CN101804103A - 治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物及其制备方法。传统的治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物吸收不完全，生物利用度不高，疗效缓慢。本发明由制何首乌、女贞子、桑椹、墨旱莲、白芍、黄芪、狗脊七味中药组成。本发明中墨旱莲为君药，女贞子、桑椹以加强君药养肝肾的功效，在方中为臣药，黄芪为佐药，配合君、臣药，以加强治疗效果；制何首乌、白芍、狗脊在方中佐助君、臣药以加强治疗阴血亏虚的病证，全方具有养肝肾，益气血之功效，用于恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少及神疲乏力，腰膝疲软，头晕耳鸣，心悸，气短，失眠，咽干，纳差食少等症的治疗。

Description

治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物及其制备方法，该药物具有养肝肾，益气血的功效，用于恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少及神疲乏力，腰膝疲软，头晕耳鸣，心悸，气短，失眠，咽干，纳差食少等症。

技术背景：

治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物一种经典中成药，主要有养肝肾，益气血的作用。用于用于恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少及神疲乏力，腰膝疲软，头晕耳鸣，心悸，气短，失眠，咽干，纳差食少等症。但是传统的治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物吸收不完全，生物利用度不高，疗效缓慢。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种生物利用度高，吸收完全，疗效显著增加的治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物。

本发明的另一目的提供治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物，其特殊之处在于制成所述中药有效成分的原料组成及其重量配比为：

制何首乌 300-350份   女贞子  400-450份  桑椹    400-450份

墨旱莲   400-450份   白芍    300-350份  黄芪    300-350份

狗脊    300-350份。

上述的治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物，其中药有效成分的原料组成及其最佳重量配比为：

制何首乌  344份     女贞子  430.7份     桑椹    430.7份

墨旱莲    430.7份   白芍    344份       黄芪    344份

狗脊      344份。

治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物的制备方法如下：

(1)、将上述七味药材，碎断后加水浸泡20分钟；

(2)、保持微沸煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2小时；

(3)、第二次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液；

(4)、滤过，滤液减压浓缩至1000ml；

(5)、加入甜菊糖苷0.5％；

(6)、加入尼泊金乙酯0.15％，混匀，分装即得。

本发明的有益效果如下：

养肝肾，益气血。主治恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少及神疲乏力，腰膝疲软，头晕耳鸣，心悸，气短，失眠，咽干，纳差食少等症。

具体实施方式：

本发明是由制何首乌、女贞子、桑椹、墨旱莲、白芍、黄芪、狗脊、七味药组成，具有养肝肾，益气血的功效。用于恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少及神疲乏力，腰膝疲软，头晕耳鸣，心悸，气短，失眠，咽干，纳差食少等症。

治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物中单味药物的试验研究

1、中医理论

肿瘤病人绝大多数确诊时已属中晚期，需要接受放射治疗和/或化学药物治疗。放疗射线，侵袭人体之后最易伤阴耗气损血；化疗药物属于细胞毒药物，亦易伤阴耗气损血；放疗射线、化疗药物中医学将其归属于“火热毒邪”，放疗、化疗的毒副作用，主要是因为这种热毒之邪侵入人体后，体内热毒壅盛，造成津液亏损，气血暗耗，脾胃不和，肝肾亏虚。本病与脾、肾、肝关系最为密切，肾为先天之本，藏精，主骨生髓，精髓可以化生为血液，肝肾同源；脾胃为后天之本，气血生化之源。放疗、化疗后，使气血化生的先天、后天之源枯竭，表现出气血损伤、肝肾亏虚、脾胃虚弱等证候，临床上可出现白细胞、血小板下降，重者红细胞、血红蛋白减少，症状表现为面色萎黄或

白，气短声微，全身疲乏，精神不振，腰膝酸软，头晕，目眩，耳鸣，舌淡苔白，脉沉细等，属于中医学的血虚、虚劳等病症范畴，治疗上多以补气养血、滋补肝肾为大法。

生血宝颗粒正是在这一中医药理论的指导下，运用补肝肾，益气血之大法而组方的，是用于恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少及神疲乏力，腰膝疲软，头晕耳鸣，心悸，气短，失眠，咽干，纳差食少等病证的有效良药，并经过长期大量的临床医疗实践验证，结果表明其疗效确切，且未见有明显不良反应的文献报道。

生血宝颗粒系以墨旱莲、女贞子、桑椹、黄芪、制何首乌、白芍、狗脊等七味药组成。其中旱莲草味甘、酸，性凉，归肝、肾经，有补益肝肾，凉血止血的功效，擅治肝肾不足，头晕目眩，须发早白，吐血，咯血，衄血，便血，血痢，外伤出血等，如《滇南本草》言其“固齿，乌须”，《纲目》谓其可“乌须发，益肾阴”，《本草述》里记载其可“疗溺血及肾虚变为劳淋”，《医林纂要·药性》记载其可“补心血，泻心火，济水火，交心肾”，《分类草药性》谓其可“止血，补肾，退火，消肿”，方中旱莲草针对放疗及化疗药物这一“热毒”，及热毒之邪耗伤气阴，损伤气血，所致的肝肾阴虚主病证而设，在方中用为君药。女贞子味甘、苦，性凉，归肝、肾经，有补益肝肾，清虚热之功，长于治疗头昏目眩，腰膝酸软，遗精耳鸣，须发早白，骨蒸潮热等肝肾阴虚之证，如《本经》里记载其“主补中，安五脏，养精神，除百疾，久服肥健，轻身不老”，《本草蒙筌》说其可“黑发黑须，强筋强力”，《纲目》谓其可“强阴，健腰膝，变白发，明目”，《本草经疏》说其“凉血，益血”，《本草正》言其“养阴气，平阴火，解烦热骨蒸，止虚汗，消渴及淋浊”，《医林纂要·药性》言其“坚补肾水，安养阳气”，《药性切用》谓其“养阴益肾，补气舒肝。治腰腿痛，通经和血”，《药论》言其“清肺火肠红有验，补肝血”，《广西本草选编》曰其可“主治肾虚腰痛，神经衰弱，眩晕”，《安徽中草药》谓其“治白细胞减少症”，女贞子与旱莲草配合应用，以加强治疗放疗及化疗药物的热毒之邪，及热毒之邪耗伤气阴，所致的肝肾阴虚的病证而设，在方中用为臣药。桑椹味甘、酸，性寒，归肝、肾经，有滋阴养血，生津，润肠之功效，亦擅治肝肾不足和血虚精亏的头晕目眩，腰酸耳鸣，须发早白，失眠多梦，津伤口渴等证，如《滇南本草》里记载其可“益肾脏而固精，久服黑发明目”，《本草求真》谓其可“除热，养阴，止泻”，《随息居饮食谱》言其可“滋肝肾，充血液，健步履，息虚风，清虚火”，与旱莲草、女贞子配合应用，共同加强治疗放疗及化疗药物的热毒之邪，及热毒之邪耗伤气阴，损伤气血，所致的阴血津液耗伤的主病证，在方中为臣药。黄芪味甘，性温，归肺、脾经，有益气升阳，固表止汗，托毒生肌的功效，主治内伤劳倦，脾虚泄泻，肺虚咳嗽及一切气虚血亏之证。《本草正》谓其能“补元阳，充腠理，治劳伤，长肌肉”，《医学启源》曰：“治虚劳自汗，补肺气，实皮毛，泻肺中火。善治脾胃虚弱，疮疡血脉不行，内托阴证，疮疡”，黄芪是针对放、化疗后所出现的气虚证而设，气能生血，气旺则血旺，佐助君、臣药以加强养肝肾，益气血的功效，在方中为佐药。何首乌味苦、甘、涩，性微温，归肝、肾经，有养血滋阴，润肠通便，祛风，解毒的功效，主治血虚头昏目眩、心悸、失眠，肝肾阴虚之腰膝酸软、须发早白、耳鸣、遗精，肠燥便秘等症，如《何首乌传》言其“益精髓，壮气，驻颜，黑发，延年”，《开宝本草》谓其可“益血气”，《药品化义》谓其可“益肝，敛血，滋阴。治腰膝软弱，筋骨酸痛”，《药性切用》言其“为平补阴血之良药”，《药性通考》记载其可“养血祛风”，何首乌佐助君、臣药以加强治疗放化疗后所出现的阴血亏虚证而设，在方中为佐药。白芍味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，有养血和营，缓急止痛之功效，对头痛，眩晕有治疗作用。《本经》言其可“益气”，《别录》记载其可“主通顺血脉，缓中，消痈肿，时行寒热，中恶，腹痛，腰痛”，《药性论》谓其可：“强五脏，补肾气，治心腹坚胀”，《新修本草》谓其能“益好血”，《纲目》谓其可“泻肝，安脾肺，收胃气，止泻利，固腠理，和血脉，收阴气，敛逆气”，《滇南本草》里记载其可“泻脾热，止腹痛，止水泄，收肝气逆痛，调养心肝脾经血，舒经降气，止肝气痛”，《本草正》里说其“白者味甘，补性多，故入血分，补血热之虚，泻肝火之实，退虚热，缓三消诸证于因热而致者为宜”，“止血虚之腹痛，敛血虚之发热”，白芍佐助君、臣药加强治疗放化疗后所出现的血虚证，在方中为佐药。狗脊味苦、甘，性温，归肝、肾经。有强腰膝之功，擅长治疗肾虚腰痛脊强，足膝软弱无力。《药性论》里记载其能“肾气虚弱，补益男子，续筋骨”，《纲目》谓其可“强肝肾，健骨”，《药性通考》谓其能“坚肾益血，强肝养气”，《萃金裘本草述录》言其“主下焦肝肾之阴，能充经脉之血气”，在方中佐助君、臣药以加强治疗作用，又针对放化疗后所出现的腰膝疲软等证而设，为佐药。

