CN101785766B - 一种利多卡因氯己定气雾剂 - Google Patents

Abstract

为了克服现有治疗蚊虫叮咬和皮肤擦伤、软组织损伤、轻度烧伤的药物的以上缺陷，缩短治疗疗程，降低不良反应，携带方便，提高疗效和减少用药量，本发明进行了优化筛选，获得了一种新型的利多卡因的气雾剂。含有利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂。针对蚊虫叮咬和皮肤损伤起到了较好的治疗效果，减少了对皮肤的刺激性。

Description

一种利多卡因氯己定气雾剂

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有利多卡因的喷雾剂。

背景技术

夏日蚊虫肆虐，裸露在外的皮肤很容易受到蚊虫的叮咬，蚊虫属昆虫纲双翅目，是小型的昆虫，它不仅吸血刺伤皮肤妨碍人的休息，而且可传播丝虫病、疟疾、脑炎、登革热等传染病，蚊虫的喙刺入皮肤后有刺痛感，在刺伤处可出现水肿性红斑、丘疹或风团，在损害中央有一针头大暗红色的瘀点，压疹时不能完全褪色，在疼点周围出现苍白圈是其特征。皮疹2～3d自行消退，皮疹反应的程度因人而异，有的人被叮咬后可毫无症状，有的仅有轻度的瘙痒和微痛，但对某些过敏者可出现明显的红肿，甚至大片瘀斑，伴有剧烈的瘙痒和灼痛感。尤其是儿童在蚊虫叮咬后皮肤瘙痒难忍，往往抓挠痛痒处，造成皮肤的溃烂和真菌的感染，严重者甚至感染化脓留下伤疤。

CN95105841.X公开了一种治疗蚊虫叮咬的方法，采用中药提取物和防腐剂涂抹于皮肤，起效慢并且容易被衣物等其他物品在无意中蹭除，导致效果降低和须反复涂抹多次。

其他治疗方法一般是采用中、西药涂抹的方法进行治疗，但均具有起效慢，反复多次涂抹和刺激性强的缺点。

对于皮肤擦伤和软组织损伤的治疗，一般认为应该应尽早清创处理，预防感染发生，清洗完采用0.5％聚胺酮碘多次涂擦，并注意保持创面干燥、清洁。但携带及使用不方便，并且需要反复多次涂擦并有一定的刺激性。

治疗皮肤轻度损伤的相关专利文献较多，中西药都有公开，如CN0410066115，CN0410012954，CN0410010728，CN0410010870，CN96109050，CN0410050930和CN0410010195等。这些组分各有优缺点。例如中草药类通常见效慢，成品大多呈棕褐色，易使皮肤着色；西药类见效虽较快，但常会使某些人群发生诸如过敏、丘疹、瘙痒等副反应，并且需频繁使用、容易被衣物拭掉、不防水。

目前存在市售的好得快利多卡因氯己定气雾剂药品，制造企业有山东京卫、济南为民等，但仅公开利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵三种成分的含量，其他辅料和抛射剂的具体详情未见报道。

发明内容

为了克服现有治疗蚊虫叮咬和皮肤擦伤、软组织损伤、轻度烧伤的药物的以上缺陷，缩短治疗疗程，降低不良反应，携带方便，提高疗效和减少用药量，本发明进行了优化筛选，获得了一种新型的利多卡因的气雾剂。

具体地，本发明提供的含有利多卡因的喷雾剂含有如下组分：利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂。其中利多卡因起到止疼止痒作用，醋酸氯己定和苯扎溴铵起到杀菌防感染作用，乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物作为成膜剂在皮肤表面形成透明、防水的保护膜，保护皮肤与外界接触，同时还具有一定的透气作用，乙酸乙酯和乙醇分别作为溶剂和助溶剂起到溶解作用。乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂的相互影响和作用获得了较好的治疗效果。

因为乙醇的用量在能够溶解利多卡因的基础上采用尽可能少的量，所以大大降低了乙醇的用量，从而进一步降低了药物的不良反应。本发明通过对乙酸乙酯、乙醇和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的用量和抛射剂的种类的优选实验，创造性的获得了本发明，使得本发明的气雾剂具有了刺激性小，用药量低，成膜型好既能形成稳定的保护膜又厚度适中，具有一定的透气性，大大提高了疗效，缩短了皮肤伤口愈合的时间。

