CN101851304B - 制作固相聚维酮碘的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制作固相聚维酮碘的生产工艺，其特征在于，该制备工艺中所使用的原料中的聚维酮K30的重量比例为80％-84.5％，精碘的重量比例为20％-15％；在聚维酮碘络合反应前，先检测聚维酮原料的实际水分后，再通过精确计量添加纯水并将其蒸发被聚维酮吸收的办法，致使聚维酮K30的水分增加到4％-8％之间；所述聚维酮碘络合反应温度范围为50℃-95℃，络合反应时间为25小时-36小时。本发明技术方案可以保证优质的聚维酮碘达到有效碘含量＞10.6％，且溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)＜6％。
Description
技术领域
本发明涉及一种制作固相聚维酮碘的生产工艺，尤其是一种可以达到有效碘含量＞10.6％，且溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)＜6％的聚维酮碘生产工艺。
背景技术
聚维酮碘(又称聚乙烯基吡咯烷酮碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、PVP-I)是由PVP和I2发生络合反应生成的络合物。PVP-I具有一定的物理、化学稳定性，并在一定条件下自由碘之间存在一定的化学平衡关系，因此可以大大减轻I2的毒性和刺激性，从而在溶液状态下可以成为一种广谱、高效、低毒的药剂。聚维酮碘的杀菌效力、杀菌谱和碘相当，对细菌、病毒、真菌、霉菌以及孢子都有较强的杀灭作用，保留了近百年来最有价值的高效消毒剂碘的优点，同时又克服了碘(饱和水溶液)溶解度低、不稳定，易产生过敏反应、对皮肤和粘膜有刺激性等缺点(碘酒、碘酊等都有类似问题)。因此，近30年来，PVP-I成为了世界主要国家首选的含碘杀菌消毒剂，广泛应用于皮肤消毒、外科手术、预防术后感染，以及烫伤、溃疡、口腔炎、阴道炎等疾病的治疗，并进一步在个人口腔护理、水产以及畜牧养殖、食品工业中得到推广应用，基本上取代了碘酒和其他含氯、含汞杀菌消毒剂。
吴稼祥在《水溶性高分子》(严瑞瑄主编，1998.6)(P.641-643)中，通过红外、紫外光谱以及质谱分析，确认了在PVP-I中络合反应的主要机理和过程归结如下：
I2+H2O→IO-+I++2H+
I2+RH+H2O→ROH+2I++2H+
I2+I-→I- 3
PVP+H++I- 3→PVP·HI3
即表明了PVP和碘络合就是通过HI- 3和吡咯烷酮中的C＝O羰基形成氢键来完成的。
Schenck H.U.等人在Structure of Polyvinylpyrrolidone-Iodine(1979)一书中(P.1505-1509)，对于上述推理提供了佐证，其推测的聚维酮碘络合物分子结构为：
聚维酮碘在应用实践中最常用的剂型为各种含量的聚维酮碘水溶液(包括各类碘伏制剂)，它的杀菌作用主要来自于从络合物中的有效碘释放到溶液中的自由碘离子，因此溶液中的有效碘含量与制剂的质量水平和杀菌效力成正比。络合物中的有效碘可以用硫代硫酸钠滴定的办法测定，而没有络合的游离碘(含被还原了的碘化物离子，不能被硫代硫酸钠滴定)，因此硫代硫酸钠滴定法可以确定溶液中的络合物有效碘含量。
没有络合的游离碘(含被还原了的碘化物，中国药典中称为碘离子)的含量通过硫氰酸铵滴定法测得总碘含量后，减去用硫代硫酸钠滴定法测得的有效碘含量后计算出来。
各国药典都规定了PVP-I的有效碘范围为9.0％-12.0％(使用2.5％PVP-I溶液，硫代硫酸钠滴定法)。但是从高质量产品要求，大部分用户只接受有效碘含量＞10.6％，甚至＞11％的产品。
