CN101899010A - 喹唑啉酮衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

喹唑啉酮衍生物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹唑啉酮衍生物如结构式I。包括3-取代-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(化合物1-8)和6-取代-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(化合物9-27)。通过测试本发明各个目标化合物的体外抑制人精子顶体酶活性，结果表明，与公开报道的顶体酶抑制剂TLCK(N-甲苯磺酰-L-赖氨酰-氯甲基酮)相比较，所有目标化合物对人精子顶体酶均具有抑制活性。本发明喹唑啉酮衍生物可用于制备抗生育药物，为临床提供新的男性避孕药物，有较大的应用价值。本发明提供了所述衍生物I的制备方法。

Description

喹唑啉酮衍生物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化合物，具体涉及喹唑啉酮衍生物及制备方法和应用。尤其涉及3-取代或6-苄取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物及其合成和应用。
背景技术
目前，临床上常采用的避孕方法主要有安全套、绝育手术、节育环和药物避孕等。安全套虽然应用广泛，但因影响性快感，且易造成3.6％的失败率，很大一部分男性不愿意使用。绝育手术对一对夫妇只生一个孩子后顾之忧大，节育环存在着出血、带环妊娠等问题。而药物避孕目前主要有激素类药物，该类药物会打破正常人体内代谢平衡，副作用较大。因此寻觅新的、可逆的、非激素类的、高效的、经济的避孕药物非常必要。
顶体(acrosome)是一个覆盖于精子细胞核前面的扁囊状结构。作为一种特化的溶酶体，顶体内含有很多与受精相关的酶，顶体酶(acrosin)就是其中之一。该酶属于丝氨酸超家族一员，在顶体反应中由顶体酶原(proacrosin)活化而来。它们在精星体及早期受精卵形成方面具有十分重要的作用。顶体酶既可以分散顶体基质，又能作为次级配体维持精子结合在卵子透明带(ZP)上进行顶体反应。顶体反应后，顶体酶能水解卵细胞透明带，促使精子穿过透明带与卵细胞融合，最终完成受精。因此抑制顶体酶的活性便可以阻止受精，从而避孕。顶体酶在受精过程中的关键作用及独特的细胞特异性，使其成为发展新型男性抗生育药物的靶点。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于研究设计抑制人精子顶体酶的男性避孕药。
本发明人通过同源模建的方法首次构建了人顶体酶的三维蛋白结构，又采用多拷贝同时搜寻(MCSS)方法进一步深入分析人顶体酶活性位点的空间特征、关键立场和关键功能残基的分布，确定重要的药物结合位点，在此基础上，基于人顶体酶活性位点设计合成了喹唑啉酮衍生物，具体为3-取代或6-苄取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物。
本发明提供了一种喹唑啉酮衍生物，如下列结构式I所示：
Figure GSA00000086489800021
其中：
X，Y分别为C或N；
R1为氢、C1-8直链或支链烷基或卤代的C1-8烷基；
R2为氢或4-卤代芳基，但所述R2中的卤素不为氯；或为其中R4为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述R4不为嘧啶-2-基；R3为氢或卤素。
本发明提供的喹唑啉酮衍生物包括3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物II和6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物III。
本发明提供的3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物II如下列结构式所示：
Figure GSA00000086489800023
其中X为C，Y为N，R3为卤素，R1为单或多卤代的C1-8烷基；或
X为N，Y为N，R2和R3各为氢，R1为C1-8直链或支链烷基；或
X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为
Figure GSA00000086489800024
其中R4为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述R4不为嘧啶-2-基；或
X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为4-卤代芳基，但所述R2中的卤素不为氯；或
X为C，Y为N，R3为卤素，R1为三卤代甲基；或
X为N，Y为N，R2和R3各为氢，R1为C1-8直链烷基；或
X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为
Figure GSA00000086489800031
其中R4为：2位为C1-8烷基取代的噁唑-4-基或噻唑-2-基，4位为C1-8烷基取代的嘧啶-2-基；或
X为C，Y为N，R3为氯，R1为三氟甲基；或
X为N，Y为N，R2，R3为氢，R1为甲基；或
X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为
Figure GSA00000086489800032
其中R4为：2-甲基-噁唑-4-基；噻唑-2-基或4-甲基-嘧啶-2-基。
本发明提供的6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物III，如下列结构式所示：
Figure GSA00000086489800033
其中：
R1为
(1)芳环上有取代的苯胺，其中芳环上的取代为1到2个基团取代，芳环上的取代基位于芳环的邻、间或对位，取代基团为C1-8直链烷基、C1-8直链烷氧基、卤代的C1-8直链烷基、苯胺基或末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，所述的芳杂环为取代或未取代的含有两个杂原子的五元或六元杂环，所述的杂原子为氧、硫或氮原子；或
(2)芳杂环取代的胺基，其中所述的芳杂环为吡啶-4-基或6，9-卤素-9H-嘌呤-3-基；或
(3)C1-12的长链脂肪胺基；或
(4)单取代哌啶-1-基，其中所述的哌啶的取代基为氢或C1-8烷基，所述取代位置在哌啶的2-位或4-位；或
(5)在4位氮原子上有C1-8直链烷基取代的哌嗪-1-基；或
(6)1H-咪唑-1-基；或
(7)5-烷基取代的吡啶-1(2H)-基，所述的烷基为C1-8直链烷基；或
(8)OR2，其中R2为吡咯烷-2，5-二酮-1基。
本发明提供的6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物III，优选的如下：
其中：
R1为：
(1)芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的邻、间或对位，取代基团为C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基或苯胺基；或
(2)芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的间位或对位，取代基团为C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基或苯胺基；或
(3)芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的间位或对位，取代基团为C1-8烷基，C1-8烷氧基、C1-8的三卤代烷基或苯胺基。
本发明提供的6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物III，更优选的如下
其中：
R1为：
(1)末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，其中所述的芳杂环为噻唑-2-基、5-烷基-异噁唑-3-基或4，6-二烷基取代的嘧啶-2-基，其中所述的烷基为C1-8的直链或支链烷基；或