本发明对利多卡因喷雾剂中的各组分之间的重量比进行了优选。

优选地，本发明提供的含有利多卡因的喷雾剂中利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇的比例为：

利多卡因                        20g

醋酸氯己定                      5g

苯扎溴铵                        1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物   100-120g

乙酸乙酯                        300-330g

乙醇                            310-340g

进一步优选的，本发明气雾剂的各组分的含量比例为：

利多卡因                       20g

醋酸氯己定                     5g

苯扎溴铵                       1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物  115g

乙酸乙酯                       310g

乙醇                           318g

由于氟利昂对大气层的臭氧具有破坏作用，目前已经逐渐弃用氟利昂类抛射剂，现在常用的皮肤用气雾剂药物的抛射剂一般为烃类化合物，如二甲醚、正丁烷、异丁烷、液化石油气，以及二氧化碳、氮气等气体。本发明通过乙酸乙酯和乙醇的具体比例的筛选和抛射剂种类和用量的筛选，选择丙丁烷为抛射剂，丙丁烷的用量为220-245g，优选用量为231g，乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物具体地选择PVP-VA64，起到了较好的治疗和成膜效果。

本发明通过药物制剂部分的实施例具体详述了本发明利多卡因喷雾剂的处方及其制备工艺，具体见实施例。

本发明还进行了成膜型和药效学试验，试验证实了采用本发明的组方进行治疗可以获得较好的治疗效果。

本发明还进行了利多卡因氯己定喷雾剂皮肤刺激性试验，试验表明与本发明组方对皮肤就有较小的刺激性。

总之，本发明提供的利多卡因喷雾剂与现有技术相比具有如下优点：

1).对皮肤刺激性较小，特别适用于对乙醇过敏的皮肤患者使用：

2).治疗效果较普通利多卡因喷雾剂明显提高，能够显著降低患者的治疗疗程。

3)成膜型好，起到了较好的保护作用，减少了用药量。

4)携带方便。

以下通过具体实施方式进一步描述本发明。

具体实施方式

第一部分：药物制剂部分

本发明利多卡因的喷雾剂实施例包括实施例，实施例仅供进一步理解本发明的发明内容，但本发明的保护范围不仅限于该部分的实施例所公开的内容。

制备工艺实施例1：

各组分的用量为：

利多卡因                         20g

醋酸氯己定                       5g

苯扎溴铵                         1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物    110g

乙酸乙酯                         334g

乙醇                             310g

丙丁烷                           220g

将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。

制备工艺实施例2

利多卡因                           20g

醋酸氯己定                         5g

苯扎溴铵                           1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物      100g

乙酸乙酯                           300g

乙醇                               330g

丙丁烷                             244g

将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。

制备工艺实施例3

利多卡因                              20g

醋酸氯己定                            5g

苯扎溴铵                              1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物         120g

乙酸乙酯                              320g

乙醇                                  310g

丙丁烷                                224g

将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。

制备工艺实施例4

利多卡因                             20g

醋酸氯己定                           5g

苯扎溴铵                             1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物        115g

乙酸乙酯                             310g

乙醇                                 318g

丙丁烷                               231g

将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。

制备工艺实施例5

利多卡因          20g

醋酸氯己定        5g

苯扎溴铵          1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物       116g

乙酸乙酯                            310g

乙醇                                330g

丙丁烷                              220g

将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。

第二部分  药效学部分

对照组1

利多卡因                              20g

醋酸氯己定                            5g

苯扎溴铵                              1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物         80g

乙酸乙酯                              344g

乙醇                                  280g

正丁烷                                 270g

将组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。

对照组2

利多卡因                       20g

醋酸氯己定                     5g

苯扎溴铵                       1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物  150g

