CN101797401A - 一种血液相容性材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及仿生材料，具体涉及一种血液相容性生物材料及其制备方法。该材料由大分子液晶和聚合物组成，所述大分子液晶是将小分子胆甾型液晶偶联于聚含氢硅氧烷分子链形成的大分子偶联物；所述聚合物是医用高分子材料。其制备方法是首先将小分子胆甾型液晶和聚含氢硅氧烷分子链进行偶联反应，得到大分子液晶；再将大分子液晶与医用高分子溶于共溶剂中，配成混合液；然后将混合液通过溶剂相分离法制备成液晶/聚合物复合膜或者采用表面涂覆方法固定于与血液接触的医疗器械及制品表面，形成仿生涂层。本发明的材料具有类似生物膜及血管内膜表面的液晶态结构，具有优良的抗凝血性能，并且能有效避免小分子液晶从复合材料中流失。

Description

一种血液相容性材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及仿生性生物医用材料，具体涉及一种血液相容性材料及其制备方法。

背景技术

在生物医用材料的应用方面，有相当多的器件必须与血液直接接触，例如：各种体外循环系统、介入治疗系统、人工血管和人工心瓣等人工脏器。利用生物学原理设计制造仿生材料是生物材料领域研究的主要方向。

现代生物学研究表明，在正常的生理条件下，生物膜总是以液晶态的双层相结构存在，具体到人体血管内膜，宏观上看血管内膜是极其光滑的，微观上则呈现复合流体镶嵌模型结构。可以说，血管液晶态内膜的有序、流动宏观光滑、微相分离等特性是其表现出优良抗凝血性能的重要原因。因此，从仿生设计角度出发，模仿血管内膜的有序流动结构，在材料表面形成液晶态，从而降低材料表面与血液之间的界面张力，提高血液相容性，有望获得具有抗凝血活性的生物材料。

暨南大学的周长忍等曾制备了不同种类的聚合物/液晶复合膜来改善材料的血液相容性，并取得一定成效(中国专利说明书CN1072021C)。然而，若将这类复合材料用于制造人工器官及其它与血液直接接触的生物材料时还存在以下不足之处：

1、复合材料的抗凝血性能与人工器官的抗凝血性能比较还未达到理想状态，致使材料与血液接触时仍存在血栓生成的现象；

2、材料表面还未达到血管内膜所具备的性能，与人体组织界面之间的生物相容性性还存有一定差距，材料表面液晶畴的调控仍需改进；

3、由于聚合物/液晶复合膜制备过程中选用的是小分子液晶，而小分子液晶在模拟体液环境中存在流失现象，致使复合膜及其涂层的抗凝血性能有所下降。

尽管目前所研制的聚合物/液晶复合膜能有效改善基质材料的抗凝血性能，但离理想血液相容性生物材料的要求还有差距。主要原因在于前期对聚合物/液晶复合膜表面性能改进只限于通过调节小分子液晶含量调控液晶畴的分布，还未能对复合膜的表面拓扑结构，如液晶微区的尺寸、分布的均一性等进行精确调控；二是小分子液晶畴不够稳定，受到外部环境影响会发生变形(包括尺寸和取向性)，致使材料表面液晶态结构发生变化，无法真正以材料的表面结构形态与血液相容性之间的关系为依据对生物材料进行分子设计。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，本发明的首要目的在于提供一种类似于血管内膜表面结构形态的大分子液晶/聚合物血液相容性材料。

本发明的另一目的是提供上述大分子液晶/聚合物血液相容性材料的制备方法。

本发明的目的通过以下的技术方案实现：一种血液相容性材料，由大分子液晶和聚合物组成，所述大分子液晶是将小分子胆甾型液晶偶联于聚含氢硅氧烷分子链形成的大分子偶联物；所述聚合物是医用高分子材料。