(2)末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，其中所述的芳杂环为噻唑-2-基、5-烷基-异噁唑-3-基或4，6-二烷基取代的嘧啶-2-基，其中所述的C1-8烷基为的直链烷基；或
(3)芳杂环取代的胺基，其中所述的芳杂环为6，9-二氯-9H-嘌呤-3-基；或
(4)C4-8的长链脂肪胺基。
本发明的另一目的是提供了上述一种喹唑啉酮衍生物的制备方法。以2-氨基-6甲基苯甲酸为原料，与丙酸酐反应后，得到的中间体2与含氨基的3-取代化合物直接反应得3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物II；或得到的中间体2与甲酰胺反应后，经NBS溴代，再与含氨基的6-取代化合物反应得6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物III。
本发明提供了3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure GSA00000086489800051
(1)2一乙基6一甲基苯并噁嗪-4-酮(中间体2)的制备
取2-氨基-6甲基苯甲酸0.04mol，丙酸酐50ml，加热搅拌回流3h-5h，停止反应，放冷至室温后冰箱内放置过夜，滤集析出白色片状晶体，得粗品。用无水乙醇重结晶得淡黄色中间体2。
(2)(目标物3)3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的制备
取中间体2(0.005mol)，等摩尔3-取代物，溶解于10ml N，N二甲基甲酰胺(DMF)和50ml的四氢呋喃的混合溶液，加入0.5g的催化剂二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌回流反应10h。过滤后，将滤液旋蒸除去混合溶剂，得3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的粗品3-(4-氯苯胺)-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮粗品。
所述3-取代物为4-氯苯胺时，目标化合物为3-(4-氯苯胺)-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号1)；
所述3-取代物为3-甲基-2-氨基嘧啶时，目标化合物为2-乙基-6-甲基-3-(4-甲基嘧啶)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号2)；
所述3-取代物为6-氯-4-三氟甲基-2-氨基-吡啶时，目标化合物为3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶)-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号3)；
所述3-取代物为4-甲基异噁唑苯磺酰胺时，目标化合物为3-(4-甲基异噁唑)苯磺酰胺-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号4)；
所述3-取代物为噻唑-苯磺酰胺时，目标化合物为3-噻唑-苯磺酰胺-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号5)；
所述3-取代物为3-甲基嘧啶-苯磺酰胺时，目标化合物为3-(3-甲基嘧啶)苯磺酰胺-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号6)；
所述3-取代物为嘧啶苯磺酰胺时，目标化合物为3-嘧啶苯磺酰胺-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号7)。
本发明化合物1-8按此法制备。
本发明另一目的是提供了6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure GSA00000086489800061
(1)2一乙基6一甲基苯并噁嗪-4-酮(中间体2)的制备
取2-氨基-6甲基苯甲酸0.04mol，丙酸酐50ml，加热搅拌回流3h-5h，停止反应，放冷至室温25℃后冰箱内放置过夜，滤集析出白色片状晶体，得粗品。用无水乙醇重结晶得淡黄色中间体2。
(2)2一乙基6一甲基-4-(3H)-喹唑啉酮(中间体3)的制备
取化合物2(0.043mol)和30ml甲酰胺搅拌反应7h。冷却至室温25℃，滤集析出棕褐色针状结晶，少量水洗三次，60℃烘干得中间体3。
(3)2一乙基6一溴甲基-4-(3H)-喹唑啉酮(中间体4)的制备
取化合物3(0.032mol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)0.037mol，偶氮二异丁腈(AIBN)0.3g，溶于150ml氯仿(CHCl3)中，搅拌回流4h。冷却至室温25℃，滤集析出黄白色固体，60℃烘干得中间体4。
(4)(目标物5)6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的制备喹唑啉酮衍生物的制备
取中间体4(1g，0.0037mol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入等摩尔的6-取代物，三乙胺1mL，常温搅拌反应10h，至薄层板检测反应完全，得(目标物5)6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的制备喹唑啉酮衍生物。
所述6-取代物为2，5-二甲基苯胺时，目标化合物为6-(2，5-二甲基苯胺)甲基-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号8)；
所述6-取代物为3-甲氧基苯胺时，目标化合物为2-乙基-6((3-甲氧基苯胺)-甲基)4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号9)；
所述6-取代物为N-苯胺-1，二胺时，目标化合物为2-乙基-6((4-苯胺-苯胺)甲基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号10)；
所述6-取代物为4-氨基嘧啶时，目标化合物为2-乙基-6((4-氨基嘧啶)甲基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号11)；
所述6-取代物为2-噻唑苯磺酰胺时，目标化合物为6-((2-噻唑苯磺酰胺)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号12)；
所述6-取代物为2-嘧啶苯磺酰胺，目标化合物为6-((2-嘧啶苯磺酰胺)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号13)；
所述6-取代物为5-甲基异恶唑苯磺酰胺，目标化合物为6-((5-甲基异恶唑苯磺酰胺)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号14)；
所述6-取代物为3，4-二甲基嘧啶苯磺酰胺，目标化合物为6-((3，4-二甲基嘧啶苯磺酰胺)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号15)；
所述6-取代物为辛胺，目标化合物为2-乙基-6((辛胺)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号16)；
所述6-取代物为1(2H)-5-甲基嘧啶，目标化合物为2-乙基-6((1(2H)-5-甲基嘧啶)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号17)；
所述6-取代物为1H-咪唑，目标化合物为6((1H-咪唑)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号18)；
所述6-取代物为1-哌嗪，目标化合物为2-乙基-6((1-哌嗪)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号19)；