乙酸乙酯                       234g

乙醇                           360g

丙丁烷           230g

对照组3

利多卡因                        20g

醋酸氯己定                      5g

苯扎溴铵                        1g

乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物   110g

乙酸乙酯                        354g

乙醇                            330g

正丁烷                          180g

将组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。

实施例6 成膜型对比试验

在10cm距离，依次将气雾剂喷射在干净、干燥的玻璃板上，观察其成膜型，结果如下：

表1

实施例7 利多卡因喷雾剂皮肤刺激性试验

1.1试验动物

白色豚鼠，体重300±50g，雌雄各半(浙江大学实验动物中心提供，合格证号：SCKX(苏)2002-005)；实验室温度(25±1)℃，相对湿度70％。

1.2实验方法：

豚鼠皮肤准备圈：给药前24h，将豚鼠背部脊柱两侧毛脱去，每侧脱毛面积为20cm².去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而划破，如皮肤受伤，该豚鼠不宜用作完好皮肤的刺激性实验；用灭菌针尖将去毛消毒皮肤划破，见有渗血为度，该豚鼠用作破损皮肤的刺激性实验。

1.2.1一次给药的皮肤刺激

实验分为完整皮肤组与破损皮肤组，每组8只豚鼠，采用同体自身左右对比，左侧去毛区揿一次，右侧去毛区涂基质作为对照，用纱布和胶布固定，给受试物24h后，用温水去除残留受试物，去除受试物1、24、48、72h肉眼观察。记录涂药处有无红斑和水肿等情况，按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。

1.2.2刺激性症状评分标准：

红斑勉强可见为1分、中度红斑为2分、严重红斑为3分、紫红色红斑并有焦痂形成为4分，水肿勉强可见为1分、皮肤隆起轮廓清楚为2分、水肿隆起约1mm并范围扩大为4分，无症状为0分。

1.2.3刺激性强度评判标准：

分值＜0.5为无刺激性，分值＜2.99为轻度刺激性，分值＜6.0为中度刺激性，分值＞6.0为强刺激性。

2.试验结果

2.1一次给药的皮肤刺激试验

结果显示，利多卡因喷雾剂B、喷雾剂C组一次给药对完好皮肤与损伤皮肤的反应分值均小于0.5，表明两者对正常皮肤及其破损皮肤无刺激性，用药72h后刺激性全部消失；而利多卡因喷雾剂A组一次给药对完好皮肤的反应分值均大于0.5，并且小于2.99，为轻度刺激性，利多卡因喷雾剂A组一次给药对对损伤皮肤的反应分值大于2.99且小于6.0，为中度刺激，用药72小时后仍旧没有消失。

组间表较，与利多卡因喷雾剂实施例4相比，对照组2给药对完好皮肤与损伤皮肤反应分值均具有明显差异(p＜0.05)。

试验表明，本发明提供的利多卡因氯己定喷雾剂一次给药的皮肤刺激性弱于对照组2的利多卡因氯己定喷雾剂。具体见表2。

表2

注：实施例4与对照2组相比，p＜0.05。

实施例8 治疗效果实验

1.1 试验动物

白色豚鼠，体重300±50g，雌雄各半(浙江大学实验动物中心提供，合格证号：SCKX(苏)2002-005)；实验室温度(25±1)℃，相对湿度70％。

1.2 皮肤损伤模型的建立与治疗试验

取上述小白鼠，剔除背部毛发，常规消毒背部皮肤，之后用无菌手术刀，在脊柱两侧约1cm处，左右对称各做一皮肤缺损损伤，损伤不伤及肌肉，每只鼠各做3对损伤。每12小时喷一次受试药物，然后分别在一天，3天，6天和10天分别测量损伤的面积。采用与原损伤面积的百分比进行测量。具体参见表3

表3

实施例4与各对照组相比，具备明显差异性。说明采用本发明的组方进行皮肤损伤的治疗获得了较好的效果。

由于已经根据以上优选实施例描述了本发明，任何等同替换相对于本领域的普通技术人员来所都是显而易见的，且包含在本发明之中。

Claims (4)

1.一种含有利多卡因的气雾剂，其特征在于其由以下组分组成：

。

2.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于其由以下组分组成：

。

3.如权利要求1或2所述的气雾剂，其特征在于所述的乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物为PVP-VA64。

4.如权利要求3所述的气雾剂，其制备方法为：

将利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。