作为优选，所述小分子胆甾型液晶化合物是胆甾醇四缩五乙二醇、胆甾醇三缩四乙二醇或胆甾醇二缩三乙二醇。

作为优选，所述聚含氢硅氧烷分子量为2000～20000，含氢量0.5～0.8％。

作为优选，所述大分子液晶取代度为0.2～0.5。

作为优选，所述医用高分子材料是医用聚醚型聚氨酯(简称PU)或医用聚氯乙稀(简称PVC)。

作为优选，所述医用聚醚型聚氨酯的分子量250000～350000；所述医用聚氯乙稀的分子量200000～300000。

本发明还提供了上述血液相容性材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)将小分子胆甾型液晶和聚含氢硅氧烷分子链共混，进行偶联反应，得到大分子液晶；

(2)将大分子液晶与医用高分子材料溶于共溶剂中，配成混合液；将混合液进行溶剂相分离，减压干燥，制备成液晶/聚合物复合膜；或者

(3)将大分子液晶与医用高分子材料溶于共溶剂中，配成混合液；将混合液采用表面涂覆方法固定于与血液接触的医疗器械及制品表面，热风干燥，形成仿生涂层。

作为优选，步骤(1)中，所述偶联反应温度控制在50～55℃，反应时间10-15h。

所述偶联反应的具体的步骤可参考现有的大分子液晶的制备方法，对于本发明，偶联反应的一般过程为：称取聚含氢硅氧烷(PMHS)及胆甾醇三缩四乙二醇碳酸酯(CTGC)溶于纯化后的氯仿中，然后加入适量的浓度为0.1％的氯铂酸四氢呋喃溶液作为催化剂，通干燥纯净的氮气30分钟左右，搅拌加热回流，温度控制在50～55℃，反应时间10-15h。，得淡黄色粘稠液体。产物用蒸馏水清洗数遍，置于真空干燥箱中干燥24小时，进一步除杂即得产物PMHS-CTGC。

作为优选，步骤(2)或(3)中，所述共溶剂为三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或石油醚。

作为优选，步骤(2)中，所述混合液的质量浓度为1～5％，待溶液混合均匀后除去气泡，大分子液晶和医用高分子材料的质量比为1∶9-4∶6，更优选质量比范围是1∶9、2∶8、3∶7或4∶6。

作为优选，步骤(2)中，制备聚合物/液晶复合膜过程中，温度控制在20～40℃，湿度控制在45～75％；所述减压干燥是在真空干燥器中，减压至5～10mmHg，干燥10～18小时。

所述溶剂相分离的具体步骤可参考现有技术，对于本发明，溶剂相分离的一般过程为：称取聚合物及液晶化合物溶于四氢呋喃溶剂中，配成均一混合溶液。将上述混合液浇铸于一固定尺寸的玻璃模板上，采用溶剂蒸发法，在室温下风干，然后将初成型的膜材料置于真空干燥器中，减压干燥，除去残留溶剂。

作为优选，步骤(3)中，所述混合液的质量浓度为0.5～5％。

作为优选，步骤(3)中，所述表面涂覆方法包括喷涂，旋涂或浸渍法，涂层厚度为200～500μm；所述热风干燥的温度为40-80℃，时间为20～60分钟。

本发明提供的血液相容性材料主要用于制造人工血管、人工肺及血液介入导管等系列产品及制作其它与血液直接接触的医疗器械及制品的表面涂层。

本发明的基本原理如下：本发明从分子水平模拟生物膜表面液晶态结构特征，将前期研究成熟的小分子液晶偶联于低分子量聚合物主链中，制得大分子液晶，然后与医用高分子共混形成复合材料，通过调节成膜条件使材料表面相分离程度、液晶畴的形态、尺寸及分布状态接近于血管内膜液晶态结构，并实现结构的均一性和稳定性，最终使材料的抗凝血性能达到人体器官抗凝血性能的要求，并使材料表面与人体组织界面之间的生物相容性接近人体组织之间的生物相容性，并且能有效避免小分子液晶从复合材料中流失，开发出一种理想的血液相容性复合材料。此外，通过采用各种表面涂覆技术，将高分子液晶/聚合物固定于与血液接触的医疗器械及制品表面，形成具有液晶态结构的仿生涂层，有效改善如体外循环器件、血液介入导管等系列产品及其它与血液直接接触的生物制品的血液相容性，开发出一种高分子液晶/聚合物表面仿生涂层，有效改善其血液相容性。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1、本发明的血液相容性生物材料具有表面拓扑形态的稳定性，避免了小分子液晶易流失的现象，表面呈现稳定的类似血管内膜液晶态的结构，且材料表面与人体组织界面之间的生物相容性接近人体组织之间的生物相容性。该材料制成的复合膜或涂层的溶血率为1.3～2.8％，低于生物材料溶血率要求的5％，PU/PMHS-CTGC复合材料表面无红细胞黏附，而PVC/PMHS-CTGC表面的红细胞形态维持良好。