所述6-取代物为3-三氟甲基苯胺，目标化合物为2-乙基-6((3-三氟甲基苯胺)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号20)；
所述6-取代物为4-乙氧基苯胺，目标化合物为2-乙基-6((4-乙氧基苯胺)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号21)；
所述6-取代物为2，5-吡咯烷二酮-N-醇，目标化合物为2-乙基-6((2，5-吡咯烷二酮)甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号22)；
所述6-取代物为6，9-二氯-2-氨基-9H-嘌呤，目标化合物为2-乙基-6((6，9-二氯-2-氨基-9H-嘌呤)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号23)；
所述6-取代物为4-甲基哌啶，目标化合物为2-乙基-6((4-甲基哌啶)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号24)；
所述6-取代物为己胺，目标化合物为2-乙基-6((己胺)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号25)；
所述6-取代物为4-甲基哌嗪，目标化合物为2-乙基-6((4-甲基哌嗪)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号26)；
所述6-取代物为2-甲基哌啶，目标化合物为2-乙基-6((2-甲基哌啶)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物编号27)。
本发明化合物9-27均按此法制备。
本发明的又一目的是提供了上述一种喹唑啉酮衍生物在制备抗生育药物中的应用。
本发明的再一目的是提供了上述3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物在制备抗生育药物中的应用。
本发明的还有一个目的是提供了上述6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物在制备抗生育药物中的应用。
本发明人通过测试喹唑啉酮衍生物体外抑制人精子顶体酶活性，结果表明，与公认的顶体酶抑制剂TLCK相比，本发明的喹唑啉酮衍生物对人精子顶体酶有抑制活性。
本发明人通过测试实施例得到的各个目标化合物(化合物1-27)体外抑制人精子顶体酶活性，结果表明，与公认的顶体酶抑制剂TLCK相比，目标化合物对人精子顶体酶均具有抑制活性，其中化合物3，5，8，9，12，13，14，15，16，23，24，25对人精子顶体酶具有较强的抑制活性。
本发明首次公开和合成了3-取代或6-苄取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物，并提供了化该类合物在抗生育药物中的应用。为临床提供新的男性避孕后选药物，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1
3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物(化合物1)的合成方法，包括以下步骤：
Figure GSA00000086489800091
操作步骤：
(1)2一乙基6一甲基苯并噁嗪-4-酮(中间体2)的制备
取2-氨基-6甲基苯甲酸0.04mol，丙酸酐50ml，加热搅拌回流3h-5h，停止反应，放冷至室温后冰箱内放置过夜，滤集析出白色片状晶体，得粗品。用无水乙醇重结晶得淡黄色中间体2(5.24g)。
(2)目标物3(化合物1)的制备
取中间体2(1.5g，0.005mol)，等摩尔3-取代物4-氯苯胺0.635g，溶解于10mlN，N二甲基甲酰胺(DMF)和50ml的四氢呋喃的混合溶液，加入0.5g的催化剂二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌回流反应10h。过滤后，将滤液旋蒸除去混合溶剂，得粗品0.60g。
实施例2-7(化合物2-7的制备)
方法同实施例1，但是步骤(2)的化合物2-8的3-取代物与目标物不同，见下表：，
Figure GSA00000086489800092
Figure GSA00000086489800101
实施例8
6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物(化合物8)的合成方法，包括以下步骤：
操作步骤：
(1)2一乙基6一甲基苯并噁嗪-4-酮(中间体2)的制备
取2-氨基-6甲基苯甲酸6.0g(0.04mol)，丙酸酐50ml，加热搅拌回流3h-5h，停止反应，放冷至室温25℃后冰箱内放置过夜，滤集析出白色片状晶体，得粗品5.82g。用无水乙醇8ml，重结晶得淡黄色化合物25.24g。
(2)2一乙基6一甲基-4-(3H)-喹唑啉酮(中间体3)的制备
取化合物2(0.043mol)和30ml甲酰胺搅拌反应7h。冷却至室温25℃，滤集析出棕褐色针状结晶，少量水洗10ml×3，烘干得化合物36.10g。
(3)2一乙基6一溴甲基-4-(3H)-喹唑啉酮(中间体4)的制备
取化合物3 6.10g(0.032mol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)6.59g(0.037mol)，偶氮二异丁腈(AIBN)0.3g，溶于150ml氯仿(CHCl3)中，搅拌回流4h。冷却至室温25℃，滤集析出黄白色固体，烘箱60℃烘干8h得化合物47.8g。
(4)目标5(化合物8)的制备
取化合物4(1g，0.0037mol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入等摩尔的氨基取代物2，5-二甲基苯胺0.45g，三乙胺1mL，常温搅拌反应10h，至薄层板检测反应完全，得到6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物6-(2，5-二甲基苯胺)甲基-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮0.2g。
实施例9-27(化合物9-27的制备)
方法同实施例9，但是步骤(3)的6-取代物与目标物不同，见下表：
Figure GSA00000086489800111
按上述实施例制得的化合物1-27如下：
本发明化合物1-27的结构式如表1所示：
Figure GSA00000086489800112
Figure GSA00000086489800121
表2 化合物结构及其核磁共振谱数据
  编号   分子式   分子量   H谱   元素分析
  1   C17H5ClN2O   298.77   δ：1.219(t，3H，CH3)，2.446(q，2H，CH2CH3)，2.488(s，3H，CH3)，7.205(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，2H，Ph-2，6)，7.533(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，2H，Ph-3，5)，7.602-7.651(m，2H，quinazolinon7，8)，8.042(s，H，quina-zolinon-5)   C，68.34；H，5.06；Cl，11.87；N，9.38；O，5.36
  2   C16H16N4O   280.32   δ：1.099(t，3H，C-CH3)，2.192(s，3H，CH3)，2.271(s，3H，CH3)，2.371(q，2H，CH2)，6.420(d，J＝5.1Hz，1H，pyrimidin-4)，7.375(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quinazolinon-7)，7.767(d，J＝1.5Hz，1H，quinazoli-non-8)，8.052(d，J＝5.1Hz，1H，quinazolinon-5)，8.384(d，J＝8.4Hz，1H，pyrimidin-5)   C，68.55；H，5.75；N，19.99；O，5.71
