CN101828188A - 诊断标志物的估计 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于估计例如蛋白质的特定生物标志物的浓度或浓度变化的方法。该估计通过为数学模型提供来自对例如其它蛋白质的其它生物标志物的测量的数据来执行。因此取代测量这些特定蛋白质的是，可以使用该模型来估计它们。所估计的蛋白质可以与其它临床数据一起在能够提供对例如患者疾病的信息或估计的另一个模型中使用。

Description

诊断标志物的估计

技术领域

本发明总体涉及一种用于估计生物标志物的方法，特别是涉及使用模型从测量的生物标志物来估计生物标志物。

背景技术

众所周知，在进行诊断时，使用比如血压的测量结果或诸如蛋白质的生物材料的测量结果的各种生物标志物来帮助临床医师。然而，对若干种蛋白质的测量在技术上可能是困难的或者甚至是不可能的，这是因为用于测量特定生物标志物的生物测定(bio-assay)甚至可能是没有的。

因此，由于使用若干或昂贵的生物测定的技术性困难或经济考虑，测量若干种生物标志物是困难的或不切实际的。然而，为了获得可靠的诊断，测量若干种生物标志物可能是必需的。

WO 2006/002240公开了一种用于构造分类器的方法，该分类器使用来自血液样本的分子标志物数据来区别特性子群(traitsubgroup)。该发明进一步包含在多种应用中分类器的使用和由分类器识别的分子标志物的组合，所述应用包括：诊断；预后；疾病、疾病阶段或疾病危险性的预测。该发明进一步提供多种选定的分子标志物和一种用于识别对诊断感兴趣的特定特性(trait)有用的、选定的分子标志物的组合的装置。

因此，WO 2006/002240成功地识别了对诊断有用的特定分子标志物。然而，WO 2006/002240没有成功地简化建议诊断的任务，因为对所有分子标志物进行测量以便进行诊断的需求可能需要不同的生物测定、可能是耗时的以及可能给患者造成压力。

发明内容

因此，本发明优选地设法单独地或以任何组合的方式减轻、缓解或消除一个或多个上述问题。特别地，可以看出，本发明的目的是提供一种能够简化建议诊断的任务或提供对进行诊断或确定患者的其它状况有用的信息的方法和设备(apparatus)。该目的是通过提供一种用于根据测量的生物标志物确定估计的生物标志物的方法来实现的。

在本发明的第一方面中，通过提供根据独立权利要求的方法来达到该目的和若干其它目的。

本发明特别地但非独占地有利于根据测量的生物标志物估计生物标志物。

因此，本发明的第一方面的实施例涉及一种用于根据测量的生物标志物确定估计的生物标志物的方法，其中该方法包括，

-接收表示测量的生物标志物的输入数据，

-使用生物模型处理该输入数据以便确定估计的生物标志物，

-经由输出设备提供估计的标志物。

因而，通过仅仅测量一种或多种生物标志物(例如蛋白质)，该方法使得能够基于测量的标志物来确定其它一种或多种估计的生物标志物。因此，可以有这样的优点，即不必测量所有的生物标志物以提供足够的信息以使得能够确定患者的状况，因为可以根据一种或多种测量的生物标志物来估计一些所需的生物标志物。例如，测量特定的生物标志物在技术上可能是困难的，且因此可以期望根据其它测量的标志物估计该特定生物标志物。而且，可以有这样的优点，即病人不需要遭受众多取样。

所测量的生物标志物可以已经从生物样本中获得，即，它可以已经从对已经从患者移除的生物样本的先前分析获得。所测量的生物标志物还可以已经从包含测量的数据的列表的数据库中获得。可替代地，所测量的数据可以通过使用医学分数(由专业医生给出的分数，该分数可以基于他/她自己的知识和经验)获得，以便估计特定生物标志物的可能范围(如果通过识别这些标志物和该分数之间的关联而从先前的研究知道这些范围存在)。

