可以接收销钉(pin)从而将第一部分1115和第二部分1117连接起来。例如，第一部分1115可以在开口1083中接收销钉(未示出)，在第一和第二部分相互连接起来时，该销钉可以然后接收在第二部分1117的开口1082中。在另一种实施例中，第一部分1115和第二部分1117可以包括连接部分，该连接部分如本申请人申请的美国专利申请No.11/963,106中公开的(例如，齿1350)，其在此引入作为参考。

保持或者夹持部分1050和保持和夹持部分1090可以构造为在容器装填上生物制药材料之前保持或夹持住该容器1010，从而将容器定位在托架1202和腔室1240的中心。例如，保持部分1050和保持部分1090可以相互间距布置从而提供给容器1010特定量的摩擦，从而容器1010在装满生物制药材料时，容器的边缘或部分可以从两个保持部分之间，或者从保持位置的外部进入腔室1240内。因而，在容器1010充满生物制药材料时，容器1010可以在托架1202中膨胀从而与托架1202的内表面(即，底部1200、向上弯曲侧面1210、底部1220和向上弯曲侧面1230)相适应，该托架限制了贮存腔室1240的边界，同时试样托架1702的内表面(即，底部1770、向上弯曲侧面1780、底部1870和向上弯曲侧面1880)限制了试样腔室1740的边界。

保持器1015的保护腔室1045可以由外部凸缘1040限定边界，如图16-17中所示，该外部凸缘与内部凸缘1030相连。同样地，第二部分1117的保护腔室1085可以由与内部凸缘1070相连的外部凸缘1080限定边界。保护腔室1045和保护腔室1085可以沿着保持器1015周向延伸。外部凸缘1040可以包括毗邻内部凸缘1030的内壁1032、底部表面1033和外壁1034。外部凸缘1080可以包括与内部凸缘1070相邻的内壁1072、底部表面1073和外壁1074。该保护腔室(即，腔室1045和腔室1085)允许保持器1015承受对保持器1015的外壁1017的应力、冲击、或震动，同时阻止或者避免了对保持在腔室1240中容器1010的损坏。例如，在保护腔体内，对外壁1017的冲击可能导致外壁1017暂时地移向内壁，从而可以避免由于外部凸缘的外壁吸收或缓冲而对容器的造成震动和损害。外壁1017可以包括形成第一部分1115外部凸缘1040的外部表面的外壁1034和形成第二部分1117外部凸缘1080的外部表面的外壁1074。外壁1017可以由可弹性变形或弹性材料，例如PET或HDPE形成。另外，第一部分1115和第二部分1117都可以整体成形或者其可以由单独相互连接的元件形成。同样地，保护腔室1045和1085可以提供管道用贮存空间，该管道包括，套管、连接管和夹管。

底部1200和底部1220可以包括多个第一开口1201和多个第二开口1221，该开口可以允许从保持器1015的外部至保持在容器1010中的生物制药用材料的热传输，该容器位于保持器1015的腔室1240中。可以在底部上提供任何数量的孔和相互具有任何设计或者布局的孔从而有利于所述热传输，同时该底部仍然对托架1202中的容器提供结构/支承。另外，该开口可以进行相关的放置同时该容器由材料形成，使得在其中保持的生物制药材料以液体形式保持时，该容器与开口保持偏移(即，朝向托架的内部)。容器表面与开口的偏移阻止了来自于外部危险的对容器的潜在损坏，该危险可能来自于底部1200或底部1220附近。底部1770和1780也可以包括所述开口而有利于热传输。

同样地，托架1202的底部1200、底部1220、侧面1210和侧面1230可以通过一个或更多的支承构件或支承肋1300与外部凸缘1040相连，例如，该支撑构件或者支承肋提供了如图16所示的结构支撑。所述肋可以延伸穿过底部1200将底部1200和外部凸缘1040的相对侧连接起来。同样地，该肋可以延伸穿过底部1220从而将外部凸缘1080的相对侧相互连接和与底部1220连接。可替换地，一个或更多个肋1300可以从外部凸缘1040延伸至底部1200或侧面1210，而不从外部凸缘1040的一侧延伸至另一侧。肋1300可以如图16所示相对于底部1200的外部表面1205和底部1870的外部表面1875向上提升。底部1200的内侧面1206还可以包括凹槽1208(图17)，该凹槽对应于底部1200外部表面1205的肋1300。类似地，肋1300可以与底部1220和侧面1230和/或与外部凸缘1080的相对侧相连，从而提供对托架1202的结构支承。同样地，肋1300相对于底部1220的外部表面(未示出)提升，同时内表面1223可以具有凹槽1224。肋1300也可以相对于底部1770的外部表面1775提升。支承肋(例如，肋1300)与托架1202的连接结构上支承了托架并且避免了由于保持在容器1010中生物制药材料的膨胀而导致的托架变形，该膨胀是由于冷冻引起的。在另一种实施例中，保持器1015可以不具有肋1300，替代地可以由杆增强或者由织物、泡沫材料、或其它弹性材料形成的垫片减震。