因PVP-I络合物的特性，它在水溶液中的有效碘稳定性相比，相对于碘的其他制剂要明显高很多。但是由于PVP-I在络合反应时的条件不同，也存在着某些液体制剂的有效碘稳定性非常不好，以至于在制剂的保质期内失效的情况，成为制约聚维酮碘质量水平的重要因素。因此，聚维酮碘溶液的稳定性也是考察聚维酮碘质量水平的一个重要指标。
聚维酮碘的稳定性测验比较常用的方法有两个，即快速测验法和慢速测验法：
1、快速测验方法之一(BASF公司方法)
将1％聚维酮碘溶液在恒温80℃下保持15小时，然后按下列计算公式：
其中：A1＝聚维酮碘溶液恒温放置前的有效碘含量
A2＝聚维酮碘溶液恒温放置后的有效碘含量
高端产品的要求有效碘损失率(稳定性检测)＜6％
2、快速测验方法之二(博爱新开源制药股份有限公司方法)
将10％聚维酮碘溶液在恒温80℃下保持15小时，然后按快速检验方法1的计算公式计算，高端产品的要求有效碘损失率(稳定性检测)＜6％
3、慢速测试方法(之一)
将聚维酮碘溶液配制成0.1％有效碘的溶液，在恒温52℃下保持14天，然 后按下列计算公式：
其中：A1＝聚维酮碘溶液恒温放置前的有效碘含量
A2＝聚维酮碘溶液恒温放置后的有效碘含量
高端产品的要求有效碘损失率(稳定性检测)＜6％
4、慢速测试方法(之二)
将聚维酮碘溶液配制成0.3％有效碘的溶液，在室温下保持35周，然后按下列计算公式：
其中：A1＝聚维酮碘溶液恒温放置前的有效碘含量
A2＝聚维酮碘溶液恒温放置后的有效碘含量
高端产品的要求有效碘损失率(稳定性检测)＜6％
上述方法形式上有所不同，但是在测验结果上是基本相同的，为方便检测，习惯上将方法1作为聚维酮碘稳定性的标准检测办法。
达到了上述有效碘含量(＞10.6％)以及快速方法下的有效碘损失率(稳定性检测)(＜6％)的聚维酮碘粉末，在根据特定的配方制成液体制剂后，特别是在某些缓冲溶液和稳定剂的作用下，可以保证制剂有很稳定的质量，同时延长产品的保质期。
专利CN01127810.2公开了一种聚维酮碘的固相反应制备方法，其中提供了一个固定的聚乙烯吡咯烷酮K30和碘的配比为K30是84.8％，碘15.2％，同时 提供了反应后的聚维酮碘粉末在44～47个月内的有效碘变化情况，确定了产品有效期为36个月，其间的有效碘损失率(稳定性检测)基本不超过6％。
该发明仅仅将聚维酮碘的稳定性观察放在聚维酮碘粉末这个层面上，没有考虑聚维酮碘的质量必须经过制剂溶液的稳定性考验来实现这个基本问题。而按照一般标准室温条件保存的聚维酮碘粉末固体是非常稳定的，即使保存三年有效碘损失应当＜0.5％(《水溶性高分子》P.643)。
因此专利CN01127810.2不能解决聚维酮碘质量上的重要指标——稳定性快速检验办法中有效碘损失率(稳定性检测)＜6的问题；同时该专利也不能够保证聚维酮碘的有效碘＞10.6％。
专利CN00812978.9提供了一种以水溶液配合其他挥发性溶剂和部分还原剂存在的条件下制备聚乙烯基吡咯烷酮碘水溶液原料的办法，该方法与本发明所涉及的固相络合反应方式有很大的区别。对于用络合好的聚维酮碘水溶液直接制备液体制剂的用户，确实是比较方便易行的。但是对于在不同地点和时间来制备制剂的用户，该聚维酮碘络合物水溶液在包装、运输等方面会增加成本，同时相对于固相聚维酮碘产品的稳定性处于劣势。而如果要将该聚维酮碘水溶液先加工成粉末的情形，因喷雾干燥在生产效率和成本上是相对最容易的选择，但是大量热空气与聚维酮碘溶液接触时，不免会将大量未与PVP完全络和的游离碘(含被还原了的碘化物)带到热空气中，造成两个后果：一是固体聚维酮碘的总碘量的下降；二是从热空气中回收游离碘或碘化物的负担(如果不做回收处理，会造成对生产环境的污染)。
最主要的问题是，该水溶液产品不符合现行各国药典的质量规范，不能作为原料药产品用于制剂的生产。