  3   C17H13ClF3N3O   367.75   1H NMR(DMSO，300.13MHz)δ：1.100(t，3H，C-CH3)，2.073(s，3H，CH3)，2.372(q，2H，CH2)，6.772(q，1H，pyrimidin-4)，7.185(t，1H，pyrimidin-6)，7.379(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H，quinazolinon-7)，7.767(d，J＝1.5Hz，1H，quinazoli-non-8)，8.381(d，J＝8.7Hz，H，quinazolinon-5)   C，55.52；H，3.56；Cl，9.64；F，15.50；N，11.43；O，4.35
  4   C21H21N4O4S   423.48   δ：1.096(t，3H，C-CH3)，2.277(q，2H，CH2)，2.490(s，3H，CH3)，6.884(d，J＝4.5Hz，1H，isoxazol-4)，7.305(d，J＝4.5Hz，1H，qu inazolinon-8)，7.582-7.686(m，3H，Ph-3，5，quinazolinon-7)，7.876(s，1H，quinazoli-non-5)，7.947(d，J＝8.4Hz，2H，Ph-2，6)，12.892(s，   C，59.42；H，4.75；N，13.20；O，15.08；S，7.55
  H，NH)
  5   C20H18N4O3S2   426.51   δ：1.498(t，3H，C-CH3)，2.284(q，2H，CH2)，2.437(s，3H，CH3)，5.565(d，J＝7.8Hz，1H，2H，thiazol-4，5)，6.884(d，J＝4.8Hz，1H，quinazol inon-8)，7.303(d，J＝4.5Hz，1H，quinazolinon-7)，7.581-7.659(m，3H，quinazolinon-5，Ph-3，5)，7.951(d，J＝6.6Hz，2H，Ph-2，6)，12.896(s，1H，NH)   C，56.32；H，4.25；N，13.14；O，11.25；S.15.04
  6   C22H21N3O4S   435.50   δ：1.223(t，3H，CH3)，2.316(s，3H，CH3)，2.490(s，3H，CH3)，2.682(q，2H，CH2)，5.575(d，J＝5.562Hz，1H，pyri-midin-4)，5.983(s，2H，pyrimidin-5，quinazolinon-8)，6.537(d，J＝8.7Hz，2H，Ph-3，5)，6.869(d，J＝5.1Hz，1H，quinazolinon-7)，7.606(d，J＝8.7Hz，2H，Ph-2，6)，8.292(d，J＝4.8Hz，1H，quinazolinon-5)，11.106(s，1H，NH)   C，60.67；H，4.86；N，16.08；O，11.02；S.7.36
  7   C21H19N5O3S   421.47   δ：1.222(t，3H，C-CH3)，2.426(s，3H，CH3)，2.668(q，2H，CH2)，6.002(s，H，pyrimidin-5)，6.534(dd，J1＝2.7Hz，J2＝2.7Hz，2H，Ph-3，5)，7.487(d，J＝8.1Hz，1H，quinazolinon-8)，7.665(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，2H，Ph-2，6)，7.728(d，J＝1.5Hz，1H，quina-zolinon-7)，8.467(d，J＝4.8Hz，2H，pyrimi-din-4，6)，11.255(s，1H，NH)   C，59.84；H，4.54；N，16.62；O，11.39；S.7.61
  8   C19H21N3O   307.39   δ：1.449(t，3H，C-CH3)，2.165(s，3H，Ph-2)，2.239(s，3H，Ph-5)，2.803-2.879(q，2H，CH2-CH3)，3.95(s，1H，NH)，4.514(s，2H，NCH2)，6.424(s，1H，Ph-4)，6.515(d，J＝7.5Hz，H，Ph-6)，6.976(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-3)，7.694(d，J＝8.4Hz，1H，quinazolinon H-8)，7.807(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，   C，74.24；H，6.89；N，13.67；O.5.20
  quina-zo linon H-7)，8.294(d，J＝1.8Hz，1H，quinazolinonH-5)，11.794(s，1H，quinazolinonNH).
  9   C18H19N3O2   309.36   δ：1.213(t，3H，C-CH3)，2.584(q，2H，CH2CH3)，3.589(s，3H，OCH3)，4.352(d，J＝6Hz，2H，CH2N)，6.066-6.173(m，3H，Ph-2，4，6)，6.424(t，1H，NH)，6.871-6.938(m，1H，Ph-5H)，7.533-7.601(m，1H，quinazolinon H-8)，7.728(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quinazolinon H-7)，8.024(d，J＝1.5Hz，H，quinazolinonH-5)，12.115(s，1H，quinazo linonNH)   C，69.88；H，6.19；N，13.58；O，10.34
  10   C23H22N4O   370.45   δ：1.218(t，3H，C-CH3)，2.493(q，2H，CH2CH3)，4.346(d，J＝6Hz，2H，CH2N)，6.149(t，1H，CH2NH)，6.503-6.548(m，2H，Ph-2，6)，6.749(d，J＝7.8Hz，2H，Ph-3，5)，6.839(d，J＝8.7Hz，2H，Ph-3｀，5｀)，7.031-7.084(m，3H，Ph-2｀，4｀，6｀)，7.496(s，1H，qui-nazolinon H-8)，7.554(d，J＝8.4Hz，1H，quinazolinonH-5)，7.754(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quinazolinon H-7)，8.054(d，J＝1.8Hz，1H，Ph-NH-Ph)，12.117(s，1H，quinazolinon NH)   C，74.57；H，5.99；N，15.12；O.4.32
  11   C16H16N4O   280.32   δ：1.211(t，3H，C-CH3)，2.605(q，2H，CH2CH3)，5.493(s，2H，CH2N)，6.864(d，J＝7.2Hz，2H，pyridin2，6)，7.627(d，J＝8.4Hz，1H，quinazolinon H-8)，7.783(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quinazolinon H-7)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H，quinazolinon H-5)，8.224(s，1H，NHCH2)，8.341(d，J＝7.2Hz，2H，pyri-din3，5)，12.277(s，1H，quinazolinon NH)   ：C，68.55；H，5.75；N，19.99；O，5.71
  12   C20H19N5O3S2   441.53   δ：1.207(t，3H，C-CH3)，2.603(q，2H，CH2CH3)，5.197(s，2H，CH2NH)，5.842(s，2H，NH)，   C，54.41；H，4.34；N，15.86；