如上所述，在保持在容器中的生物制药材料以液体形式存在时，容器(例如，容器1010)可以避免延伸到开口1201和1221(或如果存在于托架1702中的其它开口)内。另外，在所述生物制药材料以液体形式存在时，该容器还可以避免延伸到凹槽1208内。在生物制药材料进行冷冻过程时，该容器和其中的生物制药材料可以延伸到凹槽1208、开口1201、和开口1221内。冷冻生物制药材料至凹槽1208、开口1201、和开口1221内的移动提供了用于生物制药材料膨胀的位置，因此与没有生物制药材料移向这些位置的情况相比，允许底部1200和底部1220在相互分离方向上进行更少膨胀。

另外，如图16中所示，空间1600可以在底部1200的外部表面1205和外部凸缘1040内壁1032的外部表面1207之间延伸。空间1600可以由向上延伸侧面1210的外部表面1215和空间1600的底部1610限制边界，该底部可以为在保持器1015的对面上相应于夹持部分1050和连接表面1090的外部表面。如上所述，相对于保护腔室1045和保护腔室1085，在外部凸缘1040和底部1200的外部表面1205之间的空间可以提供给保持在托架1202内的容器1010以保护。特别地，对外部凸缘1040的冲击、震动或者应力可以引起外部凸缘1040(例如，外部表面1207)移入到，或者朝向空间1600变形(例如，弹性或者柔性)，从而吸收了冲击、震动或者应力，避免了施加到容器1010和其中保存的生物制药材料上的冲击、震动或者应力。类似地，可以在底部1220的外部表面(未示出)和外凸缘1080之间提供空间(未示出)从而避免对容器1010以及其中保存的生物制药材料造成损坏。

外部凸缘1040可以具有与底部1200的外部表面1205和底部1870的外部表面1875和肋1300不同的高度，从而如图16所示，外部凸缘1040高于外部表面1205、外部表面1875和肋1300。在外部凸缘和保持器底部的外部表面之间高度上的差别允许保持在托架1202中的容器1010中保持的生物制药材料的膨胀，该膨胀由于冷冻引起，同时避免了外侧(即，外部表面1205和外部表面1875)延伸超过外部凸缘1040。类似地，外部凸缘1080可以具有不同于底部1220、底部1770的外部表面(未示出)和其上肋1300的高度，从而外部凸缘1080高于外部表面和肋1300，因此，允许保持在托架1202中的容器1010中保持的生物制药材料的膨胀，该膨胀由于冷冻引起，同时避免了底部1220的外侧延伸超过外部凸缘1080。

另外，当冷冻时，水和水溶液膨胀约十个百分点，同时所述膨胀可能为非均匀性的。在一种实施例中，当容器1010接收在托架1202和托架1702中时，该容器可能装盘生物制药材料，从而托架1202和托架1702要适应由于生物制药材料的冷冻引起的膨胀，即，该托架并没有装满液态的生物制药材料而达到其体积容量，而是在托架1202和1702内存在允许生物制药材料膨胀的空间。

另外，在每个外部凸缘和保持器底部的外部表面之间的高度差(即，甚至在生物制药材料冷冻后)避免了对保持器1010中保存的生物制药材料，以及容器1010的损坏。特别地，保持器的底部(例如，底部1200、1770、1870和220)可以并不与保持器1015毗邻或者与保持器1015邻接的任何物体接触，这是由于所述物体替代性地与外部凸缘接触。例如，当保持器1015水平地位于气流冷冻器内部1500的表面1502上时，外部凸缘1080可以接触该表面同时外部凸缘1040可以接触叠放在保持器1015上的物体(例如，第二保持器)，但是由于在底部的外部表面(例如，外部表面1205和外部表面1875)和其它物体之间的间距，底部1200或者底部1220都不能接触该表面或者物体，这是由于在外部凸缘和底部外部表面之间的高度差引起的。

该外部凸缘(例如，外部凸缘1040和外部凸缘1080)还可以具有齿从而允许保持器1015与第二类似保持器1515相连(即，以错齿的形式)，该类似保持器在其外部凸缘上具有互补齿，例如，如图1和5中所示，涉及同一申请人的美国专利申请No.11/963,106中的保持器1015和1515的内容引入作为参考。在外部凸缘和外部表面之间高度上的差还允许多个保持器(例如，多个保持器1015)在外部凸缘上的叠加和相应齿的啮合，而不是仅相互叠加外表面(例如，外部表面1205)。例如，在外部表面(例如，外部表面1205和外部表面1875)可能由于冷冻生物制药材料的膨胀引起变形，从而导致叠加困难时，在外部凸缘和外部表面之间高度上的差是特别有利的，该生物制药材料保存在该容器中。在这种情况下，在外部凸缘上的保持器叠加最小化了所有可能由外部表面变形引起的干扰。更特别地，在凸缘和外部表面之间的高度差允许保存在容器1010中的生物制药材料朝向外部凸缘(例如，外部凸缘1040和1080)外表面的膨胀，同时避免了外部表面延伸超过外部凸缘的外表面，容器1010位于托架1202中。超过外部凸缘外表面的膨胀(即，超过了与外部表面相比，凸缘的提升的高度)则可能导致另一个保持器难以叠加到保持器1015上，这是由于在容器1010中保存的生物制药材料的膨胀会导致不平的表面。