2、本发明提供制备方法，操作简单易行，可精确调控材料表面相分离程度、液晶畴的尺寸及分布，并且能确保材料，其抗凝血性能基本达到人体器官抗凝血性能的要求，在实际应用和理论上提供了制备新型血液相容性材料的新方法。

3、本发明的材料作为与血液接触的医疗器件表面的仿生涂层，为改善与血液接触医疗器件的抗凝血性能提供了一个全新的表面改性技术，具有临床应用价值。

附图说明

图1为聚含氢硅氧烷偶联胆甾醇三缩四乙二醇碳酸酯前后的红外谱图；

(a)CTGC；(b)PMHS-CTGC。

图2PHMS-CTGC的形态结构图(37℃)；

(a)剪切前(b)剪切后(c)载物台顺时针旋转90°后。

图3为实施例1所得不同液晶含量PU/PMHS-CTGC复合膜的偏光显微镜照片；

(a)～(e)分别对应液晶含量从10％～50％，间隔10％递增。

图4为实施例3所得不同液晶含量PVC/PMHS-CTGC复合膜的偏光显微镜照片；(a)～(e)分别对应液晶含量从10％～50％，间隔10％递增。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明做进一步地详细说明，但本发明的实现方式并不局限于此。

所用试剂或材料的商业来源：

氯铂酸(AlfaAesar公司)；

聚含氢硅氧烷(PMHS)(Aldrich公司)；

聚含氢硅氧烷偶联胆甾醇三缩四乙二醇碳酸酯(PMHS-CTGC)，实验室合成；

医用级聚氨酯(PU)JM-85，Mw＝270,000，广州因特圣公司；

医用级聚氯乙烯(PVC)，Mw＝230,000，广州因特圣公司；

氯仿(AR)，广州化学试剂厂；

二氯乙烷(AR)，广州化学试剂厂；

三氯乙烷(AR)，广州化学试剂厂；

四氢呋喃(AR)，广州化学试剂厂。

实施例1

称取5g聚含氢硅氧烷，将其溶于40mL纯化后的氯仿中。将处理好的胆甾醇三缩四乙二醇碳酸酯(CTGC)溶于适量氯仿，加入至三口烧瓶中，然后加入2mL浓度为0.1％的氯铂酸四氢呋喃溶液作为催化剂，通干燥纯净的氮气30分钟，搅拌加热回流，至50℃时滴加聚含氢硅氧烷氯仿溶液。整个反应过程在氮气保护下进行，温度控制在55℃，反应时间10小时，得淡黄色粘稠液体。产物用蒸馏水洗数遍，置于真空干燥箱中干燥24小时，进一步除杂即得产物PMHS-CTGC。(其它实施例的PMHS-CTGC依此方法制备)

图1为聚含氢硅氧烷偶联胆甾醇三缩四乙二醇碳酸酯前后的红外谱图。如图所示，曲线(a)中2166cm-1处Si-H特征吸收峰在曲线(b)中有所减弱，且在3745cm-1出现了Si-C特征吸收峰，可以判定发生了偶联反应。同时，在1627cm-1、1742cm-1位置分别出现了C-O-C、C＝O吸收峰，也可说明产物中按预期引入了相应的官能团。

