CN101917979A - 包含外壁壳的制剂 - Google Patents
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Abstract
一种含有活性物质和保护性添加剂的制剂，所述活性物质被封装在天然存在的孢子的外壁壳内，所述保护性添加剂也被封装在所述外壁壳内。
Description
发明领域
本发明涉及包含活性物质的制剂、其制备及其用途。
发明背景
从WO-2005/000280中已知使用天然取得的(通常为植物)孢子的外壁涂层作为用于医药品和饮食物质的递送媒介物。这些涂层可通过采用有机溶剂、碱和酸的连续处理以便除去可能粘附于或包含在外壁壳内的脂质、碳水化合物、蛋白和核酸组分而从孢子中分离。酶催法也已经被用于从孢子的其他组分分离外壁涂层。
外壁涂层(或壳)采取基本上空心的胶囊的形式，其可用另一物质注入或填充，或化学地或物理地结合至另一物质。已知它们在化学上和物理上是非常稳定的。根据WO-2005/000280，药学和饮食活性物质可物理地或化学地被结合至这种空心外壁壳、被吸收在这种空心外壁壳上或更常见地被封装在这种空心外壁壳内。然后可配制外壁/活性物质的组合(通常与常规的赋形剂、稀释剂或载体混合和/或与释放速率调节剂混合)用于所期望的递送模式，例如口服、含服或肺部的递送。
WO-2007/012857还公开了外壁壳作为局部制剂中的递送媒介物的用途。该文献描述了如何能够通过轻柔的摩擦而导致外壁壳释放其内部封装的物质，不管其机械强度和化学强度。这使得外壁壳特别适于将诸如化妆品或遮光剂的物质局部递送至诸如皮肤的表面。
当配制活性物质时，有时必须至少临时性地保护该物质不受诸如光、潮湿或氧气(空气)的外界影响。这可能是为了改善该制剂的储存稳定性，或可能是为了保证该制剂在其递送至患者后达到身体的适当部位。特别地，如果待口服递送的药物或保健食品要达到诸如肠或血流的其最终预期的目的地，那么该待口服递送的药物或功能食物可能需要被保护，使其不受胃内部的苛刻的酸性环境影响。这应用于，例如，亲水的、可水解的和/或酸不稳定的物质，如蛋白。
挥发性活性物质可能也需要类似的保护，否则可能会通过外壁递送媒介物的孔隙而过早地损失。
外壁壳自身可对封装的活性物质提供一定程度的保护，例如针对诸如光和/或氧气(空气)的大气效应和由此过早降解的保护。它们提供的物理保护还可有助于减少通过蒸发、扩散或浸出引起的活性物质的损失。还发现(如在WO-2007/012856中所公开)，如果外壁壳自身能够作为抗氧化剂而非仅仅作为氧气(空气)的物理障碍，那么即使当活性物质是在该壳之外而不是封装在该壳之内时，这种效应也是可以观察到的。
然而，已知外壁壳在其表面上具有纳米尺寸的孔隙，现在已发现诸如胃液的外部试剂可通过该孔隙进入壳并攻击封装在其中的活性物质，或者封装的活性物质可通过该孔隙过早地浸出。特别地，已发现封装在无保护的外壁壳内并口服递送的亲水的、可水解的和/或酸不稳定的物质，例如蛋白或碳水化合物，当暴露于胃液时易于相当快速地损失，并由此可能不能在体内存在足够长的时间以到达肠或血流。
这种现象以及随之发生的对保护外壁封装的、预期口服递送的活性物质的需求在WO-2005/000280中未考虑。该文献提及外壁封装的活性物质的口服递送，并且提及外壁壳被吸收至血流中并在那里分解以释放封装的物质的能力。然而，它暗示，外壁壳自身可在封装的物质通过胃时对该封装的物质提供足够的保护。现在已知这一情况并不总是属实，对于pH敏感的和/或亲水的物质来说尤其如此。
在封装的活性物质需要另外的保护时，WO-2005/000280和WO-2007/012857都提倡使用在外壁壳周围的保护性涂层。据称，合适的涂层材料包括阿拉伯树胶、淀粉、紫胶、明胶和脂质如可可油或蜂蜡。
然而，在固体颗粒(特别是天然取得的外壁壳)周围涂覆均匀的涂层是困难的，固体颗粒的表面可能显示出诸如裂缝或毛刺的不均匀性。理想地，涂层将需要阻塞连接外壳表面与其内部空腔的所有孔隙。被涂覆的壳还将需要在尺寸和形状上足够均匀以保证所得制剂满足质量控制和管理标准并提供活性物质浓度的均匀性，另外，该涂层还必须达到允许封装的活性物质在体内适当的释放曲线的程度。
此外，对于外壁递送媒介物所观察到的独特性质，即，它们不受阻碍地进入血流并在那里降解以便释放关联的活性物质(或在释放所述活性物质之前至少行进至上胃肠道或下胃肠道)的能力，可预期通过应用另一材料的外部涂层而被损害。
涂层还不可避免地影响诸如外壁壳的颗粒的整体性质，特别是它们的流动性和粘附性，这在一些情况下对制剂的容易性和/或对递送的容易性(例如，更粘的颗粒可能对肺部递送是特别不合适的)具有有害作用。因此，保护性涂层的涂覆会使制剂过程显著地复杂化。
涂覆的涂层还可在制造、运输或储存期间被物理地和或化学地损坏，结果是其保护封装的活性物质的能力会被损害。
因此，期望提供用于保护要在外壁壳中或外壁壳上递送的活性物质的可选择的方法，所述方法能够克服或至少减轻上述问题。本发明的一个目的是提供新颖的含有活性物质的制剂，特别是用于口服施用和/或用于掩蔽味道的制剂，所述制剂能够对活性物质提供适当程度的保护，同时还有助于所述物质在其预期的作用位点获得适当的释放曲线。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了含有被封装在天然存在的孢子的外壁壳内的活性物质以及也被封装在所述外壁壳内的保护性添加剂(protectiveadditive)的制剂。
外壁壳可封装两种或更多种活性物质和/或两种或更多种保护性添加剂。
本发明由此提出，保护性添加剂应当与活性物质一起被共同封装在外壁壳内，而不是被用作所述壳的外表面周围的涂层。已发现这能够对封装的活性物质提供刚好有效程度的保护。然而，这样的共同封装能够实现却完全不是明显的。可预期，例如，用添加剂以及活性物质装载外壁壳将导致活性物质被推出所述壳，或活性物质后来从被损害的壳中释放。
在许多情况下，可能还预期，将保护性添加剂封装在外壁壳内将是难以实现的。通常作为保护性添加剂用于例如药学或饮食制剂中的许多物质是以固体涂层的形式被应用的。这样的涂层通常是聚合的分子并经常是太大而不能通过天然存在的外壁壳的纳米尺寸的孔隙。因此，可预期它们在外壁壳的外表面周围沉积为涂层，而不是渗入所述壳。然而，本发明者已确定，如果这样的物质可被适当地溶解，则它们能够进入外壁壳而不替换已经封装的活性物质，并且一旦在里面则提供与它们以外表面涂层形式所提供的保护作用相似的保护作用。此外，未必已经预测，通常作为固体外涂层起作用的添加剂当连同活性物质存在于外壁壳内时也可提供保护。
通常，添加剂与活性物质的共同封装可比应用添加剂涂层容易得多地实现并监测。因此，根据本发明，可比使用已知的保护形式更快并由此更便宜地获得封装的活性物质的保护。此外，发现含有活性物质和添加剂的外壁壳仍适于口服递送，并且其能够如前所述地进入血流并在血流中分解。换句话说，外壁壳用作递送媒介物的适合性以及封装的活性物质在其期望的作用位点处的释放曲线不必受到根据本发明包含保护性添加剂的损害。此外，保护性添加剂自身受外部的外壁壳至少一定程度的保护，这可有助于维持所述添加剂作为保护剂的完整性而不使其暴露于常规保护性涂层所暴露于的外界影响。
根据本发明，共同封装的添加剂可用于保护活性物质不受外界影响，不管是在用于配制物质的过程中，在其使用前的储存中还是其在体内施用时。特别地，当制剂被口服递送时，所述添加剂可用于保护活性物质不受胃液影响，由此允许活性物质到达其期望的作用位点下游，例如肠或血流。
一些天然存在的孢子具有不连续的外壁壳：例如一些外壁壳可能固有地或由于它们已经历的处理过程而在其表面具有微米尺寸的孔。本发明允许使用这样的外壁壳作为活性物质的递送媒介物，在其他地方在这样的外壁壳中微孔可使它们不适于封装活性物。
使用天然存在的外壁壳作为递送媒介物具有固有的优势，如WO-2005/000280(例如在第3页和第4页以及在跨过第5页和第6页的段落)和WO-2007/012857(见第4页至第5页)中所述。例如，由于其固有的无毒性，在可能接触到人体或动物体或被人体或物体所摄取的制剂的情况下，源于孢子的外壁壳可以特别适合用作递送媒介物。优选地，将另外能够造成对花粉的过敏反应的蛋白物质在用于分离外壁组分的过程中除去。
已发现天然存在的外壁壳易于被吸收至血流中并在血流中分解，如WO-2005/000280中所述，使其成为诸如医药品或营养食品的活性物质的系统递送的理想候选物。它们还能够对活性物质的局部递送有价值，因为已发现它们能够在仅应用适度压力(例如轻柔的摩擦)时就释放封装的活性物质，如WO-2007/012857中，特别是在第3页中所述。
不同于通常合成的封装的实体，由任何特定的有机体制备的外壁壳还倾向于在尺寸、形状和表面性质上非常均匀。然而，孢子尺寸和形状以及在外壁壳中的孔隙的特性在不同物种之间存在显著不同，这允许根据本发明的制剂根据以下因素而被调整：活性物质的特性和期望的浓度、预期的应用位点和方式、期望的活性物质释放速率、在使用前可能的储存条件等。
甚至将相对大量的活性物质封装在小的外壁壳中也是可能的。高活性的负载、小密封剂尺寸和充分的保护性封装的组合是使用其他已知的封装技术难以实现的，并且还可以在制备例如药学或饮食制剂、食物或饮料的情况下是极其有用的。
如上所述，外壁壳通常是惰性的和无毒性的。例如，孢粉素(许多外壁壳的组分)，是人类已知的最有抗性的天然存在的有机物质中的一种，并且可在压力、温度和pH的非常苛刻的条件下生存以及不溶于大部分有机溶剂(见G.Shaw，″The Chemistry of Sporopollenin(孢粉素化学)″，Sporopollenin，J.Brooks，M.Muir，P.Van Gijzel和G.Shaw(编辑)，AcademicPress，London and New York，1971，305-348)。
孢子外壁的容易的并且经常便宜的可用性连同其天然源，还使其成为活性物质递送媒介物的高度合适的候选物。
在本发明的上下文中，术语“天然存在的”是指孢子通过活体产生，所述活体不管是原核生物还是真核生物并且不管是植物还是动物。例如，孢子(该术语包括花粉粒且还包括诸如细菌的有机体的内生孢子)可源自植物或源自真菌、藻类或细菌或其他微生物。
可通过任何合适的手段由这样的孢子制备外壁壳，如以下更详细地描述。
活性物质可以是能够在应用位点产生作用的任何物质。它可以，例如，选自药学活性物质、饮食活性物质(其包括营养活性物质)、食物和食物成分、食品增补剂、除草剂、杀虫剂和害虫控制剂、植物处理剂如生长调节剂、抗菌活性物质、化妆品(包括香料)、化妆用品、消毒剂、洗涤剂和其他清洁剂、粘合剂、诊断剂、染料和墨水、燃料、爆炸物、推进剂和照相材料。通常，本发明可用于保护封装在天然存在的外壁壳内的任何活性物质，不管是单体的、寡聚的或聚合的并且不管是有机的、无机的或有机金属的。
在本发明的一个实施方案中，所述活性物质是化妆用物质。例如，化妆用物质可选自化妆品产品(例如粉底、香粉、胭脂、眼影膏、眼睛和嘴唇画线工具、唇膏、其他皮肤彩色颜料和皮肤油漆)、护肤品(例如清洁剂、保湿液、润肤剂、护肤液和清新剂、去角质层剂(exfoliating agent)和粗糙皮肤去除剂)、香料、香水产品、精油、遮光剂和其他UV防护剂、自鞣剂(selftanning agent)、日晒后用品、防老剂和防皱剂、亮肤剂(skin lighteningagent)、局部驱虫剂、脱发剂、生发剂和指甲护理产品如指甲油或指甲油清洗剂。香水产品可包含多于一种香料。
在本发明的另一实施方案中，活性物质可用于化妆用品。因此化妆用品可选自肥皂；洗涤剂和其他表面活性剂；除臭剂和防汗剂；润滑剂；香料；香水产品；爽身粉(dusting powder)和滑石粉；护发产品如洗发香波、调节剂和染发剂；和口腔与牙齿护理产品如牙膏、漱口水和口腔清新剂。
在本发明的又一实施方案中，活性物质用于家庭用品。例如，家庭用品可选自消毒剂和其他抗菌剂、香料、香水产品、空气清新剂、昆虫及其他害虫防护剂、杀虫剂、洗衣产品(例如洗涤剂和调节剂)、织物处理剂(包括染料)、清洁剂、UV防护剂、油漆和清漆。