纵观该方，谨守病机，配伍得当，墨旱莲为君药，具有补益肝肾，凉血清热的作用，是针对放化疗后热毒之邪所致的肝肾亏虚，阴血衰少的主病证而设；女贞子、桑椹以加强君药养肝肾的功效，在方中为臣药。黄芪具有益气健脾的作用，脾为后天之本，气血生化之源，脾胃得补，气血生化之源得健，“气为血之帅，血为气之母”，气血间有着密切关系，气能生血，血的组成及生成过程离不开气和气的运动变化，而且营气和津液是血的主要成分，气可摄血，黄芪在方中为佐药，配合君、臣药，以加强治疗效果；制何首乌、白芍、狗脊在方中佐助君、臣药以加强治疗阴血亏虚的病证。全方具有养肝肾，益气血之功效，用于恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少及神疲乏力，腰膝疲软，头晕耳鸣，心悸，气短，失眠，咽干，纳差食少等症的治疗。

2、实验室研究

制何首乌：

含有大黄酚(chrysophanol)、大黄酚蒽酮(chrysophanol anthrone)、大黄酸(rhein)、大黄素(emodin)、大黄素甲醚(emodin monomethyl ether)、大黄素-甲醚(physcion)、大黄素-1，6-二甲醚(emodin-1，6-dimethylether)、大黄-8-甲醚(questin)、ω-羟基大黄素(citreorosein)、ω-羟基大黄素-8-甲醚(questinol)、2-乙酰基大黄素(2-acetylemodin)、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖甙(emodin-8-O-β-D-glucoside)、大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖甙(physcion-8-O-β-D-glucoside)、2-甲氧基-6-乙酰基-7-甲基胡桃醌(2-methoxy-6-acetyl-7-methyljuglone)。其中大黄酚、大黄素最多，其次为大黄酸、大黄素甲醚等。

[药理作用]1、抗氧化作用

何首乌及其制剂能显著增强机体抗氧化作用，抑制脂质过氧化，降低小鼠血浆中的过氧化脂质(LPO)含量。何首乌可使体内还原型谷胱甘肽含量增加，能对抗小鼠随着年龄增长而引起的超氧化歧化酶(SOD)的下降，使其保持或接近2月龄小鼠的SOD水平[2]。近年研究发现，铜蓝蛋白(CP)有消除超氧阴离子的能力，抑制O2..对脂质的氧化而保护与脂质相联的结构免受破坏，制首乌水煎液能使老龄小鼠血清CP含量增加[2]。

2、抑制单胺氧化酶B(MAO-B)活性

有报道，单胺氧化酶B(MAO-B)活性随年龄的增长而上升，对单胺类神经递质的降解作用增强，导致单胺能神经调节失控，促进中枢衰老。何首乌对老龄大鼠下丘脑、桥脑及全脑MAO-B活性有显著抑制作用[3]，抑制老年小鼠脑和肝MAO-B活性，增强脑组织5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺含量[4]。何首乌可能通过抑制脑组织MAO-B活性，影响生物体中枢神经递质的含量，从而调节中枢神经活动，延缓神经系统的衰老。提示，何首乌可用于防治与脑内单胺类水平有关的老年性疾病(抑郁症和帕金森氏病)。

3、增强DNA损伤的修复能力

同一物种内，DNA修复能力与个体的年龄呈负相关。测定大鼠外周淋巴细胞DNA的复制后合成指数(Post Replication DNA，Synthesis PRDS)，可评估大鼠DNA损伤后的复制的修复能力[5]。首乌能明显提高老年大鼠PRDS水平，即提高老年大鼠的DNA修复能力[6]。其有明显的对抗环磷酰胺造成的遗传损伤作用，提示何首乌具有保护DNA免受损伤，促进DNA修复作用，这在其延缓衰老和对肿瘤患者放疗、化疗的增效减毒作用机制研究均有重要意义[7]。

4、改善中枢多巴胺能神经功能

据报道，大鼠随着年龄增加，多巴胺受体D2密度下降，应用何首乌后，老年大鼠的D2受体显著增加，从而改善老年大鼠中枢多巴胺能神经的功能[8]。提示可能为抗衰老机理之一。

5、延长寿命

何首乌及其多种复方制剂有延长寿命的效果。有报道，何首乌能缩短果蝇幼虫的发育时间，延长成虫的寿命；还能促进细胞分裂，增殖，延长大鼠二倍体成纤维细胞的传代数，使细胞进入衰老期明显延迟[9]。王巍等以0.4％和2％制首乌喂饲老年鹌鹑，均能明显延长半数鹌鹑死亡时间和半数死亡鹌鹑平均生存时间(与对照组比较P＜0.01和P＜0.05＝。表明何首乌能延长老年鹌鹑的平均寿命[1]。

6、增强免疫功能

制首乌能提高小鼠的腹腔巨噬细胞的吞噬功能，增强机体的非特异免疫功能[10]，还能增强机体的T、B淋巴细胞功能，使机体特异性免疫功能增强，但以增强T淋巴细胞功能为主，对B淋巴细胞也有一定作用。制首乌可拮抗免疫抑制剂氢化可的松或强的松龙所致的小鼠胸腺萎缩与退化作用，增加其胸腺、肾上腺、脾脏和腹腔淋巴结的重量；何首乌能促进老龄小鼠的胸腺超微结构逆转变化，还增加老年大鼠胸腺胞浆蛋白和核酸含量，[11]从而促进胸腺细胞增生，保护胸腺组织，延缓老年大鼠胸腺年龄性退化作用。且何首乌还能增加正常小鼠脾脏针对胸腺依赖抗原SRBC抗体形成细胞(PFC)数，故推测这种PFC功能的增强作用，主要是由于增强了T细胞功能，其次是B细胞也参与了反应的共同协调的作用所致[12]。

7、降血脂及抗动脉粥样硬化作用

何首乌对多种高脂动物模型都有明显降脂作用，对实验性动脉硬化兔动脉内膜斑块的形成及脂质沉积也有减轻作用。何首乌单味或其复方制剂能明显降低高脂血症患者的血清胆固醇，β-脂蛋白和甘油三酯水平，提高其载脂蛋白A、载脂蛋白B、HDL-C含量及HDL-C/TC比值[13-16]。何首乌在体外能与胆固醇结合，减少胆固醇从兔肠道吸收，其所含蒽醌化合物能促进肠道推进运动，抑制胆固醇在肠道的再吸收，并促进胆固醇的代谢，[17]它所含均二苯烯化合物也能显著降低大鼠血中总胆固醇水平，[18]它含有丰富的卵磷脂能阻止胆固醇在肝内沉积，阻止类脂在血清滞留并渗透到动脉内膜从而减轻动脉硬化，其机制可能与其在体内能转换成有较强抑制血小板聚集活性的溶血卵磷脂和多价不饱和脂肪酸的卵磷脂，增强血管壁胆固醇酯酶活力，抑制使胆固醇酯化的乙酰辅酶A，胆固醇酰基转移酶活力有关。