应当理解，经由输出设备提供估计的标志物可以包括生成表示所述一种或多种估计的标志物的信号或在显示器上例如作为数据列表来提供估计的标志物。

所述生物标志物可以包括选自包含以下的列表的生物标志物：蛋白质、代谢物、遗传多态现象、基因拷贝数变化或任何其它可以与最终蛋白质状态、其亚型或蛋白质复合物相关的分子实体。

在一实施例中，所述生物模型可以是能够对不同生物标志物之间的动态相互作用进行建模的模型。例如，所述生物模型可以能够描述一种蛋白质的浓度在另一种蛋白质的浓度变化时的变化之间的关系。

在一实施例中，所述输入数据进一步包括选自包含但不限于下述的列表的临床数据：年龄、性别、当前或先前的疾病、当前或先前的治疗方法、治疗药物的剂量和测量的生物因素。有利地是，所述方法能够接收并处理除了仅仅生物标志物以外的其它输入数据。因此，通过接收并处理例如测量的血压的其它临床数据，所述生物模型可以能够以更高的准确性估计生物标志物，或一些估计的生物标志物可以使用临床数据的知识来排除(例如如果所估计的生物标志物不在附加的临床数据的约束的范围内的话)。因此，附加的临床数据可以用于通过排除错误的估计来约束多个估计。

在一实施例中，接收输入数据的方法包括接收第一输入数据和接收第二输入数据，其中第一输入数据和第二输入数据是在不同的时间点接收的。因此通过连续地接收输入数据，即，通过最初接收第一输入数据，随后在一段时间之后接收第二数据，并以此类推，获得一系列输入数据或输入数据的历史。输入数据的这种历史可以改善生物模型的能力从而以更高的准确性估计生物标志物，这是因为该模型逐渐地适于特定的患者。因为输入数据可以在每当提供新输入数据时被处理，所以输入数据的完整历史或历史片段可以在新输入数据到达时被处理，或当新输入数据到达时仅最近的输入数据被处理。

在一实施例中，测量的生物标志物是生物标志物的浓度，可替代地是该生物标志物的浓度变化。

类似地，在一实施例中，估计的生物标志物是该生物标志物的浓度，可替代地是该生物标志物的浓度变化。

在一实施例中，所述方法进一步包括以下步骤：使用包括测量的生物标志物、估计的生物标志物和临床数据中的一个或多个来估计患者状况，其中对患者状况的估计包括使用将所述患者数据关联到患者状况的患者状况模型来处理所述患者数据。因此，当估计的生物标志物已经被确定时，患者状况可以被估计出或以其它方式从患者数据推知。

在第二方面，本发明涉及一种根据独立权利要求的医疗设备。

在第三方面，本发明涉及一种包括根据第二方面的医疗设备和患者状况设备的临床系统，该患者状况设备包括用于使用患者数据估计患者状况的处理装置。该患者状况设备还可以包括用于在显示器上提供作为信号或信息的患者状况。在一实施例中，该临床系统可以进一步包括分析设备，其用于接收生物样本、处理该样本并提供测量的生物标志物。

在第四方面，本发明涉及一种计算机程序产品，其适于使得包括具有与该程序产品相关联的数据存储装置的至少一个计算机的计算机系统能够执行根据本发明的第一方面的方法。

本发明的这个方面是特别地但非独占地有利之处在于，因为本发明可以由使得计算机系统能够执行本发明的第二方面的操作的计算机程序产品来实现。这种计算机程序产品可以在任何类型的计算机可读介质(例如，基于磁性或光学的介质)上或通过基于计算机的网络(例如，国际互联网)来提供。