在本发明的一个另外的实施方案中，活性物质是药学或饮食(其包括营养)活性物质，其包括兽医用途的物质。活性物质可以是适于局部递送的药学活性物质，例如，选自用于治疗皮肤或皮肤结构病状(例如痤疮、牛皮癣或湿疹)的物质、伤口或烧伤治愈剂、抗炎剂、抗刺激剂、抗菌剂(其可包括抗真菌剂和抗细菌剂)、维生素类、血管扩张药、局部有效的抗生素、防腐剂和提供针对太阳辐射的皮肤保护的药剂。
更具体地，活性物质可适用于和/或预期用于和/或适应用于口服递送。因此，其可适用于和/或预期用于和/或适应用于通过人类或动物(但特别是人类)的摄入。
药学或营养活性物质可适用于和/或预期用于和/或适应用于治疗用途或预防用途。
在本发明的另一实施方案中，活性物质是诊断剂，特别是预期用于口服摄入的诊断剂。例如，活性物质可以是放射性示踪物或用于磁共振成像的磁性示踪物。在这样的情况下，保护性添加剂可再次有助于确保共同封装的活性物质到达其预期的递送位点。在某些情况下，活性物质的释放曲线自身可提供诊断信息-例如，如果保护性添加剂在酸性条件下是稳定的但在非酸性条件下降解，如以下更详细地描述，则诸如其中没有胃酸的胃部的胃酸缺乏的病状可造成过早释放封装的诊断剂，对封装的诊断剂的监测可帮助诊断该病状。
在本发明的又一实施方案中，活性物质是食料，食料包括饮料且还包括食物和饮料成分。食物和饮料成分可包括，例如，饮食增补剂(例如维生素类和矿物、叶酸、Ω-3油、纤维或所谓的“益生菌”或“益生元”)、调味剂、香料、精油、彩色颜料、防腐剂、稳定剂、乳化剂或用于改变食品的质地或稠度的药剂。
特别地，活性物质可选自药学和饮食活性物质、诊断剂和食料。
活性物质可包括挥发性物质，特别是调味剂或香料。根据本发明的制剂可特别适用于这样的物质的递送，因为共同封装的添加剂可有助于抑制任何挥发性组分在使用前释放。
活性物质可对诸如热、光、氧气(和/或空气)或水的一种或多种外界影响敏感。活性物质在环境条件下可易受到氧化(例如UV诱导的氧化)。活性物质可以是pH敏感的，特别是对酸性条件敏感的。
在本发明的一个实施方案中，活性物质是亲水的物质和/或可水解的物质和/或酸不稳定的物质，或在胃液存在下至少部分被降解或以其他方式被改变的任何其他物质。活性物质可以是，例如，蛋白物质，该术语包括蛋白、肽、寡肽和多肽。活性物质可以是碳水化合物，该术语包括单糖、二糖、寡糖和多糖以及更复杂的碳水化合物如神经节苷脂和脑苷脂；脂质(例如磷脂、萜或类胡萝卜素)；核苷、核苷酸或核酸；维生素或复合维生素如抗坏血酸或维生素B12；必需脂肪酸如Ω-3油；主要矿物或含矿物的物质如含有铁、钙、镁或锌的物质；糖质营养素(glyconutrient)；植物营养素；另外的营养剂如叶酸；或微生物如细菌。
具体的实例包括肽(例如激素类如胰岛素和生长激素类如促生长激素)；酶(例如乳糖酶和碱性磷酸酶)；益生菌(例如乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)、革兰氏阳性细菌)；和益生元(例如碳水化合物如乳果糖、乳糖醇低聚果糖(lactitol oligofructose)、菊糖和低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)、塔格糖、低聚异麦芽糖(isomalto-oligosaccharide)、聚右旋糖和麦芽糊精)。
活性物质可存在于外壁壳内的第二流体媒介物中，例如液体媒介物，特别是非水媒介物且更特别地是脂质媒介物，例如油。因此，活性物质可以溶液或悬浮液的形式存在，术语“悬浮液”包括乳液和其他多相分散体。第二媒介物可以是，例如，油包水的或三相乳化油的乳液。
活性物质自身可以是合成的物质或天然存在的物质。特别地，活性物质可源自天然源，更具体地，植物源。
根据本发明的制剂可包含多于一种活性物质。两种或更多种这样的物质可以，例如，被共同封装在相同的外壁壳中。代替地或此外，根据本发明的制剂可包含两种或更多种种群的含有活性物质的外壁壳，每种外壁壳封装不同的活性物质。
这还可以使两种或更多种活性物质能够在使用前保持分开-这是重要的，例如如果它们互相不相容或以不期望的方式相互作用-并随后在预期的作用位点一起原位释放。
保护性添加剂可以是能够保护活性物质不受外界影响的任何材料，不管是化学地还是物理地但通常是通过在外界影响与活性物质之间提供物理障碍。外界影响可以是，例如，热、光、湿气、氧气和/或空气、活性物质与之不相容的另一物质或某一pH。特别地，外界影响可以是某一pH，更具体地是酸性pH。外界影响可以是特定类型的酶，所述酶另外能够使活性物质降解。作为能够通过化学方式提供障碍以保护活性物质不受外界影响的保护性添加剂的实例，可提及作为pH缓冲液的物质。
所述添加剂可以是这样的材料，所述材料能够改变活性物质从外壁壳内的释放，通常通过延迟活性物质的释放直至活性物质到达靶位点。所述添加剂可以是这样的材料-例如渗透促进剂或蛋白酶抑制剂-其能够有助于使活性物质靶向期望的位置，增加活性物质在所期望的位置或通过所期望的机制的递送效率和/或改善活性物质在该位置的释放曲线(通常通过增加活性物质的释放速率)。渗透促进剂的实例包括脂肪酸、胆汁酸、闭锁小带毒素、水杨酸盐和EDTA，全部可用于增强负载活性物质的外壁壳的渗透性。蛋白酶抑制剂的实例包括甘胆酸钠、甲磺酸卡莫司他(carmostatmesilate)、杆菌肽、糜蛋白酶抑素(chyostatin)和弹性蛋白酶抑制剂(elastinal)；这些可与诸如蛋白活性物质一起用作添加剂。参见例如PeppasNA，Wood KM和Blanchette JO，Expert Opinion on Biological Therapy，第4卷，第6期，2004年6月1日：881-887(7)；Mesiha M，Plakogiannis E和Vejosoth S，“Enhanced oral absorption of insulin from desolvated fattyacid-sodium glycocholate emulsions(胰岛素从去溶剂化的脂肪酸-甘胆酸钠乳液中改善的口服吸收)”，Int.J Pharm 1994，111：213-216；以及Faano A和Uzzau S，“Modulation of intestinal tight junctions by zona occludens toxinpermits enteral，administration of insulin and other macromolecules in ananimal model(通过闭锁带毒素对肠的紧密连接的调节允许胰岛素和其他大分子在动物模型中的肠内施用)”，J.Clin.Invest，1997，99：1158-1164。
保护性添加剂可以是这样的材料，所述材料能够保护活性物质在制剂的使用前不受环境或与所述活性物质不相容的其他物质的影响。例如，保护性添加剂可通过减少或优选地防止活性物质由于其他不相容的物质(例如包含在产品中的酸)的存在的降解，来保护例如作为增补剂并入另一产品(例如食物或饮料)中的药学或营养活性物质。在这样的情况下，可以选择保护性添加剂以便使活性物质在例如口腔中的摄入后能够至少部分释放。应当理解，保护性添加剂自身可以是药学或营养活性的，只要其用于保护第二药学或营养活性物质。因此，例如，布洛芬可用作与第二药学或营养活性物质组合的保护性添加剂，如以下更详细地描述。
在本发明的一个实施方案中，保护性添加剂是可用作肠溶衣的物质，所述肠溶衣即，能够保护共同封装的活性物质不受消化道上部中的条件的影响的(通常为聚合的)物质。可用作根据本发明的保护性添加剂的已知的肠溶衣材料包括基于纤维素的涂层和基于丙烯酸的涂层，例如以下更详细描述的那些。
在一个实施方案中，保护性添加剂能够保护活性物质不受水的影响。例如，保护性添加剂可用于保护在肺的潮湿环境中的吸入的活性物质，但使活性物质能够随后在吸入血流中时释放。
在本发明的一个实施方案中，保护性添加剂能够在到达活性物质预期的作用位点之时或在其之前不久降解，并因此释放共同封装的活性物质，但理想地，所述保护性添加剂在该时间之前保持完整并提供其保护作用。因此，例如，所述添加剂可对口服递送的活性物质在胃中提供保护作用，但当制剂暴露于肠中的更碱性的pH时和/或当该制剂进入血流中时，所述添加剂则降解。因此，优选地，所述添加剂在酸性条件下是稳定的，所述酸性条件包括(理想地)在极低pH下，例如从pH 1至2，例如在人类胃中所发现的pH。
在一个实施方案中，保护性添加剂能够响应于pH的变化而溶解、变得可渗透或以其他方式降解。适当地，保护性添加剂在酸性条件下是稳定的，如上所述，但在中性和/或碱性条件下(例如pH为5.5或6或7或更高或7.5或8或更高)降解，实例包括基于阴离子甲基丙烯酸酯的涂层材料，其在pH 5.0、5.5、6.0或7.0以上可溶(这能够提供在胃酸中的保护但使活性物质在吸混后的血液中能够释放)；和阳离子聚丙烯酸甲酯，其在高至pH 5.0的胃液中是可溶的(并因此能够用作例如掩味剂)。可选择地，所述添加剂在碱性条件下可以是稳定的，但在酸性条件下(即pH小于7时)降解。
在另一实施方案中，保护性添加剂能够在血流中生化(例如分解代谢)降解。这样的添加剂的实例包括阿拉伯树胶、明胶、改性淀粉和改性糊精。此外，在本实施方案中，所述添加剂在酸性条件下是适当地稳定的，如上所述。
在许多情形下，一旦活性物质到达其预期的作用位点，其将需要从外壁壳中尽快被释放。这可能是所期望的，因为在负载的外壁壳能够被白细胞捕获并除去之前或在由诸如肺或肝的器官清除出循环之前可允许有效的活性物质释放。在这样的情况下，可能优选地，保护性添加剂能够在预期的作用位点，例如在遇到碱性pH时，快速降解。因此，以此方式溶解或以其他方式降解的添加剂可以比其降解依赖于血液中的酶催分解代谢的那些添加剂是更优选的。
在其他情况下，延迟的或以其他方式控制的释放可以是优选的，即使活性物质已经到达其预期的目的地，在这种情况下，可选择添加剂以有助于获得所期望的释放曲线。
添加剂可以是单体材料(例如脂肪酸如布洛芬、可可油或月桂酸)、低聚材料或聚合材料。适当地，它将是不溶于水的。已知许多这样的添加剂用作例如药物制剂和食品中的赋形剂；它们通常用作保护性涂层或用作基质，活性物质可并入所述基质中且随后从所述基质中释放。这样的基质可用于改变活性物质的释放模式和/或释放速率。
添加剂可以是在制剂的正常储存条件下(通常在室温下)为固体或半固体的物质。添加剂可在较高温度(例如，体温)下熔化，活性物质在所述温度下预期从制剂中释放，表现为这种方式的材料的实例包括可可油和多种脂肪酸。
添加剂可以是能够至少部分地掩蔽共同封装的活性物质的气味和/或香味的材料。
用于本发明的特别适合的保护性添加剂包括(a)基于丙烯酸的聚合物如聚(烷基)丙烯酸酯或聚(烷基氰基丙烯酸酯)；(b)纤维素材料，特别是基于纤维素的聚合物如醋酸邻苯二甲酸纤维素；(c)脂质；(d)含有诸如脂质例链的脂质组分的材料，特别是那些源自脂肪酸的材料如脂肪酸酯或脂肪酸酰胺；(e)多糖和(f)其他合成聚合物。应当理解，某些保护性添加剂可属于以上的普通分类中的两种或更多种或可包含其自身属于不同类别的组分的混合物。因此，例如，纤维素自身是多糖(类型e)，但产生了纤维素材料的类型(b)。
类型(a)的添加剂的实例包括聚(甲基)丙烯酸酯，特别是以商标名为
(Evonik Industries)得到的聚合物。提供这些以用作肠溶衣材料，特别是用作药物赋形剂，并且已知其为pH敏感的，通常在酸性条件下(包括极低pH如从1至2)是稳定的，但在碱性条件下(例如在胃肠道中的胃部的下游所发现的)溶解或变得可渗透。它们通常包含增塑剂以及聚(甲基)丙烯酸酯组分，已知的增塑剂包括脂肪酸如月桂酸、棕榈酸或肉豆蔻酸；多元醇如甘油；有机酯如柠檬酸酯和癸二酸二丁酯；油如蓖麻油；(聚)亚烷基二醇如聚乙二醇；商业的plastoid如Plastoid E 35 L(Degussa PharmaPolymers，