8、抗血栓作用

何首乌能显著拮抗高脂血症大鼠血小板聚集性的增强，能使ADP诱导的血小板聚集滴度保持正常，并使优球蛋白溶解时间缩短，表明有抗血小板聚集及促纤溶活性[19]。此外，对于老龄大鼠的血流变也有较好改善作用，能使血浆粘度，全血粘度及全血还原粘度显著下降，并能降低血沉速度，但对红细胞压积无明显影响[20]。

9、提高造血功能

何首乌富含卵磷酯是血细胞及其它细胞膜的重要组成成分，故有促进血细胞新生和发育的作用[21]。它可提高小鼠粒--单系祖细胞产率，对造血干细胞CFU-S有明显的促进作用，对分化幼稚的红系祖细胞(BFU-E)和分化较成熟的红系祖细胞(CFU-E)的增殖有显著促进作用。同时，在外周血的网织红细胞比例也上升，从而全面促进造血系统的功能[22]。

10、扩张血管及抗心肌缺血

何首乌能减慢心率，增加冠脉流量，对垂体后叶素所致家兔的急性心肌缺血有一定保护作用，能使高耸的T波显著压低，也能显著对抗垂体后叶素所致心率减慢，但对ST段变化及心律紊乱无拮抗效果[23]。

11、保肝作用

何首乌所含均二苯烯类化合物对过氧化玉米油所致大鼠的脂肪肝及肝功能损害，肝脏过氧化脂质含量上升，血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高等均有显著抑制作用，还能使血清游离脂肪酸含量显著下降。体外试验中也能抑制由ADP及NADPH所致大鼠肝微粒体脂质的过氧化，表明何首乌保肝作用的机制在于抑制过氧化脂质的生成及其对肝细胞的损伤[24]。此外，何首乌所含大量植物卵磷脂也可能有一定益处，因脂肪肝患者常见卵磷酯含量显著减少，促进卵磷酯合成或直接给予卵磷酯均有助于脂肪肝的防治。

12、增强肾上腺皮质功能

首乌具有肾上腺皮质激素样作用，对于摘除双侧肾上腺的小鼠，制首乌可使其肝糖元大为增加，而生首乌无此作用[25]。何首乌可使小鼠肾上腺量显著增加[2]，并能拮抗柴胡、氢化可的松反馈性抑制所致小鼠肾上腺萎缩[26]。并能显著减少冷冻所致小鼠的死亡率。复方首乌汤也可显著拮抗大剂量强的松龙所致小鼠游泳时间的显著缩短，并显著增强小鼠于8℃冷水中游泳的能力[27]。

13、其他作用

生首乌及其各种炮制品对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、宋氏痢疾杆菌、伤寒杆菌901、副伤寒杆菌B、奈氏卡他菌、白喉杆菌及乙型溶血性链球菌均有不同程度的抑制作用。其中生首乌水煎液抗金黄色葡萄球菌作用比其它炮制品强，而制首乌水煎液对白色葡萄球菌，酒蒸首乌水煎液和地黄汁水煎液对白喉杆菌的抑制能力均优于生品及其它炮制品。对流感病毒也有抑制作用[28]。何首乌能抑制大鼠室周核内生长抑素(SST)能神经元数及灰度值的减少和细胞面积的缩小[29]。何首乌浸膏或所含的蒽醌衍生物能促进肠蠕动而有轻度泻下作用。用制首乌治疗高脂血症病人，部分病人服药后，有大便次数增多或腹泻现象，说明首乌具有一定致泻作用。

[毒性](1)急性毒性：何首乌的毒性与其炮制关系密切，制首乌毒性甚小，生首乌则有一定毒性。生首乌小鼠一次灌服LD50为50g/kg，而制首乌剂量达1000g/kg仍无死亡发生。腹腔注射一次生首乌LD50为2.7g/kg，制首乌为169.4g/kg。(注：生首乌为1∶2醇渗漉液，制首乌为1∶10醇渗漉液)[30]。

(2)长期毒性：用应氏法炮制首乌(温度比传统法高，达120℃但时间短)给大鼠喂服，剂量为80、32和8g/kg，共喂1个月，结果此三个剂量组的大鼠生长发育，行为动作良好，皮毛、分泌物、粪便、眼睛、进食、饮水等均未见异常，肝、肾功能与血相检查均正常，与对照组相似，病理检查也未发现由药物引起的器质性病变[31]。有报道用Ames试验，微核试验和精子畸形试验检测何首乌粉致突变作用的结果对各测试菌株无诱发回复突变作用，何首乌粉经口给药未能诱发小鼠骨髓嗜多染细胞微核率和精子畸形率增加[32]。

女贞子化学成分含女贞子甙(nuzhenide)、洋橄榄苦甙(oleuropein)、齐墩果酸(oleanolic acid)、4-羟基-B-苯乙基-B-D-葡萄糖甙、桦木醇(betulin)等。

桑椹：[药理作用]

1对免疫系统的作用

1.1增加免疫器官的重量：100％桑椹水煎液按10g/kg体重ig给药10d，对正常小鼠胸腺重量及碳粒廓清速率无明显影响。可明显增加脾脏的重量。对氢化可的松所致虚症小鼠的体重、脾脏、胸腺重量及血清碳粒廓清速率均有显著的增加作用[1]。

1.2对非特异性免疫的影响：桑椹水煎液对小鼠巨噬细胞百分率和吞噬指数均有明显的提高作用，并有防止地塞米松抑制白细胞和吞噬细胞的非特异免疫功能的作用，并且桑椹的作用优于丹参[2]。

1.3对体液免疫功能的影响：100％桑椹水煎液按0.5ml/20g体重ig给药9d，进行溶血空斑实验(PFC)形成细胞明显减少(P＜0.01)，表明抗体生成受到强烈抑制，证明桑椹具有抑制体液免疫的作用[3]。桑椹水煎液按12.5g/kg体重ig给药10天，观察对青、老年小鼠体外抗体形成细胞(PFC)的影响。结果发现桑椹对3月龄小鼠的PFC有明显的促进作用，而对18、24月龄小鼠作用不明显，提示桑椹对PFC的影响作用有年龄上的区别，可能与机体的整体衰老变化有关[4]。100％桑椹水煎液按10g/kg体重ig给药4d后，发现桑椹能显著增加正常小鼠及氢化可的松所致虚症小鼠的血清溶血素水平(P＜0.01)，说明其对体液免疫有增加作用[1]。从上述实验结果可知，桑椹对体液免疫有抑制作用的报道，也有促进作用的报道，而且对不同月龄的小鼠作用不同，说明桑椹与机体的整体衰老情况可能有关，但是不能排除由于不同的给药剂量、药物制剂的不同而造成不同的结果的可能。桑椹对体液免疫的影响有待进一步探讨。

1.4对细胞免疫功能的影响：100％桑椹水煎液以2N NaOH调PH至7.0，高压灭菌，实验时每培养管0.2ml，用3H-TDR(胸腺嘧啶核苷)掺入淋巴细胞转化方法检查对淋巴细胞转化的促进作用，证明桑椹有中度促进淋巴细胞转化的作用[5]。桑椹对3、8、24月龄小鼠ANAE阳性淋巴细胞百分率均有促进作用，ANAE是成熟T细胞的标志，并参与T淋巴细胞对靶细胞的杀伤效应。桑椹提高ANAE阳性淋巴细胞百分率可能与T淋巴细胞成熟有关[4]。100％桑椹水煎液按10g/kg体重i g给药7d。结果发现桑椹水煎液对DNCB所致迟发型超敏反应(DHR)无明显影响，但可明显增加氢化可的松所致虚症小鼠的DHR(P＜0.01)，说明桑椹对T细胞介导的免疫功能有显著促进作用[1]。

1.5升高白细胞：用环磷酰胺(CY)对小鼠按100mg/kg体重ip给药造成实验性白细胞减少症，用桑椹醇提液0.4ml(相当生药40g/kg)，连续4d灌胃给药，可见外周血液白细胞数比单用CY组高848个/mm3，提示桑椹可能有防止CY所致的白细胞减少症的作用[6]。

2对血液系统的影响

2.1促进造血细胞生长：用体内扩散盒方法(CFU-D)测试桑椹对粒系祖细胞的作用，结果桑椹能使CFU-D产率增加，明显高于对照组。统计学处理有显著差异，表明桑椹对粒系祖细胞的生长有促进作用[7]。用桑椹等药组成的补肾活血方制成浓缩煎剂，皮下注射0.1ml(含1g生药/ml)，1次/d，结果使CFU-GM(粒单系祖细胞)明显增多，对红系祖细胞CFU-E及BFU-E有良好的促进作用[8]。