图2反应的是PMHS-CTGC在37℃下形态结构观察的偏光显微镜照片，其中(a)未经剪切力作用的结构；(b)受剪切力作用后的结构；(c)受剪切力作用后，将载物台顺时针旋转90°后结构的变化。如图所示，未受剪切力作用前，PMHS-CTGC在偏光显微镜下可观察到胆甾型液晶特有的彩色油状纹理结构，这是因为液晶化合物CTGC偶联至PMHS链上之后液晶的螺距仍位于可见光波长范围内，样品对入射光发生选择反射，呈现出生动的彩虹颜色。经剪切力作用之后仍可看到彩色条纹结构，且这些条带明暗相间，走向平行。高分子液晶由许多取向有序的微区组成，在剪切应力作用下原本各自取向的微区沿着力的方向定向排列形成均一的取向结构；剪切力停止后，在应力驰豫过程中取向结构有恢复形成微区结构的倾向。而在旋转载物台时，由于相邻两条带中分子链的取向方向具有明显差异，并且与剪切方向成一个固定夹角θ，折射光发生改变而引起条带的明暗交替变化。这些现象说明偶联反应后与产物主链相连的液晶在一定温度范围内仍为胆甾相液晶，在剪切力下较易发生取向。

称取0.5g大分子液晶PMHS-CTGC及4.5g医用级聚氨酯(PMHS-CTGC∶PU＝1∶9)，溶解于18.7mL经纯化蒸馏过的四氢呋喃(AR)中，超声震荡使溶质分散均匀，配制成浓度为3％的均一混合溶液。其他质量比(2∶8，3∶7，4∶6，5∶5)的混合溶液依此配制。将上述混合液浇铸于一固定尺寸的玻璃模板上，采用溶剂蒸发法，在室温下风干，温度：20～40℃，湿度：45～75％。然后将初成型的膜材料置于真空干燥器中，减压5mmHg，干燥13小时，此时复合膜中的残留溶剂完全挥发，然后将压力调至正常大气压，在干燥器内放置一周，制得本发明的分子液晶/聚合物复合膜。复合膜的溶血率为1.34％。图3为利用本例提供的方法所得不同液晶含量PU/PMHS-CTGC复合膜的偏光显微镜照片。

实施例2

称取2.4g大分子液晶PMHS-CTGC及2.4g医用级聚氨酯(PMHS-CTGC∶PU＝5∶5)，溶解于76.2mL经纯化过的二氯乙烷(AR)中，超声震荡使溶质分散均匀，配制成浓度为5％的均一混合溶液。其他质量比(1∶9，2∶8，3∶7，4∶6)的混合溶液依此配制。将上述混合液浇铸于一固定尺寸的玻璃模板上，采用溶剂蒸发法，在室温下风干，温度：20～40℃，湿度：45～75％。然后将初成型的膜材料置于真空干燥器中，减压10mmHg，干燥18小时，此时复合膜中的残留溶剂完全挥发，然后将压力调至正常大气压，在干燥器内放置一周，制得本发明的分子液晶/聚合物复合膜。复合膜的溶血率为1.4％。此例复合膜的结构与实施例1类似。

实施例3

称取2g大分子液晶PMHS-CTGC及4.7g医用级聚氯乙烯(PMHS-CTGC∶PVC＝3∶7)，溶解于44.7mL经纯化过的三氯乙烷(AR)中，超声震荡使溶质分散均匀，配制成浓度为1％的均一混合溶液。其他质量比(1∶9，2∶8，4∶6，5∶5)的混合溶液依此配制。将上述混合液浇铸于一固定尺寸的聚四氟乙烯模板上，采用溶剂蒸发法，在室温下风干，温度：20～40℃，湿度：45～75％。然后将初成型的膜材料置于真空干燥器中，减压10mmHg，干燥15小时，此时复合膜中的残留溶剂完全挥发，然后将压力调至正常大气压，在干燥器内放置一周，制得本发明的分子液晶/聚合物复合膜。复合膜的溶血率为2.16％。图4为利用本例所提供的方法得到的不同液晶含量PVC/PMHS-CTGC复合膜的偏光显微镜照片。

实施例4

称取0.5g大分子液晶PMHS-CTGC及2g医用级聚氨酯(PMHS-CTGC∶PU＝2∶8)，溶解于70.3mL经纯化过蒸馏过的四氢呋喃(AR)中，超声震荡使溶质分散均匀，配制成浓度为4％的均一混合溶液。其他质量比(1∶9，3∶7，4∶6，5∶5)的混合溶液依此配制。将上述混合液浇铸于一固定尺寸的聚四氟乙烯模板上，采用溶剂蒸发法，在室温下风干，温度：20～40℃，湿度：45～75％。然后将初成型的膜材料置于真空干燥器中，减压8mmHg，干燥12小时，此时复合膜中的残留溶剂完全挥发，然后将压力调至正常大气压，在干燥器内放置一周，制得本发明的分子液晶/聚合物复合膜。复合膜的溶血率为2.3％。此例复合膜的结构与实施例1类似。

