CN101926812B - 芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4'-O-α-L-鼠李糖苷的新应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4′-O-α-L-鼠李糖苷在制备防治胃癌前期病变，特别是胃粘膜肠化生和/或不典型增生的药物或保健食品中的新应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4′-O-α-L-鼠李糖苷的新应用，特别是在防治胃癌前期病变方面的新用途。
背景技术
芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4′-O-α-L-鼠李糖苷(结构式如式I所示)，
式I
英文名为apigenin-7-O-β-D-glucopyranosyl-4′-O-α-L-rhamnopyranosid，为黄酮苷类化合物，可从毛茛属植物、如扬子毛茛(Ranunculus sieboldii)及石龙芮毛茛(R.sceleratus)中提取分离到(潘云雪，周长新等.扬子毛茛中的化学成分研究.中国中药杂志2001，26(8)：546-548；Li H，Zhou C，et al.Evaluation of antiviral activity of compounds isolated from Ranunculus sieboldiiand Ranunculus sceleratus.Planta Med 2005，71(12)：1128-1133)。本申请人的专利CN200610025622.5(公开号CN101053570)中公开了式I化合物在防治缺血性疾病，特别是心、脑缺血性疾病方面的用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种式I化合物芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4′-O-α-L-鼠李糖苷的新用途，特别是在制备防治胃癌前期病变的药物或保健食品中的应用。
本发明所说的胃癌前期病变是指现有医学领域公认为易演变成胃癌的病变，常见的如胃粘膜肠化生和/或不典型增生(又称异型增生)。但由于癌前期病变并不等于癌变，而且两者的病因和发病机理不明，因此目前治疗胃癌的药物并不适用于防治胃癌前期病变，另一方面，现临床上用于防治胃粘膜肠化生和不典型增生等癌前期病变的药物则凤毛麟角，尚需进一步开发研究。
本发明通过N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine，MNNG)引起大鼠胃黏膜炎症伴肠化生、不典型增生的胃癌前期病变模型，研究了式I化合物对胃癌前期病变的防治作用。实验结果显示：式I化合物20mg/kg口服可明显减轻胃黏膜炎症反应，并抑制肠化生和不典型增生。因此，式I化合物对胃炎伴肠化生和/或不典型增生的癌前期病变具有显著的防治作用。
可见，本发明人通过上述诸多的研究及药物筛选试验，意外地发现上述式I化合物具有防治胃癌前期病变缺血性病变、特别是胃黏膜肠化生和/或不典型增生的作用；而且该化合物从天然植物中提取，具有更低的毒性。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1式I化合物的提取分离和结构鉴定
1.提取和分离
可以根据上述CN200610025622.5公开的方法进行提取和分离，采用下列步骤：
干燥扬子毛茛药材(市售，产地四川成都)以70％乙醇浸泡后渗漉，渗漉液减压浓缩后过D101型大孔树脂(天津正天成澄清技术有限公司)，依次以水、30％乙醇、60％乙醇、95％乙醇洗脱。收集60％乙醇洗脱部分，减压浓缩后进行反复硅胶柱(层析硅胶200-300目，山东烟台芝罘黄务硅胶开发试验厂)层析，洗脱剂为氯仿∶甲醇(体积比6∶1～4∶1)，得单体化合物I。
2.结构鉴定：
化合物I：淡黄色粉末，MP：212-214℃，ESI-MS谱显示：m/z 579为[M+1]+，417，274，157，确定其分子量为578。其13C-NMR谱显示该化合物有27个碳信号，DEPT谱显示有1个甲基、1个亚甲基、17个次甲基和8个季碳信号，确定其分子式为：C27H30O14，为黄酮苷类化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：12.89(-OH)为5位羟基氢信号，8.07(2H，d，J＝9Hz，H-2’，6’)，7.23(2H，d，J＝9Hz，H-3’，5’)，6.94(1H，s，H-3)，6.86(1H，d，J＝1Hz，H-8)，6.47(1H，d，J＝1Hz，H-6)，5.55(1H，s，H-1″，Rha-1)，表明该鼠李糖为α构型，5.09(1H，d，J＝7Hz，H-1″，Glc-1)，表明该葡萄糖为β构型，3.0-4.0(m)为糖上氢信号，1.13(3H，d，J＝6Hz，H-6″，Rha-6)。
13C-NMR(DMSO-d6)δppm：163.62(C-2)，104.10(C-3)，181.98(C-4)，161.07(C-5)，99.58(C-6)，163.02(C-7)，94.89(C-8)，156.95(C-9)，105.39(C-10)，123.79(C-1’)，128.33(C-2’，C-6’)，116.70(C-3’，C-5’)，159.09(C-4’)，99.91(C-1-glc)，73.06(C-2-glc)，76.39(C-3-glc)，69.53(C-4-glc)，77.13(C-5-glc)，60.56(C-6-glc)，98.17(C-1-rha)，69.94(C-2-rha)，70.33(C-3-rha)，71.64(C-4-rha)，69.75(C-5-rha)，17.82(C-6-rha)。
在HMBC谱中显示：葡萄糖的端基质子5.09(1H，d，J＝7Hz，H-1″，Glc-1)与163.02的碳(C-7)有相关，表明该葡萄糖连于7位上；鼠李糖的端基质子5.55(1H，s，H-1″，Rha-1)与159.09的碳(C-4’)有相关，表明该鼠李糖连于4’位上。
