CN101842705A - 用于类风湿性关节炎的标记序列及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于类风湿性关节炎的新型标记序列及其诊断用途，以及依靠这些标记序列筛选用于类风湿性关节炎的潜在活性物质。此外，本发明涉及包含该类风湿性关节炎标记序列的诊断设备，特别是蛋白生物芯片及其使用。

Description

用于类风湿性关节炎的标记序列及其应用
本发明涉及用于类风湿性关节炎的新标记序列及其诊断用途，以及依靠这些标记序列筛选用于类风湿性关节炎的潜在活性物质的方法。而且，本发明涉及包含该类型的用于类风湿性关节炎的标记序列的诊断设备，特别是蛋白生物芯片及其应用。
蛋白生物芯片在分析和诊断以及药物开发方面正获得日益增加的产业重要性。蛋白生物芯片已经被确立为筛选工具。
在单个实验中对多个特异结合分析分子的快速且高平行性的检测由此成为可能。要制备蛋白生物芯片，必须获得要求的蛋白。出于这个目的，特别地蛋白表达文库已经被建立。确定的开放读码框的高通量克隆是一种可能(Heyman，J.A.，Cornthwaite，J.，Foncerrada，L.，Gilmore，J.R.，Gontang，E.，Hartman，K.J.，Hernandez，C.L.，Hood，R.，Hull，H.M.，Lee，W.Y.，Marcil，R.，Marsh，E.J.，Mudd，K.M.，Patino，M.J.，Purcell，T.J.，Rowland，J.J.，Sindici，M.L.和Hoeffler，J.P.，(1999)，Genome-scale cloning and expressionof individual open reading frames using topoisomeraseI-mediated ligation.Genome Res，9，383-392；Kersten，B.，Feilner，T.，Kramer，A.，Wehrmeyer，S.，Possling，A.，Witt，I.，Zanor，M.I.，Stracke，R.，Lueking，A.，Kreutzberger，J.，Lehrach，H.和Cahill，D.J.(2003)Generation of Arabidopsisprotein chip for antibody and serum screening.Plant MolecularBiology，52，999-1010；Reboul，J.，Vaglio，P.，Rual，J.F.，Lamesch，P.，Martinez，M.，Armstrong，C.M.，Li，S.，Jacotot，L.，Bertin，N.，Janky，R.，Moore，T.，Hudson，J.R.，Jr.，Hartley，J.L.，Brasch，M.A.，Vandenhaute，J.，Boulton，S.，Endress，G.A.，Jenna，S.，Chevet，E.，Papasotiropoulos，V.，Tolias，P.P.，Ptacek，J.，Snyder，M.，Huang，R.，Chance，M.R.，Lee，H.，Doucette-Stamm，L.，Hill，D.E.和Vidal，M.(2003)C.elegansORFeome version 1.1：experimental verification of the genomeannotation and resource for proteome-scale protein expression.Nat Genet，34，35-41.；Walhout，A.J.，Temple，G.F.，Brasch，M.A.，Hartley，J.L.，Lorson，M.A.，van den Heuvel，S.和Vidal，M.(2000)GATEWAY recombinational cloning：applicationto the cloning of large numbers of open reading frames orORFeomes.Methods Enzymol，328，575-592)。然而，这一类型的方法与基因组测序工程和这些基因序列的注释的进展有很强的关联。而且，由于差别剪接过程，表达序列的确定可能是不明确的。这个问题可通过cDNA表达文库的应用而规避(Büssow，K.，Cahill，D.，Nietfeld，W.，Bancroft，D.，Scherzinger，E.，Lehrach，H.和Walter，G.(1998)A method for global protein expression andantibody screening on high-density filters of an arrayed cDNAlibrary.Nucleic Acids Research，26，5007-5008；Büssow，K.