CN101801392B - 含有脂膜酸的用于治疗胸腔积液或气胸的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗胸腔积液或气胸的脂膜酸T。本发明也涉及脂膜酸T在制造用于治疗胸腔积液或气胸的药物中的应用。本发明也涉及一种试剂盒，其中，该试剂盒包括含有脂膜酸T的药物组合物和说明所述组合物用作胸膜固定试剂的说明书。另外，本发明还涉及一种治疗胸腔积液或气胸的方法，该方法包括向患者给药脂膜酸T。

Description

含有脂膜酸的用于治疗胸腔积液或气胸的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗胸腔积液(pleural effusion)或气胸的脂膜酸T。本发明也涉及脂膜酸T在制造用于治疗胸腔积液或气胸的药物中的应用。本发明也涉及一种试剂盒，其中，该试剂盒包括含有脂膜酸T的药物组合物和说明所述组合物用作胸膜固定试剂的说明书。另外，本发明还涉及一种治疗胸腔积液或气胸的方法，其中，该方法包括向患者给药脂膜酸T。
背景技术
在西方国家每年有超过50多万的患者需要壁胸膜(parietal pleuralmembrane)与脏胸膜(visceral pleural membrane)的粘连，使肺脏粘连于胸壁(胸膜固定)以控制一些疾病导致的不期望的胸腔内(肺脏和胸壁之间的空间)液体或气体的积集。
治疗性引流术是治疗因胸腔积液引起的呼吸急促的有效方法，但是在大多数情况下一次引流术后积液会再次产生(Antunes G et al.，Thorax 2003；58Suppl 2：ii29-ii38)，所以需要进行痛苦的反复的引流术或进行胸膜固定，这需要住院一周左右。目前还没有被批准的胸腔内治疗胸腔积液或气胸的方法。
目前常用于治疗胸腔积液或气胸的药物没有获批用于这个适应症。最常用的试剂是灭菌的医用滑石粉。这个只是部分有效的(胸膜固定仅对约70％的胸腔积液患者和约90％的气胸患者有效)，该手术是痛苦的(Tschopp JM etal.，Eur Respir J 2002；20(4)：1003-1009，Stefani A et al.，Eur J CardiothoracSurg 2006；30(6)：827-832)，并且在接受医用滑石粉的患者中能引起由肺炎引发的严重的、偶尔可威胁生命的、有时可致命的低氧血症(例如，Campos JR，Werebe EC，Vargas FS，Jatene FB，Light R.W.Lancet 1997；394：251-252.andMaskell NA et al.，Am J Respir Crit Care Med 2004；170(4)：377-382)。接受标准滑石粉胸膜固定的患者中多于1％的患者会产生这种并发症(Dresler CM，Olak J，Herndon JE，Richards WG，Scalzetti E，Fleishman SB et al.Chest 2005；127(3)：909-915)。
因此，很需要有一种能减少副作用的新型有效的胸膜固定试剂。
发明内容
本发明涉及一种治疗与胸膜与胸壁分离有关的疾病的方法。该方法包括胸腔积液(胸膜和胸壁之间的空间内产生液体)和气胸(胸膜和胸壁之间的空间内产生气体)的治疗。
本发明的第一个方面提供了用于治疗胸腔积液或气胸的脂膜酸T(LTA-T)。
脂膜酸T是革兰氏阳性病原体细胞壁的结构单元，通过脂膜酸T与细胞表面的Toll样受体结合使病原体被免疫识别。在脓毒血症的动物模型中脂膜酸T有较强的促炎症反应作用，通过能激活NF-Kβ信号系统的Toll样受体途径(通过TLR-2)来发挥它的作用。在US 6,114,161中描述了脂膜酸T用做抗肿瘤药物。US 6,114,161中关于脂膜酸T的所有方面被引用作为参考。