本发明的第一、第二、第三和第四方面中的每一个方面可以与任何其它方面组合。通过参照下面描述的实施例，本发明的这些和其它方面将变得显然并被阐明。

总之，本发明涉及一种用于估计特定生物标志物(比如蛋白质)的浓度或浓度变化的方法。因此，该方法使得能够作出关于例如诊断的血液标志物(例如它们的浓度和属性)的声明(statement)而无需直接测量它们。所述估计通过为数学模型提供来自对例如其它蛋白质的其它生物标志物的测量数据来执行。因此，取代测量这些特定蛋白质的是，可以使用该模型估计它们。所估计的蛋白质可以与其它临床数据一起在能够提供例如患者疾病的信息或估计的另一个模型中使用。

附图说明

现在将仅仅通过实例的方式并参照附图解释本发明，在附图中

图1示出用于确定估计的生物标志物的医疗设备，

图2说明确定估计的生物标志物的方法，

图3示出本发明的一个实施例，其中该医疗设备将估计的生物标志物提供给患者状况设备301，以及

图4示出包括该医疗设备和该患者状况设备的临床系统。

具体实施方式

图1示出了用于根据测量的生物标志物确定估计的生物标志物的医疗设备101。医疗设备101包括用于接收至少表示测量的生物标志物的输入数据的输入端102和用于提供估计的标志物的输出端103。医疗设备101包括处理单元104，其能够使用生物模型处理输入数据以便确定估计的生物标志物。处理单元104可以是计算机、电子电路板或其它能够处理可具有计算机程序或算法形式的生物模型的电子设备。所接收的输入数据可以被直接提供给处理单元104。可替代地，在将输入数据提供给处理单元104之前，可以例如由模数转换器调节和/或转换该输入数据。处理单元104使用输入数据连同生物模型以确定或推导估计的生物标志物。

生物标志物或者生物学标志物是能够用在对患者进行诊断的过程中或用于估计患者状况的生物物质。例如，对血液中蛋白质的增加水平的检测可以用作感染的指示。因此，能够确定生物标志物的存在、不存在、浓度、浓度变化的测量可以用作用于进行诊断或用于估计患者状况的中间结果。

已知各种生物标志物对于在进行诊断中提供帮助是有用的。生物标志物不应当仅仅被理解为比如蛋白质之类的生物实体。也就是说，生物标志物还可以包括根据对生物材料的分析中获得的数据，例如根据对遗传物质的分析中获得的基因拷贝数(gene copy number)。因此，生物标志物包括蛋白质、代谢物、遗传多态现象、基因拷贝数变化或任何其它可能与蛋白质状态、其亚型或蛋白质复合物相关的分子实体。生物标志物也被称为作为生物状态的指示符的任意分子物质。

所测量的生物标志物可以通过分析从患者获得并移除的生物样本来获得。因此，对生物样本的分析既不需要与患者身体的相互作用，也不涉及执业医师。然而，这不排除下面的可能性：可以已经通过分析患者上的生物物质(例如通过使用在身体上或身体内实现的微生物测定)来获得测量的输入数据。因此，测量的生物标志物可以表示生物标志物的存在、不存在、浓度或浓度变化。

类似地，所估计的生物标志物可以采用生物标志物的存在、不存在、浓度或浓度变化的形式。

应当理解，一个或多个测量的生物标志物可以用于确定一个或多个估计的生物标志物。例如，蛋白质A和/或B的测量结果可以用于确定估计的蛋白质C和/或D。例如，下面三种生物标志物可以在临床环境中(体外)相对容易地被测量：凝血酶原活化产物(F1+2)、血液中的凝血因子V和抗凝血酶III(凝血酶的抑制剂)。然而，为了提供足够的临床信息以辅助临床医师对患者的诊断或患者状况做出决定，有益的是具备关于在这些状况下标志物(凝血酶)的最有可能的最终浓度的信息。这里，“最终”是指在稳定状态状况下生成的凝血酶的浓度。然而，由于凝血酶因为检测方面的困难而不能容易地被测量，所以如果可以基于三种测量的生物标志物来估计凝血酶将是非常有利的。例如，所测量的生物标志物和估计的凝血酶可以被用作中间结果，其可能与其它患者数据组合以用于辅助评估出血或深静脉血栓形成的危险。