，Nordhoff，E.，Lübbert，C.，Lehrach，H.和Walter，G.(2000)Ahuman cDNA library for high-throughput protein expressionscreening.Genomics，65，1-8；Holz，C.，Lueking，A.，Bovekamp，L.，Gutjahr，C.，Bolotina，N.，Lehrach，H.和Cahill，D.J.(2001)A human cDNA expression library in yeast enriched for openreading frames.Genome Res，11，1730-1735；Lueking，A.，Holz，C.，Gotthold，C.，Lehrach，H.和Cahill，D.(2000)A system fordual protein expression in Pichia pastoris and Escherichia coli，Protein Expr.Purif.，20，372-378)。特定组织的cDNA由此被克隆进细菌或真核表达载体，例如，如酵母。用于表达的载体通常的特点在于，它们携带可诱导的启动子，其可以被用于控制蛋白表达的时间。而且，表达载体具有用于被称作亲和表位或亲和蛋白的序列，其在一方面，允许依靠针对所述亲和表位的抗体特异性检测重组融合蛋白，并且在另一方面，使得通过亲和层析(IMAC)的特异性纯化成为可能。
例如，在细菌表达系统大肠杆菌中的来自人胎儿脑组织的cDNA表达文库的基因产物在膜上以高密度的形式被排列，并能用不同抗体成功筛选。可能显示全长蛋白的比例为至少66％。此外，来自文库的重组蛋白能够以高通量的方式被表达和纯化(Braun P.，Hu，Y.，Shen，B.，Halleck，A.，Koundinya，M.，Harlow，E.和LaBaer，J.(2002)Proteome-scale purification of human proteins from bacteria.Proc Natl Acad Sci USA，99，2654-2659；Büssow(2000)上文；Lueking，A.，Horn，M.，Eickhoff，H.，Büssow，K.，Lehrach，H.and Walter，G.(1999)Protein microarrays for gene expressionand antibody screening.Analytical Biochemistry，270，103-111)。基于cDNA表达文库的该类型蛋白生物芯片特别地是WO99/57311和WO 99/57312的主题。
而且，除了抗原呈现的蛋白生物芯片，抗体呈现的排列也同样地被描述(Lal et al(2002)Antibody arrays：An embryonic butrapidly growing technology，DDT，7，143-149；Kusnezow et al.(2003)，Antibody microarrays：An evaluation of productionparameters，Proteomics，3，254-264)。
然而，存在对提供指示特异性(indication-specific)诊断设备，如蛋白生物芯片的极大需求。
类风湿性关节炎的标记序列及其诊断用途，特别在蛋白生物芯片实施方式中，以及在这一方面用于活性物质筛选的测试中，在现有技术未被描述。
因此，本发明的目的是提供标记序列和它们的诊断用途。
特异标记序列的提供允许患有类风湿性关节炎的患者的可靠诊断及分级，特别是通过蛋白生物芯片的手段。
本发明因此涉及用于类风湿性关节炎的标记序列的应用，其中至少一个标记序列在待检查患者中确定或从待检查患者中确定，所述标记序列为选自组SEQ1-488的cDNA，或其分别编码的蛋白，或其部分序列或片段(下文中：依据本发明的标记序列)。
通过区分筛选来自健康的测试对象的样品和患有类风湿性关节炎的患者的样品的方式，识别依据本发明的标记序列是可能的。
术语“类风湿性关节炎(RA)”被定义，例如，根据Pschyrembel，de Gruyter，261st edition(2007)，Berlin。根据本发明，“青少年先天性关节炎”同样被涵盖(ICD-10：M08.-.Abbr.：JIA.较老的同义词：青少年类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎，Morbus Still或更流行地说法：儿童风湿病)，它是多种儿童(青少年)中类风湿性疾病类别中的主要关节疾病(关节炎)的统称(定义，如，根据Pschyrembel，de Gruyter，261st edition(2007)，Berlin)。这是一种多基因的疾病，其可以通过依据本发明的标记序列，优选地通过标记序列SEQ 401-488被特别有利地诊断。