GmbH，Darmstadt，Germany)；和(参见Wu等人，AAPSPharmSciTech 2001；2(4)文章24)布洛芬。增塑剂可有助于结合聚合物颗粒，导致更完全的涂覆和/或保护作用。应当理解，诸如脂肪酸的物质，例如布洛芬，当与聚(甲基)丙烯酸酯组分一起使用时可作为第二保护性试剂且作为增塑剂。
许多
聚合物是可得的，每种为在某一pH范围内是可溶的或可渗透的。这允许选择合适的聚合物以使受保护的活性物质的释放靶向胃肠道的特定区域。例如在以下实施例中使用的
L-100/55被设计在pH 5.5或以上溶解以在十二指肠中释放。L30D-55在pH低于5.5时也是不溶解的。
与这样的聚合物一起使用的优选的增塑剂是脂肪酸，特别是月桂酸和布洛芬。
因为诸如
的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物在特定pH下自然溶解或变得可渗透而不是需要酶法降解，所以，它们可以特别适合与这样的活性物质一起使用：所述活性物质需要被递送至血流和/或肠中，特别是当所述活性物质的快速释放是所期望时。两种或更多种这样的聚合物的组合可用于在不同位置保护活性物质，例如一种聚合物在摄入的活性物质通过口腔(通常pH约6.5)时提供保护，而另一种聚合物则在胃中保护活性物质。
类型(a)的添加剂的其他实例有聚(烷基氰基丙烯酸酯)，其优选地与表面活性剂组合使用，表面活性剂诸如基于聚氧化烯的表面活性剂(例如，可以商标名为PoloxamerTM得到的那些表面活性剂)。
类型(b)的添加剂的实例包括纤维素聚合物，如可以例如
CPD(FMC BioPolymer)得到的醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)聚合物。这些也用作肠溶衣而被提供，并且通常包含增塑剂以促进将聚合物在包衣期间模制为合适的形状。
另一基于邻苯二甲酸酯的肠溶衣材料是含有N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠(SNAC)的羟丙基甲基纤维素。
其他纤维素添加剂包括乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，其在获得共同封装的活性物质的缓慢释放中可能具有特别的用途。能够形成水凝胶的其他材料也可具有作为保护性添加剂的用途，而且适当地用于缓慢释放应用。纤维素添加剂的更多的实例包括再生的纤维素、醋酸丁酸纤维素和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
术语“脂质”包括基于类异戊二烯的物质(例如基于萜和甾族化合物的物质)和基于脂肪酸的物质，基于脂肪酸的物质包括脂肪酸自身和脂肪酸的酰胺和酯(包括单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯以及磷脂)。诸如巴西棕榈蜡的某些蜡是由组分的混合物组成的，但通常被描述为脂质，因为它们除了别的以外包含脂肪酸、长链醇和脂肪酸酯的混合物。因此，类型(c)的添加剂的实例包括黄油和其他固体脂肪(例如可可油或硬化的棕榈仁油)；油(例如鳕鱼肝油或基于萜的油如HistoclearTM、苧烯、除臭的橙油和其他精油)；磷脂(例如卵磷脂)；糖脂；脂质硫酸酯和磺酸酯；单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯；蜡(例如巴西棕榈蜡、羊毛脂或蜂蜡)。脂质添加剂可优选用于食品。在一些情况下，如果活性物质是油，则所述添加剂可优选不是纤维素硫酸盐。作为类型(c)的添加剂的更多的实例可提及甾族化合物、紫胶并且特别是布洛芬。术语“长链脂肪酸”包括具有C11至C22碳链长度的脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、癸二酸、十一烷二酸、1，10-癸烷二羧酸、巴西基酸、1，12-十二烷二羧酸或1，15-十五烷二酸。它们还包括脂肪酸样的物质，例如苯甲酸、4-异丙基苯甲酸、棕榈酰抗坏血酸(palmitoyl ascorbic acid)和SulindacTM。这样的物质通常能够在较高pH环境中(特别是在血浆中)溶解。
特别优选的类型(c)的脂肪酸添加剂是月桂酸和棕榈酸，更优选月桂酸。
具有疏水性侧链的表面活性剂也可用作保护性添加剂。实例包括卵磷脂和蔗糖酯。
具有脂质组分的材料(类型d)的实例包括脂蛋白和糖蛋白。
类型(e)的添加剂的实例包括纤维素、甲壳质、壳聚糖、淀粉、肝素(herapin)和阿拉伯树胶。某些材料如阿拉伯树胶包含材料的复杂混合物但通常可归类为多糖。淀粉特别好地适合用作类型(e)的添加剂，因为其酸性、在水中的低溶解度和不使用热而容易引入外壁壳中。因此，例如，通常通过首先在冷水中制成乳液，并然后将该乳液加入沸水中，并允许其冷至室温而制成淀粉溶液。然后获得了溶液，该溶液可根据浓度而改变粘度并可不使用热而被引入外壁壳中。如果，例如，如果淀粉用作添加剂，蛋白是活性成分，则该蛋白比如果其经历热更可能保持为天然的活性形式。此外，淀粉的酸性意味着其在胃的酸性pH下更可能保持完整但在血液中更可能分解。淀粉还可用作脂质制剂中的保护性添加剂，所述脂质制剂例如化妆品或某些类型的食物和饮料。
可用作保护性添加剂的其他聚合物包括，例如，α-羟基酸及其共聚物，特别是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物；聚(乙烯醇)；和聚山梨醇酯，在每种情况下均适当地与蛋白酶抑制剂结合。适于用作保护性添加剂的其他合成聚合物的更多的实例包括基于聚氧化烯的表面活性剂、聚甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、多元醇、聚硫醇、聚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(poly(lactic co-glycolide acid))、聚谷氨酸、大豆蛋白、水解产物和聚FA-SA(聚富马酸-癸二酸)。
在以上添加剂中，类型(a)和(b)可能是特别优选的，最优选类型(a)。这样的添加剂适当地包含增塑剂，例如0.1％w/w或更多，或1％w/w或5％w/w或10％w/w或更多。它们可包含高达70％w/w的增塑剂。在另一实施方案中，可优选类型(a)和(d)的保护性添加剂。
作为实例，阿拉伯树胶和明胶在血浆中似乎是酶催降解的，而
L-100/55、布洛芬、月桂酸和棕榈酸在pH 7.4的血浆中溶解。这些添加剂由此特别适用于口服递送随后转移至血流。
紫胶、淀粉、蜂蜡和可可油还适用于例如药物或其他活性物质的局部递送或呼吸递送，或适用于保护在消耗前的、包含在食物和饮料中的活性物质(在体温下，可可油例如将熔化并因此释放共同封装的活性物质)。
通常，保护性添加剂可以是天然的或合成的，尽管在一些情况下可能优选源自蔬菜的添加剂。
添加剂的至少一部分，例如60％w/w或更多，优选70％w/w或80％w/w或90％w/w或95％w/w或98％w/w或更多，并且更优选基本上全部，应当与活性物质存在于外壁壳内。适当地，所述添加剂不存在于所述壳的外表面上，特别是不以连续的或半连续的涂层存在。
在根据本发明的制剂中，外壁壳除了包含活性物质外还可包含两种或更多种保护性添加剂。因此，在本发明的一个实施方案中，外壁壳封装第一保护性添加剂和第二保护性添加剂，如下所述。第一添加剂和第二添加剂中的至少一种(优选第二添加剂)可包含类型(a)的添加剂，适当地与增塑剂一起。第一添加剂和第二添加剂均可包含类型(a)的添加剂，再次适当地与增塑剂一起。第一添加剂和第二添加剂可以是相同的。适当地，它们被顺次加入封装的活性物质中。
因此，例如，两种或更多种保护性添加剂的“层”可应用于封装在外壁壳内的活性物质以增加提供给活性物质的保护度。代替地或此外，两种或更多种不同的保护性添加剂的层可被顺次应用于封装的活性物质，以便控制活性物质随后在多种不同阶段的释放，例如当施用于患者之后外壁壳通过不同的环境时。作为实例，第二保护性添加剂(例如EudragitTM E100)的外层能够保护在口腔中的共同封装的活性物质(或提供掩蔽味道作用，或以另外的方式改善患者可接受性)，而第一保护性添加剂(例如EudragitTM L100-55)的内层能够在外壁壳通过胃时提供保护，允许活性物质随后例如仅在肠中或仅在进入血流中释放。
根据本发明的制剂可适用于和/或预期用于和/或适应用于通过任何合适途径的递送。特别地，所述制剂可适用于和/或预期用于和/或适应用于递送至活体，所述活体可以是植物或动物，特别是动物，并且在是动物的情况下，可以是人类或非人类。这样的递送可以是，例如，口服递送、含服递送、经鼻递送、肺部递送、静脉内递送、肌肉内递送、局部递送、经皮递送、皮下递送、腹膜内递送、阴道递送、直肠递送或结肠递送。递送还可以是通过眼或耳的递送。更具体地，所述制剂可适用于和/或预期用于和/或适应用于系统递送，更具体地适用于口服递送。为避免疑义，术语静脉内、肌肉内、经皮、皮下和腹膜内应用包括但不限于通过注射的应用。
因此，本发明的制剂可适用于通过注射的递送。注射后，封装在花粉外壁内的活性物质将作为系统循环的药物释放系统。当所述外壁降解时活性物质将在血浆中释放，并且释放速率将取决于保护性添加剂自身。例如，保护性添加剂(protective active)可减慢外壁的降解，因此延长外壁的循环，允许它们成为持续较久的静脉内递送系统。这被认为例如在肝素的情况下发生，并且在这样的情况下，保护性添加剂也将凭借自身力量具有活性。例如，静脉造影剂是瞬变的，并且需要一注射它们就造影。使用根据本发明的制剂，封装的造影剂可延续更长时间，并给出感兴趣的区域的银影密度更高的成像。以较低剂量使用该造影剂也是可能的。类似地，静脉内抗生素因为快速降解，目前必须以高剂量注射。使用根据本发明的制剂可阻止该抗生素降解并延长递送。因此，使用本发明的制剂可以(1)降低需要给予的剂量并且(2)降低注射频率。类似地，持续较久的药物的封装和缓慢释放可避免抗体形成，对于诸如艾塞那肽(exenatide)的某些产品可能出现所述抗体形成。
在某些情况下，根据本发明的制剂可例如作为消毒剂而适用于和/或预期用于和/或适应用于递送至非生物的表面或区域。
在根据本发明的制剂中，活性物质可化学地或物理地结合至外壁壳和封装在外壁壳内。其可仅部分地封装在所述壳内，尽管更优选地，其完全被包含在所述壳内，或基本上这样。
物质可化学地结合至外壁壳的合适的方式在WO-2005/000280中描述，例如在跨过第4页和第5页的段落和在第14页至第22页和第24页至第32页。它们可涉及外壁壳的化学衍生作用以便促进其与所讨论的物质的化学结合。化学结合可包括共价化学键和其他形式的化学键，例如氢键、硫醚键合(sulphide linkage)、范德华键或配价键。
活性物质与外壁壳的物理结合可包括，例如，该物质吸附(例如包括疏水/亲水相互作用)至该壳的表面(不管是内表面还是外表面)。
活性物质的封装是指所述物质保留在固有地存在于外壁壳壁内的腔内，和/或更优选地保留在由所述壳所界定的中央腔内。
活性物质可通过多于一种的上述方式附在外壁壳；例如，活性物质可封装在所述壳内并且还与其化学结合，或该物质的一部分可被吸附至所述壳的外表面而另一部分被包含在所述壳的内部。
以上说明还可加以必要的变更应用于外壁壳与保护性添加剂之间的结合。
孢子的外壁壳是来自天然存在的(“未加工的”)孢子周围的外部涂层。其可能部分地或大体上由孢粉素组成，并可与孢子的其他组分分离，所述其他组分例如纤维素内壁层(cellulosic intine layer)和蛋白与核酸组分，如上所述。其可具有WO-2005/000280中所描述的类型，特别是在第4页、第8页和第9页以及在实施例1中所描述的类型。
根据本发明，外壁壳可源自任何合适的天然存在的孢子，不管是植物源或动物源。在这种上下文中，术语“植物”应当理解为其最宽泛的含义，并且包括例如藓类、真菌类、藻类、裸子植物类、被子植物类和种子蕨类。此外，使用的术语“孢子”不仅涵盖诸如由蕨类、藓类和真菌类产生的真孢子，还涵盖花粉粒，如由有种子的植物(种子植物类)以及诸如细菌的生物体的内生孢子所产生的花粉粒。