外部凸缘1040可以包括底端1042同时外部凸缘1080可以包括顶端1082，其可以通过热封法相互连接，或者其它固定和/或密封工具将外部凸缘相互连接起来，如图16中所示。例如，还可以提供凸边(未示出)，该凸边从外部凸缘1040和1080向外延伸，从而允许第一部分1115和第二部分1117能够通过紧固件机械地相互固定，紧固件例如为波普空心铆钉、棘轮紧固件、其它紧固件、螺钉或螺栓。另外，所述连接也可以通过焊接(例如，热封法，高频焊封或超声焊接)或者利用粘结剂完成。这样的连接可以避免由外部凸缘1040和外部凸缘1080带来对容器1010的污染。

外部凸缘(例如，外部凸缘1040和外部凸缘1080)和内部凸缘(例如，内部凸缘1030和内部凸缘1070)可以包括孔从而允许与容器1010相连的管道(例如，管道1013)穿过，该孔例如为图17中所示的第一孔1420和第二孔1410。所述管道可以允许从容器1010的内部(未示出)中充满或者排空生物制药材料或者其它固体、液体、或气体。管道1013可以用于在容器1010内插入测量探头(未示出)(例如，pH电极、电导传感器、温度传感器、离子选择电极、测光影像传感器、超声传感器、光纤)。

管道1013可以整体结合(例如，相对整体)到容器1010中或者其可以与容器的接收端口(未示出)相连。例如，管道1013可以利用放置于入口端口内部的装配件与接收端口相连。如美国专利NO.6,186,932公开的装配件可以用于所述管道的连接。同样，优选地使用能够保持容器或者挠性容器内部无菌的装配件。如果需要，该装配件可以以不同形状构造，例如直通接头和/或包括九十(90)度弯的弯头。在其它实施例中，管道1013可以包括过滤器(未示出)用于从生物制药材料中过滤任何杂质或其它不需要的材料。该管道和/或装配件可以位于保护腔室1045和/或保护腔室1085内，该保护腔室可以保护管道1013和装配件免于受到由冲击或应力引起的任何损坏，该冲击或应力例如为当容器1010充满生物制药材料时，由人员掉落保持器1015引起的冲击。

在如图18-19所示的另一种实施例中，保持器1015接收了具有监测装置1920的第二容器1910，该监测装置(例如为pH电极、电导传感器、温度传感器、离子选择电极、测光影像传感器、超声传感器、光纤)从容器1910内部延伸穿过连接部分1750达到试样腔室1740，其中，所述监测装置1920可以与连接电缆930或者其它工具连接，该电缆或工具用于将监测装置与计算装置或控制器连接起来用于处理来自于监测装置的数据。该监测装置还可以包括数据记录和无线通讯(例如，RFID)功能。例如，在产品装填步骤中一种标识信号可以传输至RFID终端。所述信号可以用来在贮存和分布过程中追踪产品。该监测装置(例如，监测装置1920)在生物制药材料的处理期间可以记录其物理参数，并且该数据可以通过在处理过程中将数据记录系统与计算记录系统连接起来或者通过无线通讯传输在处理过程的最终阶段被传输至计算单元。

另外，上述保持器(例如，保持器1015)可以优选地由以下材料制成，该材料为能构造用于支承容器1010的重量以及保护容器1010避免受到穿刺或损坏，该穿刺或损坏由作用在保持器1015上的冲击或应力引起。例如，保持器1015可以比其中的容器1010更加刚硬。另外，形成保持器1015的材料可以在大范围的高温下保持稳定和保留其结构性能。具体地，所述材料应该保留其载荷容量并表现出不高于负80摄氏度的冷裂温度，同时对在生物制药生产过程中常用的清洁剂和方法具有抗性，该清洁剂例如为，氢氧化钠，次氯酸钠(例如，CLOROX)，过乙酸，等。例如，保持器1015的第一部分1115和第二部分1117可以由注塑模塑料或热塑塑料形成，如PET(例如，透明0.05”PET)或HDPE(例如，0.080”黑色未填充HDPE)。另外，保持器1015可以由例如，氟化高聚物(例如，TEFLON)、已加工塑料、不锈钢或任何数量的其它材料制成，该材料包括铝、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、和多硫化物。其它材料可以包括复合材料，如玻璃钢，碳纤维增强树脂或其它工程塑性材料，已知能够提供高强重比和能够在所需的各种温度下工作。在一种实施例中，保持器的内部部件可以由刚性或者半刚性材料制成同时保持器与容器接触的内部件可以由更软的材料形成，例如泡沫或弹性材料。该更软的材料将会允许液体生物制药材料在冷冻期间的膨胀。本领域技术人员应该理解的是，第一部分1115和第二部分1117都可以为单块的并且作为一个零件形成或者可以包括固定连接到一起的元件。另外，部分1115和1117可以作为一个零件构造，从而部分1115、1117可以铰接到一起或者以其它连接方式连接到一起。另外，保持器1015可以由一种材料形成(例如，注塑模塑料)或其可以由不同材料形成并且相互连接。另外，保持器1015可以由与伽马辐射相容的材料形成。