  5.842(s，2H，NHCH2，NHSO2)，6.465(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8，2H，Ph-2，6)，6.861(d，J＝4.8Hz，1H，thiazole-3)，7.354(d，J＝2.7Hz，2H，Ph-3，5)，7.535(d，J＝4.8Hz，1H，thiazole-4)，7.573(d，J＝2.1Hz，1H，quinazoli-nonH-8)，7.601(d，J＝2.1Hz，1H，quinazolinon H-5)，7.984(d，J＝1.8Hz，1H，quinazolin-on H-7)，12.219(s，1H，quinazolinon NH).   O，10.87；S，14.52
  13   C21H20N6O3S   434.49   δ：1.220(t，3H，C-CH3)，2.583(q，2H，CH2CH3)，5.414(s，2H，CH2NH)，6.104(s，2H，NH，NH)，6.526(d，J＝8.7Hz，Ph-2，6)，6.938(d，J＝5.1Hz，1H，yrimidin-4)，7.495(d，J＝8.4Hz，1H，yrimidin-3)，7.617(d，J＝8.7Hz，1H，yrimidin-5)，7.723(d，J＝2.1Hz，2H，Ph-3，5)，7.751(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quinazolinon H-7)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H，quinazolinon H-8)，8.359(d，J＝5.1Hz，1H，quinazol inon H-5)，12.147(s，1H，quinazolinon NH).   C，57.79；H，4.62；N，19.25；O，11.00；S.7.35
  14   C21H21N5O4S   439.49   δ：1.214(t，3H，C-CH3)，2.295(s，3H，isoxazole-CH3)，2.487(q，2H，CH2CH3)，4.939(s，2H，CH2NH)，6.258(s，2H，NHCH2，NHSO2)，6.438(d，J＝0.90Hz，1H，isoxazole-5H)，6.583(d，J＝2.1Hz，2H，Ph-2，6)，7.473(d，J＝8.7Hz，2H，Ph-3，5)，7.553(d，J＝8.4Hz，1H，quinazolinon H-8)，7.710(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quinazol inon H-7)，8.024(d，J＝1.8Hz，1H，quinazolinon H-5)，12.178(s，1H，quinazolinon NH)   C，57.39；H，4.82；N，15.94；O，14.56；S，7.30
  15   C23H24N6O3S   464.54   δ：1.244(t，3H，C-CH3)，2.328(t，6H，pyrimidine-3，5CH3)，3.727(q，2H，CH2CH3)，5.572(s，2H，CH2NH)，6.569(d，J＝8.7Hz，2H，NH，NH)，6.594(d，J＝2.4   C，59.47；H，5.21；N，18.09；O，10.33；S，6.90
  Hz，2H，Ph-2，6)，6.644(d，J＝8.7Hz，1H，pyrimidine-4)，7.911(d，J＝2.4Hz，1H，quinazolinonH-8)，7.936(d，J＝0.90Hz，1H，quinazo-linon H-5)，8.412(d，J＝1.5Hz，1H，quinazolinon H-7)，12.185(s，1H，quinazolinon NH).
  16   C19H29N3O   315.45   δ：0.887(t，3H，octan-CH3)，1.292-1.215(m，14H，octan-3-7CH2)，1.405(t，3H，quinazolinon-CH3)，2.665(t，3H，octan-2CH2)，2.806(q，2H，quinazo-linon-CH2CH3)，3.221(d，J＝6.6Hz，1H，NH)，3.946(s，2H，CH2NH)，7.664(d，J＝8.1Hz，1H，quinazolinon H-8)，7.763(d，J＝1.8Hz，1H，quina-zolinonH-5)，8.206(d，J＝1.8Hz，1H，quinazolinon H-7)，12.167(s，1H，qui-nazolinon NH).   C，72.34；H，9.27；N，13.32；O.5.07
  17   C17H19N3O   281.35   δ：1.1743(t，3H，C-CH3)，2.497(s，2H，pyridine-6)，2.611(q，2H，CH2CH3)，3.029-3.118(m，3H，pyridine-3)，5.910(s，2H，CH2)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H，pyridine-2)，7.923(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，pyridine-4)，8.059-8.105(m，1H，pyridine-5)，8.277(d，J＝2.1Hz，1H，quinazo-linon-8)，8.469(d，J＝7.8Hz，1H，quinazolinon-5)，9.094(d，J＝6Hz，1H，quinazolinon-7)，12.317(s，1H，quinazolinon NH).   C，72.57；H，6.81；N，14.94；O.5.69
  18   C14H14N4O   254.29   δ：1.213(t，3H，C-CH3)，2.493(q，2H，CH2CH3)，5.319(s，2H，CH2NH)，6.918(s，1H，imidazole-4H)，7.221(s，1H，imidazo-le-5H)，7.577(d，J＝8.4Hz，1H，quinazolinon H-8)，7.653(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quina-zolinon H-7)，7.895(d，J＝1.5Hz，1H，quinazolinon H-5)，7.939(s，1H，imi-dazole-2H)，   C，66.13；H，5.55；N，22.03；O，6.29
  12.196(s，1H，quinazo-linon NH)
  19   C16H21N3O   271.36   δ：1.242(t，3H，C-CH3)，1.317-1.517(m，6H，piperidine-3，4，5)，2.368-2.507(m，4H，piperidine-2，4)，2.617(q，2H，CH2CH3)，3.618(d，J＝3.9Hz，2H，CH2)，7.508(s，1H，quinazolinon-8)，7.579(s，1H，qui-nazolinon-5)，8.001(s，1H，quinazolinon-7)，12.150(s，1H，quinazolinon NH)   C，70.82；H，7.80；N，15.49；O.5.90
  20   C18N16F3N3O   347.33   δ：1.220(t，3H，C-CH3)，2.602(q，2H，CH2CH3)，4.453(d，J＝3.6Hz，2H，CH2NH)，6.795-6.908(m，4H，NH，3-trifluo-romethyl-phenylamino-2，4，6)，7.243(t，1H，Ph-5)，7.748(d，J＝1.2Hz，1H，quinazolinon-8)，7.765(d，J＝1.2Hz，1H，quinazolinon-7)，8.056(s，1H，quinazolinon-5)，12.134(s，H，quina-zolinon NH)   C，62.24；H，4.64；F，16.41；N，12.10；O.4.61