与上述专利文件有着同样的问题存在于：该方法也没有涉及如何保证较高 有效碘含量和液体稳定性的问题，也不能保证达到有效碘含量＞10.6％，且溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)＜6％。
专利CN200610140877.6提供了一种使用对粗碘作加热升华后的碘蒸气与聚乙烯吡咯烷酮作络合反应的气相/固相反应合成聚维酮碘的工艺方法和装置。该发明存在着以下几个问题：
一是，粗碘中含有其他成分的可挥发物，会对聚维酮碘成品造成不可预知的质量隐患。二是，络合反应器要求有一个废弃导管将倒入反应器的惰性气体作为废气导出到废弃罐，并且在废弃罐内用硫代硫酸钠溶液对碘蒸气进行吸收，因此不可避免会造成部分碘蒸气的损失，以及吸收饱和的硫代硫酸钠废弃物的在处理负担。
该专利同样也无法保证优质的聚维酮碘达到达到有效碘含量＞10.6％，且溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)＜6％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是生产出有效碘含量＞10.6％，且溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)＜6％的固相聚维酮碘。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制作固相聚维酮碘的生产工艺，其特征在于，该制备工艺中所使用的原料中的聚维酮K30的重量比例为80％-84.5％，精碘的重量比例为20％-15％；
在聚维酮碘络合反应前，先检测聚维酮原料的实际水分后，再通过精确计量添加纯水并将其蒸发被聚维酮吸收的办法，致使聚维酮K30的水分增加到4％-8％之间；
所述聚维酮碘络合反应温度范围为50℃-95℃，络合反应时间为25小时-36小时。
进一步，所述聚维酮K30符合中国药典、美国药典、欧洲药典或日本药局方的要求并且其中特定的杂质要求醛＜50ppm，过氧化物＜50ppm，硫酸盐灰分＜0.02％。
作为一种优选方案，在干燥聚维酮固体粉末的时候，采用调整干燥器的进气湿度的方法，将聚维酮K30的水分增加到4％-8％之间。
进一步，在反应结束、物料冷却后，通过机械粉碎后过筛，或者不粉碎直接过筛的方法得到目标产物。
本发明的有益效果在于：
本发明技术方案可以保证优质的聚维酮碘达到有效碘含量＞10.6％，且溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)＜6％。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。
A)原料配比
为适应有些特殊用途的有效碘含量要求，聚维酮K30与精碘的两种原料配别为：聚维酮K30为80％--85％，精碘：20％-15％，由此可以制备有效碘＞10.6直至＞15％的聚维酮碘，满足不同用途的需要(有效碘＞12％时为非药用级)
B)聚维酮K30的品质调整，在符合各国药典聚维酮产品规范的同时，需要对其中的某些杂质指标，做更细的调整。
现行各国药典对于聚维酮(或聚维酮K30)的质量规范统计如下：
| 指标 | CP2010 | USP33 | EP6.5 | JP14 |
| 性状外观 | 白色或乳白 色粉末，无 臭或稍有特 臭，无谓 | 白色粉末 | 白色或黄白 色吸湿性粉 末或片状物 | 白色或微黄 色粉末，有特 征性气味 |
| 溶液外观 | --- | ---- | 溶液S的颜 色比B6， | 无色或微黄 色、微红色透 |
| BY6浅 | 明液体 | |||