另外，保持器(例如，保持器1015)或托架(例如，贮存托架1202和试样托架1702)可以进行尺寸，大小，和/或形状的调整从而接收和支承不同尺寸的容器，提供给容器附加的刚度和支承，因而有利于其中的处理、贮存、和/或温度控制。例如，容器1010可以为枕状同时保持器1015可以为椭圆形。

同样地，本领域技术人员应该理解的是，不同的保持器(例如，保持器1015)可以具有托架(例如，托架1202、托架1702)，该托架构造(例如，调整形状或尺寸)用于接收不同尺寸的容器(例如，容器1010)和被接收在温度控制装置(例如，气流冷冻器)中。虽然这里公开的容器为挠性容器，但是该容器还可以由半刚性材料制成，该半刚性材料例如为聚乙烯或类似物。所述容器的例子可以包括类似于标准塑料牛奶壶的容器。例如，由所述类半刚性材料制成的容器可以从附到保持器上(例如，固定地或可拆卸地)而得到的附加刚度获得好处。另外，无论是由刚性、挠性或者半刚性材料形成的容器，都包括外表面，该外表面可以接触保持器的内部表面，该保持器可以包括孔和/或由一种材料形成，从而当该保持器位于温度控制装置，例如气流冷冻器中时，有利于达到以及来自于容器(例如，容器1010)的热传输，该容器保持在所述保持器(例如，保持器1015)中。另外，保持器的外表面可以与气流冷冻器或者其它温度控制工具内部(例如，内部1500)中的气流接触，从而引起容器的冷却和/或加热从而控制生物制药材料的温度，其中，该保持器用于接收保存有生物制药材料的容器，在该容器中保存有生物制药材料。

在另一种实施例中，保持器1015可以由泡沫材料(例如，HDPE、EVA)形成，或更硬的材料(例如，泡沫或固体材料)可以利用所述泡沫材料形成该保持器。同样地，例如为容器1010的容器可以通过RF焊接或机械结合与保持器，如保持器1015相连。在另一种实施例中，容器和保持器可以在托架1202内通过可拆凹座层(未示出)或肋(未示出)相互分隔。另外，保持器(例如保持器1015)，可以第一部分(例如，第一部分1115)和第二部分(例如，第二部分1117)，该第一部分和第二部分通过铰接相互连接从而允许在第一和第二部分保持相互连接的情况下，对内部(例如，贮存托架1202和试样托架1702)进行存取操作。

上述容器(即容器1010)和保持器(例如，保持器1015)中的生物制药材料可以因而在温度控制装置中被冷却或进行温度调节(例如，调节之零度以下的温度)，该温度控制装置例如为提供强制对流的气流冷却器。可替换地，生物制药材料可以在提供自然对流的传统实验室冷冻器、盘式冷冻器中或通过液氮冷冻。当所述冷冻操作结束后，可以通过移开容器和保持器、或其它支承结构而将容器从温度控制装置中移开，该支承结构例如为其中接收容器或与容器相连的支承结构。保持容器的该保持器或其它支承结构可以贮存在大型冷冻器或冷冻间中，例如，带有约负20摄氏度的内部空气温度。

用于处理和/或保存生物制药材料的典型方法如下所述。如图16-19中所示，一个或更多容器(例如，容器1010)接收在保持器(例如，保持器1015)中或与之相连。另外，保持器1015可以被调整为基本水平(例如，外部凸缘1040或外部凸缘1080具有平面的表面)，同时生物制药材料，例如液体生物制药材料，可以通过管道1013插入到容器1010中。另外，在生物制药材料通过管道(例如，管道1013)被接收到保持器(例如，保持器1015)的内部后，试样部分(例如，试样部分1012)，和贮存部分(例如，贮存1011)可以相互密封设置(例如，在连接部分1014的部分密封)。如图16中所示，保持器1015可以然后被放置于温度控制装置中，如气流冷冻器的内部1500。例如，在温度控制装置中该生物制药材料被冷冻至负20摄氏度以下。在容器中的生物制药材料被冷冻后，保持器1015和容器可以贮存在温度控制装置中，如气流冷冻器中，或者从温度控制装置中移出然后放置到大型冷冻间中，例如，具有约负20摄氏度的内部空气温度用于贮存的冷冻间，其典型地在大型医疗机构(例如，医院)中使用。同样地，具有均匀厚度的容器(例如，容器1010)能够在所述温度控制装置中完成均匀的冷却，该温度控制装置例如为气流冷冻器，或其它工具用于控制所述容器周围直接接触的温度。另外，试样部分1012中的内容可以在任何时候从容器1010的剩余物中除去，从而允许对试样部分1012进行分析，其可以提供试样部分和贮存部分的特性指示，这是由于在试样部分和贮存部分中充满了相同的材料并且暴露至相同的环境条件。