可从其中获得这样的孢子的合适的生物体包括以下生物体，其孢子的大致直径显示在第二列：
枯草杆菌(Bacillus subtilis) 1.2μm
勿忘草属(Myosotis)(“勿忘草”) 2.4-5μm
黑曲霉(Aspergillus noger) 4μm
青霉菌(Penicillium) 3-5μm
小鸡油菌(Cantharellus minor) 4-6μm
灵芝(Ganomerma) 5-6.5μm
田头菇属(Agrocybe) 10-14μm
大荨麻(Urtica dioica) 10-12μm
黑团孢属(Periconia) 16-18μm
附球菌(Epicoccum) 20μm
麦草 21μm
猫尾草 22μm
黑麦 22μm
石松(Lycopodium clavatum) 25μm
“石松粉” 40μm
玉米 80μm
大麻(Hemp) 24μm
油菜纤维(Rape Hemp) 25μm
小麦 23μm
冷杉 125μm
西葫芦(Cucurbitapapo) 200μm
南瓜属(Cuburbita) 250μm
这其中，可优选石松、石松粉、麦草、黑麦、猫尾草、大麻、油菜、小麦和玉米花粉孢子。
可从其中提取外壁壳的其他孢子在WO-2005/000280的第8页提及的公布中公开。
在根据本发明的制剂中，外壁壳可具有从1μm至300μm的直径(直径可通过扫描电子显微术测定)，适当地，该直径为从1μm至250μm或从3μm至50μm或从15μm至40μm。还可预期源自菁草花粉的外壁和约20μm直径的其他外壁壳是合适的，因为花粉外壁可能具有高达约80μm的直径。为了递送至血流中，具有小于40μm(例如35μm或32μm或甚至30μm或更小)直径的外壁壳可能是最合适的。
可以已知的方式从孢子获得外壁壳，所述已知的方式例如通过采用有机溶剂和强酸和碱的组合对孢子进行的苛刻处理(例如回流)。合适的这样的方法在例如WO-2005/000280(见第10页)中和在以下实施例中描述。还可使用其他较不激烈的方法，例如酶处理(S.Gubatz，M.Rittscher，A.Meuter，A.Nagler，R.Wiermann，Grana，增刊1(1993)12-17；K.SchultzeOsthoff，R.Wiermann，J.Plant Physiol.，131(1987)5-15；F.Ahlers，J.Lambert，R.Wiermann，Z.Naturforsch.，54c(1999)492-495；C.Jungfermam，F.Ahlers，M.Grote，S.Gubatz，S.Steuemagel，I.Thom，G. Wetzels和R.Wiermann，J.Plant Physiol.，151(1997)513-519)。可选择地，可使用高压以将孢子的内容物通过孢子的外壁层(outer exine layer)中天然存在的孔隙而压出。这些方法可用于除去蛋白或碳水化合物以获得保留原始孢子的基本上完整的形态的外壁壳。
例如，对于石松，所得外壁壳可完全由或基本上由孢粉素组成，任选地具有一定比例的其他物质，例如甲壳质、葡聚糖和/或甘露聚糖。理想地，将除去来自原始孢子的大部分蛋白。
因此，例如，用于根据本发明的制剂的外壁壳将适当地包含2％w/w或更少的氮，更适当地1.5％w/w或1％w/w或0.7％w/w或0.6％w/w或0.5％w/w或更少，优选地0.4％w/w或0.3％w/w或更少且最优选地0.2％w/w或更少。在某些情况下，外壁壳将不包含或基本上不包含(例如低于0.01％w/w)氮。
在本发明的一个实施方案中，外壁壳可另外包含来自天然存在的孢子的纤维素内壁层的全部或一部分。这可以是在如果孢子经历仅用有机溶剂和碱处理且不用酸处理时而实现。这样的碱水解(例如使用氢氧化钾)能够确保孢子的蛋白组分被除去，而能够允许至少一定比例的原始纤维素内壁存在。
在本发明的一个实施方案中，外壁壳可以是完整的或基本上完整的。换句话说，除了天然存在于这样的壳的表面的微孔或纳米孔，所述外壁壳将提供界定内腔的连续的外部的壁，活性物质和保护性添加剂可装载至所述内腔中。然而，外壁壳可能部分地破裂或损坏；因此，本发明可在某些情况下包括使用源于孢子的外壁壳的片段；在这样的情况下，活性物质和保护性添加剂可封装在外壁片段结构内的一个或多个微孔或纳米孔中。然而，适当地，外壁壳在至少50％，适当地至少75％或80％或90％的表面积上是连续的，所述表面积是来自相应物种的外壁壳如果完整的话将具有的表面积。因此，在许多情况下，本发明涉及使用天然存在的孢子的外壁壳而不是这样的壳的片段。
外壁壳可以被化学改性以改变其性质(例如其溶解性)或使其靶向预期的施用位点(例如，使其变得更表面活性)，或促进其与活性物质和/或添加剂的附着。适当的这样的化学改性和用于获得它们的方法在WO-2005/000280中描述，特别是在跨过第4页和第5页的段落以及在第14页至第22页和第24页至第32页。外壁壳的外面可以，例如，通过诸如阳离子基团和/或阴离子基团的官能团(见WO-2005/000280并且还有G.Shaw，M.Sykes，E.W. Humble，G. Mackenzie，D.Marsdan & E.Phelivan，ReactivePolymers(反应性聚合物)，1988，9，211-217)和/或增加所述壳对其预期被应用到的表面的亲和力的官能团的(通常为化学的)附着而改性。
根据本发明的制剂可通过将活性物质和保护性添加剂封装在适当制备的外壁壳中而制备，所述外壁壳例如如上所述制备的外壁壳。
活性物质或添加剂可使用已知的技术封装在外壁壳内，再次适当地如WO-2005/000280中所述。便利地，制备的外壁壳可浸入相应物质的溶液或悬浮液中，然后允许所述溶液或悬浮液注入所述壳，适当地接着进行干燥步骤以除去至少一些残留溶剂。当待封装的物质是诸如油的液体时，制备的外壁壳可简单地浸入所述液体中，所述外壁壳随后将吸收所述液体。
适当地，将外壁壳浸入待封装于其中的过量的物质中；然后所述壳适当地被填充到这样的程度：在所述壳中留下很少空隙空间或没有留下空隙空间，因此使活性物质的保护最大化并且有助于确保阻塞所有在壳表面的纳米尺寸的孔隙。
可使用一种或多种渗透增强剂以帮助活性物质和/或添加剂注入所述壳，再次如WO-2005/000280中所述。代替地或此外，可使用减压或加压(相对于大气压)以促进注入；例如，可将外壁壳与活性物质和/或保护性添加剂的混合物置于真空下以增加外壁壳对活性物质和/或添加剂的吸收速率。
物质可在外壁壳内原位产生，例如从已与所述壳结合的合适的前体物质原位产生。例如，前体物质可以化学地或物理地结合至外壁壳或封装在外壁壳内，然后使所述外壁壳与反应物物质接触，所述反应物物质与所述前体反应以产生所期望的活性物质或添加剂。这样的方法可用于从可溶的前体和反应物物质开始使外壁壳与不溶性的活性物质或添加剂结合。
活性物质和添加剂可同时或顺次地封装在外壁壳内。在前一种情况中，活性物质和添加剂可以(如果必要，在合适的溶剂系统中)混合在一起，且然后例如使用上述浸入技术而将该混合物封装在外壁壳内。在后一种情况中，外壁壳可首先被注入活性物质或其溶液或悬浮液，并其次被注入保护性添加剂或其溶液或悬浮液，如果必要，在两个浸入步骤之间采用干燥步骤。
可优选在添加剂之前封装活性物质，因为这可用于增加添加剂的保护作用。据信在这样的情况下，添加剂可在活性物质“核”的外周形成至少部分保护层，并且在一些情况下添加剂可至少部分地涂覆外壁壳的内部，由此阻塞其孔隙中的至少一些。
外壁壳可被多于一次地注入保护性添加剂。例如，外壁壳可首先被注入活性物质与第一保护性添加剂的混合物，然后被注入第二保护性添加剂，任选地在两次注入步骤之间采用干燥步骤。可选择地，外壁壳可被注入活性物质，然后被注入第一保护性添加剂并然后被注入第二保护性添加剂，再次在相继的注入步骤之间任选地采用干燥步骤。以此方式包含第二保护性添加剂可有助于增加提供给共同封装的活性物质的保护程度。在所有这些情况下，第二添加剂可以是与第一添加剂相同或不同的。
在前文中，活性物质或添加剂的“悬浮液”可以是分散体、乳液或任何其他的多相系统。
可能需要溶解保护性添加剂以允许将其封装在外壁壳中。因此，所述壳可被注入添加剂在合适的溶剂中的溶液，所述合适的溶剂例如诸如乙醇、异丙醇或甘油的醇或丙酮。
外壁壳可用任何合适量的活性物质装载，取决于预期的用途的上下文。根据本发明的制剂可例如包含活性物质和外壁壳，它们的重量比为从0.0001∶1至5∶1，例如从0.001∶1至5∶1或0.01∶1至5∶1或从0.1∶1至5∶1或0.5∶1至5∶1。可能需要较大的外壁壳以获得较大的活性物质负载。
包含在外壁壳内的保护性添加剂的量可能再次取决于上下文，例如取决于活性物质和添加剂的特性以及需要从添加剂获得的保护的特性和程度。在外壁壳内的活性物质与添加剂的重量比可例如从10∶1至0.01∶1。
可用阻挡层涂覆外壁壳，例如用于进一步保护结合的活性物质或用于掩蔽味道的目的。该阻挡层可例如保护封装的活性物质和保护性添加剂和/或防止其释放，直至到达所期望的时间或位置-例如，可防止在口中的释放但在胃中溶解或以其他方式降解。这样的阻挡层还可用于挥发性活性物质和/或对氧敏感的物质的递送。
合适的涂层在制剂的正常储存条件下(通常在室温下)是固体或半固体，但可在它们预期递送的较高温度下(例如，体温)熔化。脂质涂层可能适合以此方式使用，实例包括黄油和其他固体脂肪(例如可可油或硬化的棕榈仁油)、油(例如鳕鱼肝油)和蜡(例如巴西棕榈蜡或蜂蜡)。其他可能的涂层可以是能够在施加压力时破裂的材料，例如诸如紫胶的脆性固体，或在施用时熔化、破碎或以其他方式改变以便允许封装的活性物质的释放的其他材料。例如，明胶可以是合适的涂层材料。
其他已知的涂层赋形剂可取决于所期望的递送途径和预期的作用位点而选择(例如，涂层可用于延迟、靶向或以其他方式控制活性物质的释放)。可使用多种天然或合成的涂层赋形剂，包括低聚物和聚合物，以保护根据本发明的制剂中共同封装的活性物质和保护性添加剂。可优选源自蔬菜的涂层材料。
可用已知的方式将涂层应用于外壁壳，例如通过喷雾、滚压、淘洗或浸渍。涂层不必在所述壳的整个外表面是连续的。
本发明概括地提供了含有活性物质和保护性添加剂的任何制剂，所述活性物质和所述保护性添加剂共同封装在已经使用上述种类的方法制备的、天然存在的孢子的外壁壳内。
除了外壁壳和共同封装的活性物质和添加剂，根据本发明的制剂还可包含一种或多种另外的药剂，所述另外的药剂例如选自流体媒介物、赋形剂、稀释剂、载体、稳定剂、表面活性剂、渗透促进剂或用于使外壁壳和/或活性物质的递送靶向预期的施用位点的其他药剂。
制剂可例如采取以下形式：洗剂、乳膏、软膏剂、糊剂、凝胶、泡沫、水凝胶洗剂、皮肤贴或用于局部施用的已知的任何其他物理形式，包括例如应用于或可应用于诸如棉球、药签、刷子、薄纸、皮肤贴、绷带或牙科纤维或洁牙带的载体以促进其局部施用的制剂。其可采取粘性的或半粘性的流体或更低粘性的流体的形式，例如可用于喷雾剂(例如鼻用喷雾剂)、滴剂(例如滴眼剂或滴耳剂)、气雾剂或漱口水。
制剂可例如采取以下形式：栓剂、阴道栓剂或用于阴道递送、直肠递送或结肠递送的胚珠。其可采取包含用于肺部经鼻施用(pulmonary nasaladministration)的可吸入载体的可吸入制剂的形式，并且其可例如采取用于静脉内递送、肌肉内递送、经皮递送、皮下递送或腹膜内递送的以下形式：溶液或悬浮液、乳液、凝胶或水凝胶、粉末、胶囊或片剂。
制剂可以可选择地采取粉末的形式，例如当活性物质是诸如胭脂、眼影膏或粉底色的化妆品时，或当其预期用于爽身粉时。外壁壳在吸收液体特别是脂质方面特别有效，得到全部液体封装在所述壳内的有效干燥的产品，如WO-2007/012856的实施例11中所说明。其他活性物质，例如食物或饮料增补剂或成分，或药学或营养活性物质，也可被配制为粉末。