在进一步实施方式中，至少2到5或10，优选地30到50个标记序列或50到100或更多标记序列在待检查患者中确定或从待检查患者确定。
在本发明特定的实施方式中，SEQ 1-20的标记序列是特别优选的，标记序列SEQ 21-50是优选的，并且标记序列SEQ 51-100是优选的。
在本发明的进一步实施方式中，标记序列SEQ 1-10和SEQ 11-20，以及优选地SEQ 21-30、SEQ 31-40或SEQ 41-50分别是特别优选的。
此外，优选的是用于青少年类风湿性关节炎诊断的标记序列SEQ401-488，特别是SEQ 401-420、SEQ 421-440、SEQ 441-460和SEQ461-488。
在本发明的进一步实施方式中，依据本发明的标记序列可以同样地与用于该指示的已知生物标记同样地结合、互补、融合或扩增。
在优选的实施方式中，标记序列的确定在人体外进行，并且确定在离体/体外诊断中进行。
在本发明的进一步实施方式中，本发明因此涉及标记序列作为诊断试剂的应用，其中至少一个标记序列是选自组SEQ 1-488的cDNA，或其分别编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段。
而且，本发明涉及用于类风湿性关节炎诊断的方法，其中a.)选自组SEQ 1-488的cDNA，或其分别编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段的至少一个标记序列被施用在固体支持物上；和b.)使其与患者的体液或组织提取物接触；和c.)进行体液或组织提取物与来自a.)的标记序列间相互作用的检测。
本发明因此同样地涉及用于类风湿性关节炎诊断的诊断试剂，其分别地选自组SEQ 1-488，或分别地其编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段。
该类型相互作用的检测可以，例如，通过探针，特别地通过抗体进行。
本发明因此同样地涉及提供诊断设备或测试，特别是蛋白生物芯片的目的，其允许对类风湿性关节炎的诊断或检测。
而且，本发明涉及用于分级，特别是患有类风湿性关节炎患者的风险分级和/或疗法控制的方法，其中选自组SEQ 1-488的cDNA或其分别编码的蛋白的至少一个标记序列在待检查的患者中被测定。
此外，在新的或已建立的类风湿性关节炎的亚组中将患有类风湿性关节炎的患者分级也被覆盖，以及对于新治疗试剂的临床开发的患者组的有利选择。术语治疗控制同样地涵盖了患者对于治疗或其治疗过程的反应者(responder)和非反应者(non-responder)的分配。
“诊断”对于本发明的目的表示凭借依据本发明的标记序列以及对类风湿性关节炎患者的分配的阳性确定。术语诊断涵盖这一方面的医疗诊断和检查，特别是体外诊断和实验室诊断，同样地蛋白质和核酸印记。进一步的检查可能是必要的，以确定并排除其它疾病。术语诊断因此同样涵盖借助依据本发明的标记序列对类风湿性关节炎的区分诊断以及类风湿性关节炎的预防。
“分级或治疗控制”出于本发明的目的，表示依据本发明的方法提出了对于如下的可能决定：患者——无论是否是住院患者——的处理和治疗，一种或多种药物的使用、效果和/或剂量，治疗方法或疾病过程或治疗过程的监控或疾病的病原学或分级，如分级为新的或已存在的亚型，或疾病及其患者的区分。
在本发明的进一步实施方式中，术语“分级”特别地涵盖了带有不良健康事件的结果的预后的风险分级。
在本发明的范围内，“患者”表示任何测试对象——人或哺乳动物——前提条件是测试对象被检查类风湿性关节炎。
术语“标记序列”出于本发明的目的，表示cDNA或可以分别由此获得的多肽或蛋白对类风湿性关节炎是显著的。例如，cDNA或可由此分别获得的多肽或蛋白能够与来自患有类风湿性关节炎患者的体液或组织提取物中的物质显示相互作用(如，抗原(表位)/抗体(抗体决定簇)相互作用)。出于本发明的目的，“其中选自组SEQ 1-488的cDNA或其分别编码的蛋白或分别地其部分序列或片段的至少一个标记序列在待检查的患者中确定”表示患者的体液或组织提取物与依据本发明的标记序列之间的相互作用被检测。该类型的相互作用是，例如，结合，特别是在至少一个依据本发明的标记序列上的结合物质，或在cDNA的情况下，在选定条件下，特别是严格条件下(例如，如在J.Sambrook，E.F.Fritsch，T.Maniatis(1989)，Molecularcloning：A laboratory manual，2nd Edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，USA或Ausubel，″CurrentProtocols in Molecular Biology″，Green Publishing Associatesand Wiley Interscience，N.Y.(1989)中通常定义的)，与合适物质的杂交。严格杂交条件的一个实例是：在4×SSC中在65℃(可选地在50％甲酰胺和4×SSC中在42℃)杂交，接着在0.1×SSC中在65℃下若干个洗涤步骤，共约1小时。较不严格的杂交条件的一个实例是在4×SSC中在37℃杂交，接着在1×SSC中在室温下的若干个洗涤步骤。
