CN101759573B - 一种n-甲基金刚烷胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-甲基金刚烷胺的合成方法，包括如下步骤：将金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺溶解在水和/或水溶性有机溶剂中，然后加入甲醛水溶液，进行亚甲基化反应；亚甲基化反应结束后，将生成的金刚烷亚甲胺萃取、分离、洗涤后溶于水溶性有机溶剂中，加入硼氢化钠，进行还原反应，反应后分离得到N-甲基金刚烷胺粗品；提纯。本发明提供的反应得到高选择性高产率的金刚烷胺N上氢的单甲基取代的有机化合物的合成方法，反应条件温和；避免了使用贵金属催化剂和四氢铝锂还原剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-甲基金刚烷胺的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术
金刚烷胺(amantadine)为对称的三环癸烷胺，19世纪60年代初发现金刚烷胺对A型流感病毒具有抑制作用，美国于1966年批准金刚烷胺用于流感病毒亚型H2N2引起的流感防治。之后其相似结构化合物如金刚烷乙胺、1，3-二甲基金刚烷胺等在世界各地均有不同范围的临床运用。它还适用于原发性帕金森病、脑炎后的帕金森综合征、一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森综合征。近年来，人们对金刚烷胺等衍生物从生物活性到合成方法都进行了进一步的研究。因此，研究金刚烷胺等一级胺的单甲基化具有较现实意义。
Agostino，Marrazzo等报道了以金刚烷胺和甲酸乙酯合成甲酰金刚烷胺，然后合成N-甲基金刚烷胺(Synthesis and pharmacologicalevaluation of potent and enantioselective σ1and σ2ligands，Il Farmaco，56(2001)181-189)。
Pelayo，Camps等对金刚烷胺、金刚烷甲胺等氨基进行烃基化并测定了药物活性。其合成N-甲基金刚烷胺使用的方法为：先对氨基进行苄基保护，然后甲基化，最后在钯碳催化下脱苄基(Synthesis andpharmacological evaluation of several ring-contracted amantadineanalogs，Bioorganic & Medicinal Chemistry，16(2008)9925-9936)。
E.V.Vashkevich等报道了以金刚烷胺、甲醛和甲酸为原料合成N，N-二甲基金刚烷胺。相似的由十八胺、甲醛、甲酸经缩合制得N，N-二甲基十八烷基胺(Synthesis of Surfactants Derived fromAdamantane，Russian Journal of Applied Chemistry，Vol.74，No.11，2001，pp.1892-1898)。
综上所述，一级有机胺如金刚烷胺等的甲基化易形成二甲基或一甲基二甲基混合取代产物，这可能是N-甲基金刚烷胺反应活性比金刚烷胺高。要高选择合成N-甲基金刚烷胺则需要较复杂过程和较苛刻的反应条件。
1983年Moehrle，Hans等报道了以金刚烷胺和甲醛为原料合成亚胺，并以亚胺为试剂进行傅克反应(Moehrle，Hans；Scharf，Ulrich；Ruehmann，Eggert；Schmid，Renate；Arch.Pharm.(Weinheim Ger.).GE；3.1983，316，222-229)。
一般认为伯胺与醛或酮缩合生成亚胺，亚胺不稳定，难以分离得到。
发明内容
本发明提供一种以金刚烷胺为原料，甲醛为烃化剂，硼氢化钠为还原剂，反应得到高选择性高产率的金刚烷胺N上氢的单甲基取代的有机化合物的合成方法。
一种N-甲基金刚烷胺的合成方法，包括如下步骤：
将金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺溶解在水和/或水溶性有机溶剂中，然后加入甲醛水溶液，进行亚甲基化反应；甲醛水溶液加料完毕后加碱调节pH值为8-13再经行亚甲基化反应较优；