对于口服递送，制剂可例如采取片剂、胶囊、软胶囊、芳香熏剂(pastille)、颗粒剂、酏剂、锭剂、乳液、溶液或悬浮液的形式或食物(包括动物饲料)或饮料的形式。
其他合适的药学和饮食剂型是WO-2005/000280中公开的那些，例如在第3页和第6至9页中公开的那些。
本发明的第二方面提供了含有根据第一方面的制剂的产品。
所述产品可例如选自化妆品；化妆用品(例如沐浴产品、肥皂和个人护理制品)；护发产品；指甲保养品；牙齿产品如牙膏、牙粉、漱口水和牙线；家庭用品(不管是内用还是外用)如表面清洁剂、消毒剂、空气清新剂、害虫防护剂及洗衣和织物处理产品；洗碟产品；油漆、墨水、染料和其他着色产品；粘合剂产品；药学和饮食(其包括营养)产品；食物和饮料产品，包括食物和饮料的添加剂和成分；农产品和园艺产品；燃料；爆炸物；推进剂；和照相材料。所述产品还可以是结构材料的组分。结构材料的实例包括建筑材料、医用结构材料、汽车和航空材料以及生物复合材料。生物复合材料可例如用于制造汽车部件和人类关节假肢。
所述产品可特别适用于和/或预期用于和/或适应用于口服施用。所述产品可选自药学产品(其包括兽医产品)和饮食产品(其包括营养产品)；食品(其包括饮料)和补给食品(supplemented food product)；和食物添加剂、成分和增补剂。
此外，所述产品可包含多于一种根据本发明的制剂，每一种均结合单独的活性物质和添加剂。
本发明的第三方面提供了一种用于配制活性物质的方法，所述方法特别用于口服递送，所述方法包括(a)制备或提供天然存在的孢子的外壁壳；(b)将所述活性物质封装在所述壳中；和(c)将保护性添加剂与所述活性物质共同封装在所述壳中。
因此，所得产品可以是根据本发明的第一方面的制剂。
本方法的优选的特征可以是如以上关于本发明的第一方面所描述的。活性物质和添加剂可例如一起或单独地被装载至外壁壳中；如果是单独地装载，则优选地，活性物质在添加剂之前被封装在所述壳中。
实施本方法可以是为了保护活性物质不受一种或多种外界影响，和/或为了影响活性物质从外壁壳中释放的速率和/或时间，和/或为了掩蔽(至少部分地)活性物质的气味和/或香味。
本发明的第四方面提供了一种天然存在的孢子的外壁壳，所述外壁壳含有药学或饮食活性物质和共同封装的保护性添加剂，所述外壁壳用作活性物质的递送媒介物。
第五方面提供了天然存在的孢子的含有药学或饮食活性物质和共同封装的保护性添加剂的外壁壳在制造用于施用于人体或动物体的药物中的用途。
第六方面提供了一种治疗需要药学或饮食活性物质的人类或动物患者的方法，所述方法包括将天然存在的孢子的含有治疗有效量或预防有效量的所述活性物质和共同封装的保护性添加剂的外壁壳施用于所述患者。本方法可包括将含有治疗有效量或预防有效量的活性物质的根据本发明的第一方面的制剂施用于患者。
本发明的第七方面提供了天然存在的孢子的外壁壳作为活性物质和保护性添加剂的递送媒介物的用途，其中所述活性物质和所述添加剂均被共同封装在所述外壁壳内。
根据本发明的第二方面至第七方面，外壁壳还可如上所述地含有来自孢子的纤维素内壁材料。已发现，这样的外壁/内壁组合对于一系列的物质可以是有用的递送媒介物。它们可通过使孢子经历碱水解而制备，例如使用氢氧化钾，以便虽然孢子的蛋白组分被除去，但幸存至少一定比例的原始的纤维素内壁层。已发现内壁的保留在一些情况下改变了外壁壳的活性物质释放和/或抗氧化性能，例如在WO-2007/012856和WO-2007/012857中所描述的。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包含”(“comprise”)和“含有”(“contain”)及词语的变体，例如“包含”(“comprising”)和“包含”(“comprises”)，是指“包括但不限于”，并且不排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。
贯穿本说明书的描述和权利要求，单数涵盖复数，除非上下文另外要求。特别地，当使用不定冠词时，本说明书应被理解为涵盖复数以及单数，除非上下文另外需要。
本发明的每个方面的优选的特征可如关于其他方面中的任一个所描述的。
本发明的其他特征将从以下的实施例中变得明显。一般而言，本发明延伸至本说明书(包括任何所附权利要求和附图)中公开的特征的任何新颖的特征或任何新颖的组合。因此，与本发明的特定方面、实施方案或实施例结合描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为可应用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。
此外，除非另外说明，本文公开的任何特征可被起到相同或类似目的的可选择的特征所替代。
现将通过以下非限制性实施例描述本发明。
实施例
以下试验说明了根据本发明的含有活性物质的制剂的制备及其保护活性物质不受外界影响的能力，所述外界影响特别是酸性条件，例如口服施用后在胃中可能经历的酸性条件。
使用的外壁壳从石松(通常为伸筋草(club moss))的孢子中提取，石松可购自例如Unikem，Post Apple Scientific，Fluka and TibrewalaInternational。仅测试25μm的孢子；这些孢子具有网状外表面并且被认为具有约1.5μm厚的外壁壳。
使用以下所述的提取程序将外壁壳从存在于孢子中的其他组分中分离。所有样品均在采用氢氧化钾的碱水解之后经历采用磷酸的酸水解，目的是从未加工的孢子中除去蛋白组分和纤维素组分。然而，所期望的是，使用仅经历碱水解并因此不仅含有外壁壳还含有一部分纤维素内壁层的孢子，能够同样进行本发明。
首先，将未加工的孢子悬浮于丙酮中并在回流下搅拌4小时。为此，将250g孢子溶解于750ml丙酮，并在配有两个双面李比希冷凝器(20cm-4cm)的2升圆底烧瓶中回流4小时。然后将所得脱脂的孢子(DFS)过滤(孔隙率级别3)并空气干燥过夜。
将脱脂的孢子悬浮于6％w/v氢氧化钾水溶液中并在回流下(优选在80℃和90℃之间，虽然还可使用90℃和130℃之间的温度)搅拌6小时。过滤后(孔隙率级别3)，采用新鲜的6％w/v氢氧化钾溶液样品重复本操作。再次，将悬浮液过滤(级别3)并用热水(3次)和热乙醇(2次)洗涤所得固体。
在此阶段，如果期望产生含有一部分纤维素内壁层的外壁壳，则在空气干燥过夜前，洗涤过的固体可在乙醇(750ml)中回流2-4小时，过滤(级别3)并用丙酮(1次，300ml)洗涤。然后应当通过冷冻干燥或在60℃的烘箱中将其完全干燥至恒重，以便得到含有内壁的外壁壳。
为了产生酸水解的(即不含纤维素的)外壁，在过滤和用热水及乙醇洗涤后，随后将碱水解的孢子悬浮于75％-85％v/v正磷酸(750ml)并在60℃下搅拌5天。然后将其过滤(孔隙率级别3)，并用水(5次，250ml)、2M氢氧化钠(1次，250ml)、水(5次，250ml)和乙醇(1次，300ml)洗涤。然后将其在乙醇(750ml)中回流2-4小时，过滤(级别3)，用丙酮(1次，300ml)洗涤并最后空气干燥过夜。然后通过冷冻干燥或在60℃的烘箱中将其完全干燥至恒重，以得到所期望的不含纤维素的外壁。
所得外壁产物包含很少氮或不包含氮(通过燃烧元素分析评价)，这表明除去了蛋白和核酸并由此除去了原始孢子的可能引起过敏症的组分。剩余蛋白的任何细微痕迹不管怎样都将被应用于孢子的激烈处理而变性。通过切片的扫描电子显微术和共聚焦电子显微术观察到处理过的外壁为基本上空心的胶囊，不含原始的内孢原质。
在以下实例中，采用UV可见(UV-vis)光谱测定，对于检测实施例1中使用的蛋白使用280nm波长，对于实施例12中使用的蛋白使用220nm，并且对于抗坏血酸使用285nm。
实施例1-阿拉伯树胶作为保护性添加剂
在本实施例中，使用以下程序将相对分子量(RMM)约5000的蛋白与作为保护性添加剂的阿拉伯树胶共同封装在25μm的外壁中。
在柔和搅拌下，将62.1mg所述蛋白在0.6ml水中的溶液(含有几滴作为渗透促进剂的乙醇)逐滴加入286mg制备的外壁中。将该混合物置于真空下1小时，并然后经P2O5干燥至恒重。
然后，在柔和搅拌下，将306mg阿拉伯树胶在0.8ml水中的溶液(也含有几滴乙醇)缓慢加入装载所述蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时，并然后经P2O5干燥至恒重。所得外壁壳包含94.9mg蛋白每克样品。
在室温下，用含有NaCl(2g/l)并具有用2M HCl调节为1.5的pH的人工胃液(SGF)处理该样品的等分试样。通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。45分钟后，发现80％w/w的蛋白留在外壁中。作为对照，不存在阿拉伯树胶保护性添加剂时，在相同条件下暴露于SGF 15分钟后，85％w/w的蛋白被释放(即保留了15％w/w的蛋白)。因此，共同封装的阿拉伯树胶能够将80％w/w的蛋白保留在外壁壳中，这为其提供针对SGF的一定程度的保护。可在体内利用这种作用以减少口服施用的蛋白制剂在到达其预期的作用位点(例如血流或下肠道)之前在胃中的降解。
实施例2-明胶作为保护性添加剂
使用以下程序将实施例1中使用的蛋白与作为保护性添加剂的明胶共同封装在25μm的外壁中。
在柔和搅拌下，将45.3mg所述蛋白在0.4ml水中的溶液(含有几滴作为渗透促进剂的乙醇)逐滴加入209.6mg制备的外壁中。将该混合物置于真空下1小时并然后经P2O5干燥至恒重。然后，在柔和搅拌以达到同质性的条件下，将87.4mg明胶在0.2ml水中的溶液(含有几滴作为渗透促进剂的乙醇)逐滴加入装载所述蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时，并然后经P2O5干燥至恒重。所得外壁包含133.1mg蛋白每克样品。
如实施例1所述，在室温下，用人工胃液(SGF)处理该样品的等分试样。通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。45分钟后，发现79％w/w的蛋白被明胶保护的外壁所保留。再次，这可与对于未保护的外壁在仅15分钟后所观察到的15％w/w蛋白保留相比较(见实施例1)。
因此，共同封装的明胶能够减慢亲水的活性物质从外壁壳中的浸出。再次，可在体内利用这种作用以有助于控制口服施用的活性物质的释放并确保其到达其预期的目的地。
实施例3-可可油和羊毛脂作为保护性添加剂
在本实施例中，使用实施例1的蛋白作为活性物质，并且使用可可油和羊毛脂蜡一起作为保护性添加剂。使用以下程序，将所有3种组分一起共同封装在25μm的外壁壳中。
将83.1mg所述蛋白在0.4ml水和0.4ml丙酮中的混合物中的溶液在搅拌下倾入407.8mg羊毛脂(MedilanTM)和358.1mg可可油的熔融混合物中。然后，在柔和搅拌下将506.8mg制备的外壁分批加入混合物。将所得混合物置于真空下1小时，并然后冷冻干燥至恒重。所得外壁壳包含61.0mg蛋白每克样品。
然后用SGF处理样品的等分试样，如实施例1所述，并在45分钟后通过UV-vis光谱测量外壁中保留的蛋白的量。
45分钟后，60％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。这说明两种保护性添加剂可一起用于本发明，即它们可与活性物质共同封装在外壁壳中，并从而对活性物质提供例如在酸性环境中的保护。
实施例4-布洛芬作为保护性添加剂
使用布洛芬作为外壁封装的蛋白(如实施例1中所使用)的保护性添加剂，这两者顺次封装在25μm的外壁壳中。
在柔和搅拌下，将51.4mg所述蛋白在0.48ml水中的溶液(含有几滴乙醇)逐滴加入262.6mg制备的外壁壳中。将该混合物置于真空下1小时并经P2O5干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将194.2mg布洛芬在0.24ml乙醇中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时，且然后经P2O5干燥至恒重。所得外壁包含101.2mg蛋白每克样品。