化合物的1H-NMR、13C-NMR谱、MS谱与文献(PAN Yun-xue，ZHOUChang-xin，ZHANG Shui-li，et al.Constituents from Ranunculus sieboldii Miq.[J].Journal ofPharmaceutical Sciences.2004，13(2)：92-96)报道一致，确定此化合物为式I化合物芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖-4’-O-α-L-鼠李糖苷(apigenin-7-O-β-D-glucopyranosyl-4’-O-α-L-rhamnopyranoside)。
效果实施例1
1.1、材料方法
健康雄性SD大鼠33只，5周龄，体重50g左右，清洁级，购于上海西普尔-必凯实验动物责任有限公司，动物合格证为SCXK(沪)2008-0016，饲养于屏障系统内，正压强制通风，室温24±1℃，湿度40～70％，人工照明模拟昼夜变化，自由进食与饮水。N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine，MNNG)，日本TCI公司出品，批号：22YWE。芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4′-O-α-L-鼠李糖苷(YGY-E)由实施例1制得。
1.2、实验方法
制备100μg/ml MNNG溶液，采用限期给水的方法建立大鼠胃黏膜癌前期病变的模型。每日将新鲜配制的MNNG溶液供大鼠自由饮用，不再给任何正常饮水共20周。第21周开始，各组大鼠均给予普通饲料及饮水，维持10周。
大鼠分组及处理：
正常对照组10只，供给普通饲料及饮水，共30周，于第30周末处死。其余大鼠进行造模，造模结束后(20周)随机处死3只了解癌前期病变发生情况。模型对照组10只，YGY-E给药组10只。模型组每日灌服0.5％(w/v)的CMC-Na 2ml/kg，YGY-E给药组(用0.5％的CMC-Na配制，20mg/kg，体积2ml/kg)共30周。第30周末，将各组大鼠以水合氯醛腹腔麻醉，取出全胃，迅速沿胃大弯侧剪开，冷生理盐水漂洗胃内容物，再沿胃小弯剪开，一半切成约2mm宽的细条状，用40g/L中性甲醛固定，石蜡包埋，切片，HE染色。
1.3、观察指标及方法
大鼠胃粘膜炎症浸润、肠化生、异型增生均根据全国胃癌防治研究协作组制定的标准进行诊断，各种病理改变均根据程度分为轻、中、重三级。结构异型指数(ISA)＝单位面积腺体面积/单位面积间质面积；核腺比指数(ING)＝腺管细胞核面积/腺管细胞面积，由医学图象分析软件进行测量计算。
1.4、统计
采用SPSS 12.0统计软件进行统计分析。计量资料若为正态分布且方差齐性，进行t检验或方差分析，否则进行Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率检验。P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有非常显著意义。
1.5、试验结果：
1.5.1、各组大鼠胃黏膜炎症程度、不同程度肠化生及异型增生发生率
实验结果见表1。结果显示，各组动物胃黏膜病理均存在不同程度炎症，而YGY-E治疗组与模型组相比，能明显减轻胃黏膜炎症反应，抑制MNNG诱导的肠化生和异型增生(P＜0.01)。正常组动物胃黏膜大多为正常或轻度肠化生；模型组30％为中度肠化生，70％为重度肠化生；YGY-E治疗组70％为轻度肠化生，30％为中度肠化生，无一例出现重度肠化生，YGY-E能明显抑制MNNG诱导的胃黏膜肠化生(P＜0.01与模型组相比)。正常组动物胃黏膜仅20％出现轻度异型增生；模型组有20％出现中度异型增生，80％出现重度异型增生；YGY-E治疗组70％出现轻度异型增生，20％出现中度异型增生，10％出现重度异型增生，与模型组相比YGY-E能显著抑制MNNG诱导的异型增生(P＜0.01)。
表1各组大鼠胃黏膜炎症程度、不同程度肠化生及异型增生发生率
I：轻度，II：中度，III：重度，N：无病理变化
1.5.2、各组大鼠胃黏膜形态定量分析结果
实验结果见表2，结果显示模型组ISA和ING明显高于正常组，表明模型成功，YGY-E治疗组ISA和ING较模型组显著降低(P＜0.01)。
表2各组大鼠胃黏膜结构异型指数(ISA)和核腺比(ING)
| 组别 | n | ISA | ING |
| 正常组 | 10 | 0.410±0.095** | 0.083±0.022** |
| 模型组 | 10 | 0.927±0.031 | 0.194±0.041 |
| YGY-E组 | 10 | 0.639±0.079** | 0.099±0.023** |
＊P＜0.05，＊＊P＜0.01与模型组相比
结论
实验结果表明YGY-E 20mg/kg口服给药，对MNNG诱导的大鼠胃黏膜癌前病变(肠化生及异型增生)有明显的预防和治疗作用。
Claims (1)
1.式I化合物芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷-4′-O-α-L-鼠李糖苷
式I
在制备防治胃癌前期病变的药物或保健食品中的应用，所述的胃癌前期病变为胃粘膜肠化生和/或不典型增生。
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| Jasmin Bektic et al..The flavonoid apigenin inhibits the proliferation of prostatic stromal cells via the MAPK-pathway and cell-cycle arrest in G1/S.《MATURITAS》.2006,第55卷s37-s46. * |
| 钱可大.胃癌化学预防的现状.《全科医学临床与教育》.2008,第6卷(第6期),第441-443页. * |
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