根据本发明，该类型的物质是体液的成分，特别地是血液、全血、血浆、血清、患者血清、尿液、脑脊髓液、关节液或患者组织提取物的成分。
然而在本发明的进一步实施方式中，依据本发明的标记序列能够以表明类风湿性关节炎的显著高或低的表达速率或浓度存在。依据本发明的类风湿性关节炎的标记序列的相对患病/健康表达速率借助蛋白质或核酸印迹法因此确定。
在本发明的进一步实施方式中，所述标记序列具有被定向到待结合物质(如，抗体、核酸)的识别信号。根据本发明，优选的是，对于蛋白，所述识别信号是表位和/或抗体决定簇和/或半抗原；并且对于cDNA，其是杂交或结合区域。
依据本发明的标记序列是表A的主题并能够通过分别引用的数据库条目(也借助互联网：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)被清楚地识别(参见表A中：登录号)。
根据本发明，所述标记序列也涵盖cDNA序列和对应的氨基酸序列的那些修饰，如化学修饰，例如，瓜氨酸化、乙酰化、磷酸化、糖基化或多聚腺苷酸链以及本领域普通技术人员已知的其它修饰。
在本发明的进一步实施方式中，依据本发明的标记序列的部分序列或片段也同样被涵盖。特别是与本发明所述标记序列具有95％、90％同一性，特别地80％或70％同一性的那些部分序列。
在进一步实施方式中，各个标记序列能够以不同的数量在固体支持物的一个或多个区域中呈现。这允许敏感度的变化。所述区域可以分别具有全部的标记序列，即足够数量的不同标记序列，特别地2到5个或10个或更多，并且任选地更多核酸和/或蛋白，特别地生物标记。然而，至少96到25,000(数值的)或更多来自不同或相同的标记序列，并且进一步地核酸和/或蛋白，特别地生物标记是优选的。并且，优选的是多于2,500，特别优选的10,000或更多不同或相同的标记序列，并且任选地其它核酸和/或蛋白，特别是生物标记。
本发明的另一个目的涉及包含至少一个选自组SEQ 1-488的cDNA或其分别编码的蛋白的标记序列的排列。优选地，所述排列包含至少2到5或10个，优选地30到50个标记序列，或50到100个或更多标记序列。
在本发明的范围内，“排列”与“阵列”是同义词，并且如果“阵列”被用于识别标记序列上的物质，这应该被理解为是“阵列”或诊断设备。在优选的实施方式中，所述排列被设计为以便于在该排列上表现的标记序列以网格的形式在固体支持物上出现。而且，那些排列是优选的，其允许蛋白结合体和标记序列的高密度排列被布置(spotted)。这种高密度布置的排列被公开，例如，在WO 99/57311和WO 99/57312中，并且可以被有利地用在自动机械支持的自动化高通量方法中。
然而在本发明的范围内，术语“测定”或诊断设备同样地包含设备的那些实施方式，例如ELISA(例如，微量滴定盘的单个孔用依据本发明的标记序列或标记序列的组合包被，任选地在该微量滴定盘的单个孔中以自动机械支持的方式应用；样品是由Phadia生产的诊断ELISA试剂盒或由Pierce/Thermo Fisher Scientific生产的“Searchlight”多重ELISA试剂盒)，珠基测定(光谱上可区分的珠群用标记序列或标记序列的组合包被。患者样品与该珠群温育并且结合的(自身)抗体借助另一荧光标记的第二抗体/检测试剂通过测定荧光而被检测；即，Borrelia IgG试剂盒或由Multimetrix生产的AthenaMultilyte)，线测定(依据本发明的标记序列或标记序列的组合以自动机械支持的方式被固定在膜上，其用患者样品检测/温育；实例是由Euroimmun AG生产的“Euroline”)，蛋白质印迹法(实例是由Euroimmun AG生产的“Euroline-WB”)，免疫层析法(如，横流免疫测定；标记序列或标记序列的组合被固定在测试条带上(膜，US5,714,389等)；实例是由Acon Laboratories生产的“One Step HBsAg”测试设备)，或类似的免疫单一或多重检测方法。
所述排列的标记序列被固定在固体支持物上，但是优选点在或固定甚至印在固体支持物上，即，以可重复的方式施用。一个或多个标记序列可以在所有标记序列的全体中出现多次并且基于一个点以不同的量存在。而且，所述标记序列可以在固体支持物上被标准化(即，通过例如，人球蛋白的连续稀释系列作为数据标准化和定量评估的内部校准)。