| 鉴别 | 通过测试1， 2，3 | 通过测试 A，B，C | 通过测试 A，B，C，D，E | 通过红外吸 收光谱图和 标准品的谱 图对照 |
| K值 | 27～32 | 27～32.4 | 27～32.4 | 27～32.4 |
| PH值(5％ 水溶液) | 3.0～7.0 | 3.0～7.0 | 3.0～5.0 | 3.0～5.0 |
| 醛 | ＜0.2％ | ＜0.05％ | ＜500ppm | ＜500ppm |
| 过氧化物 | --- | ---- | ＜400ppm(以 H2O2计) | ＜400ppm(以 H2O2计) |
| NVP残余 单体 | ＜0.2％ | ＜0.001％ | ＜10ppm(不 纯物A) | ＜10ppm |
| 2-吡咯烷酮 | --- | --- | ＜3％(不纯 物B) | --- |
| 水分 | ＜5％ | ＜5％ | ＜5％ | ＜5％ |
| 灼烧残渣 (硫酸盐 灰分) | ＜0.1％ | ＜0.1％ | ＜0.1％ | ＜0.1％ |
| 重金属 | ＜10ppm | ＜10ppm(以 铅计) | ＜10ppm(以 铅计) | ＜10ppm |
| 氮含量 | 11.5％ ～12.8％ | 11.5％ ～12.8％ | 11.5％～12.8％ | 11.5％～12.8％ |
| 甲酸 | ---- | --- | ＜0.5％ | --- |
| 肼 | ---- | ＜1ppm | ＜1ppm | ＜1ppm |
上述表格可见目前各国药典的聚维酮碘质量标准(尤其中国药典标准)存在着较大的差异。根据本发明人研究，聚维酮碘中的一些杂质因素，包括但不限于醛、过氧化物、硫酸盐灰分等成分，尽管都符合药典的标准，但是如果实测值偏向标准的上限的话，对于聚维酮K30和碘的络合反应有不良影响。要实现聚维酮碘达到有效碘含量＞10.6％，且溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)＜6％，必须对原料聚维酮K30的指标在都符合各国药典要求的基础上作进一步规范。在其他标准与各国药典保持一致的情况下，本发明规定的聚维酮碘专用聚维酮K30的指标如下：
| 指标 | 聚维酮碘专用聚维酮K30 标准 |
| 醛 | ＜50ppm |
| 过氧化物 | ＜50ppm(以H2O2计) |
| NVP残余单体 | ＜10ppm(不纯物A) |
| 2-吡咯烷酮 | ＜1％(不纯物B) |
| 灼烧残渣(硫酸盐灰分) | ＜0.02％ |
其中醛、过氧化物、2-吡咯烷酮、灼烧残渣(硫酸盐灰分)比各国药典标准有不同程度提高。
C)聚维酮的水分调节
聚维酮碘络合反应的主要机理是碘通过HI3的形式与PVP结合，生成比较稳定的PVP·HI3，其化学过程如下，
I2+H2O→IO-+I++2H+
I2+RH+H2O→ROH+2I++2H+
I2+I-→I- 3
PVP+H++I- 3→PVP·HI3
因此，良好的PVP-I的络合反应，需要一定量的水参与，固态的PVP含水量较低(规格为＜5％，实际水分范围一般＜4％)，不足以形成充分的反应条件。
本发明提供了一个定量增加水分的方法，即在络合反应前，检测聚维酮原料中的实际水分含量，然后精确计量需要添加的纯水量，然后通过蒸发并通入密闭的聚维酮容器中，使增加的水分被聚维酮完全吸收，达到反应前水分含量4％-8％的目的，优选水分含量5％-7％，最优选6％-7％。
聚维酮的水分也可以通过调节干燥器的热空气含水量、或干燥时间等方式实现。可以用于聚维酮原料的水分调节的干燥方式包括：
1)喷雾干燥器---通过调节热空气含水量、或热空气与雾化液滴的接触时间
实现水分含量调节至4％-8％；