患者应当被广义地理解为任何可能患有疾病或可能是健康的人或动物。

在本说明书中，估计患者状况必须被广义地理解。因此，患者状况可以是特定疾病的诊断(例如，出血的早期诊断)、估计的生存可能性、估计的死亡前时间、特定治疗的建议、特定治疗的积极结果的可能性、疾病阶段。而且，患者状况可以是通过治疗(例如给患者的药物)导致的对特定生物标志物或其它生物物质的影响。

在本说明书的上下文中，临床医师应当被广义地理解为等同于是指照料者、保健人员、医生、护士、技术人员或医院管理员。

此外，患者状况可以附带有指示所述一个或多个估计的患者状况的估计确定性的百分比。

图2说明了通过使用测量的生物标志物201来确定估计的生物标志物202的方法。在该实例中，对两种标志物201的测量结果使得能够估计其它两种标志物202。所述其它两种标志物203都不可能估计，这是因为没有足够的测量的数据可用于进行足够准确的估计，或者估计所述其它两种标志物203不是令人感兴趣的，因为标志物203对估计患者状况没有用。图2说明了用于估计生物标志物的生物模型背后的原理。也就是说，该生物模型可以是对各种生物标志物之间的关系和相互作用进行建模的物理模型，例如一种生物标志物201的浓度或存在可以暗示另一种生物标志物202的浓度或存在。在图2中由连接204示出的这种关系可以根据生物标志物的实验或理论研究中得知。

生物标志物之间的相互作用的生物模型可以从现有知识获得。然而，该模型还可以适于包括生物标志物的新近(recent)测量结果和其它临床试验数据，例如包括年龄、性别、当前或先前的疾病、当前或先前疗法、治疗药物的剂量和测量的临床数据(例如遗传测量结果)。因此，在一实施例中，该生物模型是能够针对特定患者通过利用新近的生物测量结果和临床数据调适该模型来最优化的自适应模型。

更特别地，所述模型可被设计以描述蛋白质、它们的亚型和复合物之间的相互作用。该模型另外可以描述蛋白质、它们的亚型和复合物的动力属性和正常浓度。该模型另外可以描述被称为辅因子的小分子。如前所述，该模型另外可以描述临床数据与生理浓度(例如标志物的浓度)、动力参数、蛋白质活性、复合物稳定性等等之间的关系。

所述物理生物模型可以使用多组微分方程以用于描述例如生物标志物的动力学(dynamics)。

取代使用基于微分方程的模型的是，所述生物模型可以使用线性判别式、神经网络、贝叶斯网络或其它确定性或随机性模型来建立。显然，该生物模型可以通过组合物理的、其它确定性模型和随机性模型来获得。

例如患者年龄的临床数据的使用使得以更高的准确性估计生物参数成为可能。例如，不包含临床数据的生物模型可以生成生物标志物的若干估计：例如，标志物的不同估计的浓度或生物标志物的不同估计的类型。这可能是由于欠定的模型所导致的。在实施例中，为了排除所述若干结果中的一些，可以使用在模型中应用临床数据。例如，通过在所述模型中应用治疗的知识，所述若干估计的结果中的一些可被排除，从而使得仅仅留下正确的估计。可替代地，附加临床数据的应用可以不在所述生物模型中使用，但是可以在估计生物标志物之后应用以排除一些所估计的标志物。

在实施例中，使用若干生物模型，其中每个生物模型都用来建模特定临床数据。例如，一个生物模型可以对患有特定疾病的患者的标志物的相互作用进行建模，且第二生物模型可以对患有另一种特定疾病的患者的标志物的相互作用进行建模。因此利用患者疾病的知识，可以选择最合适的生物模型。

为了提高估计的或预测的生物标志物的准确性，该医疗设备可以依次地被提供输入数据，以便向生物模型提供输入数据的历史。当向生物模型提供输入数据序列时，其中最近的输入数据在时间上与先前的输入数据相分离，该生物模型能够以更高的准确性估计或预测生物标志物，这是因为该模型可谓是为特定患者进行调整。即，因为患者不同但对于这些不同患者可以使用相同的通用生物模型，所以当提供越来越多的输入数据时，该模型逐渐地适于特定患者。