本发明因此涉及包含排列的测定或蛋白生物芯片，所述排列含有依据本发明的标记序列。
在进一步实施方式中，所述标记序列作为克隆存在。该类型的克隆可以，例如，通过依据本发明的cDNA表达文库获得(Büssow et al.1998(上文))。在优选的实施方式中，这种包含克隆的表达文库使用表达载体获得，所述表达载体来自含有cDNA标记序列的cDNA表达文库。这些表达载体优选地含有可诱导的启动子。表达的诱导可以，例如，通过诱导物，如IPTG进行。合适的表达载体在Terpe等中描述(Terpe T Appl Microbiol Biotechnol.2003Jan；60(5)：523-33)。
本领域普通技术人员熟悉表达文库，它们可以根据标准作业产生，例如Sambrook等，″Molecular Cloning，A laboratory handbook，第二版(1989)，CSH press，Cold Spring Harbor，New York。组织特异(如，人组织，特别是人器官)的表达文库也是优选的。依据本发明还包括能够通过外显子捕捉(exon-trapping)获得的表达文库。表达文库的一个同义词是表达表达库(expression bank)。
蛋白生物芯片或不显示任何冗余(所谓的：
Figure GPA00001115754500091
文库)并且可以，例如根据WO 99/57311和WO 99/57312的教导，被产生的相应表达文库是优选的。这些优选的Uniclone文库具有很大一部分cDNA表达文库的无缺陷完全表达的蛋白。
在本发明的环境中，所述克隆也可以是，但不限于，转化的细菌，重组噬菌体或转化的哺乳动物、昆虫、真菌、酵母或植物的细胞。
所述克隆被固定、点滴或固定化在固体支持物上。
本发明因此涉及一种排列，其中所述标记序列以克隆的形式存在。
此外，所述标记序列能够以各种形式的融合蛋白存在，其包含，例如，至少一种亲和表位或“标记”。所述标记可以是这样的一种，如包括c-myc、组氨酸标记、精氨酸标记、FLAG、碱性磷酸酶、VS标记、T7标记或链霉素标记、HAT标记、NusA、S标记、SBP标记、硫氧还蛋白、DsbA、融合蛋白，优选地纤维素结合区域、绿色荧光蛋白、麦芽糖结合蛋白、钙调蛋白结合蛋白、谷胱甘肽S转移酶或lacZ。
标记序列也可以由若干单独的标记序列组成。这可以包括单个片段的克隆，以形成一个大的常见片段，以及该组合片段的表达。
在所有的实施方式中，术语“固体支持物”涵盖各种实施方式，诸如过滤器、膜、磁性或荧光团标记的珠、二氧化硅晶片、玻璃、金属、陶瓷、塑料、芯片，用于质谱的靶或基质。然而，依据本发明过滤器是优选的。
作为过滤器，还有PVDF、硝酸纤维素或尼龙是优选的(如，Immobilon P Millipore、Protran Whatman、Hybond N+Amersham)。
在依据本发明的排列的另一优选的实施方式中，所述排列对应于具有微量滴定盘(8-12孔条带、96孔、384孔或更多)、二氧化硅晶片、芯片、用于质谱的靶位或基质的尺寸的网格。
在进一步实施方式中，本发明涉及用于鉴定和表征用于类风湿性关节炎的物质的测定或蛋白生物芯片，其被表征为依据本发明的排列或测定是a.)与至少一种待测试的物质接触和b.)检测结合成功与否。
而且，本发明涉及用于鉴定和表征用于类风湿性关节炎的物质的方法，其被表征为依据本发明的排列或测定是a.)与至少一种待测试的物质接触和b.)检测结合成功与否。
待检测的物质可以是任何天然或非天然生物分子、合成的化学分子、混合物或物质为文库。
在待测试物质与标记序列接触后，检测结合成功与否，例如，使用可商业获得的图像分析软件(GenePix Pro(Axon Laboratories)、Aida(Ray test)、ScanArray(Packard Bioscience)进行。
依据本发明的蛋白-蛋白相互作用(如，标记序列上的蛋白，作为抗原/抗体)的可视化或相应的“检测结合成功的方法”可以被实施，例如，使用荧光标记、生物素化、放射性同位素标记，或胶体金或乳胶颗粒标记以常见方式的进行。对结合抗体的检测借助第二抗体实施，所述第二抗体用可商业获得的报告分子(如，Cy、Alexa、Dyomics、FITC或类似的荧光染料、胶体金或乳胶颗粒)标记，或用报告酶，如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶等标记，和相应的比色、荧光或化学发光底物标记。例如使用微阵列激光扫描仪、CCD相机或直观地进行读数。
在进一步的实施方式中，本发明涉及药物/活性物质或药物前体，其开发用于类风湿性关节炎并可通过使用依据本发明的测定或蛋白生物芯片获得。
本发明因此同样地涉及依据本发明的排列或用于筛选类风湿性关节炎的活性物质的测定的应用。
在进一步的实施方式中，本发明因此同样涉及用于类风湿性关节炎处理和治疗的靶，所述靶分别选自组SEQ1-488或其分别编码的蛋白。