本发明也包括能与TLR2结合并诱导炎症的任何物质，该物质用于治疗胸腔积液或气胸。所述物质包括：肽聚糖、非典型脂多糖(Atypical LPS)、MALP-2和MALP-404(脂蛋白)、OspA、孔蛋白(porin)，抗原混合物、LcrV、脂化甘露聚醣(lipomannan)、糖基磷脂酰肌醇锚点(GPI anchor)、溶血磷脂酰丝氨酸(lysophosphatidylserine)、脂磷酸聚糖(LPG)、酵母聚糖、热休克蛋白60(hsp60)和血凝素。
脂膜酸T被炎症细胞识别并促发炎症反应。本发明是第一个发现通过脂膜酸T诱导炎症反应能够导致治疗上有用的胸膜粘连。这种炎症反应刺激胸腔内纤维蛋白的产生，随后瘢痕组织(胶原)长入胸腔与胸膜粘连。胸膜粘连能阻止不期望的胸腔内液体或气体的积集，这种积集可引起呼吸急促和其他并发症。
胸腔积液是胸腔内积集的液体过多，这些液体填充了包绕肺脏的胸腔。许多不同的疾病能引起胸腔积液，例如癌症、心衰、能引起低蛋白血症的疾病(如肝硬化和肾病综合症)、细菌性肺炎、肺结核、肺栓塞和能引起胸膜炎症的疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和其他自身免疫病)、出血性疾病(常见于胸外伤)、乳糜胸、意外性流液(accidental infusion of fluids)、食管破裂或胰腺疾病、腹腔脓肿、类风湿性关节炎、石棉胸腔积液、梅格斯综合征和卵巢过度刺激综合症。
所述气胸是指气体进入胸腔。许多不同的疾病能引起气胸，例如胸部穿透伤、肺气压伤、肺气肿和哮喘等慢性肺疾病、急性感染、针刺、慢性感染(包括结核)、癌症和月经性气胸(胸腔内子宫内膜异位症)，并且也可以引发原发的自发性气胸形式的不明显的潜在肺疾病。
脂膜酸T可以是药物组合物形式，作为本发明的一部分。
在本发明中，患者患有一种或多种上述疾病或能产生胸腔积液或气胸的其他疾病。
在本发明的一个实施方式中，脂膜酸T能与另外的胸膜固定试剂联合应用。脂膜酸T可以与胸膜固定试剂同时、分别或连续地给药。
所述胸膜固定试剂是指任何能注入胸腔以用于治疗胸腔积液或气胸的试剂。
其他的胸膜固定试剂可以为：滑石粉、米诺环素、短小棒状杆菌、多西环素、四环素、醋酸甲基强的松龙、氟尿嘧啶、博来霉素、干扰素-B、丝裂霉素C、顺铂(cisplatin)、阿霉素(doxorubicin)、肿瘤生长因子-β(TGF-β)、阿的平(quinacrine)、2％表面麻醉剂、OK-432、化脓性链球菌、纤维蛋白粘合剂(fibrin tissue adhesive)、聚维酮碘(聚烯吡酮磺)、碘化银、硫酸钡、十二聚氧乙烯酯(plidocanol)、足叶乙甙(etoposide)或其他任何能胸腔给药以控制胸腔积液或气体的物质。
根据本发明，用于胸膜固定的脂膜酸T是胸膜内给药。优选与其他胸膜固定试剂联合给药。
本发明的第二个方面涉及一种试剂盒，其中，该试剂盒包括含有脂膜酸T的药物组合物和说明该组合物用做胸膜固定试剂的说明书。所述胸膜固定试剂是用于治疗胸腔积液或气胸的试剂，优选通过胸膜内给药。
根据本发明的药物组合物可以是常规地包括药学上可接受的载体的无菌药物组合物。这种药物组合物可以为任何合适的形式。该组合物可以为单位剂型并通常在密闭容器内。本发明的试剂盒可以包括多种所述的单位剂型。
所述药物组合物被配置成溶液或悬浮液。制备此溶液的辅料包括：水、多元醇和糖。为了制备此混悬液，重油(inert oils)(如植物油)可以用于提供油水悬浮液或水油悬浮液。
所述药物组合物可以含有防腐剂、溶解剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、气味剂(odourants)、盐、缓冲剂、包膜剂或抗氧化剂。所述药物组合物也可以含有另外的上述治疗活性剂。
本发明所涉及的物质的剂量可根据患者的情况和健康状况在较大范围内变化，合适的剂量由医生决定。这种制剂可以方便的制成单位剂型的形式，并可通过药剂学上公认的方法制备。能与载体物质结合以生成单一剂型的活性成分的量，可以根据不同的患者、具体的给药模式而改变。能与载体物质结合以生成单一剂型的活性成分的量，通常是指有治疗作用的脂膜酸T的量。