2)转鼓式干燥器——通过调节转鼓内热媒(热水、蒸汽、热油等)的温度、或调节转鼓转速(即调整加热面和物料的接触时间)等方式水分含量4％-8％，然后粉碎、过筛，得到目的原料；
3)将物料在洁净密闭的、相对湿度范围在40～100的室内敞开与空气接触2～20小时，实现水分含量调节至4％-8％；
以上水分调节后的聚维酮原料，在制备出聚维酮碘以后，可以保证聚维酮碘中的水分含量在8％以下，达到现行中国药典、美国药典、欧洲药典以及日本药典的要求。
D)络合反应温度和反应时间调节
以往的专论中如专利CN01127810.2，对于反应温度和时间的规定为70℃～80℃，恒温5～17小时。新的研究表明，上述反应温度和反应时间的设定不是达到使聚维酮碘的达到有效碘含量＞10.6％，且溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)＜6％的最佳条件。
根据研究，在聚维酮湿度达到合理范围的情形下，适度提高的温度条件有利于HI3的形成。本发明提供的反应温度和时间范围为：
第一阶段：3小时内温度内升至40℃-55℃，优选48℃-52℃，恒温3小时-5小时，优选3.5小时-4.5小时；
第二阶段：1小时内温度升至50℃-70℃，优选55℃-63℃，恒温3小时-5小时，优选3.5小时-4.5小时；
第三阶段：1小时内温度升至70℃-85℃，优选75℃-80℃，恒温5小时-9小时，优选6小时-7小时；
第四阶段：1小时内温度升至75℃-90℃，恒温8小时-10小时，优选9小时-9.5℃；
第五阶段：1小时内温度升至80℃-95℃，恒温6小时-9小时，优选6.5小时-7.5℃。
反应结束后，待物料温度降至室温，出料、过筛后，可得到目的产物。
符合上述络合反应条件的反应设备可以是：密闭的带夹套双锥回转反应釜，密闭的带夹套和猫式搅拌、桨式搅拌、罗带式搅拌的反应釜，密闭的内滚筒式的搅拌反应器。
实施例一：本发明的实施例一的步骤如下：
1，称取符合美国药典USP32版规定的聚维酮K30粉(博爱新开源制药股份有限公司生产，牌号：KoVidone K30)200kg加入到带夹套的双锥回转反应釜内，根据分析其水分为3.26％。
2，称取7.48kg纯净水加入到密闭的带夹套的蒸发器中，并加热使之全部汽化后通入回转反应釜，使得聚维酮K30充分吸收水分后的水分含量达到7％。
3，称取精碘36.7kg(I：PVP-I＝15.5％添加量)，加入碘釜内，开启碘釜转动开关，把调速器调到4转/分，搅拌2小时。
4，开启设备夹套蒸汽进出口阀开始升温，第一阶段：3小时温度内升至52℃，恒温4小时；第二阶段：1小时内温度升至60℃，恒温4小时；第三阶段：1小时内温度升至73℃，恒温7小时；第四阶段：1小时内温度升至85℃，恒温9小时；第五阶段：1小时内温度升至90℃，恒温7小时。每个阶段恒温温度波动在±1℃。
5，恒温结束后开启冷却水进出口阀，待温度降至室温停车，使出料口转至可打开位置。
6，卸开盲板，装好垫，上紧短接，绑好出料布袋，并用扎带扎紧布袋口。
7，转动干燥机使出料口与振动筛进料口相对接。
8，打开入孔大盖，用内袋口与振动筛出料口对接绑好，开启振动筛开始出料。
实施例二：本发明的实施例二的步骤如下：
1，称取符合美国药典USP32版规定的聚维酮K30粉(博爱新开源制药股份有限公司生产，牌号：KoVidone K30)200kg加入到带夹套的双锥回转反应釜内，根据分析其水分为3.57％。
2，称取7.86kg纯净水加入到密闭的带夹套的蒸发器中，并加热使之全部汽化后通入回转反应釜，使得聚维酮K30充分吸收水分后的水分含量达到7.5％。
3，称取精碘37.3kg(I：PVP-I＝15％添加量)，加入碘釜内，开启碘釜转动开关，把调速器调到4转/分，搅拌2.5小时。
4，开启设备夹套蒸汽进出口阀开始升温，第一阶段：3小时温度内升至52℃，