另外，容器1910可以与保持器1015一起使用，并且容器1910中的内容可以通过上述过程监测，即利用监测装置1920，该监测装置可以为温度传感器、pH传感器或者监测其中保存的生物制药材料任何特性的传感器。所述监测可以存储在存储介质(例如，计算机硬盘、处理器、闪盘、等)上并且其可以随后被传输到计算机装置中用于分析。可替换地，该监测装置可以在处理步骤期间与计算装置结合，(李汝，通过计算机电缆或者无线)。

另外，上述容器可以从冷冻器或者其它系统中移开，该冷冻器或其它系统用于在控制温度下贮存挠性容器和其它物体。这些其中保存了生物制药材料的容器可以放置在温度控制装置中用于加热、熔化、搅拌、混合和/或解冻保存在容器中的生物制药材料。例如，支承容器1010的保持器1015可以放置在温度控制装置中，其中，其温度可以由热传输盘或者气流对流(例如，自然或强制气流)加热控制(解冻)，在该容器中具有冷冻的生物制药材料。另外，生物制药材料可以在水浴中或者在空气和外界温度下解冻。另外，保持器1015可以在温度控制装置内进行平缓的混合过程从而加速解冻动力学而最小化在解冻液体中的任何溶质浓度梯度。

如上所述，保持器(例如，保持器1015)可以包括贮存部分和试样部分。所述保持器还可以包括多个所述试样部分从而保持容器的试样部分(例如，试样部分1012)和/或监测装置(例如，监测装置1920)。例如，保持器可以包括第一试样托架和第二试样托架或多个所述托架，该第一试样托架用于保持容器的试样部分，该第二试样托架用于保持监测装置，该多个所述托架用于保持试样部分的组合以及监测装置。

由上所述，本领域技术人员应该理解的是，本文所述的容器适用于在不同形状或尺寸的保持器中使用。另外，该保持器可以用于接收不同形状或尺寸的容器。这些保持器或者支承结构可以构造用于容器的长期或短期贮存，该容器容纳了液体或者冷冻状态的生物制药材料，或者这些保持器或支承结构适用于运输挠性容器，该容器容纳了液体或者冷冻状态的生物制药材料。另外，这些保持器和容器可以用于除生物制药材料之外的材料。

尽管已在本文中对本发明作了详细的解释和说明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，只要不违背本发明的原则就可以做出各种改进、增加、替换等，并且认为这些改进、增加、替换都在下面的权利要求所限定的本发明的保护范围内。

Claims (67)

1.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于在其中保存生物制药材料的容器；

具有腔室的保持器，所述容器接收在所述腔室中；

所述保持器包括第一部分和第二部分，所述容器接收在所述第一部分和第二部分之间，用于将所述容器与所述保持器连接起来；

所述保持器包括内部托架，该内部托架具有底部和从所述底部延伸的边缘，所述托架限制了所述腔室的边界；

与所述托架相连并且与所述腔室分隔的外部凸缘；和

其中，所述底部包括内表面和外表面，该内表面面向接收所述容器的所述腔室，所述底部的所述外表面相对于所述外部凸缘的外表面是凹进的。

2.如权利要求1所述的系统，其中，所述第一部分包括第一内部托架部分，并且，所述第二部分包括第二内部托架部分，所述第一托架部分和所述第二托架部分限定了所述托架，该托架限制了所述腔体的边界。

3.如权利要求1所述的系统，其中，所述托架和所述容器包括基本上互补的形状，从而当所述容器充满生物制药材料时，所述容器基本上适应所述托架的内表面。

4.如权利要求1所述的系统，其中，所述保持器包括内部凸缘，该内部凸缘具有基本上为平面的内保持器部分用于保持所述容器，所述保持器部分在一个平面调直与所述底部平行。

5.如权利要求4所述的系统，其中，所述内部凸缘构造用于在托架中保持所述容器，并且在生物制药材料已经插入到所述容器中后，允许所述容器从托架外移入到托架内。

6.如权利要求5所述的系统，其中，所述第二部分包括第二内部凸缘同时所述第二内部凸缘包括第二基本为平面的保持器部分，该保持器部分构造为与所述内部凸缘接合从而保持所述容器并且在生物制药材料已经插入到所述容器中后，允许所述容器从托架外移入到托架内。

7.如权利要求1所述的系统，其还包括从所述托架的外表面突出的支承肋，所述肋结构支承所述托架从而在保持在所述容器中的生物制药材料膨胀时，基本上保持了所述托架的形状，该膨胀是由于冷冻引起的。

8.如权利要求7所述的系统，其中，所述支承肋从所述托架的一侧延伸至所述托架的相对侧。

9.如权利要求7所述的系统，其中，所述底部包括朝向所述腔室的内表面，该腔室接收所述容器，该内表面正对于所述外表面，所述托架在所述内表面上包括凹槽，该凹槽对应于从所述外表面突出的所述支承肋。