然后在37℃下用SGF处理该样品的等分试样，并在45分钟后通过UV-vis光谱测量外壁中保留的蛋白的量。发现保留了34％w/w的原始量的蛋白。
本实施例说明，布洛芬可用于保护外壁封装的蛋白不受在口服施用后在胃中遇到的苛刻酸性条件中降解的影响。已知布洛芬在血浆中、在pH 7.4下从外壁中释放，并因此适于保护预期被递送至血流或下肠道中的活性物质。用于封装的外壁壳还将在血流中降解，因此，外壁和布洛芬添加剂一起允许活性物质仅在到达其预期的目的地时释放。
实施例5-
L-100/55/月桂酸作为保护性添加剂
这里，使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑剂月桂酸的混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂。使用了
L-100/55添加剂的两次分别应用(separate application)，以便实现两重共同封装的保护层。
将140.4mg所述蛋白在1.3ml水中的溶液加入101.7mg
L-100/55在0.65ml丙酮-水(49∶1)的溶液。搅拌该混合物以提供同质乳液，然后在柔和搅拌下，将该乳液逐滴加入676.5mg制备的外壁壳。将该混合物置于真空下1小时并冷冻干燥至恒重。
然后，在柔和搅拌下将含有167.7mg
L-100/55(EvonikIndustries AG)和74.6mg月桂酸在1.3ml丙酮-水(49∶1)中的混合物的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时并然后冷冻干燥至恒重。所得外壁包含120.9mg蛋白每克样品。
然后用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述，并通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。
在SGF中45分钟后，94％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。这说明
L-100/55/月桂酸混合物可对封装的蛋白提供针对胃液的非常有效的保护。该特定的制剂将在pH 7.4时释放活性成分。
样品的等分试样还用磷酸盐缓冲液(PBS)处理并且如上所述每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。在PBS中15分钟后，40％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中，并且在45分钟后保留10％w/w。因此，
L-100/55和月桂酸可一起用于保护预期用于口服递送至血流或下肠道的活性物质。
在所有以上的实施例中，添加剂的封装(与其在外壁的外表面上沉积为涂层相对)通过扫描电子显微术(SEM)确定，并且当内容物有荧光性时(如在实施例3中)用共聚焦显微术确定。
实施例6-
L-100/55/月桂酸作为保护性添加剂
使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑剂月桂酸的1∶2混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂。
在柔和搅拌下，将溶解于0.7ml水和0.17ml乙醇中的72.4mg所述蛋白的溶液逐滴加入319.6mg外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品经P2O5干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将含有63.1mgL-100/55和191.1mg月桂酸在0.5ml乙醇中的混合物的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后干燥至恒重。所得外壁包含112.0mg蛋白每克样品。
然后用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述，并通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。在SGF中45分钟后，44％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例7-
L-100/55/月桂酸作为保护性添加剂
使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑剂月桂酸的1∶1混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂，如实施例6所述。
在柔和搅拌下，将79.8mg所述蛋白在0.74ml水和0.18ml乙醇中的溶液逐滴加入352.2mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品经P2O5干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将含有119.1mg
L-100/55和110.5mg月桂酸在1ml乙醇中的混合物的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后经P2O5干燥至恒重。所得外壁包含120.6mg蛋白每克样品。
用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述，并通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。45分钟后，81％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。所述蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例8-
L-100/55/月桂酸作为保护性添加剂
使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑剂月桂酸的混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂。使用了
L-100/55和月桂酸添加剂的两次分别应用以实现两重共同封装层。
在柔和搅拌下，将71.9mg所述蛋白在0.66ml水和0.17ml乙醇中的溶液逐滴加入317.7mg外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将含有62.6mg
L-100/55和67.8mg月桂酸在0.5ml乙醇中的混合物的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时且然后干燥至恒重。采用59.5mg
L-100/55和55.2mg月桂酸在0.5ml乙醇中的溶液重复本操作，该溶液再次在柔和搅拌下被逐滴加入装载蛋白的外壁。将最终的混合物置于真空下1小时并然后干燥至恒重。所得外壁包含113.3mg蛋白每克样品。
然后用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述，并通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。45分钟后，86％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。所述蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例9-
/月桂酸作为保护性添加剂
使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和增塑剂月桂酸的1∶1混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂。进行了添加剂的两次分别应用。
在柔和搅拌下，将溶解于0.6ml水和0.3ml丙酮的64.8mg所述蛋白的溶液逐滴加入344.2mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将含有80.8mg
L-100/55和83.4mg月桂酸在含有2％水的0.6ml丙酮中的混合物的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。采用80.8mgL-100/55和83.4mg月桂酸在含有2％水的0.6ml丙酮中的溶液重复本操作，该溶液再次在柔和搅拌下逐滴加入装载蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时且然后干燥至恒重。所得外壁包含90.4mg蛋白每克样品。
然后用SGF处理该样品的等分试样，如实施例4中所述。45分钟后，发现通过UV-vis光谱测量的外壁中保留的蛋白的量为58％w/w的原始量的蛋白。所述蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例10-
L-100/55/布洛芬作为保护性添加剂
使用聚甲基丙烯酸酯聚合物和布洛芬的混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂。
在柔和搅拌下，将43.1mg所述蛋白在0.4ml水和0.2ml丙酮中的溶液逐滴加入213.6mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将含有68.1mg
L-100/55和36.2mg布洛芬在0.5ml丙酮-水(49∶1)中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。采用含有68.1mg
L-100/55和36.2mg布洛芬在0.5ml丙酮-水(49∶1)中的溶液重复本操作，该溶液在柔和搅拌下逐滴加入装载蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。所得外壁包含92.7mg蛋白每克样品。
然后在37℃下用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述。45分钟后，通过UV-vis光谱测量外壁中保留的蛋白的量，并发现保留的蛋白的量为67％w/w的原始量的蛋白。所述蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例11-鳕鱼肝油作为保护性添加剂
使用以下方案，将鳕鱼肝油和1％卵磷脂的混合物作为保护性添加剂与用于实施例1中的蛋白共同封装在25μm外壁壳中。
将54.0mg所述蛋白在0.5ml水中的溶液加入含有1％卵磷脂的505.3g鳕鱼甘油中。搅拌该混合物以得到同质乳液。然后在柔和搅拌下将该乳液逐滴加入509.4g制备的外壁壳。将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。所得外壁包含51.2mg蛋白每克样品。
然后用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述。45分钟后，通过UV-vis光谱测定外壁中保留的蛋白的量为57％w/w的原始量的蛋白。这说明油/卵磷脂混合物可对57％w/w共同封装的蛋白提供针对胃液的保护。
实施例12-
L-100/55作为保护性添加剂
使用
L-100/55作为用于RMM约22000的、外壁封装的蛋白的保护性添加剂。完成
L-100/55添加剂的两次分别应用以提供两重共同封装层。
在柔和搅拌下，将3.9mg于0.5ml水中和29.4mg