应当理解，利用新的输入数据来反复更新生物模型的方法可以包括利用测量的生物标志物、临床数据和测量的临床数据这些来更新该模型。

生物模型包括参数，例如包含涉及生物标志物的动力学或不同标志物之间的关系204的参数。在实施例中，这些参数最初被设置为匹配一般(average)患者的值。为了使得该生物模型适于特定患者，通过使用输入数据和临床数据的历史的至少一部分(例如可以使用最近10个输入数据和临床数据)来使得这些参数可以针对该特定患者进行调适。已知使用最小化方法(例如均方根)以便最小化模型预测与实际测量值之间的误差。例如，该生物模型也可以用于预测生物标志物201(该生物标志物201也被测量)，以使得预测的标志物201与相同的测量的标志物201之间的误差可被最小化以便针对该患者来调适该模型的参数。

例如，可以使用凝血酶原活性肽(F1+2)、因子V浓度和抗凝血酶III的量的若干测量结果来估计血液中生成的凝血酶的量。这种仅仅基于一个测量结果的估计可能是不够的，且因此可以在某个时间间隔之后执行相同参数的另一次测量(考虑已经服用的药剂)。使用第一和第二以及可能更多的测量的标志物而获得的凝血酶标志物的改进估计可以与其它患者数据结合使用，以便在使用患者状况模型(下面进行描述)评估出血或深静脉血栓形成的危险中进行辅助。这种测量还可以特别地在不同剂量的药剂(药物)注入(服用)之后进行，并且结果可以被及时地监控，由此利用关于这种药剂对蛋白质的影响的知识，即，药物对医疗模型的影响是已知的，并且由此给出关于生物样本存在哪些特定特异性的额外信息。

图3示出本发明的实施例，其中将由医疗设备101确定的估计的生物标志物例如经由输出端103提供给患者状况设备301。包括临床数据和测量的生物标志物在内的其它数据也可以经由输出端103或一些其它输入端303来提供。患者状况设备301包括例如计算机、处理器或电子电路板这样的处理装置304，以用于使用患者数据估计患者状况。先前定义了患者状况。患者数据被定义为包括测量的生物标志物、估计的生物标志物和临床数据中的一个或多个，其中临床数据包括不可测量的值(例如年龄、性别、疗法等)和可测量的值(例如血压)。患者状况的估计包括使用将患者数据关联到患者状况的患者状况模型来处理患者数据。所确定的患者状况可以经由输出装置302来提供。

已知使用患者状况模型用于从患者数据提取可用于预测各种患者状况的信息。这些模型可以基于确定性模型，例如基于常微分方程的物理模型，或者这些模型可以基于随机性模型或它们的组合。

图4示出根据本发明实施例的临床系统401。该临床系统包括根据图1的医疗设备101和患者状况设备301。应当理解，患者状况设备301和医疗设备101可以集成到单个单元401中。患者状况设备103也可以集成到医疗设备101中，例如使得患者状况设备301和医疗设备101共享相同的处理单元104。可替代地，临床系统401可以包括医疗设备101和独立的患者状况设备301a，该独立的患者状况设备放置在医疗设备101外部但可与医疗设备相连接。

用于提供估计的标志物的输出端103和用于提供患者状况的输出端302中的任何一个可以是能够提供表示估计的标志物和患者状况的数字或模拟信号的电输出端子或互联网连接。可替代地或此外，输出端103、302中任何一个可以是用于使估计的标志物或患者状况可视化的输出设备，例如是监视器、计算机或打印机。

用于接收表示测量的生物标志物的输入数据的输入端102可以是电输入端子、网络连接或互联网连接。应当理解，患者状况设备301可以包括与输入端102相似的用于接收估计的生物标志物和/或其它患者数据的输入端子。