10.如权利要求1所述的系统，其中，所述第一部分包括第一内部凸缘同时第二部分包括第二内部凸缘，所述内部凸缘包括第一多个齿同时所述第二内部凸缘包括第二多个齿，所述第一多个齿和第二多个齿能够相互啮合从而连接所述第一内部凸缘与所述第二内部凸缘。

11.如权利要求10所述的系统，其中，所述容器包括多个孔，用于接收所述第一多个齿和所述第二多个齿，从而将所述容器与所述保持器连接起来。

12.如权利要求1所述的系统，其中，所述第二部分包括与所述腔室分隔的第二外部凸缘。

13.如权利要求12所述的系统，其中，所述外部凸缘和所述第二外部凸缘相互密封连接。

14.如权利要求12所述的系统，其还包括至少一个管道，该管道从所述容器通过至少一个第二腔室延伸至所述容器的外部，所述至少一个管道提供了在所述容器与所述保持器外部之间的连通。

15.如权利要求12所述的系统，其中，所述外部凸缘和所述第二外部凸缘限制了保护腔室的边界。

16.如权利要求1所述的系统，其中，所述外部凸缘包括第一多个外齿，该第一外齿能够与第二保持器的第二凸缘的第二多个外齿啮合从而避免在所述保持器和第二保持器之间的移动。

17.如权利要求12所述的系统，其中，所述底部的所述外表面朝向所述托架相对于所述外部凸缘的所述外表面凹进一定量的尺寸，从而允许生物制药材料的膨胀，因而避免了所述外表面延伸超过所述外部凸缘。

18.如权利要求12所述的系统，其中，所述底部的所述外表面包括多个热传输孔，该热传输孔构造用于允许在所述容器和所述托架的外部之间的热传输。

19.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于在其中保存生物制药材料的容器；

具有托架的保持器，该托架限制了腔室的边界，所述容器接收在所述腔室中；

所述保持器包括形成所述托架的第一部分和第二部分，所述容器接收在所述第一部分和所述第二部分之间用于将所述容器与所述保持器连接起来；和

支承构件从所述托架的外表面突出，所述构件结构支承所述托架并且避免了所述托架由于生物制药材料膨胀引起的变形，该生物制药材料保存在所述容器中，该膨胀是由于冷冻引起的。

20.如权利要求19所述的系统，其中，所述第一部分包括外部凸缘同时所述支承构件从所述外部凸缘的一侧延伸至所述外部凸缘的相对侧。

21.如权利要求19所述的系统，其中，所述托架包括具有内表面的底部，该内表面面向接收所述容器的所述腔室并且与所述外表面相对，所述托架在所述内表面上包括凹槽，对应于从所述外表面上突出的所述支承构件。

22.如权利要求20所述的系统，其中，所述支承构件将所述外部凸缘与所述托架连接起来。

23.如权利要求19所述的系统，其中，所述支承构件从所述托架的第一侧面延伸至所述托架的第二侧面。

24.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于在其中保存生物制药材料的容器；

具有托架的保持器，该托架限制了腔室的边界，所述容器接收在所述腔室中；

所述保持器包括形成所述托架的第一部分和第二部分，所述容器接收在所述第一部分和所述第二部分之间用于将所述容器与所述保持器连接起来；

所述保持器包括与所述托架相连的外部凸缘；和

所述外部凸缘包括第一多个外齿同时第二保持器的第二内部凸缘包括第二多个外齿，所述第一多个齿和第二多个外齿能够相互啮合从而叠加所述保持器和所述第二保持器而避免在所述保持器和所述第二保持器之间的移动。

25.如权利要求24所述的系统，其中，所述第一部分包括内部凸缘，所述第二部分包括第二内部凸缘，所述内部凸缘包括第一多个内齿同时所述第二内部凸缘包括第二多个内齿，所述第一多个内齿和所述第二多个内齿能够相互啮合从而将所述第一内部凸缘与所述第二内部凸缘连接起来。

26.如权利要求25所述的系统，其中，所述容器包括多个接收所述第一多个齿和所述第二多个齿的孔从而连接所述容器与所述保持器。

27.如权利要求24所述的系统，其中，所述第二部分包括与所述托架相连的第二外部凸缘，所述第二外部凸缘包括第三多个齿，该第三多个齿能够与第三保持器的第四多个齿啮合从而叠加所述保持器和所述第三保持器，从而能够避免在所述保持器和所述第三保持器之间的移动。

28.如权利要求27所述的系统，其中，所述外部凸缘和所述第二外部凸缘相互密封连接。

29.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的方法，所述方法包括：

提供具有腔室的保持器，该保持器包括第一部分和第二部分，该保持器包括内部托架，该内部托架具有底部和从所述底部延伸的边缘，该托架限制了所述腔室的边界；

该保持器具有与托架相连并且与腔室分隔的外部凸缘，同时该底部包括面向腔室的内表面和外表面，底部的该外表面相对于外部凸缘的外表面凹进；同时

接收容器用于保存生物制药材料在保持器的腔室中，同时在第一部分和第二部分之间连接容器和保持器。

30.如权利要求29所述的方法，其中，该第一部分包括内部凸缘，该内部凸缘具有用于保持容器的保持器部分，同时第二部分包括具有第二保持器部分的第二内部凸缘，同时该方法另外包括在第一内部凸缘和第二内部凸缘之间保持容器，在容器中插入生物制药材料，从而容器从托架的外侧移入到托架内，该托架由托架部分和第二部分的托架部分形成，同时该容器基本上与托架的内部形状一致。