  21   C19H21N3O2   323.29   δ：1.223(t，6H，CH3，)，2.601(q，2H，CH2CH3)，3.841(q，2H，CH2O)，4.325(d，J＝5.5Hz，2H，CH2NH)，5.977(s，1H，NH)，6.493(d，J＝4.5Hz，2H，Ph-2，6)，6.569(d，J＝4Hz，2H，Ph-3，5)，7.55(d，J＝8Hz，1H，quinazolinon-8)，7.743(s，J＝8Hz，1H，quinazoli-non-7)，8.542(s，1H，quinazolinon-5)，12.104(s，1H，quinazolinon NH)   C，70.57；H，6.55；N，12.99；O.9.89
  22   C15H15N3O4   301.30   δ：1.235(t，3H，C-CH3)，2.609-2.733(m，6H，CH2，pyrrolidine-2，5-dione-3，4)，5.126(s，2H，CH2O)，7.609(d，J＝8.5Hz，1H，quinazolinon-8)，7.875(dd，J1＝2.0Hz，J2＝2.0Hz，1H，qui-nazolinon-7)，8.168(s，1H，quina-zolinon-5)，12.239(s，1H，quinazolinon NH)   C，59.79；H，5.02；N，13.95；O.21.24
  23   C16H13Cl2N7O   390.23   δ：1.258(t，3H，C-CH3)，2.650(q，2H，CH2)，3.204(q，1H，NH)，6.763(s，2H，CH2)，7.712(d，J＝   C，49.25；H，3.36；Cl，18.17；
  8.5Hz，1H，quinazo-linon-8)，7.861(dd，J1＝2.0Hz，J2＝2.0Hz，1H，quinazolinon-7)，7.960(s，1H，quinazolinon-5)，8.093(s，1H，purin-7)，12.852(s，1H，quinazolinon NH).   N，25.13；O，4.10
  24   C17H23N3O   285.38   δ：0.878(t，3H，C-CHH3)，1.089-1.525(m，6H，CH3，piperidin-3，4)，1.563(d，J＝1.2Hz，H，piperidin-5)，1.934(t，2H，piperidin-2)，2.584(q，2H，CH2)，2.743(d，2H，piperidin-6)，3.525(s，2H，CH2)，7.532(d，J＝8.4Hz，1H，quinazoli-non-8)，7.665(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quinazolinon-7)，7.943(d，J＝1.5Hz，H，quinazolinon-5)，12.165(s，1H，quinazolinon NH).   C，71.55；H，8.12；N，14.72；O.5.61
  25   C17H25N3O   287.4   δ：0.874(t，3H，C-CH3)，1.253-1.443(m，11H，CH3CH2CH2CH2CH2)，1.564(t，1H，NH)，2.701(t，2H，CH2)，2.791(q，2H，CH2CH3)，3.977(s，2H，CH2)，7.659(d，J＝8.4Hz，1H，quinazoli-non-8)，7.789(dd，J1＝1.8Hz，J2＝1.8Hz，1H，quinazolinon-7)，8.233(s，1H，quinazolinon-5)，12.145(s，1H，quinazo linon NH)   C，71.04；H，8.77；N，14.62；O，5.57
  26   C16H25N4O   286.37   δ：1.437(t，3H，C-CH3)，2.382(s，4H，piperazin-3，5)，2.595(s，3H，CH3)，2.816(q，2H，CH2)，2.892(d，J＝0.6Hz，2H，piperazin-2)，2.966(d，J＝0.3Hz，2H，piperazin-6)，3.653(s，2H，CH2)，7.666(d，J＝8.1Hz，1H，quina-zolinon-8)，7.768(dd，J1＝2.1Hz，J2＝2.1Hz，1H，quinazolinon-7)，8.170(s，1H，quinazolinon-5)，12.210(s，1H，quinazolinon NH)   C，67.11；H，7.74；N，19.56；O，5.59
  27   C17H23N3O   285.38   δ：1.219-1.603(m，12H，CH3，CH3，6H，piperidine-3，4，5，2.068(s，1H，piperi-dine-2)，2.484-2.627(m，4H，CH2，2H，   C，71.55；H，8.12；N，14.72；O.5.61
  piperi-dine-6)，4.014(s，2H，CH2)，7.532(d，1H，quinazolinon-8)，7.674(dd，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，1H，quina-zolinon-7)，7.957(s，1H，quinazolinon-5)，12.130(s，1H，NH)
表3 化合物熔点
  化合物编号   化合物熔点(℃)   化合物编号   化合物熔点(℃)
  1   185-186   15   139-140
  2   212-214   16   158-159
  3   187-188   17   217-218
  4   260-261   18   197-198
  5   214-216   19   219-220
  6   216-217   20   200-202
  7   218-220   21   199-200
  8   218-220   22   277-278
  9   206-207   23   209-210
  10   220-222   24   209-211
  11   308-309   25   157-158
  12   300-301   26   222-223
  13   229-230   27   186-188
  14   211-212
注：温度计未经校正
实施例28  本发明实施例化合物1-27抗生育活性试验
1、试验目的：测试各个目标化合物体外抑制人精子顶体酶活性。
2、检测原理
人精子顶体酶是受精过程中必不可少的蛋白水解酶，抑制该酶活性可达到避孕目的。
27个不同浓度的待测目标化合物与具有生理活性人精子作用，以N-苯甲酰-DL-精氨酸-对消极苯甲酰胺盐酸盐(BAPNA)为底物，与精子释放的顶体酶反应，显色，得到与不同浓度化合物作用后的顶体酶的活性值。并与公开的顶体酶抑制剂TLCK(N-tosyl-L-lysine chloromethyl ketone)进行比较评价。
3、检测材料与仪器
精子顶体酶试剂盒自江苏省南京欣迪生物药业工程有限公司。
试剂盒包括：分离剂、顶体酶激活剂、抑制剂、反应底物剂；
N-甲苯磺酰-L-赖氨酸氯甲基酮(TLCK)购自Fluka公司；
人精子经医学伦理委员会讨论通过，在知情同意情况下，采自健康已生育男性。由长海医院生殖医学中心提供，并提供分析检测报告；
精子、微生物动(静)态图像分析系统(荧光版5.0)，清华同方；
BB16UV/BB5060UV CO2培养箱，Heraeus；
XW-80A漩涡混合器；
BIORAD smartSpecTM3000分光光度计；
Hettich Uni 32R冷冻高速离心机；
THZ-C恒温振荡器。
4、检测步骤：
a、精子计数：新鲜精液液化后用精子、微生物动(静)态图像分析系统计数，以X百万/ml表示密度，计数后，按每管7.5×106精子数计算每管所需精液量。
b、化合物与精子作用：目标化合物以5％DMSO配成不同浓度梯度。将标为实验管(T1-Tn管)的试管中加入7.5×106个精子的精液后，加入一定摩尔数化合物，以生理盐水调整总量为1ml。
另配两管含7.5×106个精子的5％DMSO/生理盐水溶液，标为对照管(C1、C2管)。其中C1为试剂盒空白对照，C2为无抑制的正常精子顶体酶活性值对照。
将T1~Tn管，C1、C2管震荡混匀，置于培养箱25~37℃孵育5分钟。
c、提取精子：将T1~Tn管，C1、C2管1000G/5min离心，小心吸除上清，保留沉淀精子。用1ml 5％DMSO/生理盐水加入后震荡洗涤，1000G/5min再次离心，小心吸除上清，保留约200μl溶液。