实施例5

称取2g大分子液晶PMHS-CTGC及18g医用级聚氯乙烯(PMHS-CTGC∶PVC＝1∶9)，溶解于89.9mL经纯化蒸馏过的四氢呋喃(AR)中，超声震荡使溶质分散均匀，配制成浓度为2％的均一混合溶液。其他质量比(2∶8，3∶7，4∶6)的混合溶液依此配制。将上述混合液室温下采用喷涂工艺，将PMHS-CTGC/PVC混合液涂覆于体外循环静脉插管内外表面，热风干燥，温度：40～50℃，干燥30分钟。制得本发明的液晶仿生涂层。插管的溶血率为2.3％。此例复合膜的结构与实施例3类似。

实施例6

称取5g大分子液晶PMHS-CTGC及7.5g医用级聚氨酯(PMHS-CTGC∶PU＝4∶6)，溶解于126mL经纯化过蒸馏过的四氢呋喃(AR)中，超声震荡使溶质分散均匀，配制成浓度为1％的均一混合溶液。其他质量比(1∶9，2∶8，3∶7)的混合溶液依此配制。采用浸渍工艺，室温下将PMHS-CTGC/PU混合液涂覆于体外循环动脉插管内外表面，热风干燥，温度：50～60℃，干燥40分钟。制得本发明的液晶仿生涂层。插管的溶血率为2.1％。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种血液相容性材料，其特征在于：由大分子液晶和聚合物组成，所述大分子液晶是将小分子胆甾型液晶偶联于聚含氢硅氧烷分子链形成的大分子偶联物；所述聚合物是医用高分子材料。

2.根据权利要求1所述的血液相容性材料，其特征在于：所述小分子胆甾型液晶是胆甾醇四缩五乙二醇、胆甾醇三缩四乙二醇或胆甾醇二缩三乙二醇；所述聚含氢硅氧烷分子量为2000～20000，含氢量0.5～0.8％；所述大分子液晶取代度为0.2～0.5；所述医用高分子材料是医用聚醚型聚氨酯或医用聚氯乙稀。

3.根据权利要求2所述的大分子液晶/聚合物血液相容性材料，其特征在于：所述医用聚醚型聚氨酯的重均分子量250000～350000；所述医用聚氯乙稀的重均分子量200000～300000。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的血液相容性材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将小分子胆甾型液晶和聚含氢硅氧烷分子链共混，进行偶联反应，得到大分子液晶；

(2)将大分子液晶与医用高分子材料溶于共溶剂中，配成混合液；将混合液进行溶剂相分离，减压干燥，制备成液晶/聚合物复合膜；或者

(3)将大分子液晶与医用高分子材料溶于共溶剂中，配成混合液；将混合液采用表面涂覆方法固定于与血液接触的医疗器械及制品表面，热风干燥，形成仿生涂层。

5.根据权利要求4所述的血液相容性材料的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述偶联反应温度控制在50～55℃，反应时间10～15h。

6.根据权利要求4所述的血液相容性材料的制备方法，其特征在于：步骤(2)或(3)中，所述共溶剂为三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或石油醚。

7.根据权利要求4所述的血液相容性材料的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述混合液的质量浓度为1～5％，待溶液混合均匀后除去气泡，大分子液晶和医用高分子材料的质量比为1∶9-4∶6。

8.根据权利要求4所述的血液相容性材料的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂相分离的温度控制在20～40℃，湿度控制在45～75％；所述减压干燥是在真空干燥器中，减压至5～10mmHg，干燥10～18小时。

9.根据权利要求4所述的血液相容性材料的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述混合液的质量浓度为0.5～5％。

10.根据权利要求4所述的血液相容性材料的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述表面涂覆包括喷涂，旋涂或浸渍法，涂层厚度为200～500μm；所述热风干燥的温度为40～80℃，时间为20～60分钟。

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