亚甲基化反应结束后，将生成的金刚烷亚甲胺萃取、分离、洗涤后溶于水溶性有机溶剂中，加入硼氢化钠，进行还原反应，反应后分离得到N-甲基金刚烷胺粗品；
N-甲基金刚烷胺粗品提纯。
反应过成如下：
最优将金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺溶解在水溶性有机溶剂中。所述的水溶性有机溶剂为室温下能溶解金刚烷胺的溶剂，以利于在温和条件下合成及合成完成后加水分离金刚烷亚甲胺。由于金刚烷亚甲胺的极性比原料金刚烷胺小，所以在混合溶液中容易分离产品。可选用的水溶性有机溶剂有甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丙酮等。
所述的甲醛水溶液采用常用的浓度即可，如市售的质量百分含量37％甲醛水溶液。加入甲醛的量为金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺物质的量的1-7倍为宜。
所述的亚甲基化反应根据反应原料调节最佳反应温度。
所述的金刚烷亚甲胺与硼氢化钠的还原反应在较低温度下进行，最优反应温度为0-5℃。当反应温度高于25℃，粗产品中副产物N，N-二甲基金刚烷胺的含量较高可能原因是反应温度较高时，金刚烷亚甲胺有部分分解，分解产生的甲醛与N-甲基金刚烷胺(N-甲基金刚烷胺亲核反应活性更强)反应生成副产物N，N-二甲基金刚烷胺。
N-甲基金刚烷胺粗品提纯较为优选的方法是：将N-甲基金刚烷胺粗品转化为盐酸盐水溶液，加入硫酸钠，过滤除去微溶的金刚烷胺硫酸盐，得到的母液浓缩结晶后重结晶，得到精制的N-甲基金刚烷胺。
反应得到的粗产品中含有少量未反应完全的原料金刚烷胺和副产物N，N-二甲基金刚烷胺，加入硫酸钠提纯后，利用金刚烷胺的硫酸盐微溶于水，而N-甲基金刚烷胺、N，N-二甲基金刚烷胺的硫酸盐溶解于水，可以方便分离回收反应原料金刚烷胺。
本发明提供一种以金刚烷胺为原料，甲醛为烃化剂，硼氢化钠为还原剂，反应得到高选择性高产率的金刚烷胺N上氢的单甲基取代的有机化合物的合成方法，反应条件温和；避免了使用贵金属催化剂、四氢铝锂还原剂。
具体实施方式
实施例1
将2g金刚烷胺盐酸盐原料加入的50ml圆底烧瓶中，加入20mL的乙醇，约5min左右滴加5mL的质量百分含量37％甲醛水溶液，室温下磁力搅拌。甲醛加料完毕后，滴加6MNaOH溶液调节pH＝10，40min后从反应体系中取样加水乙酸乙酯萃取，GC分析反应产率85％。亚甲基化反应基本完成。继续反应产率变化不大，体系已经达到动态平衡。
将反应液倒入30mL冰水中，用分液漏斗分离，亚胺用质量百分含量33％乙醇水溶液0-5℃溶液洗涤，洗涤后亚胺加10mL乙醇溶解，称取0.5g硼氢化钠加5mL水溶解，在冰水浴中进行还原反应。反应结束后加20mL水，分离得N-甲基金刚烷胺粗品。
N-甲基金刚烷胺粗品转化成盐酸盐水溶液，再加入硫酸钠，过滤除去微溶的金刚烷胺硫酸盐(固体可用与回收金刚烷胺)，母液浓缩结晶，产品用水乙醇混合溶液重结晶得精制N-单甲基金刚烷胺盐酸盐1.22g。反应总收率在70％。其1H NMR(400MHZ CDCl3)δ2.35(s 3H)δ2.09(s 3H)δ1.60-1.70(m 12H)；13C NMR(100MZ CDCl3)50.76 41.8436.68 29.49 26.84
实施例2
将2g金刚烷胺盐酸盐原料加入的50mL圆底烧瓶中，加入20mL的乙醇，约5分钟左右滴加7.5mL的质量百分含量37％甲醛水溶液，室温下磁力搅拌。甲醛加料完毕40min后，对反应体系进行取样，加碱调整pH，用乙酸乙酯萃取进样GC分析，反应产率55％。可能原因是金刚烷胺形成盐，降低了亲核加成的反应活性。
将反应产物用分液漏斗分离，所得亚胺用质量百分含量33％乙醇0-5℃溶液洗涤，洗涤后亚胺加10mL乙醇溶解，称取0.5g硼氢化钠加5mL水溶解，在室温下进行还原反应。反应30min结束，取样乙酸乙酯萃取进样GC分析，副产物N，N-二甲基金刚烷胺含量25％。可能原因是反应温度较高时，金刚烷亚甲胺有部分分解，分解产生的甲醛与N-甲基金刚烷胺反应生成副产物N，N-二甲基金刚烷胺