d、测顶体酶活性计算：取两组1.5ml eppondoff离心管，分别标记为TT1~TTn管；CC1、CC2管。各管加入分离剂0.5ml，将对应T1~Tn、C1、C2管内约200l溶液吹打混匀后贴壁小心加到对应的TT1~TTn、CC1、CC2管内的分离剂液面上，离心1500G/20min，仔细吸除上层液体，保留沉淀精子。
TT1~TTn、CC1、CC2管先加顶体酶激活剂各900ul，后加反应底物剂100μl，C1管再加抑制剂100μl。充分混匀，置于培养箱25~37℃孵育90min，期间取出震荡1~2次。90分钟后，各TT1~TTn管和C2管加抑制剂100μl，终止反应，震荡混匀，离心1500g/5min。每管取上清700μl，分光光度计测λ＝410nm时OD值，以蒸馏水调零。
计算公式：精子顶体酶活性(IU/106精子)＝(T管OD值-C1管OD值)×329
正常对照组的酶活性参考值：
正常精子顶体酶活性(IU/106精子)＝(C2管OD值-C1管OD值)×329
抑酶比值＝(精子正常对照酶活性值-样品酶活性值)÷精子正常对照酶活性值。
5、实验结果表3
表3 化合物抑酶活性结果
Figure GSA00000086489800211
Figure GSA00000086489800231
6、结论
采用体外实验，检测了本发明实施例化合物1-27不同浓度的化合物与具有生育活性的人精子顶体酶作用，通过改良的Kennedy法检测残余酶活性。并与经典的顶体酶抑制剂TLCK作比较。结构表明：所有测试的化合物对人精子顶体酶均具有抑制活性，且都比阳性对照品TLCK抑制活性强，其中化合物3，5，8，9，12，13，14，15，16，23，24，25具有较强抑制人精子顶体酶活性。

Claims (27)

1.一种喹唑啉酮衍生物，其特征在于如下列结构式I所示：
Figure FSA00000086489700011
其中：
X，Y分别为C或N；
R1为氢、C1-8直链或支链烷基或卤代的C1-8烷基；
R2为氢或4-卤代芳基，但所述R2中的卤素不为氯；或为
Figure FSA00000086489700012
其中R4
为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述R4不为嘧啶-2-基；R3为氢或卤素。
2.根据权利要求1所述一种喹唑啉酮衍生物，其特征在于所述喹唑啉酮衍生物为3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物II如下列结构式所示：
其中X为C，Y为N，R3为卤素，R1为单或多卤代的C1-8烷基。
3.根据权利要求2所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的X为N，Y为N，R2和R3各为氢，R1为C1-8直链或支链烷基。
4.据权利要求2所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为
Figure FSA00000086489700014
其中R4为烷基取代或未取代的五元或六元杂环芳基，但所述R4不为嘧啶-2-基。
5.据权利要求2所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为4-卤代芳基，但所述R2中的卤素不为氯。
6.据权利要求2所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的X为C，Y为N，R3为卤素，R1为三卤代甲基。
7.据权利要求2所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的X为N，Y为N，R2和R3各为氢，R1为C1-8直链烷基。
8.据权利要求2所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为
Figure FSA00000086489700021
其中R4为：2位为C1-8烷基取代的噁唑-4-基或噻唑-2-基，4位为C1-8烷基取代的嘧啶-2-基。
9.据权利要求2所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的X为C，Y为N，R3为氯，R1为三氟甲基。
10.X为N，Y为N，R2，R3为氢，R1为甲基。
11.根据权利要求2所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的X为C，Y为C，R1和R3各为氢，R2为
Figure FSA00000086489700022
其中R4为：2-甲基-噁唑-4-基；噻唑-2-基或4-甲基-嘧啶-2-基。
12.根据权利要求1所述一种喹唑啉酮衍生物，其特征在于所述喹唑啉酮衍生物为6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物III，如下列结构式所示：
Figure FSA00000086489700023
其中的R1为芳环上有取代的苯胺，其中芳环上的取代为1到2个基团取代，芳环上的取代基位于芳环的邻、间或对位，取代基团为C1-8直链烷基、C1-8直链烷氧基、卤代的C1-8直链烷基、苯胺基或末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，所述的芳杂环为取代或未取代的含有两个杂原子的五元或六元杂环，所述的杂原子为氧、硫或氮原子。
13.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为芳杂环取代的胺基，其中所述的芳杂环为吡啶-4-基或6，9-卤素-9H-嘌呤-3-基；或
14.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为C1-12的长链脂肪胺基。
15.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为单取代哌啶-1-基，其中所述的哌啶的取代基为氢或C1-8烷基，所述取代位置在哌啶的2-位或4-位。
16.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为在4位氮原子上有C1-8直链烷基取代的哌嗪-1-、1H-咪唑-1-基、5-烷基取代的吡啶-1(2H)-基，所述的烷基为C1-8直链烷基或OR2，其中R2为吡咯烷-2，5-二酮-1基。
17.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的邻、间或对位，取代基团为C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基或苯胺基。
18.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的间位或对位，取代基团为C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基或苯胺基。
19.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为芳环上有单取代基的苯胺，所述芳环上的取代基位于芳环的间位或对位，取代基团为C1-8烷基，C1-8烷氧基、C1-8的三卤代烷基或苯胺基。
20.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，所述的芳杂环为噻唑-2-基、5-烷基-异噁唑-3-基或4，6-二烷基取代的嘧啶-2-基，所述的烷基为C1-8的直链或支链烷基；或
21.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为末端胺基上有芳杂环取代的磺酰胺基，所述的芳杂环为噻唑-2-基、5-烷基-异噁唑-3-基或4，6-二烷基取代的嘧啶-2-基，所述的烷基为C1-8的直链烷基。
22.根据权利要求12所述衍生物，其特征在于所述衍生物为其中的R1为芳杂环取代的胺基，所述的芳杂环为6，9-二氯-9H-嘌呤-3-基或R1为C4-8的长链脂肪胺基。
23.如权利要求2-11中任一项所述喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
Figure FSA00000086489700041
(1)2-乙基6-甲基苯并噁嗪-4-酮中间体2的制备