在进一步的实施方式中，本发明同样涉及依据本发明的标记序列的应用，优选地以排列的形式，作为亲和物质用于实施单采血液成分术或在最广的意义上实施血液灌洗，其中来自患有类风湿性关节炎患者体液的物质，如血液或血浆，与依据本发明的标记序列结合并随后可以被选择性地从体液中去除。
实施例和附图：
10个或更多患者的样本被单独地相对cDNA表达文库而被筛选。多个类风湿性关节炎特异的表达克隆通过与10个或更多健康的样本比较被确定。所述标记序列的身份通过DNA测序被确定。
图1显示了分别来自患者和健康测试对象的一个cDNA表达文库的两个蛋白生物芯片之间的区分筛选。不同的克隆通过荧光标记的方法被检测并通过生物信息学的方法被评估。
表A：
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Claims (18)

1.用于类风湿性关节炎诊断的标记序列的应用，其中选自组SEQ1-488的cDNA，或其分别编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段中的至少一个标记序列在待检查患者上被确定或从待检查患者确定。
2.依据权利要求1所述的用于类风湿性关节炎诊断的标记序列的应用，其特征在于至少2到5个或10个，优选地30到50个标记序列或50到100个或更多标记序列在待检查患者上被确定或从待检查患者确定。
3.依据权利要求1所述的用于类风湿性关节炎诊断的标记序列的应用，其特征在于SEQ 1-20或SEQ 21-50或SEQ 51-100或SEQ401-488，或其分别编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段在待检查患者上被确定或从待检查患者确定。
4.依据前述权利要求中任一所述的用于类风湿性关节炎诊断的标记序列的应用，其特征在于所述确定通过体外诊断的方式进行。
5.分别选自组SEQ 1-488的cDNA或其分别编码的蛋白或分别地其部分序列或片段的标记序列作为诊断试剂的应用。
6.依据任一前述权利要求所述的用于类风湿性关节炎诊断的标记序列的应用，其特征在于所述标记序列被施用到固体支持物上，特别地过滤器、膜、磁性或荧光团标记的珠、二氧化硅晶片、玻璃、金属、陶瓷、塑料、芯片、用于质谱的靶或基质。
7.用于诊断类风湿性关节炎的方法，其中
a.)选自组SEQ 1-488的cDNA或其分别编码的蛋白或分别地其部分序列或片段的标记序列被施用到固体支持物上，和
b.)使其与患者的体液或组织提取物接触，和
c.)检测所述体液或组织提取物与来自a.)的标记序列之间的相互作用。
8.分级的方法，特别是患有类风湿性关节炎的患者的风险分级和治疗控制，其中选自组SEQ 1-488的cDNA，或其分别编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段中的至少一个标记序列在待检查患者上被确定或从待检查患者确定。
9.依据权利要求7所述的方法，其中所述分级或治疗控制涵盖对于如下的决定：患者——特别是住院患者——的处理和治疗，一种或多种药物的使用、效果和/或剂量，治疗方法或疾病过程或治疗过程的监控或疾病的病原学或分级，以及预后。
10.标记序列的排列，包含选自组SEQ 1-488的cDNA或其分别编码的蛋白的至少一个标记序列。
11.依据权利要求10所述的排列，其特征在于包含至少2到5或10个，优选地30到50个标记序列，或50到100个或更多标记序列。
12.依据权利要求10所述的排列，其特征在于所述标记序列以克隆存在。
13.测定、蛋白生物芯片，包含依据权利要求10所述的排列，其特征在于所述标记序列被施用到固体支持物上。
14.依据权利要求10到12中任一项所述的排列或依据权利要求13所述的测定用于鉴定和表征类风湿性关节炎物质的应用，包含检测结合成功的手段，其特征在于排列或测定a.)与至少一种待测试的物质接触和b.)检测结合成功。
15.依据权利要求10到12中任一项所述的排列或依据权利要求13所述的测定用于筛选类风湿性关节炎的活性物质的应用。
16.用于类风湿性关节炎诊断的诊断试剂，其分别选自组SEQ1-488，或其分别编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段。
17.用于类风湿性关节炎处理和治疗的靶，其分别选自组SEQ1-488，或其分别编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段。
18.选自组SEQ 1-488的cDNA，或其分别编码的蛋白，或分别地其部分序列或片段的标记序列作为亲和物质的应用，用于对患有类风湿性关节炎的患者进行单采血液成分术或血液灌洗。
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