实施例3
将2g新制备金刚烷胺原料加入的50mL圆底烧瓶中，加入20mL的乙醇，约5分钟左右滴加7.5mL的质量百分含量37％甲醛水溶液，室温下磁力搅拌。甲醛加料完毕40min后，对反应体系进行取样，加碱调整pH，用乙酸乙酯萃取进样GC分析，反应产率85％。可能原因是游离金刚烷胺具有较高反应活性。但金刚烷胺在空气中易形成碳酸盐，影响反应正常进行。
将反应产物用分液漏斗分离，所得亚胺用质量百分含量33％乙醇0-5℃溶液洗涤，洗涤后亚胺加10mL乙醇溶解，称取0.5g硼氢化钠加5mL水溶解，在室温下进行还原反应。反应30min结束，取样乙酸乙酯萃取进样GC分析，副产物N，N-二甲基金刚烷胺含量25％。可能原因是反应温度较高时，金刚烷亚甲胺有部分分解，分解产生的甲醛与N-甲基金刚烷胺反应生成副产物N，N-二甲基金刚烷胺。
实施例4
将2g金刚烷胺盐酸盐原料加入的50mL圆底烧瓶中，加入20mL的水，约5min左右滴加7.5ml的质量百分含量37％甲醛水溶液，室温下磁力搅拌。甲醛加料完毕后，滴加6MNaOH溶液至pH＝10，有白色固体产生，亚甲基化40min后行取样，对样品溶液用乙酸乙酯萃取进样GC分析，反应产率50％左右。继续反应产率变化不大，可能反应体系游离的金刚烷胺不溶于水，部分反应原料被包裹，影响反应进程。
将反应产物用分液漏斗分离，所得亚胺用质量百分含量33％乙醇0-5℃溶液洗涤，洗涤后亚胺加10mL乙醇溶解，称取0.5g硼氢化钠加5mL水溶解，在室温下进行还原反应。反应30min结束，取样乙酸乙酯萃取进样GC分析，副产物N，N-二甲基金刚烷胺含量25％。可能原因是反应温度较高时，金刚烷亚甲胺有部分分解，分解产生的甲醛与N-甲基金刚烷胺反应生成副产物N，N-二甲基金刚烷胺
实施例6
将5g金刚烷胺原料加入的50ml圆底烧瓶中，加入5ml的水和8ml的冰乙酸反应，约20分钟左右等到反应瓶内的溶液澄清后，滴加7.5mL的质量百分含量37％甲醛水溶液，水浴温度约为65℃下磁力搅拌4小时后对反应体系进行取样分析，样品先加6MNaOH溶液至碱性，再加乙酸乙酯萃取处理后GC进样分析，产率70.4％。
将反应产物用分液漏斗分离，所得亚胺用质量百分含量33％乙醇0-5℃溶液洗涤，洗涤后亚胺加10mL乙醇溶解，称取0.5g硼氢化钠加5mL水溶解，在室温下进行还原反应。反应30min结束，取样乙酸乙酯萃取进样GC分析，副产物N，N-二甲基金刚烷胺含量25％。可能原因是反应温度较高时，金刚烷亚甲胺有部分分解，分解产生的甲醛与N-甲基金刚烷胺反应生成副产物N，N-二甲基金刚烷胺。
Claims (5)
1.一种N-甲基金刚烷胺的合成方法，包括如下步骤：
将金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺溶解在水和/或水溶性有机溶剂中，然后加入甲醛水溶液，进行亚甲基化反应；
亚甲基化反应结束后，将生成的金刚烷亚甲胺萃取、分离、洗涤后溶于水溶性有机溶剂中，加入硼氢化钠，在0-5℃进行还原反应，反应后分离得到N-甲基金刚烷胺粗品；
N-甲基金刚烷胺粗品提纯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：将金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺溶解在水溶性有机溶剂中。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：加入甲醛的量为金刚烷胺盐酸盐或者金刚烷胺物质的量的1-7倍。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲醛水溶液加料完毕后加碱调节pH值为8-13再进行亚甲基化反应。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的N-甲基金刚烷胺粗品提纯的方法为：将N-甲基金刚烷胺粗品转化为盐酸盐水溶液，加入硫酸钠，过滤除去微溶的金刚烷胺硫酸盐，得到的母液浓缩结晶后重结晶，得到精制的N-甲基金刚烷胺。
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