取2-氨基-6甲基苯甲酸0.04mol，丙酸酐50ml，加热搅拌回流3h-5h，停止反应，放冷至室温后冰箱内放置过夜，滤集析出白色片状晶体，得粗品，用无水乙醇重结晶得淡黄色中间体2；
(2)目标物33-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的制备
取中间体20.005mol，等摩尔3-取代物，溶解于10ml N，N二甲基甲酰胺和50ml的四氢呋喃的混合溶液，加入0.5g的催化剂二环己基碳二亚胺，搅拌回流反应10h，过滤后，将滤液旋蒸除去混合溶剂，得3-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的粗品；
所述3-取代物为4-氯苯胺时，目标化合物为3-(4-氯苯胺)-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮化合物1；
所述3-取代物为3-甲基-2-氨基嘧啶时，目标化合物为2-乙基-6-甲基-3-(4-甲基嘧啶)-4(3H)-喹唑啉酮化合物2；
所述3-取代物为6-氯-4-三氟甲基-2-氨基-吡啶时，目标化合物为3-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶)-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮化合物3；
所述3-取代物为4-甲基异噁唑苯磺酰胺时，目标化合物为3-(4-甲基异噁唑)苯磺酰胺-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮化合物4)；
所述3-取代物为噻唑-苯磺酰胺时，目标化合物为3-噻唑-苯磺酰胺-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮化合物5；
所述3-取代物为3-甲基嘧啶-苯磺酰胺时，目标化合物为3-(3-甲基嘧啶)苯磺酰胺-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮化合物编号6；
所述3-取代物为嘧啶苯磺酰胺时，目标化合物为3-嘧啶苯磺酰胺-2-乙基-6-甲基-4(3H)-喹唑啉酮化合物7。
24.如权利要求12-21中任一项所述喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
Figure FSA00000086489700051
(1)2-乙基6-甲基苯并噁嗪-4-酮中间体2的制备
取2-氨基-6甲基苯甲酸0.04mol，丙酸酐50ml，加热搅拌回流3h-5h，停止反应，放冷至室温25℃后冰箱内放置过夜，滤集析出白色片状晶体，得粗品。用无水乙醇重结晶得淡黄色中间体2；
(2)2-乙基6-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮中间体3的制备
取化合物2(0.043mol)和30ml甲酰胺搅拌反应7h。冷却至室温25℃，滤集析出棕褐色针状结晶，少量水洗三次，60℃烘干得中间体3；
(3)2-乙基6-溴甲基-4-(3H)-喹唑啉酮(中间体4)的制备
取化合物30.032mol和N-溴代丁二酰亚胺0.037mol，偶氮二异丁腈0.3g，溶于150ml氯仿中，搅拌回流4h。冷却至室温25℃，滤集析出黄白色固体，60℃烘干得中间体4；
(4)目标物56-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的制备喹唑啉酮衍生物的制备取中间体40.0037mol溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入等摩尔的6-取代物，三乙胺1mL，常温搅拌反应10h，至薄层板检测反应完全，得目标物5：6-取代-4(3H)-喹唑啉酮类化合物的制备喹唑啉酮衍生物；
所述6-取代物为2，5-二甲基苯胺时，目标化合物为6-(2，5-二甲基苯胺)甲基-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮化合物8；
所述6-取代物为3-甲氧基苯胺时，目标化合物为2-乙基-6((3-甲氧基苯胺)-甲基)4(3H)-喹唑啉酮化合物9；
所述6-取代物为N-苯胺-1，二胺时，目标化合物为2-乙基-6((4-苯胺-苯胺)甲基-4(3H)-喹唑啉酮化合物10；
所述6-取代物为4-氨基嘧啶时，目标化合物为2-乙基-6((4-氨基嘧啶)甲基-4(3H)-喹唑啉酮化合物11；
所述6-取代物为2-噻唑苯磺酰胺时，目标化合物为6-((2-噻唑苯磺酰胺)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮化合物12；
所述6-取代物为2-嘧啶苯磺酰胺，目标化合物为6-((2-嘧啶苯磺酰胺)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮化合物13；
所述6-取代物为5-甲基异恶唑苯磺酰胺，目标化合物为6-((5-甲基异恶唑苯磺酰胺)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮化合物14；
所述6-取代物为3，4-二甲基嘧啶苯磺酰胺，目标化合物为6-((3，4-二甲基嘧啶苯磺酰胺)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮化合物15；
所述6-取代物为辛胺，目标化合物为2-乙基-6((辛胺)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物16；
所述6-取代物为1(2H)-5-甲基嘧啶，目标化合物为2-乙基-6((1(2H)-5-甲基嘧啶)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物17；
所述6-取代物为1H-咪唑，目标化合物为6((1H-咪唑)甲基)-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮化合物18；
所述6-取代物为1-哌嗪，目标化合物为2-乙基-6((1-哌嗪)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物19；
所述6-取代物为3-三氟甲基苯胺，目标化合物为2-乙基-6((3-三氟甲基苯胺)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物20；
所述6-取代物为4-乙氧基苯胺，目标化合物为2-乙基-6((4-乙氧基苯胺)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物21；
所述6-取代物为2，5-吡咯烷二酮-N-醇，目标化合物为2-乙基-6((2，5-吡咯烷二酮)甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物22；
所述6-取代物为6，9-二氯-2-氨基-9H-嘌呤，目标化合物为2-乙基-6((6，9-二氯-2-氨基-9H-嘌呤)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物23；
所述6-取代物为4-甲基哌啶，目标化合物为2-乙基-6((4-甲基哌啶)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物24；
所述6-取代物为己胺，目标化合物为2-乙基-6((己胺)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物25；
所述6-取代物为4-甲基哌嗪，目标化合物为2-乙基-6((4-甲基哌嗪)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮(表1中化合物26)；
所述6-取代物为2-甲基哌啶，目标化合物为2-乙基-6((2-甲基哌啶)甲基)-4(3H)-喹唑啉酮化合物27。
25.一种如权利要求1所述喹唑啉酮衍生物在制备抗生育药物中的应用。
26.如权利要求2-11中任一项所述喹唑啉酮衍生物在制备抗生育药物中的应用。
27.如权利要求12-21中任一项所述喹唑啉酮衍生物在制备抗生育药物中的应用。
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