在本发明的一个实施方案中，脂膜酸T的剂量在250微克和3000微克之间，包括300微克到400微克，700微克到800微克和1450微克到1550微克。在本发明的另一个实施方案中，脂膜酸T的剂量在750微克到1500微克之间(10-20微克/千克)，包括900微克到1100微克。所述剂量可根据情况重复使用。
在另一个实施方案中，脂膜酸T的剂量在50微克到550微克之间，包括100微克到250微克，250微克到400微克和400微克到550微克，并且可以重复给药。脂膜酸T的剂量可以以小时、天、周或其他适当的时间重复。
本申请中描述的组合物和应用被期望用于人类和动物。它们优选用于哺乳动物，尤其是人类，但也可用于家畜，尤其是绵羊、牛、猪、鸡和山羊；除此之外还有宠物，尤其是猫、狗；以及运动用动物如马。
本发明的第三方面涉及的是一种治疗方法，该方法通过向患者给药脂膜酸T来治疗胸腔积液或气胸。本发明的第三方面中所述的方法最好用于需要治疗的患者。在本发明的一个实施方案中，所述患者是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述患者是人。本发明中描述的脂膜酸T是药物组合物的形式。
本发明中所述的“治疗”是指初次治疗。
但是，脂膜酸T也可以给药至消除了气胸或胸腔积液后的不含有液体或气体的胸腔内，以防止气胸或胸腔积液的复发。
本发明的第四方面是脂膜酸T在制造用于治疗胸腔积液或气胸的药物中的应用。
本发明第一方面中的优选实施方式与本发明各种变化的其他方面中的优选实施方式是相同的。
除非另有限定，这里应用的所有技术与科技术语和本发明相关领域的专业人士所理解的是一样的。
附图说明
参考以下附图来说明本发明：
图1显示了检测脂膜酸T治疗胸腔积液的按时间顺序的临床试验方案。
图2显示了所有患者每周胸腔积液的产生(图2a)，这些患者接受750微克或更多的脂膜酸T(图2b)。除了每组的平均值和误差条(error bars)，还显示了各个患者的结果。配对T检验得到P值。
图3显示了胸膜内给药盐水对照或脂膜酸T后24小时，外周血白细胞计数的变化，(图3a)为所有患者，(图3b)为接受750微克或更多脂膜酸T的患者。显示了各个患者的结果以及每组的平均值和标准差数据。
参考以下非限制实施例来说明本发明。
具体实施方式
实施例
方法
本研究是I/IIa期毒性/非随机性“概念证明(proof of concept)”药效试验。程序包括：胸膜内给药盐水对照，随后7天内进行胸水生成的检测，之后给药LTA-T，以评价LTA-T给药的任何副作用以及胸膜内给药LTA-T之后的急性胸水(pleural fluid)产生的变化和长周期胸膜固定的效力频度(见图1)
患者为年龄≥18岁的需要对症治疗的成人，组织细胞学证实为恶性胸腔积液。
知情同意之后，在胸腔内放置胸膜内导管(PleurX，Denver，Colorado)将胸腔内积液完全排空。在本研究的第一个14天，每天间断记录毒性标志(临床症状、血液参数、身体状态)(图1)
在胸腔积液完全排空后，向胸腔内(盐水对照组)给药30ml盐水(第一天)。连续7天记录每天胸水的引流，以定量胸水的产生率。在第七天，按照剂量表(表1)给患者胸腔内给药脂膜酸T。初始剂量是250微克。患者在给药脂膜酸T之后，在配有用于急性呼吸衰竭监护仪器的呼吸监护室里观察一个晚上，实时监测不良事件。
在下一个7天(7到14天)，每日胸水引流，并进行筛选恶性细胞的胸水细胞学分析，直至胸水不再产生。在第14天，冲洗胸膜内导管并关闭不再应用(导管原位保留)，当胸水再次产生引起呼吸急促而需要引流治疗时除外。
在第一周的第1和第3天，检查呼吸空气时的动脉血气(对照组给盐水前后)，在第7和第9天(给药脂膜酸T前后)也检查动脉血气，以明确有无气体交换受损(用滑石粉的胸膜固定有这方面的问题)。肺泡动脉氧梯度的改变(即血气中用标准方法计算氧分压)被用来衡量肺脏氧交换的效率。