31.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的方法，所述方法包括：

提供具有第一部分和第二部分的保持器，该第一部分和第二部分形成了托架，该托架限制了所述腔室的边界；

接收容器用于保存生物制药材料在保持器的腔室中，同时在第一部分和第二部分之间连接容器和保持器；和

从托架的外表面突出的支承构件，该支承构件结构支承了托架并避免了托架由于容器中保存的生物制药材料的膨胀引起的变形，该膨胀是由于冷冻引起的。

32.如权利要求31所述的方法，其中，第一部分包括外部凸缘同时支承构件从外部凸缘的一侧延伸至外部凸缘的相对侧。

33.如权利要求31所述的方法，其中，该托架包括具有内表面的底部，该内表面面向接收该容器的腔室并且与该外表面相对，该托架在其内表面上包括凹槽，对应于从外表面上突出的支承构件。

34.如权利要求31所述的方法，其中，该支承构件将外部凸缘与托架连接起来。

35.如权利要求31所述的方法，其中，该支承构件从托架的第一侧面延伸至托架的第二侧面。

36.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的方法，所述方法包括：

通过在保持器托架的腔室中接收容器连接容器与保持器，其中，容器用于保持生物制药材料，该托架由保持器的第一部分和第二部分形成；和

将保持器外部凸缘的第一多个外齿与第二保持器第二外部凸缘的第二多个外齿啮合从而叠加保持器和第二保持器同时避免在该保持器和第二保持器之间的移动。

37.如权利要求36所述的方法，其还包括，第一部分内部凸缘的第一多个内齿与第二部分第二内部凸缘的第二多个内齿啮合，从而连接第一内部凸缘与第二内部凸缘。

38.如权利要求36所述的方法，其还包括，将第一外部凸缘与第二凸缘相互密封连接从而避免在托架和保持器外部之间的连通。

39.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于在其中保存生物制药材料的容器；

具有腔室的保持器，所述容器接收在所述腔室中；

所述保持器包括第一部分和第二部分，所述容器接收在所述第一部分和第二部分之间用于将所述容器与所述保持器连接起来；

所述保持器包括内部托架，所述第一部分包括限制了所述腔室边界的第一底部和所述第二部分包括限制了所述腔室边界的第二底部，所述第一底部和所述第二底部相互相对于腔室并且能够对应于生物制药材料的冷冻和膨胀是可分离移动地，其中，该生物制药材料保存在所述容器中。

40.如权利要求39所述的系统，其中，所述第一底部和所述第二底部相互向内弯曲。

41.如权利要求39所述的系统，其中，第一底部和第二底部进行如下构造，即在冷冻发生时其相互移开，从而第一底部和第二底部的外表面不会延伸超过保持器的外部凸缘，该外部凸缘与托架相连。

42.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的方法，所述方法包括：

提供具有腔室的保持器，该保持器包括第一部分和第二部分，该保持器包括内部托架，第一部分包括限制了腔室边界的第一底部，同时第二部分包括限制了腔室边界的第二底部，第一底部和第二底部相互相对于腔室；

在保持器腔室中接收容器并且位于第一部分和第二部分之间从而连接容器和保持器，该容器用于保存生物制药材料；和

相应于在容器和腔室中冷冻和膨胀生物制药材料，将第一底部和第二底部相互移开。

43.如权利要求42所述的方法，其中，该第一底部和第二底部由于冷冻相互移开，从而第一底部和第二底部基本上相互平行。

44.如权利要求42所述的方法，其中，该第一底部和第二底部由于冷冻相互移开，从而第一底部的外表面避免了延伸超过保持器的外部凸缘，该外部凸缘与托架相连。

45.一种用于贮存生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于在其中保存生物制药材料的容器，所述容器包括通过连接部分相互连接的贮存部分和试样部分；

具有贮存腔室和试样腔室的保持器，该贮存腔室用于接收所述贮存部分，该试样腔室用于接收所述试样部分；

所述保持器包括第一部分和第二部分，所述容器接收在所述第一部分和第二部分之间用于将所述容器与所述保持器连接起来；

所述保持器包括内部贮存托架，该托架限制了贮存腔室的边界；

所述保持器包括限制了所述试样腔室的内部试样托架，所述试样托架与所述贮存托架相互分隔并且通过通道与所述贮存托架相连，该通道用于接收连接所述贮存部分与所述试样部分的连接部分；和