2.2对RBC、Hb的影响：30％桑椹液，1ml/次，可使乙酰苯肼注射后RBC、Hb 5d恢复至正常水平，且小鼠症状亦有所改善，说明桑椹在改善血虚状态，促进机体造血机能方面有确切的作用[3]。

2.3对血粘度的影响：100％桑椹液，1ml/次ig给药7d，观察对大白兔血粘度的影响，结果桑椹对家兔急性微循环障碍时的全血粘度及血浆粘度均无显著性改变.说明桑椹没有改变红细胞聚集性及变形能力的作用，同时对血浆成分、血浆蛋白、纤维蛋白原及粘滞系数较大的细微颗粒亦无明显影响[3]

3对Na+-K+ATP酶活性的影响：以100％桑椹水煎液12.5/kg体重给BALblc与LACA小鼠灌胃14d。结果表明桑椹能明显降低两种纯系不同月龄小鼠红细胞膜Na+-K+ATP酶活性(P＜0.01)。Na+-K+ATP酶与机体产热有关，桑椹降低红细胞膜Na+-K+ATP酶活性可能是滋阴作用的原理之一[9]。

4抗诱变：用小鼠骨髓细胞微核实验方法，观察新鲜桑椹汁对CY诱发小鼠骨髓嗜多染红细胞微核的抑制作用，结果发现新鲜桑椹汁具有抑制CY诱发骨髓微核率升高的作用(P＜0.05-0.01)，且有明显的剂量反应关系(r＝0.94)，说明新鲜桑椹具有一定的抗诱变作用，对一些外来诱变剂的诱变作用可能具有一定的预防效果[10]。

5抗衰老：桑椹、枸杞、山药、茯苓等中药组成的降糖颐寿饮经水煎醇沉后制成100％的药液，观察其对果蝇寿命及高龄大鼠LPO、SOD的影响以及小鼠游泳时间的影响。结果表明降糖颐寿饮能明显延长果蝇的平均寿命，可降低血清LPO含量，升高SOD活性，能延长小鼠游泳时间，说明其对延缓衰老有明显效果[11]。

6降糖、降脂：降糖颐寿饮可对抗四氧嘧啶和肾上腺引起的高血糖，可降低异常的血清胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，而使高密度脂蛋白水平升高，从而促进脂质的分解代谢，起到防治动脉粥样硬化的作用[11]。7护肝及抗肝炎病毒的作用：用桑椹、虎杖、败酱草、甘草等组成的五味肝泰冲剂，给大鼠按4g/(kg·d)×6d皮下注射后，可使CCL4引起的SGPT由161±63u降至53±16u(P＜0.01)，但不影响血清蛋白，能明显减轻肝细胞的浊肿、脂肪变性及炎症反应，并使肝组织中RNA和糖元明显增加(P＜0.05)，且未见粒细胞核变大、深染及核分裂现象[12]。用酶联免疫吸附检测技术筛选中草药抗乙型肝炎病毒表面抗原的实验表明桑椹具有抗乙型肝炎病毒的作用[13]。

桑椹溪黄草冲剂(由桑椹子，溪黄草，茵陈，五味子等中药组成)对CCL4、TAA所致的小鼠急性肝损伤ALT、AST升高有明显降低作用，对大鼠D-Gal急性肝损伤，可降低ALT、AST值，对肝细胞变性坏死，肝组织炎症有不同程度降低作用。本品对CCL4所致大鼠慢性肝损伤ALT、AST升高，也有明显降低作用，并降低血清脂质含量。能减轻由CCL4引起的肝细胞肿胀，胞浆疏松、脂肪样变或肝细胞坏死等病理变化，提示本品对化学性肝损伤有保肝降酶的作用。

8抗AIDS：国外有学者报道，桑椹的有效成分I-deoxynojikionincin对抗AIDS有效[14]。

墨旱莲：

白芍：根含芍药甙(paeoniflorin)、氧化芍药甙(oxypaeoniflorin)、芍药内酯甙(albiflorin)、苯甲酰芍药甙(benzoylpaeoniflorin)、芍药甙元酮(paeoniflorigenone)、丹皮酚原甙(paeonolide)、丹皮酚(paeonol)；尚含苯甲酸、胡萝卜甙及多种鞣质类等。

[药理作用]

1.免疫调节作用

白芍总甙(TGP)具有浓度和机能依赖性的双向免疫调节作用。它对小鼠免疫功能增高或降低呈反向调节作用，对免疫细胞的增殖、免疫活性物质的产生，具有低浓度促进和高浓度抑制的双向调节作用。体外实验表明，TGP对大鼠刀豆素A(3mg/L)诱导的脾淋巴细胞增殖，脂多糖(LPS)诱导的大鼠腹腔巨噬细胞(MΦ)产生白介素I(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)[1，2]，亚适量刀豆素A(3mg/L)诱导佐剂性关节炎(AA)大鼠脾淋巴细胞产生白介素2(IL-2)[3]，植物血凝素诱导的人淋巴细胞增殖[4]，亚适浓度钙离子载体A23189诱导的前列素E2(PGE2)[5]，酵母多糖诱导的H2O2[6]等免疫活性物质的产生，均具有上述浓度依耐性双向调节作用。TGP的免疫调节作用与其调节NO、PGE2的水平和胞浆游离钙离子浓度([Ca2+])有关[7-10](双向调节)，较高浓度TGP降低[Ca2+]与其增强Ca2+-Mg2+-ATP酶和Na+K+-ATP酶活性有关[11]，TGP具有改善并增强癌周淋巴结淋巴细胞酶活性的作用，这可能是其发挥免疫调节作用机理之一[12]；TGP的免疫调节作用还与松果腺有关[13]。

2.抗炎作用

白芍具有显著的抗炎作用，对多种实验性非特异性炎症及免疫性炎症均有明显抑制作用。TGP对鹿角菜胶所致大鼠急性炎症及大鼠佐剂性关节炎(AA)和小鼠自身免疫性肝炎均有显著抑制作用，临床用于类风湿性关节炎也取得良好疗效[14]。白芍提取液对大鼠蛋清、甲醛、角叉菜胶、右旋糖酐引起的踝关节肿胀有显著抑制作用，对大鼠棉球肉芽肿增生有抑制作用。还能抑制巴豆油所致小鼠耳壳炎症，明显降低毛细血管的通透性[15]。TGP的抗炎作用与其影响花生四烯酸5-脂氧代谢物LTB4的产生有关，TGP100mg/L对大鼠MΦ产生LTB4的抑制作用与相同剂量的非甾类抗炎药氟灭酸相当，在0.001～100mg/L浓度范围内可剂量依耐地抑制LTB4的产生[81]；TGP对炎症抑制作用也与其免疫调节作用相关。TGP50mg/kg·d ig×14～28d对AA大鼠全程给药，不仅抑制足肿胀，而且降低AA大鼠过高的血浆丙二醛(MDA)，亚硝酸盐(NO2-)和TNF水平，同时还使其过低的红细胞超氧化物歧化酶(SOD)和全血谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性增高或恢复正常。相关分析结果提示，TGP的抗炎作用与其降低脂质过氧化，恢复抗氧化酶活性和腹腔巨噬细胞分泌功能有关[16]。实验研究表明，川乌与白芍配伍[17-18]，其抗炎作用优于单味药，有明显的协同增效作用(P＜0.05，P＜0.01)。

3.镇痛、镇静、抗惊厥和降温作用

白芍有明显镇痛作用。芍药水煎液0.4g(生药)/10g灌胃能显著抑制小鼠醋酸扭体反应，TGP1～40mg/kg在醋酸所致扭体反应、电击致嘶叫及热板试验中均呈剂量依耐性镇痛，作用高峰在用药后0.5～1小时，TGP能协同吗啡、可乐定对扭体反应的抑制，但TGP的镇痛不能被纳洛酮所阻断，表明TGP的镇痛作用不是兴奋阿片受体所致，其作用部位可能在高级中枢[19]；芍药还有显著的镇静作用，主要有效成分为芍药甙。芍药甙1g/kg腹腔注射，可显著减少小鼠自发活动，延长戊巴比妥钠睡眠时间，脑室注射，可引起大鼠睡眠和肌肉松弛，芍药甙与甘草成分FM100有协同镇痛、镇静作用[20]；白芍还有抗惊厥作用。对于戊四氮所致小鼠惊厥，芍药甙能显著抑制之，而芍药中所含牡丹酚则可显著拮抗咖啡因、戊四氮、士的宁、烟碱所致惊厥；白芍还有一定降温作用。芍药甙对正常体温及伤寒杆菌引起的发热小鼠有降温和解热作用，TGP可呈剂量依耐性降低大、小鼠正常体温，作用高峰在0.5～1小时，大鼠侧脑室注射，降温作用明显。其降温作用能被H1-受体阻断剂氯苯吡胺所拮抗，提示可能与H1-受体有关[21]。

