CN101875508B - 一种Fe3O4纳米磁粉淋巴示踪剂的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用微乳液法制备纳米Fe3O4磁粉的方法，并将其制备成纳米混悬剂，作为淋巴示踪剂应用于药物性淋巴清扫术。以氯化亚铁和氯化铁溶液为原料，配制成一定浓度的Fe3+和Fe2+水溶液作为水相，以环己烷作为油相，十六烷基三甲基溴化铵作为表面活性剂，正丁醇为助表面活性剂，自发形成CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳系统。将过量的三乙醇胺与微乳系统混合后，搅拌，放入高压釜中，160℃烧制14h。产物经冷却，磁分离或离心后，分别经乙醇、水洗涤，或盐酸和PEG洗涤，经磁分离或离心或微孔滤膜过滤后，分别得到Fe3O4纳米磁粉。本发明具有工艺简单，反应条件可控，原料廉价易得等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种用微乳液法制备纳米Fe3O4磁粉的方法，特别是利用微乳液作为微反应器，得到粒径均匀，可控、具有良好结晶度的、粒径范围窄的Fe3O4纳米磁粉。
背景技术
目前纳米Fe3O4磁粉的制备方法很多，可以分为物理方法和化学方法。物理方法如机械粉碎法等，工艺复杂，费时耗材。化学方法可以简单分为干法合成和湿法合成。干法合成纳米Fe3O4磁粉往往涉及氧化还原反应，设备要求高，工序繁多，耗时费力。因此，制备纳米Fe3O4磁粉可以用湿法合成。涉及化学液相合成方法可以分为两种方法：共沉淀法和沉淀氧化法。
微乳液是指由热力学稳定分散的互不相溶的两相液体组成的宏观上均一而微观上不均匀的液体混合物，通常是由表面活性剂、助表面活性剂(醇类)、油(碳氢化合物)和水(电解质水溶液)组成的透明、各相同性的热力学稳定体系。微乳液的分散相质点为球形，半径通常为10～100nm。微乳液有2种基本类型，即水包油型(O/w)和油包水型(w/o，也叫反相微乳)，前者是以油为分散相，水为分散介质，后者反之。该方法优点是以水相作为合成纳米级颗粒的“纳米微反应器”，且高度分散、大小均一，在纳米微粒的制备领域具有潜在的优势。
反相胶束微反应器制备纳米微粒的方法，近年来由于纳米技术的兴起而受重视。由于它能以油包水(W/O)反相微乳液胶束中的水池或叫微液滴这个纳米空间为反应场，使不同胶束中的反应物进行交换、反应生成纳米微粒，且可通过调节溶水量及反应物的场所等以若干数量级的幅度改变动力学常数。由于微乳液属热力学稳定体系，特别是某些微乳液胶束具有保持稳定尺寸的能力即自组装特性，所制备的纳米微粒具有通常直接反应难以得到的均匀尺寸，所以又将其称为智能微反应器(Intelligent Microreactors)。该方法的主要特点是反应物分别以胶束中的微小液滴形式供给，从而抑制了因局部过饱和导致的微粒团聚现象，并能得到可长期储存稳定的纳米微粒微乳液。
为了制得四氧化三铁纳米混悬淋巴示踪剂，需要指定粒径范围的四氧化三铁纳米磁粉。微乳液法可以通过控制微乳的大小得到指定范围的纳米磁粉。因此选用微乳液法制备四氧化三铁纳米磁粉。
纳米给药系统是指纳米尺度范围的胶体给药系统，一般粒径介于10～500nm之间，包括纳米脂质体、纳米球、纳米囊、固体脂质纳米粒、纳米胶束、纳米乳(微乳)等。由于自身的特点，这一类给药系统在靶向给药，特别是肿瘤的治疗应用中具有独特的优势和潜在的应用价值。
纳米给药系统在淋巴靶向性方面有着良好的优势。但许多问题还有待研究解决，如总体而言淋巴摄取率不高；某些纳米材料在淋巴系统中生物相容性不理想，不良反应不能彻底避免；由于淋巴靶向机制的基础研究仍然不够充分，改善纳米给药系统的淋巴系统靶向性仍存在一定困难；成熟的给药途径还比较单一，还局限于皮下。