在第22天、43天、64天和85天，对患者的症状、身体状态、放射性胸腔积液的复发(胸片)、不良事件和再次胸水引流的临床需要进行评估。如需再次胸水引流，记录从给药脂膜酸T到首次进行引流的时间。那些胸腔积液复发的患者进行无菌滑石粉胸膜固定(作为标准治疗)。随访所有的患者直至死亡。
连续变量与基线的差异的比较通过配对t检验进行(SPSS 12.0版本)。
结果
患者特征
表1中连同给药方案一起，描述了招募的14例患者的特征。
表1
  参数   结果
  年龄(标准差)   57(13)
  性别   6男：8女
  募集者的Karnofsky身体指标％(中位值，IQR)   80(60-90)
  原发肿瘤的部位   上皮样间皮瘤    4胸腺瘤          7(3导管，4NOS)卵巢腺瘤        1未知的原发腺瘤  1非小细胞肺癌    1(鳞状)
  平均存活率天数中位值(IQR)   108(103-180)
  血液参数平均值(SD)血红蛋白(Hb)(g/dL)白细胞计数(×106)血小板(×106)凝血酶原时间(PT)(秒)活化部分凝血激酶时间(APTT)(秒)钠(mmol/L)钾(mmol/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(mmol/L)γGT(mmol/L) 13.1 SD 1.8710.9 SD 8.4394 SD 11612.6 SD 2.026.6 SD 5.7138 SD 2.44.1 SD 0.46.2 SD 2.386 SD 17.0131.6 SD 261
  剂量递增*Pts 1 to 3Pts 4 to 6Pt 7、9、10Pts 11-13Pt 14 250mcg375mcg750mcg1500mcg3000mcg
*＝由于恶性疾病的快速进展，8名患者在实验用药之前病情就恶化了。不对这些患者的实验结果进行分析。
剂量递增和毒性
根据先前的人或动物实验，初始计量定为250微克。对照组胸腔内给药盐水后无不良事件。第二个患者有轻度的发热(随后证实伴随有泌尿系统感染，表2)，第三个和第四个患者剂量递增(dose escalation)减半。第8个患者没有应用脂膜酸T病情就因恶性肿瘤的进展而恶化，所以退出了实验研究。统计分析时删除了此患者的数据。实验研究因第14个患者(3000微克)发生了全身炎症反应需再次住院而终止，可能是试验药物引发的。根据存在的可检测到的全身炎症反应，发现治疗剂量是750微克到1500微克，鉴别出的该剂量避免了白细胞数的增加，图3b。
表2不同患者脂膜酸T的剂量和毒副作用
  患者编号   剂量(微克)  每公斤体重的剂量(微克/千克)   副作用
  1   250  4.53   Nil
  2   250  4.76   给药脂膜酸T后2小时出现轻微的胸痛，持续数小时。给药12小时出现心动过速、发热12小时内没有特殊的治疗。回顾发现有泌尿系感染(尿培样见大肠杆菌)
  4   375  5.17   Nil
  5   375  5.23   Nil
  6   375  6.13   给药脂膜酸T4小时后出现轻度头痛和头晕，8小时内获得自行缓解。观察和检查正常。
  7   750  10   Nil
  8   给药前退出  未使用   未使用
  9   750  9.87   给药脂膜酸T后吸气时出现轻度的背痛，24小时内自行缓解。
  10   750  12.10   给药脂膜酸T后出现恶心、呕吐和发热3天。炎症反应标志物升高(C反应蛋白＞285)。自行缓解。已知患者之前对化疗药有相似的反应。
  11   1500  29.07   Nil
  12   1500  20.33   Nil
  13   1500  22.42   Nil