4.解痉作用

芍药及芍药甙对平滑肌有解痉作用，能抑制豚鼠离体小肠的自发收缩，使其张力降低，并能对抗氯化钡引起的豚鼠和兔离体小肠的收缩，抑制由肾上腺素引起的肠管活动[22]；对支气管和子宫平滑肌也有一定的抑制作用，并能对抗催产素所致子宫收缩[23，24]，芍药提取物对小鼠离体子宫低浓度兴奋，高浓度抑制；但亦有相反报道，白芍五种炮制品(生品、清炒品、麸炒品、酒炒品、醋炒品)煎剂均可增强离体兔肠自发收缩的振幅，且随剂量加大作用增强，五种炮制品对乙酰胆碱所致兔肠收缩也均无拮抗效果[25]；芍药甙元酮能够依耐性抑制间接刺激骨骼肌所致颤搐反应，其作用机理为去极化型，其对神经肌肉接合部位的阻断作用可被甘草皂甙明显增强[26]。

5.保肝作用

白芍有显著的保肝作用，对于D-半乳糖所致肝损伤和血清谷丙转氨酶(GPT)升高有明显对抗作用，可降低GPT，使肝细胞的病变和坏死恢复正常[27]，白芍乙醇提取物可显著降低黄曲霉素B1致大鼠急性肝损伤所致血乳酸脱氢酶(LDH)及同工酶的升高[28]；对于CCl4所致小鼠急性肝损伤后的GPT和LDH升高、血清蛋白及肝糖元的降低，TGP能显著对抗之，并使肝细胞在形态学和超微结构上的病变得到改善和恢复[29]；白芍对于免疫性肝损伤亦有一定的保护作用，对自身免疫性肝炎小鼠，TGP10mg/kg腹腔注射，可显著降低GPT，使肝脏病变的发生率减少、程度减轻，肝细胞再生活跃[29，30]。这可能与白芍的免疫调节作用及抗炎作用有关。

6.对心血管系的作用

白芍能扩张冠脉血管，增加心肌营养性血流量[27]；对抗垂体后叶素造成的急性心肌缺血及异丙肾上腺素引起的心肌耗氧量增加[31]；改善心肌缺血大鼠心电图T波变化，与附子配伍有协同效果[32]；TGP20mg/kg静注可使兔舒张压增高，dp/dtmax增加，心率减慢，酚妥拉明不能阻断其升压作用，此外还能增强去甲肾上腺素(NA)的升压作用及增强心音等，对猫血压和心脏功能亦有相同作用[33]。但早年曾报道芍药甙可使豚鼠血压下降。

7.对血液系统的作用

白芍能改善血液流变性，芍药甙可降低红细胞刚性及红细胞压积，抑制血小板聚集，降低血液粘度，尚有抗凝血酶作用[34]；TGP能抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集，减轻血小板血栓湿重，抑制血栓形成[27，31]；白芍水煎液可降低心肌缺血大鼠全血和血浆粘度，抑制血小板聚集，并能促血小板解聚，调整血浆cAMP/cGMP比值等，与附子配伍有协同效果[32]。

8.耐缺氧作用

TGP能明显延长常压缺氧小鼠存活时间，明显改善垂体后叶素引起家兔缺血心肌的心功能，延长夹闭小鼠气管致心电消失的时间，且呈剂量依赖性[35]；白芍水溶液和醇提取物均能延长小鼠耐缺氧时间；TGP5-40mg/kg腹腔注射，能剂量依耐性地延长小鼠常压缺氧存活时间，20mg/kg可延长减压缺氧存活时间，40mg/kg能减少小鼠氰化钾中毒性缺氧的死亡率。氯苯吡胺可拮抗TGP的耐缺氧作用，表明这一效果亦与H1受体有关[36]。

9.抗氧化和抗衰老作用

丹皮总甙(TGM)和TGP对自由基有清除作用，并能抑制H2O2引起的溶血反应，且TGM的作用强于TGP，TGM和TGP对O2-产生50％清除率时的浓度分别为2.31mg/L和2.64mg/L，对OH.产生50％清除率时的浓度分别为25.69mg/L和117.96mg/L，抑制H2O2引起溶血反应的IC50分别是0.94mg/L和1.41mg/L[37]；白芍水煎剂能显著增强老龄小鼠红细胞SOD活性、全血GSH-Px的活力，而且可显著降低红细胞和血浆中MDA含量，故具有延缓衰老作用[38]；白芍与川乌配伍，能减少川乌所致的血浆及肝组织脂质过氧化物(LPO)过量，显示有清除自由基的结果[18]。

10.抑菌、抗病毒、促干扰素诱生作用

用M-H琼脂以琼脂稀释法对五味子和白芍进行了252株临床菌株的体外抗菌实验研究，结果表明白芍对金葡菌有一定抑菌效果，但较五味子差，其MIC50为2.4mg/ml，MIC904.8mg/ml，两药对112株表皮葡萄球菌抗菌效果相似，而白芍对肠球菌则无抑菌作用[39]。早期报道，白芍煎剂在体外对多种致病性细菌有抑制作用，如志贺氏痢疾杆菌、葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等，对某些真菌也有抑制效果；体外实验表明，白芍水煎液对乙肝病毒(HBV)有直接灭活作用[40]，TGP250mg/L能使水泡性口炎病毒效价下降2.22对数值[45]；TGP本身无诱生干扰素(IFN)作用，但可促进鸡新城疫I系弱毒冻干疫苗诱生a-IFN，促进刀豆素A(ConA)诱生r-IFN[41，42]。

11.泻下作用

白芍有通便、利水消肿等泻下作用，白芍泻下作用的机理是直接作用于肠道，使大肠粘液分泌增多，促进小肠大肠的推进运动，使小肠大肠含水量增多，可能兴奋空肠的M1、M2胆碱受体及可能阻断大肠的β2受体而促进其运动。另外推测大肠可能存在着新的胆碱受体亚型，白芍可以阻断它，而阿托品则不能[43]。

12.其他作用

芍药在体外能抑制大鼠眼球晶体醛糖还原酶(RLAR)的活性；芍药提取物25mg/ml对化合物48/80诱导的肥大细胞组胺释放有明显抑制作用；白芍水提取物能拮抗胰腺腺泡细胞膜上的胆囊收缩素受体，使八肽胆囊收缩素诱导的大鼠离体胰腺腺泡分泌淀粉酶的效价下降10倍，但不影响促胰液素刺激的酶分泌[44]；TGP能改善东莨菪碱引起的小鼠学习和记忆获得不良，但对亚硝酸钠和乙醇造成的小鼠记忆巩固不良及记忆再现缺失无明显影响[45]；白芍中牡丹酚对小鼠有抗早孕作用。

[毒性]

1.急性毒性：芍药甙小鼠静脉注射的LD50为3.53g/kg，腹腔注射的LD50为9.53mg/kg，灌胃不死[46]；TGP小鼠和大鼠腹腔注射的LD50分别为125mg/kg和301mg/kg[19]，另报道小鼠静脉和腹腔的LD50分别为159和230mg/kg，灌胃＞2500mg/kg，无明显中毒症状，也无死亡[47]；而芍药的甲醇提取物6g/kg腹腔注射，大鼠和小鼠自发运动抑制、竖毛、下痢、呼吸抑制，后大鼠半树死亡，小鼠在2日内全部死亡。

2.长期毒性：TGP50mg/kg，1000mg/kg和2000mg/kg给大鼠灌胃，每日一次，连续90日，除血小板升高外，未见明显异常[48]，狗每日口服3g/kg，连续6个月，也未见明显毒性；但芍药甲醇提取物每日1.5g/kg和3.0g/kg给大鼠灌胃，连续21日，低剂量组可见尿蛋白升高，高剂量组体重明显减轻，血液中红细胞、血红蛋白、血细胞比容值均显著下降，提示可能发生巨红细胞性贫血，两剂量组脾脏均肿大，肺重量也显著增加[48]；经鼠伤寒沙门菌Ames试验，中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和ICR小鼠骨髓微核试验，表明TGP基本无致畸变活性[49]。