临床系统401可以进一步包括分析单元404，其用于分析患者的生物样本以生成生物标志物的测量的数据。分析单元404可以例如是生物测定。分析单元404可以集成到临床系统401中。可替代地，临床系统401可以包括医疗设备101和放置在医疗设备101外部但可与医疗设备101相连接的独立的分析单元404a。分析单元404可以例如适于接收血液样本，该样本可被分析以提供测量的生物标志物给医疗设备101。为得到生物标志物的浓度的测量结果而对例如血液样本的分析可以通过使用本领域已知的化学引发剂来进行。

临床系统401可以进一步包括图形用户接口(未示出)，其使得临床医师能够将信息提供给该临床系统。该用户接口可以包括键盘、指示设备和监视器。该用户接口使得临床医师能够输入与包括年龄、性别、疗法等的患者数据相关的信息。

分析单元404、404a可以生成分析结果，该分析结果由临床医师通过对分析单元404的目视检查进行解释。例如，分析结果可以被可视地提供为颜色变化或其它可视变化。可以通过使用图形用户接口将这种可视分析结果输入到图4的临床系统401中。当医疗设备101设有图形用户接口时，这些分析结果和其它患者数据也可以被输入到医疗设备101中。

尽管已经结合指定的实施例描述了本发明，但是本发明不限于本文所提出的特定形式。相反地，本发明的范围仅仅由所附权利要求限定。在权利要求中，术语“包括”不排除其它元件或步骤的存在。此外，尽管单独的特征可以被包含在不同的权利要求中，但是这些特征可以被有利地组合，并且不同权利要求中包含这些特征并不暗示特征的组合不是可行的和/或有利的。此外，单数引用不排除多个。因此对“一”、“一个”、“第一”、“第二”等的引用不排除多个。而且，权利要求中的参考符号不应当被解释为限制其范围。

Claims (11)

1.一种用于根据测量的生物标志物确定估计的生物标志物的方法，该方法包括，

-接收表示所测量的生物标志物的输入数据，

-使用生物模型处理所述输入数据以用于确定所估计的生物标志物，

-经由输出设备提供所估计的标志物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物标志物选自包含下述的列表：蛋白质、代谢物、遗传多态现象、基因拷贝数变化或任何其它可以与最终蛋白质状态、其亚型或蛋白质复合物相关的分子实体。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物模型能够对生物标志物之间的动力学相互作用进行建模。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述输入数据进一步包括选自包含下述的列表的临床数据：年龄、性别、当前或先前疾病、当前或先前疗法、治疗药物的剂量和测量的生物因素。

5.根据权利要求1所述的方法，其中接收输入数据包括接收第一输入数据和接收第二输入数据，其中所述第一输入数据和第二输入数据在不同的时间点接收。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所测量的生物标志物是生物标志物的浓度，可替代地是所述生物标志物的浓度变化。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所估计的生物标志物是所述生物标志物的浓度，可替代地是所述生物标志物的浓度变化。

8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：

-使用包括所测量的生物标志物、所估计的生物标志物和临床数据中的一个或多个的患者数据来估计患者状况，其中对所述患者状况的估计包括使用将所述患者数据关联到患者状况的患者状况模型来处理所述患者数据。

9.一种用于根据测量的生物标志物来确定估计的生物标志物的医疗设备(101)，该设备包括，

-输入端(102)，用于接收表示所测量的生物标志物的输入数据，

-处理单元(104)，用于使用生物模型来处理所述输入数据以确定所估计的生物标志物，以及

-输出端(103)，用于提供所估计的生物标志物。

10.一种用于估计患者状况的临床系统，该临床系统包括，

-根据权利要求9的医疗设备，以及

-患者状况设备(301)，其包括用于执行权利要求8的方法的处理装置和用于提供所述患者状况的输出端(302)。

11.一种计算机程序，其使得处理器能够执行权利要求1的方法。

Images