L-100/55于0.5ml乙醇中的混合物逐滴加入110.3mg制备的外壁壳中，并将该混合物置于真空下1小时。将样品经P2O5干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将39.5mg
L-100/55在0.3ml乙醇中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。所得外壁包含21.3mg蛋白每克样品。
然后在37℃下用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述，并通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。
在SGF中45分钟后，86％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。这说明
L-100/55的两个共同封装的保护层可用于保护外壁封装的蛋白不受口服施用后在胃中的降解的影响。所述蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例13-
L-100/55作为保护性添加剂
这里，使用
L-100/55作为用于外壁封装的蛋白的保护性添加剂，这两者顺次共同封装在25μm外壁壳中。在此情况下，保护性添加剂与活性物质(蛋白)的重量比接近3∶1。
在柔和搅拌下，将42.1mg用于实施例1中的蛋白在0.4ml水中的溶液(含有几滴乙醇)逐滴加入505mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品经P2O5干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将128.3mg
L-100/55在0.7ml乙醇中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时且然后经P2O5干燥至恒重。所得外壁包含114.6mg蛋白每克样品。
然后在37℃下用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述，并通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。
在SGF中45分钟后，69％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中，由此说明
L-100/55可用于保护外壁封装的蛋白不受口服施用后在胃中遇到的苛刻酸性条件下的降解的影响。所述蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例14-
L-100/55作为保护性添加剂
在柔和搅拌下，将38.4mg所述蛋白在0.36ml水中的溶液(含有几滴乙醇)逐滴加入179.8mg制备的外壁壳。将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将48.2mg
L-100/55在0.7ml乙醇中的溶液逐滴倾入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后经P2O5干燥至恒重。所得外壁包含144.1mg蛋白每克样品。
然后在37℃下在SGF中处理样品的等分试样，如实施例4中所述，并通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。在SGF中45分钟后，55％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。这说明
L-100/55的一个共同封装层可用于保护外壁封装的蛋白不受口服施用后在胃中遇到的苛刻酸性条件下的降解的影响。再次，所述蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例15-明胶和
L-100/55作为保护性添加剂
使用明胶和
L-100/55的混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂。
在柔和搅拌下，将40.8mg所述蛋白和17.2mg明胶在0.38ml水中的溶液(含有几滴乙醇)逐滴加入190.6mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将128.3mg
L-100/55在0.7ml乙醇中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时且然后经P2O5干燥至恒重。所得外壁包含108.2mg蛋白每克样品。
然后将样品的等分试样在37℃下浸入SGF中，如实施例4中所述，并通过UV-vis光谱每15分钟测量外壁中保留的蛋白的量。
在SGF中45分钟后，84％w/w的原始量的蛋白保留在外壁中。这说明
L-100/55和明胶可一起用于保护外壁封装的蛋白不受口服施用后在胃中遇到的苛刻酸性条件下的降解的影响。
实施例16-月桂酸作为保护性添加剂
使用月桂酸作为用于外壁封装的蛋白的保护性添加剂，两者顺次封装在25μm外壁壳中。
在柔和搅拌下，将53.1mg实施例1的蛋白在0.5ml水和0.25ml丙酮中的溶液逐滴加入263.6mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将270.2mg月桂酸在0.6ml乙醇中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。所得外壁包含90.3mg蛋白每克样品。
然后在37℃下用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述。45分钟后通过UV-vis光谱测量外壁中保留的蛋白的量为19％w/w的原始量的蛋白。所述蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例17-明胶和布洛芬作为保护性添加剂
使用明胶和布洛芬作为用于实施例1的蛋白的保护性添加剂，两者顺次封装在25μm外壁壳中。
在柔和搅拌下，将98.2mg所述蛋白和138.3mg明胶在0.9ml水中的溶液(含有几滴乙醇)逐滴加入548.2mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品经P2O5干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将418.1mg布洛芬在0.45ml乙醇中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后干燥至恒重。所得外壁包含81.6mg蛋白每克样品。
然后在37℃下用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述，然后在45分钟后通过UV-vis光谱测量外壁中保留的蛋白的量，并发现保留的蛋白的量为24％w/w的原始量的蛋白。
实施例18-布洛芬和
L-100/55作为保护性添加剂
使用布洛芬和聚甲基丙烯酸酯聚合物的混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂。
在柔和搅拌下，将55.7mg所述蛋白在0.51ml水和0.13ml乙醇中的溶液逐滴加入303.1mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将39.9mg
L-100/55和314.9mg布洛芬在0.5ml乙醇中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。所得外壁包含78.0mg蛋白每克样品。
然后在37℃下用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述。45分钟后通过UV-vis光谱测量外壁中保留的蛋白的量，并发现保留的蛋白的量为65％w/w的原始量的蛋白。蛋白在如实施例5中用PBS处理时释放。
实施例19-棕榈酸作为保护性添加剂
在本实施例中，使用棕榈酸作为用于外壁封装的蛋白的保护性添加剂，两者顺次封装在25μm外壁壳中。
在柔和搅拌下，将57.1mg实施例1的蛋自在0.5ml水和0.1ml乙醇中的溶液逐滴加入327.6mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将321.8mg棕榈酸在0.5ml乙醇/氯仿(1∶1)中的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁，并将该混合物置于真空下1小时且然后干燥至恒重。所得外壁包含80.8mg蛋白每克样品。
然后在37℃下用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述。45分钟后通过UV-vis光谱测量外壁中保留的蛋白的量，并确定保留的蛋白的量为14％w/w的原始量的蛋白。
实施例20-
CPD/月桂酸作为保护性添加剂
使用基于纤维素的聚合物(
CPD)和增塑剂月桂酸的混合物作为用于封装在25μm外壁壳中的实施例1的蛋白的保护性添加剂。使用了
CPD/月桂酸添加剂的两次分别应用。
将113.4mg所述蛋白在0.5ml水和0.5ml丙酮的混合物中的溶液逐滴加入71.4mgCPD和32.9mg月桂酸在0.5ml含有2％水的丙酮中的溶液中。将混合物搅拌以得到同质乳液。然后在柔和搅拌下将该乳液逐滴加入543.3mg制备的外壁壳，并将该混合物置于真空下1小时。将样品冷冻干燥至恒重。然后在柔和搅拌下，将含有142.8mg
CPD和65.7mg月桂酸在1ml含有2％水的丙酮中的混合物的溶液逐滴加入装载所述蛋白的外壁。将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。所得外壁包含117.0mg蛋白每克样品。
用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述。45分钟后，发现如通过UV-vis光谱所测量的外壁中保留的蛋白的量为47％w/w的原始量的蛋白。
实施例21-可可油作为保护性添加剂
使用抗坏血酸作为活性物质并且使用可可油和卵磷脂作为保护性添加剂，三者一起封装在25μm外壁壳中。
将525.5mg抗坏血酸在1ml水中的溶液与熔融的可可油/卵磷脂(9∶1)(578.3mg)相混合以提供乳液，并在柔和搅拌下将其逐滴加入1.08g制备的外壁壳。将该混合物置于真空下1小时。然后将样品经P2O5干燥至恒重。所得外壁包含240.6mg所述抗坏血酸每克样品。
如实施例1所述，在室温下用水处理样品的等分试样。45分钟后，通过UV-vis光谱测量的外壁中保留的亲水活性物质的量为25％w/w的原始量。
实施例22-Histoclear
TM
作为保护性添加剂且鳕鱼甘油作为活性添加剂
在柔和搅拌下，将2.01g鳕鱼肝油和507mg HistoclearTM II(食品级精油的混合物，包括苧烯和其他萜(ex National Diagnostics，Hull，UK))逐滴加入2.08g制备的外壁壳。该混合物静置1小时(无真空)而得到粉末。
发现在如上与HistoclearTMII共同封装后可察觉的鳕鱼肝油的气味和味道小于当所述油单独封装在外壁壳中时的气味和味道。此外，与HistoclearTM II的共同封装比仅仅所述油和外壁产生了更自由流动的粉末。
因此，诸如HistoclearTMII的油混合物可用作这样的添加剂，所述添加剂不仅保护共同封装的活性物质，而且在一些情况下掩蔽其味道和/或香味和/或改变外壁/活性物质组合的外形，可能有助于其随后配制为例如食物、饮料或药学产品。液体能够以此方式用作保护性添加剂是出人意料的。通常，将应用固体外部涂层以保护封装的活性物质，但通过共同封装根据本发明的添加剂，可使用广泛的材料来获得保护。这还进一步说明了本发明的宽泛的潜力。