[药代动力学]

采用高效液相色谱法测定大鼠静脉注射芍药甙(PF)和灌胃给予白芍煎剂后血浆中PF浓度，静脉注射后的数据经3P87处理，灌胃后的数据以非隔室模型处理。结果表明大鼠静脉注射PF(15mg/kg)后，血药浓度-时间曲线符合二室模型，药动学参数为T1/2α＝2.6min，T1/2β＝27.4min。大鼠灌胃白芍煎剂(相当于芍药甙850mg/kg)后，生物利用度为F＝3.12％，Tmax＝102min，Cmax＝9.93mg/L。大鼠灌胃白芍煎剂后PF的绝对生物利用度仅为3％，提示可能是肝的首过代谢、胃肠道对PF吸收不好，或PF发生了生物转化[50]。

有报道说PF在体外可被人肠道细菌转化为芍药代谢素I(paeonimetabolineI)，它对戊四氮惊厥的抑制作用较PF强[51]，说明肠道菌群对白芍的作用有一定影响；Kobayashi等以抗胆碱作用为中心对大鼠进行了体内和体外实验，结果表明PF在体外不能阻断氨甲胆碱诱导的结肠收缩反应，而口服PF后能拮抗此反应，提示PF可能在体内发生生物转化产生了具抗氨甲胆碱作用的代谢物[52]。

黄芪

【化学成分】含黄酮类成分毛蕊异黄酮(calycosin)、3-羟基-9，10-二甲氧基紫檀烷，还含黄芪皂甙Ⅰ、Ⅴ、Ⅲ(astragaloside Ⅰ、Ⅴ、Ⅲ)。

[药理作用]

1，增强免疫黄芪原生药对小鼠免疫功能研究发现，六种黄芪类品种：膜荚黄芪、蒙古黄芪、多序岩黄芪、核果黄花、多花黄芪和东俄洛黄芪，在腹腔注射原生药2.5g/kg高剂量下，对空斑形成细胞试验(抗体形成)和迟发超敏反应均有明显加强作用，说明其可增强体液和细胞免疫。在0.5g/kg低剂量下的抗体形成试验中，只有膜荚、蒙古、多序岩和多花黄芪有明显促进作用；细胞免疫试验，则只有膜荚、蒙古和多花黄芪有明显的促进作用。上述结果说明，六种黄芪品种的原生药中，以膜荚和蒙古黄芪对小鼠的体液和细胞免疫功能的促进作用最强[1]。黄芪水煎剂制成1g(生药)/ml，灌胃25g/kg，连续5天，测定小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率，3批试验结果，给黄芪组腹腔巨噬细胞吞噬百分率均比对照组高一倍以上，同时吞噬指数也增加[2]。，同时以小鼠巨噬细胞化学发光为免疫反应指标，观察到膜荚黄芪可使巨噬细胞化学发光随用量的增加而加强，说明膜荚黄芪可调节免疫功能[3]。腹腔注射内蒙黄芪中提取的一种黄芪多糖200mg/kg，可使巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数明显升高，但其它给药途径(静脉肌肉注射和灌胃)则将剂量加大至2g/kg仍无增强巨噬细胞吞噬功能的作用，提示黄芪多糖腹腔注射可直接刺激膜腔巨噬细胞吞噬功能[2]。黄芪多糖腹腔注射500和1,000mg/kg×6天，不仅能增加小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能而且还增加腹腔巨噬细胞数量，给药组的吞噬率、吞噬指数以及巨噬细胞数均高于对照组，且完全纠正强的松龙对巨噬细胞功能和数量的减低作用。黄芪多糖腹腔注射500mg/kg×7天，促进PHA所诱导的体内淋巴细胞转化率[4，5，6]。绵毛黄芪总甙灌胃50，75mg/kg/天，可明显提高炭粒廓清指数。绵毛黄芪总甙给小鼠灌胃剂量为50和75mg/kg时促进血清溶血素生成呈明显的量效关系。并能对抗环磷酰胺抑制溶血素生成的作用；用药后测定小鼠两年重量的差别，观察黄芪总甙对小鼠二硝基氯苯(DNCB)所致皮肤迟发超敏反应的影响，对照组为3.15±1.25mg，总甙小剂量组为5.36±1.13mg(P＜0.05)，大剂量组6.38±1.84mg(P＜0.01)即总甙对迟发型超敏反应有明显的抑制作用；浓度分别为7.5，1.0mg/ml总甙能促进ConA对小鼠淋巴细胞的增殖作用。上述实验证明黄芪总甙对细胞免疫和体液免疫均有一定的增强作用[7，8]。黄芪多糖(PAS)能使小鼠脾脏增大，脾内浆细胞增生，促进抗体合成，且对抗强的松龙等免疫抑制剂的影响[9，10]。用黄芪皂甙甲观察其对小鼠淋巴结内淋巴细胞和巨噬细胞的影响，津白II号小鼠隔日背部皮下注射1.5％浓度的黄芪皂甙甲(I)0.1ml/次，共2周，经淋巴结组织学检查证明：

(1)I能显著促进B细胞增殖分化和浆细胞抗体合成，但对T细胞未见明显影响。(2)给药后巨噬细胞超微结构和吞噬功能有不同程度的改变和增强。说明黄芪皂甙甲可能是黄花中免疫促进有效成分之一[11]。黄芪还可促进小鼠天然杀伤细胞(NK)活性[12，13]。黄芪使血浆cAMP含量增加，cGMP含量减少，可能是小鼠腹腔内巨噬细胞吞噬功能加强的原因。现在已知cAMP与抗体生成有密切关系，免疫细胞的活化，干扰素的诱导均与cAMP的浓度有关。环核苷酸是黄芪影响免疫功能的重要物质。强的松龙能使淋巴结等组织萎缩，减少其cAMP含量，若合并使用黄芪多糖(APS)。能明显对抗强的松龙的影响，使cAMP含量增加[14]。

2.利尿大鼠皮下注射及麻醉犬静脉注射黄芪煎剂0.5g/kg，产生显著的利尿作用；正常人口服黄芪煎剂0.2g/kg(相当生药)，亦可产生显著利尿作用。黄芪的利尿作用持续时间较长，给大鼠皮下注射后，利尿作用可持续7日，连续给药7日后无耐药性发生。黄芪煎剂静脉注射0.5g/kg，可使麻醉犬尿量显著增加，1～1.5小时作用最显著[15]。

3.正性肌力作用黄芪皂甙50～200mg/ml对离体工作鼠心有正性肌力作用，30mg/ml则呈负性肌力作用；500mg/ml可使培养鼠心肌细胞静息电位减少10mV，表明黄芪皂甙是通过Na+-K+-ATP酶实现强心作用的[16]。

4.降血压作用黄芪煎剂0.5g/kg(相当于生药)静脉注射使麻醉犬产生显著降血压作用，约持续0.5～1小时，第2次重复给药，降压作用即明显减弱，有快速耐受性。若灌胃，剂量同上，亦可使犬降压，但作用稍弱[15]。黄芪可控制自发性高血压大鼠血压升高[17]。黄芪水煎液0.5g/ml，每日一次，按每次每只2ml给大鼠灌胃，虽用药组和对照组血压都升高，但用药组上升幅度较对照组小。并且证明高血压大鼠心肌羟脯氨酸含量与正常大鼠之间的差距有所缩短。给药组尿量和醛固酮排出增加，使血浆肾素活性降低[17]。另外黄芪皂甙甲静脉注射可使麻醉猫、犬和大鼠血压显著下降，此作用不为苯海拉明或阿托品所阻断。股动脉注射黄芪皂甙甲可使猫后肢血管扩张[18]。大鼠灌胃10g(生药)/100g体重的黄芪，可使心肌细胞cAMP含量显著升高[14]。此外，黄芪能显著提高气虚型心衰病人的心排出量、心脏指数、每搏量及每搏指数。

5.抗炎黄芪皂甙甲50mg/kg给大鼠灌胃或5mg/kg静脉注射均能对抗组胺和5-HT引起的大鼠毛细血管通透性增加。25-100mg/kg灌胃，能显著对抗角叉菜胶引起的大鼠后跖肿胀，其抑制率在25-50mg/kg剂量范围内呈线性关系[18，19]。