恒温3.5小时；第二阶段：1小时内温度升至62℃，恒温4小时；第三阶段：1小时内温度升至75℃，恒温6小时；第四阶段：1小时内温度升至88℃，恒温8小时；第五阶段：1小时内温度升至91℃，恒温6小时。每个阶段恒温温度波动在±1℃。
5，重复实施例一的步骤5，6，7，8
上述实施例制备的聚维酮碘各项指标达到现行中国药典、美国药典、欧洲药典和日本药典的技术指标要求，其有效碘和溶液稳定性按照加速试验方法下的有效碘损失率(稳定性检测)的检测数据归纳如下：
聚维酮碘粉末有效碘含量
| 批次 | 0个月 | 3个月 | 6个月 | 12个 月 | 18个 月 | 24个 月 | 30个 月 | 36个 月 |
| 实施例一 | 11.97 | 11.92 | 11.86 | 11.82 | 11.79 | 11.71 | 11.65 | 11.59 |
| 实施例二 | 11.24 | 11.20 | 11.17 | 11.12 | 11.09 | 11.08 | 11.02 | 10.97 |
1％聚维酮碘溶液在恒温80℃下保持15小时的有效碘损失率(稳定性检测)
| 批次 | 0个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | 18个月 | 24个月 | 30个月 | 36个月 |
| 实施例一 | 4.93％ | 5.12％ | 4.98％ | 5.04％ | 5.20％ | 5.08％ | 5.27％ | 5.19％ |
| 实施例二 | 5.27％ | 5.13％ | 5.26％ | 5.34％ | 5.35％ | 5.42％ | 5.29％ | 5.37％ |
本发明保护范围不限于上述具体实施方式所描述的范围，凡是依据本发明技术方案原理所作的技术变形，均落入本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种制作固相聚维酮碘的生产工艺，其特征在于，该制备工艺中所使用的原料中的聚维酮K30的重量比例为80％-84.5％，精碘的重量比例为20％-15％；
在聚维酮碘络合反应前，先检测聚维酮原料的实际水分后，再通过精确计量添加纯水并将其蒸发被聚维酮吸收的办法，致使聚维酮K30的水分增加到4％-8％之间；
所述聚维酮碘络合反应在反应釜内分四阶段进行，各反应温度范围为50℃-95℃，络合反应时间为25小时-36小时。
2.根据权利要求1所述的制作固相聚维酮碘的生产工艺，其特征在于，所述聚维酮K30符合中国药典、美国药典、欧洲药典或日本药局方的要求并且其中特定的杂质要求醛＜50ppm，过氧化物＜50ppm，硫酸盐灰分＜0.02％。
3.根据权利要求1或2所述的制作固相聚维酮碘的生产工艺，其特征在于，在干燥聚维酮固体粉末的时候，采用调整干燥器的进气湿度的方法，将聚维酮K30的水分增加到4％-8％之间。
4.根据权利要求3所述的制作固相聚维酮碘的生产工艺，其特征在于，在反应结束、物料冷却后，通过机械粉碎后过筛，或者不粉碎直接过筛的方法得到目标产物。
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| CN101161688A (zh) * | 2006-10-13 | 2008-04-16 | 北京北大明德化学制药有限公司 | 气相/固相反应合成聚维酮碘的新工艺方法 |
-
2010
- 2010-05-28 CN CN2010101857199A patent/CN101851304B/zh active Active
Patent Citations (4)
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