以上实施例表明，所测试的全部添加剂都能够对共同封装的活性物质提供至少一定程度的、针对低pH SGF和/或针对亲水条件的保护。因此，全部都可用于根据本发明的制剂以保护口服递送的活性物质，以便允许其到达其预期的目的地，例如在血流中或在胃肠道中。在预期用于例如局部递送或呼吸递送的制剂中，它们还可用于防止或以其他方式控制活性物质通过多孔外壁壳递送媒介物的释放。
L-100/55证明是特别有效的保护剂，与脂肪酸组合时尤其如此。用相同的添加剂或两种不同的添加剂注入外壁壳两次还似乎改善了针对人工胃液的对活性物质的保护。
实施例23-药学和饮食制剂
根据本发明，使用如以上实施例中所制备的源自孢子的外壁壳，并用药学或饮食物质如蛋白和一种或多种保护性添加剂装载所述外壁壳，可以制备药学和饮食制剂。然后，负载的外壁壳可悬浮于任何合适的媒介物，例如适于口服施用的媒介物，或可以其他方式配制为例如片剂或胶囊。包含在外壁壳内的添加剂将有助于保护共同封装的活性物质不受胃的苛刻酸性环境中降解的影响，允许其达到其预期的作用位点，所述预期的作用位点可以是例如肠(例如，对于诸如益生菌的食品增补剂)或血流(例如，对于诸如胰岛素的激素)。
可制备类似的制剂，以便用作(或用作其部分)食品(包括饮料)、补给食品或食品增补剂。
实施例24-淀粉作为保护性添加剂
在本实施例中，将相对分子量(RMM)约6000的蛋白与作为保护性添加剂的淀粉和10％甘油的混合物共同封装在25μm的外壁中。使用以下程序：
将27.5mg所述蛋白在0.2ml水、0.2ml 2M-HCl和0.02ml HistoclearTM中的溶液加入681.8mg的淀粉(甘油10％)水溶液(将18.2g淀粉和1.8g甘油溶解在50ml水中)。将该混合物搅拌，然后在柔和搅拌下将316.5mg制备的外壁壳加入该混合物。将该混合物置于真空下1小时且然后冷冻干燥至恒重。所得外壁壳包含19.3mg蛋白每克样品。
用SGF处理样品的等分试样，如实施例4中所述。5分钟后和45分钟后，通过UV-vis光谱测量外壁中保留的蛋白的量分别为29％w/w和10％w/w的原始量的蛋白。这表明淀粉能够对共同封装的蛋白提供针对胃液的保护。
Claims (37)
1.一种含有活性物质和保护性添加剂的制剂，所述活性物质封装在天然存在的孢子的外壁壳内，所述保护性添加剂也封装在所述外壁壳内。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述活性物质选自药学活性物质、饮食活性物质、食物和食物成分、食品增补剂、除草剂、杀虫剂和害虫控制剂、植物处理剂、抗菌活性物质、化妆品(包括香料)、化妆用品、家庭用品、粘合剂、诊断剂、染料和墨水、燃料、爆炸物、推进剂和照相材料。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述活性物质选自药学和饮食活性物质、诊断剂和食料(其包括饮料以及食品和饮料成分如调味剂)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述活性物质适用于和/或预期用于和/或适应用于口服递送、含服递送、经鼻递送、肺部递送、静脉内递送、肌肉内递送、局部递送、经皮递送、皮下递送、腹膜内递送、阴道递送、直肠递送或结肠递送。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述活性物质适用于和/或预期用于和/或适应用于递送至眼或耳。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述活性物质包括亲水的和/或可水解的和/或酸不稳定的物质。
7.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述活性物质包括在胃液存在下至少部分被降解或以其他方式被改变的物质。
8.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述活性物质包括蛋白物质；碳水化合物；脂质；核苷、核苷酸或核酸；维生素或复合维生素；必需脂肪酸；主要矿物或含矿物的物质；糖质营养素；植物营养素；营养剂；或微生物。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述活性物质包括蛋白物质。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的制剂，其中所述活性物质包括选自肽、酶、益生菌和益生元的物质。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述活性物质是结构材料的组分。
12.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述保护性添加剂包括能够实现以下中的一种或多种的材料：
(a)通过在外界影响与所述活性物质之间提供物理障碍或化学障碍而物理地或化学地保护所述活性物质不受所述外界影响，或
(b)改变所述活性物质从所述外壁壳内的释放，或
(c)有助于使所述活性物质靶向期望的位置，增加所述活性物质在所期望的位置或通过所期望的机制的递送效率和/或改善所述活性物质在该位置的释放曲线，或
(d)用作肠溶衣，或
(e)在到达所述活性物质的预期的作用位点之时或在其之前不久降解，但在该时间之前保持完整，或
(f)响应于pH的变化而溶解、变得可渗透或以其他方式降解，或
(g)在酸性条件下是稳定的但在中性和/或碱性条件下降解，或
(h)在血流中经历生化降解，或
(i)至少部分地掩蔽共同封装的活性物质的气味和/或香味。
13.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述保护性添加剂包括不溶于水的物质。
14.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述保护性添加剂包括在所述制剂的正常储存条件下是固体或半固体但在较高温度下熔化的物质，所述活性物质在所述较高温度下预期从所述制剂中释放。
15.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述保护性添加剂包括选自以下的一种或多种物质：(a)基于丙烯酸的聚合物；(b)纤维素材料；(c)脂质；(d)含有脂质组分的材料；(e)多糖；(f)其他合成聚合物；及其混合物。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中类型(a)的所述保护性添加剂包括基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中所述保护性添加剂包括增塑剂。
18.根据权利要求15所述的制剂，其中类型(a)的所述保护性添加剂包括聚(烷基氰基丙烯酸酯)。
19.根据权利要求18所述的制剂，其中所述保护性添加剂包括基于聚氧化烯的表面活性剂。
20.根据权利要求15所述的制剂，其中类型(b)的所述保护性添加剂包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)聚合物；再生的纤维素；乙基纤维素；醋酸丁酸纤维素或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；或
其中类型(c)的所述保护性添加剂包括黄油或其他固体脂肪；油；磷脂；甘油三酯；蜡，如巴西棕榈蜡或蜂蜡，紫胶；具有C11至C22碳链长度的脂肪酸；甾族化合物或萜；或
其中类型(d)的所述保护性添加剂包括脂蛋白或糖脂；或
其中类型(e)的所述保护性添加剂包括淀粉；纤维素；甲壳质；壳聚糖；阿拉伯树胶或肝素；或
其中类型(f)的所述保护性添加剂包括基于聚氧化烯的表面活性剂、聚甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、多元醇、聚硫醇、聚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚谷氨酸、大豆蛋白、水解产物和聚FA-SA(聚富马酸-癸二酸)。
21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述保护性添加剂包括月桂酸或棕榈酸或紫胶或烷基苯基链烷酸如布洛芬。
22.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述外壁壳除了所述活性物质之外还包含两种或更多种保护性添加剂。
23.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述外壁壳另外包含来自天然存在的孢子的纤维素内壁层的全部或一部分。
24.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述外壁壳包含2％W/w或更少的氮。
25.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，所述制剂采取以下形式：洗剂、乳膏、软膏剂、糊剂、泡沫、栓剂、阴道栓剂、凝胶、水凝胶洗剂、爽身粉和皮肤贴、粘性或半粘性的流体或更低粘性的流体、粉末、芳香熏剂、颗粒、酏剂、胶囊、软胶囊、胚珠、片剂、锭剂、乳液、溶液或悬浮液、或食物或饮料或含有可吸入的载体的可吸入制剂。
26.一种含有根据前述权利要求中任一项所述的制剂的产品。
27.根据权利要求25所述的产品，所述产品选自药学和饮食产品；食品(其包括饮料)；补给食品；和食物添加剂、成分和增补剂和/或所述产品适用于和/或预期用于和/或适应用于口服施用或通过注射施用。
28.一种用于配制活性物质的方法，所述方法包括(a)制备或提供天然存在的孢子的外壁壳；(b)将所述活性物质封装在所述壳中；和(c)将保护性添加剂与所述活性物质共同封装在所述壳中。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述活性物质和所述保护性添加剂被同时封装在所述外壁壳内，或者其中所述活性物质和所述保护性添加剂被顺次封装在所述外壁壳内。
30.根据权利要求28至29中任一项所述的方法，其中多于一种保护性添加剂与所述活性物质被封装在所述外壁壳中。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述外壁壳首先被注入所述活性物质和第一保护性添加剂的混合物，并然后被注入第二保护性添加剂，或者其中所述外壁壳被注入所述活性物质，然后被注入第一保护性添加剂，并然后被注入第二保护性添加剂。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述保护性添加剂被溶解以允许将其封装在所述外壁壳中。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中所述外壁壳另外包含来自天然存在的孢子的纤维素内壁层的全部或一部分。
34.一种天然存在的孢子的外壁壳，所述外壁壳包含药学或饮食活性物质和共同封装的保护性添加剂，所述外壁壳用作所述活性物质的递送媒介物。
35.天然存在的孢子的含有药学或饮食活性物质和共同封装的保护性添加剂的外壁壳在制造用于将所述活性物质施用于人体或动物体的药物中的用途。
36.一种治疗需要药学或饮食活性物质的人类或动物患者的方法，所述方法包括将天然存在的孢子的含有治疗有效量或预防有效量的所述活性物质和共同封装的保护性添加剂的外壁壳施用于所述患者。
37.天然存在的孢子的外壁壳作为活性物质和保护性添加剂的递送媒介物的用途，其中所述活性物质和所述添加剂均被共同封装在所述外壁壳内。
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