6.对血液系统作用黄芪口服液(含黄芪0.1mg/ml)对小鼠血小板钙调蛋白的活性有显著抑制，与剂量呈正相关。另外黄芪浸膏(含生药5g/ml)给大鼠灌胃40g/kg，对血小板聚集无影响[20]。黄芪煎剂还可改善乙酰苯肼造成溶血性血虚动物细胞压积降低，血液比粘度降低，红细胞电泳率减少，电泳时间延长等现象[21]。体外试验，以系统性红斑狼疮患者血中病理红细胞为标本，加入黄芪煎液0.2g/ml的浓度观察黄芪对人体红细胞变形能力作用，结果：对加入戊二醛的血样有保护RBC变形能力，减轻受损伤程度的作用。对有病理缺陷或报伤的RBC的变形能力，具有一定的修复和激活作用，使RBC变形能力得到显著改善。对离体长时间孵化的RBC具有延缓或保持其变形能力的作用[22]。腹腔注射黄芪注射液可增强小鼠粒系造血功能，使骨髓单一粒系组细胞数明显高于对照组[23]；对环磷酰胺所致大鼠骨髓造血功能异常有明显保护作用，能阻止骨髓有核细胞数的明显减少[24]。黄芪毛状根灌服，可提高失血性贫血小鼠的网织红细胞数、红细胞数，增加溶血性贫血小鼠的红细胞数、血红蛋白值、红细胞压积值，对抗X射线、环磷酰胺所致小鼠的白细胞数和骨髓有核细胞数的下降，促进造血系统功能[25]。

7.抗衰老和抗应激小鼠灌胃黄芪煎液(3g生药/ml)50g/kg，可增加皮肤组织羟脯氨酸含量，并使肾上腺显著增重，增强小鼠耐缺氧能力。黄芪煎剂亦可显著延长小鼠的游泳时间[26，27]。老年小鼠实验证明益气助阳药芪茸合剂及其单味药黄芪和鹿茸可显著提高巨噬细胞的Fc及C3b受体的活性，发挥其抗衰老的作用[28]。另外，黄芪注射液(2g生药/ml)按1g/kg给小鼠腹腔注射，显著增大给药组胸腺。在光镜下给药组与对照组之间也有明显差异，黄芪可使老龄小鼠胸腺呈明显形态逆转变化[29]。

黄芪注射液对培养中鸡胚股骨德糖胺多糟合成有促进作用，实验中的黄芪组的糖醛酸；总己糖胺和半乳糖胺分别为对照组的110～113％，说明药物促进鸡胚股骨糖胺多糖的合成，这与在组织培养中发现黄芪注射液能显著促进鸡胚股骨的生长是一致的。

8.抗氧化每天一次给创伤小鼠以黄芪多糖(250mg/kg，ip)和人参茎叶皂甙(500mg/kg，sc)可明显提高小鼠脾脏、胸腺、肠系膜淋巴结细胞质膜、线粒体膜及微粒体膜的流动性，降低创伤小鼠血清及淋巴细胞中过氧化脂质水平，并增加超氧化物岐化酶的活性[30]。另外，以3种活性氧产生体系诱发膜脂质过氧化为实验模型，观察了黄芪活性提取成分对膜脂质过氧化作用的防护效能。结果表明，黄芪活性提取成分对多种自由基均有良好的清除作用，其中黄芪总黄酮和黄芪总皂甙的作用最佳[31]。

9.解毒小鼠连服12.5mg/kg黄芪皂甙甲对CCl4所致的死亡有保护作用[32]。预先给黄芪多糖(APS)腹腔注射30，60，100mg/kg每天1次，连用7天能显著提高内毒素中毒小鼠的存活率。在100mg/kg剂量组能完全解除内毒素的致死作用。APS腹腔注射60，100mg/kg×7天能显著拮抗内毒素处理小鼠肝匀浆中丙二醛(MDA)升高及谷胱甘肽(GSH)的降低。电镜显示APS对内毒素处理小鼠的肝线粒体结构的损伤具有保护作用[33]。

10.保心生理、生化、形态的17项检测指标均表明，黄芪多糖对急性心肌梗塞犬心有改善心肌收缩性能、缩小梗塞面积、减轻心肌损伤的作用。其机制可能与其抑制Na+-K+-ATP酶活性和抗自由基损伤作用有关[34]。

11.保肝组织化学法检查给黄芪后的小鼠，肝脏可见糖原增加，溶酶体及组织脱氢酶活跃[35]。

12.保肾黄芪注射液静脉注射可使大鼠微小病变肾病模型的血清白蛋白明显升高，增加肾小球毛细血管丝的血运；对家兔系膜增值性肾炎，可明显减少肾小球系膜区IgG和C3沉积[36]。黄芪能显著减少尿中蛋白的量，减轻肾脏病变程度。黄芪治疗生病综合症的机制为促进环体的蛋白质的合成，提高血清白蛋白浓度，从而改善其临床表现。

13.抗缺氧黄芪口服液25～50g/kg灌胃，黄芪多糖280～500mg/kg腹腔注射对正常和异丙肾上腺素处理的小鼠常压和减压缺氧、氰化物中毒性缺氧及结扎两侧颈总动脉所致的脑缺氧均有显著对抗作用，可明显延长小鼠存活时间[37]。

14.抗肿瘤黄芪多糖对小鼠肉瘤、肝癌、裸小鼠的人肺腺癌、人结肠癌腹水型细胞瘤株均有明显的抑制作用，抑瘤率为20％～51％.对小鼠实体黑色素瘤、肺癌的有效抑瘤率为20％～47％[38]。

15.抗病毒黄芪水煎液可直接灭活病毒，并可抑制感染病毒后的细胞病变，直接抑制水痘-带状疱疹病毒，对正在复制的病毒具有生长抑制作用[39]。黄芪注射液对小鼠乳鼠体内流行性出血热病毒的感染过程有一定的阻断作用。黄芪具有抗病毒作用和保护心肌细胞免受病毒损害的功能。体外实验黄芪在相当浓度下有抑制病毒的作用，包括艾滋病毒[40]。黄芪注射液0.4ml/只，静脉注射于小鼠，6-24小时有效地保护小鼠对流感病毒的静脉感染，保护率在50％以上。5％-10％黄芪可有效保护细胞抑制病毒致细胞病变。另外黄芪还可增强小鼠抗流感病毒抗体的生成[41]。

16.镇静小鼠皮下注射黄芪，可维持数小时镇静作用。黄芪10％，30％水煎剂给小鼠连续饮用15天，能抑制小鼠旷野探求行为活动及自发活动[42]。

17.镇痛小鼠扭体法和热板法实验表明，黄芪皂甙甲和绵羊黄芪甙有明显镇痛作用[42]。

18.激素样作用黄芪浸膏、黄芪内脂和黄芪固醇对大鼠、小鼠的体重、提肛肌或肾脏等重量均无明显影响，表明无同化激素或雄性激素样作用。黄芪可使小鼠动情期明显延续10日之久，又促雌激素样作用[43]。黄芪水提液可抑制去卵巢大鼠的骨吸收，具有抗骨质疏松样作用[44]。

19.毒性急性毒性：小鼠以300％黄芪煎剂0.4-0.7ml(含生药7.5g/kg)灌胃，48小时无异常，未测出LD50。腹腔注射的LD50为40±5g(生药)/kg，小鼠死前出现四肢麻痹及呼吸困难。慢性毒性：大鼠每天腹腔注射黄芪煎剂0.9-1.3ml(含生药0.5g/kg)，给药30日，结果体重均有增加，末见毒副反应或死亡[15]。

具体实施例1：

本发明药物制备方法是由下列成分组成：

制何首乌344g    女贞子430.7g    桑椹430.7g

墨旱莲430.7g

白芍344g    黄芪344g    狗脊344g；

A、以上七味，碎断后加水浸泡20分钟，

B、保持微沸煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，

C、第二次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，

D、滤过，滤液减压浓缩至1000ml，

E、加入甜菊糖苷0.5％，

F、尼泊金乙酯0.15％，混匀，分装即得。

用法用量：口服，一次15ml，一日三次。

具体实施例2：

本发明药物制备方法是由下列成分组成：

制何首乌300g    女贞子400g    桑椹400g墨旱莲400g

白芍300g        黄芪300g      狗脊300g；

制备方法与具体实施例1相同。

具体实施例3：

本发明药物制备方法是由下列成分组成：

制何首乌350g   女贞子450g    桑椹450g墨旱莲450g

白芍350g       黄芪350g      狗脊350g；

制备方法与具体实施例1相同。

实例：

辨证论治对于恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少及神疲乏力，腰膝疲软，头晕耳鸣，心悸，气短，失眠，咽干，纳差食少等病症的治疗，根据患者的临床症状及个体差异，有按中医辨证施治的原则进行分型治疗者，有单方及成药治疗者，现分述如下：