widder K J等用雌性BDFI小鼠进行毒理，研究表明磁性药物微粒无明显的急性和慢性毒性。急性实验中，0/40小鼠死亡，慢性实验中，0/20小鼠死亡，在给于最高剂量400mg·kg磁性药物微粒也得到同样的结果。Ibrahim A等给小鼠Fe3O4剂量达1500mg·kg是无毒性的。陈道达等按H Jhorm移动平均法测得在阿霉素磁性白蛋白微球LD50为23.5mg·kg，应用的动物未发现急性、亚急性毒性反应，无过敏及栓塞现象。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速，经济，简单方便，质量可控，粒度均匀，具有良好分散性及均匀性的Fe3O4纳米磁粉，并将其制备成纳米混悬剂，作为淋巴示踪剂应用于药物性淋巴清扫术。
本发明还提供了CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳系统的制备方法，并绘出体系的伪三元相图。
本发明还提供了制备不同粒径产物的制备条件及改善其分散性的条件。
本发明的目的是如此实现的：
以氯化亚铁和氯化铁溶液为原料，配制成一定浓度的Fe3+和Fe2+水溶液作为水相，以环己烷作为油相，十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)作为表面活性剂，正丁醇为助表面活性剂，自发形成CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳系统。将过量的三乙醇胺(达到饱和状态)与微乳系统混合后，搅拌，放入高压釜中，160℃烧制14h。产物经冷却，磁分离或离心后，分别经乙醇、水洗涤，或盐酸和PEG洗涤，经磁分离或离心或微孔滤膜过滤后，分别得到人为可控、具有良好结晶度的、粒径范围在窄的Fe3O4纳米磁粉。此方法具有工艺简单，反应条件可控，原料廉价易得等优点。通过制备CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳，得到粒径均匀的Fe3O4纳米磁粉，为Fe3O4纳米磁粉的工业化生产提供了一条有效、可行的途径。
称取一定量的Fe3O4纳米磁粉于生理盐水中，超声波分散10min，然后用生理盐水稀释，并用质量分数为10％氢氧化钠溶液调节pH值为6.9，最后以PVP为分散剂配成浓度为30mg/mL的混悬液。
本发明中，制备Fe3O4纳米磁粉的方法，在于制备CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳系统。
本发明中n(Fe3+)∶n(Fe2+)＝3∶2，c(Fe3+/Fe2+)＜0.42，a(表面活性剂/助表面活性剂)＝2∶1(w/w)
在本发明中，所说的Fe3+，和Fe2+是氯化铁和氯化亚铁。
本发明中制备Fe3O4纳米磁粉的方法，是在超声，恒温35℃的条件下进行的。
在本发明中，淋巴示踪剂的制备方法，称取一定量的Fe3O4纳米磁粉于生理盐水中，超声波分散10min，然后用生理盐水稀释，并用质量分数为10％氢氧化钠溶液调节pH值为6.9，最后以PVP为分散剂，配成浓度为30mg/mL的混悬液。
在本发明中，制备Fe3O4纳米混悬液作为淋巴示踪剂的方法，以生理盐水作为分散介质。
在本发明中，制备Fe3O4纳米混悬液作为淋巴示踪剂的方法，以PVP为分散剂。
本发明的积极效果是，提供了新的用于淋巴靶向制剂的原料，它无毒、无过敏、无栓塞，为癌症患者带来福音。
附图说明
图1.为表示CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳区域的伪三元相图
具体实施方式
以下实例用于说明本发明。
实施例1.
分别配制c(Fe3+)＝0.18mol/L，c(Fe2+)＝0.12mol/L，混合后作为水相，以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)73.02g，正丁醇49.57g，环己烷347.01g混合作为油相，以水相滴定油相，超声分散，得W/O型微乳液。以较慢的速度逐滴加入一定量的过量的三乙醇胺，以控制微乳液的pH值。待反应完全后破乳，用超高速离心机分离沉淀。所得沉淀依次用乙醇、蒸馏水各洗涤三次。自然挥干，得纳米Fe3O4粉末。产物粒径为200nm。
实施例2.