  14   3000  45.18   给药后的24小时内，出现炎症反应相关的发热和呕吐，以及在给药脂膜酸T侧出现疼痛，需要再次住院。
肺泡-动脉氧分压梯度
肺泡-动脉氧分压梯度的改变在给药脂膜酸T组和盐水对照组是相似的(脂膜酸T，平均基线(SD)4.24(2.92)kPa，给药LTA-T后4.88(1.80)kPa，相差-0.64(1.98)kPa，95％的置信区间的差异(95％C.I.diff)是-2.29至1.02，p＝0.39；对照盐水，基线4.86(2.00)kPa，给药盐水后4.69(1.92)kPa，相差0.17(0.92)kPa，95％的置信区间的差异是-0.45至0.79，p＝0.55，配对t检验)。
胸腔积液的控制
在一个患者中，肿瘤在脏层胸膜上进一步的生长阻碍了肺扩张，所以通过胸膜固定来控制胸水是无效的。
在另外13个患者中，给药脂膜酸T后胸水的产生率明显下降(给药脂膜酸T(盐水对照组为一周)前7天的胸水引流总量平均为1597 SD 1541ml，给药脂膜酸T后7天的胸水引流总量是993 SD 1577ml，相差603 SD 1006ml，95 C.I.为-35至1242，p＝0.062，配对t检验，图2A)。
接受足剂量脂膜酸T(大于750微克)的7个患者出现全身白细胞计数升高(治疗剂量)，胸水引流量明显下降(盐水对照组(周给药)1244 SD 933ml，LTA-T(周给药)394 SD 375ml，相差850 SD 699ml，95 C.I.为204至1497，p＝0.018，配对t检验，图2B)
胸腔积液的长期控制效果的评价
通过需要患者记录通过他们的留置导管的晚期治疗性(＞500mls)胸水引流并结合症状，来评价长期的胸水控制(排除由于肺塌陷而不能够进行胸膜固定的患者)。从试验开始超过1个月后，12/13(92％)的患者不需要任何另外的治疗性胸膜引流。在第14天(当留置导管首次夹闭时)到1个月之间，另外3个患者接受了治疗性的胸水引流术(从第14天算胸膜固定成功的患者为149/12(75％))。在那些接受脂膜酸T剂量大于750微克的患者中，6/7在一个月内不需要治疗性胸水引流术(胸膜固定的成功率为86％)。
外周血白细胞计数
总的来说，给药脂膜酸T后外周血白细胞计数明显升高(盐水对照组白细胞变化是平均值0.109 SD 0.80，给药脂膜酸T组的白细胞变化平均值是2.81 SD 4.0，相差2.72 SD 4.35，95％C.I.为0.40至5.49，p＝0.053，配对t检验，图3A)。
接受大于750微克脂膜酸T的7个患者的白细胞计数明显升高(给盐水后的变化是0.21 SD 0.38，给药脂膜酸后的变化是4.49 SD 3.65，相差4.70(3.77)，95％C.I.为1.21至8.18，p＝0.016，配对t检验，图3B)。
因此，在1/2a期临床试验中有13人做了脂膜酸T试验。在这些试验中750微克到1000微克的剂量能起到有效的胸膜固定作用，并且几乎无疼痛，无血氧水平下降和其他不良事件。
本实验确定了7500-1500微克(相当于10-20微克/公斤)的治疗剂量。治疗剂量的毒性很小不具有副作用，并且剂量基本上小于滑石粉胸膜固定所期望的临床标准。没有观察到血液参数、身体状态或呼吸状态上的毒性。
胸膜内给药LTA-T，在给药后超过1周后胸水的产生减少。此外，1个月后75％的患者中得到有效的胸膜固定，因而胸膜固定是技术上可行的。这能够与滑石粉胸膜固定的效力相媲美，但不具有滑石粉胸膜固定的副作用。
脂膜酸T的毒性性质比在英国、美国和全世界最普遍应用的胸膜固定试剂滑石粉更好。

Claims (2)

1.脂膜酸T在制造用于治疗胸腔积液或气胸的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述脂膜酸T与另外的胸膜固定试剂联合给药。
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