辨证分型论治本病，从总体上看，多分脾肾两虚、气血两虚、肝肾亏虚、气血瘀滞、火热毒邪5型论治，其中从气血两虚、脾肾两虚论治者居多，一般以益气养血、健脾补肾为治则。毕良妍辨证论治放化疗后白细胞减少症(以下简称本症)124例，其中阴虚型用益白汤1号(女贞子、生地黄、麦门冬、山豆根、茯苓、熟地黄、枸杞子、当归、龟版)；气阴两虚型用益白汤2号(巴戟天、益母草、何首乌、女贞子、熟地黄、黄芪、山茱萸、白术、大枣)；阳虚型用益白汤3号(巴戟天、益母草、大茴香、何首乌、黄芪、山茱萸、白术、山药、枸杞子)。用药后白细胞复常112例，好转12例。刘氏等辨证论治本症32例，其中心脾两虚型用黄芪、熟地黄、白术、茯苓、陈皮、当归、白芍药、五味子；肝肾亏损型用党参、山茱萸、山药、熟地黄、枸杞子、女贞子、虎杖、鸡血藤、当归；脾肾亏虚型用党参、当归、黄芪、熟地黄、菟丝子、补骨脂、白术、山茱萸、陈皮，与西药对照组(一般指用利血生、鳖肝醇、肌苷等，下同)30例比较，总有效率分别为93.7％、83.3％(P＜0.05)。

以益气养血为主要治则组方治疗本症报道较多，如方氏运用中药扶正升白汤(黄芪、当归、党参、酸枣仁、鸡血藤、阿胶、补骨脂、菟丝子、茯苓、白术等)预防本症46例，与鳖肝醇对照组40例比较，白细胞减少发生率分别为43.5％、77.5％(P＜0.05)。何氏等以中药升白汤(黄芪、女贞子、党参、枸杞子、补骨脂、菟丝子、杜仲、白术、何首乌、甘草等)治疗本症52例，用药后有47例恢复正常，有效率为90.4％；西药对照组50例用药后有27例恢复正常，有效率为54.0％。血象恢复时间，治疗组为(7.5±1.3)日，对照组为(18.3±1.7)日。经统计学处理，2组有效率、血象恢复时间均有显著性差异(P＜0.01)，表明升白汤方对白细胞有明显的提升作用，并能缩短血象恢复时间，且有明显的改善临床症状作用。曹氏以补血汤加味(黄芪、熟地黄、女贞子、骨碎补、何首乌、麦芽、山茱萸、佛手、白术、党参等)治疗本症32例，与利血生对照组30例比较，总有效率分别为96.8％、80％(P＞0.05)，显效率分别为84.38％、43.33％(P＜0.05)，表明中药有较佳提升白细胞的疗效。吴氏等自拟升白饮(黄芪、鸡血藤、党参、补骨脂、女贞子、白术、获苓、当归、砂仁、虎杖等)治疗本症35例，与西药对照组21例比较，总有效率分别为85.7％、55％(P＜0.01)。王氏自拟升白汤(何首乌、鸡血藤、党参、白芍、女贞子、丹参、枸杞子、当归、肉桂、熟地黄、大枣等)治疗本症30例，与西药对照组21例比较，总有效率分别为86.7％、61.9％(P＜0.01)。武氏等用扶正升白汤(党参、黄芪、当归、补骨脂、何首乌、黄精、白术、获苓、女贞子等)治疗本症52例，与西药对照组46例比较，总有效率分别为88.5％、67.4％(P＜0.01)。

以健脾益肾、补髓填精为治疗本症的主要原则，如陈氏等以健脾补肾中药(黄芪、女贞子、淫羊藿、党参、益智仁、补骨脂、山茱萸、肉桂、白术、熟地黄、茯苓、何首乌、山药、甘草等)防治本症37例，与空白对照组34例比较，分别有5、25例发生白细胞减少，发生率为13.5％、73.5％(P＜0.01)。张氏等用温肾健脾法(药用淫羊藿、枸杞子、白术、熟地黄、黄芪、党参、黄精、女贞子、麦门冬、鸡血藤、杜仲、甘草等)治疗本症40例，与西药对照组40例比较，总有效率分别为92.5％、32.5％(P＜0.01)。苗氏自拟补肾健脾方(熟地黄、补骨脂、枸杞子、女贞子、山药、茯苓、桑椹、白术、黄芪、牡丹皮、党参、甘草等)治疗本症98例，显效28例，有效53例，无效17例，总有效率为82.6％。刘氏用益气健脾、补肾生血法自拟芪虎汤(生黄芪、虎杖、薏苡仁、当归、何首乌、菟丝子、鸡血藤、大枣等)治疗本症38例，与利血生对照组35例比较，总有效率分别为94.74％、68.57％(P＜0.05)。

单方及成药治疗近年来，有关单方及成药方面治疗本症的临床研究颇多，且取得了较好的疗效。王氏等应用中药牛膝精胶囊(由牛膝提取的牛膝多糖)预防本症30例，与空白对照组15例比较，有效率分别为60.0％、26.7％(P＜0.05)。侯氏等用中药阿多拉扶正霖胶囊(黄芪为主药)治疗乳腺癌化疗后白细胞减少45例，与西药对照组30例比较，总有效率分别为82.2％、60％(P＜0.05)。徐氏等以益血胶囊(人参、黄芪、鸡血藤、菟丝子、当归、何首乌、黄精、阿胶、白术等研末制成)治疗本症93例，与西药对照组93例比较，有效率分别为93.3％、60.2％(P＜0.01)。郑氏等以养正升白胶囊(以珠子参、黄芪、枸杞子、女贞子、黄精、菟丝子、何首乌等自制)治疗本症98例，与强力升白片对照组36例比较，总有效率分别为81.6％、66.7％(P＜0.05)，还能明显改善患者的头昏、乏力、纳差等临床症状。张氏采用温髓生血冲剂(鹿角粉、黄芪、枸杞子、黄精、陈皮等，陕西电子409医院研制)治疗本症38例，结果显效24例，有效11例，无效3例，总有效率92.11％。徐氏等用双黄升白冲剂(黄芪、黄精、女贞子、天花粉、骨碎补等，上海中药一厂生产)治疗本症55例，与茜草双酯组57例比较有显著性差异(P＜0.01)。蔡氏等以自身前后对照的方法，观察清毒饮(七叶一枝花、山慈姑、莪术、白花蛇舌草、仙鹤草)和养正片(黄芪、人参、女贞子、补骨脂，广州中医药大学一附院生产)对外周血象的影响，结果显示观察组白细胞受损程度、持续时间和白细胞总数、中性粒细胞数降低程度均比对照组轻(P＜0.05)。张氏等用保元片(人参、黄芪、肉桂、甘草等)治疗本症33例，与西药对照组18例比较，总有效率分别为87.88％、61.11％(P＜0.05)。崔氏等采用参麦注射液治疗本症78例，对照组用强力升白片和利血生治疗50例，2组总有效率分别为92.31％、62.00％(P＜0.05)。

Claims (3)

1.治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物，其特征在于制成所述中药有效成分的原料组成及其重量配比为：

制何首乌300-350份   女贞子400-440份  桑椹400-440份

墨旱莲400-440份     白芍300-350份    黄芪300-350份

狗脊300-350份。

2.根据权利要求1所述的治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物，其特征在于制成所述中药有效成分的原料组成及其最佳重量配比为：

制何首乌  344份   女贞子430.7份  桑椹430.7份

墨旱莲    430.7份 白芍344份      黄芪344份

狗脊344份。

3.根据权利要求1或2所述的治疗因恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少的药物的制备方法，其特征在于所述的制备方法的工艺步骤如下：

(1)、将上述七味药材，碎断后加水浸泡20分钟；

(2)、保持微沸煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2小时；

(3)、第二次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液；

(4)、滤过，滤液减压浓缩至1000ml；

(5)、加入甜菊糖苷0.5％；

(6)、加入尼泊金乙酯0.15％，混匀，分装即得。