所述保持器包括与所述贮存托架相连的外部凸缘并与所述贮存腔室分隔。

46.如权利要求45所述的系统，其中，所述试样部分的内部与所述贮存部分的内部相互密封，从而避免了在所述试样部分与所述贮存部分之间的液体流通。

47.如权利要求46所述的系统，其中，所述试样部分在连接部分上的位置与所述贮存部分密封。

48.如权利要求45所述的系统，其中，所述贮存托架包括底部和从所述底部向上延伸的边缘。

49.如权利要求48所述的系统，其中，所述底部包括面向所述腔室的内表面和外表面，该腔室用于接收所述容器，所述底部的所述外表面相对于所述外部凸缘的外表面凹进。

50.如权利要求45所述的系统，其中，所述试样托架包括底部和从所述底部向上延伸的边缘。

51.如权利要求50所述的系统，其中，所述底部包括面向所述腔室的内表面和外表面，该腔室用于接收容器的所述试样部分，所述底部的所述外表面相对于所述外部凸缘的外表面凹进。

52.如权利要求45所述的系统，其中，所述保持器包括接收在第三腔室中并与容器相连的传感器，用于监测接收在容器中的生物制药材料的物理参数。

53.如权利要求45所述的系统，其中，所述保持器还包括第二试样腔室，该第二试样腔室构造用于接收至少一个容器的第二试样部分和监测装置。

54.如权利要求45所述的系统，其中，所述保持器还包括第二试样腔室，该第二试样腔室用于接收监测装置，该监测装置与接收在至少一个贮存腔室和试样腔室中的生物制药材料相连。

55.一种用于贮存生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于在其中保存生物制药材料的容器；

与所述容器相连的传感器，用于监测容器中的生物制药材料的物理参数；

具有用于接收所述容器的贮存腔室和用于接收所述传感器的试样腔室的保持器；

所述保持器包括第一部分和第二部分，所述容器接收在所述第一部分和第二部分之间用于将所述容器与所述保持器连接起来；

所述保持器包括内部贮存托架，该托架限制了贮存腔室的边界；

所述保持器包括限制了所述试样腔室边界的内部试样托架，所述试样托架与所述贮存托架相互分隔并且通过所述保持器的通道与所述贮存托架相连；和

所述保持器包括与所述贮存托架相连的外部凸缘并与所述贮存腔室分隔。

56.如权利要求55所述的系统，其中，所述传感器从试样腔室延伸至与容器接触。

57.如权利要求55所述的系统，其还包括数据存储装置，其构造用于存储涉及监测到的物理参数的信息。

58.如权利要求55所述的系统，其中，该数据存储装置包括控制器。

59.如权利要求55所述的系统，其中，所述保持器包括与所述容器腔室和所述试样腔室分隔的第三腔室，所述第三腔室包括追踪信息信号发生器用于发送涉及到生物制药材料物理参数的信息。

60.如权利要求55所述的系统，其还包括追踪信息信号发生器用于发送涉及到生物制药材料物理参数的信息。

61.如权利要求55所述的系统，其还包括RFID终端用于发送涉及到生物制药材料物理参数的信息。

62.如权利要求55所述的系统，其中，所述贮存腔室包括具有内表面和外表面的底部，该内表面面向接收所述容器的所述腔室，所述底部的所述外表面相对于所述外部凸缘的外表面凹进。

63.如权利要求55所述的系统，其中，该物理参数包括容器中的生物制药材料的温度。

64.一种用于贮存生物制药材料的方法，所述方法包括：

在保持器中接收保存生物制药材料的容器，该保持器具有贮存腔室和试样腔室；

通过在保持器的第一部分和第二部分之间接收容器连接容器与保持器；

保持器的内部贮存托架限制了贮存腔室的边界；

保持器的内部试样托架限制了试样腔室的边界，该试样腔室与贮存腔室分隔，同时该试样腔室通过保持器的连接通道与贮存腔室相连；和

保持器的外部凸缘与贮存托架相连并与贮存腔室分隔。

65.如权利要求64所述的方法，其中，容器的试样部分通过容器的连接部分与容器的贮存部分相连，该贮存部分接收在贮存腔室中，该试样部分接收在试样腔室中，同时该连接部分接收在连接通道中。

66.如权利要求65所述的方法，其还包括在试样腔室中接收监测装置，并且通过将监测装置与生物制药材料连接而监测生物制药材料的特性。

67.一种用于冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于在其中保存生物制药材料的容器，所述容器包括通过连接部分相互连接的贮存部分和试样部分；

具有贮存腔室和试样腔室的保持器，该贮存腔室用于接收所述贮存部分，该试样腔室用于接收所述试样部分；

所述保持器包括第一部分和第二部分，所述容器接收在所述第一部分和第二部分之间用于将所述容器与所述保持器连接起来；

所述保持器包括内部贮存托架，该托架限制了贮存腔室的边界；

所述保持器包括限制了所述试样腔室边界的内部试样托架，所述试样托架与所述贮存托架相互分隔并且通过通道与所述贮存托架相连，该通道用于接收连接所述贮存部分与所述试样部分的连接部分；

所述试样部分与所述贮存部分在位于所述试样部分和所述贮存部分之间的密封部分上分隔；和

所述保持器包括与所述贮存托架相连的外部凸缘并与所述贮存腔室分隔。

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