分别配制c(Fe3+)＝0.18mol/L，c(Fe2+)＝0.12mol/L，混合后作为水相，以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)72.92g，正丁醇49.24g，环己烷346.01g混合作为油相，以水相滴定油相，超声分散，得W/O型微乳液。以较慢的速度逐滴加入一定量的过量的三乙醇胺，以控制微乳液的pH值。待反应完全后破乳，用超高速离心机分离沉淀。所得沉淀依次用蒸馏水、盐酸和PEG混合液各洗涤三次。自然挥干，得纳米Fe3O4粉末。产物粒径为90nm。
实施例3.
3.1处方药
药用纳米Fe3O4粉末 30g
聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVP) 12g
生理盐水(0.9％) 1000ml
得纳米混悬注射液制剂1000瓶
3.2制备工艺
称取一定量的Fe3O4纳米磁粉于生理盐水中，超声波分散10mm，然后用生理盐水稀释，并用质量分数为10％氢氧化钠溶液调节pH值为6.9，最后以PVP为分散剂配成浓度为30mg/mL的药用Fe3O4纳米混悬注射液。
实施例4.
药用Fe3O4纳米混悬注射液的淋巴示踪检查
0～10分代表淋巴结染色情况，根据标准进行打分：
0代表颜色无改变；
5代表淋巴结窦部染灰或部分染黑；
10代表真个淋巴结或边缘窦染黑。
根据药效学试验，染色只要达到4分以上，可以起到淋巴结示踪的作用。因此确定3级淋巴结染色分数在4分以上(含4分，即8分钟内80％的小鼠达到三级淋巴结)，即可判定受试品为合格。
取小鼠3组，每组10只小鼠。从小鼠右后肢足垫皮下注射药用纳米Fe3O4纳米混悬注射溶液，注射量给0.001ml/g，注射后的8min引颈处死，立即解剖出第一级，第二级各第三级流域的即淋巴结、骼淋巴结和腹主动脉淋巴结，在立体显微镜进行打分，每组的10只小鼠的1，2，3级淋巴结染色分数均达到4分以上，即3组的供试品均为合格。
Claims (2)
1.一种Fe3O4纳米磁粉的制备方法，其特征为：以Fe3+/Fe2+水溶液作为水相，以环己烷作为油相，十六烷基三甲基溴化铵作为表面活性剂，正丁醇为助表面活性剂，自发形成CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳系统，将过量的三乙醇胺与微乳系统混合后，搅拌，放入高压釜中，160℃烧制14h，产物经冷却，磁分离或离心后，分别经乙醇洗、水洗，或同时加入盐酸和PEG洗涤，经磁分离或离心，得到Fe3O4纳米磁流体，自然挥干，得Fe3O4纳米磁粉；
其中，CTAB/正丁醇/环己烷/盐溶液微乳系统中：
n(Fe3+): n(Fe2+)=3:2,
c（Fe3+/Fe2+）<0.42,
a=表面活性剂/助表面活性剂=2:1 （w/w）;
所说的Fe3+和Fe2+是氯化铁和氯化亚铁；
形成微乳系统的条件是在超声的条件下，恒温35℃下完成。
2.权利要求1得到的Fe3O4纳米磁粉制备的Fe3O4纳米磁粉混悬液在制备肿瘤手术的淋巴示踪剂中的应用，其特征在于，所述的Fe3O4纳米磁粉混悬液通过如下方法制备：将Fe3O4纳米磁粉分散于分散介质中, 超声分散 10min, 然后用生理盐水稀释, 并用质量分数为10%氢氧化钠溶液调节 pH值为 6.9, 最后用分散剂，配成浓度为 30mg/mL的混悬液，所述的分散介质为生理盐水，所述的分散剂为PVP。
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