CN101735185B

CN101735185B - 光学活性3-正丁苯酞消旋化方法

Info

Publication number: CN101735185B
Application number: CN2008101821490A
Authority: CN
Inventors: 王金戌; 刘长鹰; 王丙林; 杨启
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC NBP Pharmaceutical Co Ltd; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2012-01-25
Anticipated expiration: 2028-11-14
Also published as: CN101735185A

Abstract

本发明涉及将光学活性3-正丁苯酞转化成消旋正丁苯酞的方法，具体地说是将单一的光学活性3-正丁苯酞或含有不等量的(-)-或(+)-正丁苯酞对映体混合物转变成含有基本等量的(-)-和(+)-3-正丁苯酞对映体混合物的方法。本发明的方法解决了丁苯酞拆分后非所需光学活性异构体的再利用问题，操作简单且成本较低。

Description

光学活性3-正丁苯酞消旋化方法

技术领域

本发明涉及将光学活性3-正丁苯酞转化成消旋正丁苯酞的方法。

背景技术

对消旋丁苯酞进行拆分得到光学活性丁苯酞的方法，国内多有论述：

以环糊精衍生物为手性固定相，用毛细管气相色谱法拆分的方法(T.Beck，J-M，Liepe，J.Nandzik et al；J.High Resol.Chromatogr.；2000，23(10)，569：575)；

发明专利CN03111543.8的专利申请，公开了以多糖化合物的苯基氨基甲酸酯类衍生物为手性固定相，采用液相色谱法拆分的方法；

发明专利CN99109673.8保护了以光学纯手性胺为拆分试剂，对3-正丁苯酞对映体进行化学拆分的方法，该方法中公开了将消旋正丁苯酞内酯环或含有不等量的(-)或(+)-正丁苯酞对映体混合物在碱性条件下开环解离，解离反应的温度范围应为10～100℃，得一开环碱性化合物；将开环的碱性化合物在PH值2.0～6.0之间酸化为游离的消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸，酸化反应温度在-20～20℃。该部分内容极易被本技术领域技术人员理解为“含有不等量的(-)或(+)-正丁苯酞对映体混合物在碱性条件下开环解离并酸化后可以得到游离的消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸”，即采用碱性条件下开环解离并酸化的方法可以实现光学活性丁苯酞的消旋化。发明人摸索其反应条件，发现，碱性反应必须在有水的条件下，开环解离才能发生，但此时含有不等量的(-)或(+)-正丁苯酞对映体混合物并未发生消旋化。而无水条件下，并不能使丁苯酞开环解离。发明人对这一发现摸索并研究，发现了一种新方法，该方法可以将正丁苯酞光学异构体消旋化。

而在上述介绍对消旋3-正丁苯酞的拆分方法的专利文献中，均未涉及到拆分结束后对非所需光学活性异构体再利用的内容，如能采用操作简单且成本较低的工艺使该异构体的构型发生部分或全部翻转，再通过拆分或纯化等操作得到所需光学异构体，则可以使原料得到尽可能充分的利用，实现降低科研和生产成本的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种使拆分后得到的光学活性3-正丁苯酞或含有不等量的(-)-或(+)-正丁苯酞对映体混合物转变成含有基本等量的(-)-和(+)-3-正丁苯酞对映体混合物即消旋化的方法，具体制备方法为：

1)将单一的光学活性正丁苯酞或含有不等量的(-)-或(+)-正丁苯酞对映体混合物在PKa>25的强碱与经过无水处理的有机溶剂配制成的溶液中搅拌0.5～12h，反应温度范围在0～100℃；

2)将体系酸化至PH值在2.0～6.0，得到游离的消旋正丁苯酞，酸化反应温度不需要严格控制；

3)将游离的消旋正丁苯酞用有机溶剂从上述酸性环境中萃取分离。

用于消旋化的强碱性溶液中强碱性物质的物质的量含量应为正丁苯酞物质的量的0.1～3倍，碱的物质的量浓度应为0.5～5mol/L。

上述方案中，

PKa>25的强碱选用以下至少一种或两种或两种以上物质：无机碱如氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠等，有机碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂等。

溶剂选用以下至少一种或两种或两种以上物质：醇类、醚、烷烃类、芳香烃类。具体为醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，醚类如乙醚、二氧六环、异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃等，烷烃类如石油醚、正己烷、环己烷等，芳香烃类如苯、甲苯等，或上述溶剂中的两种或两种以上的混合物。

强碱与经过无水处理的有机溶剂配制成的溶液可以直接使用市售的甲醇钠-甲醇溶液、乙醇钠-乙醇溶液等等。

酸选用浓或稀释的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和阳离子交换树脂中的一种或几种。

经酸化游离出的消旋正丁苯酞用醚类如乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、异丙醚等，酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯等，卤代烃类如氯仿、二氯甲烷等，烷烃类如石油醚、正己烷、环己烷等，或芳香烃类如苯、甲苯等溶剂中的一种或两种以及两种以上的混合物，使用公知的方法提取分离。

消旋丁苯酞的分离方法采用公知的方法提取分离，必要时可以用减压蒸馏的方法纯化得到的消旋3-正丁苯酞。

消旋化反应进行前后的3-正丁苯酞的光学纯度采用高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。具体操作如下：

色谱条件与系统适用性试验：用CHIRALCEL OD-H(5μ，250×4.6mm)色谱柱，正己烷—异丙醇(体积比95:5)为流动相，检测波长为280nm，流速为每分钟0.5ml。理论板数按左旋丁苯酞峰计应不低于1500，分离度测试溶液中，(-)-和(+)-3-正丁苯酞对映体峰的分离度应不低于1.5(其中(-)-3-正丁苯酞对映体先出峰)。

分离度测试溶液的制备：精密称取丁苯酞对照品适量，加流动相制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：精密量取本品25ml，置于50ml容量瓶中，加正己烷溶解并稀释至刻度，振摇并超声处理10分钟，即得。

测定法：分别吸取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，以面积百分比法计算(-)-和(+)-3-正丁苯酞对映体比例。

将含有不等量的(-)或(+)-正丁苯酞采用CN99109673.8的方法得到步骤3)的产物，并使用同样组成的丁苯酞原料采用本发明的方法得到最终产物。对上述两种产物进行了检测和分析之后，发现该专利中得到的中间产物即步骤3)中得到的物质并不是起始物的消旋体，其光学异构体的比例与起始物相比也没有任何改变，而本发明中起始物未发生开环直接制得了消旋3—正丁苯酞。因此可知：CN99109673.8中涉及到的使3-正丁苯酞开环的碱性反应条件与本发明提到的使3-正丁苯酞消旋化的碱性反应条件不同，效果也是不同的。

本发明的方法解决了丁苯酞拆分后非所需光学活性异构体的再利用问题，操作简单且成本较低。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体解释和说明，但是不能构成对本发明的限制。

实施例1：

将1.7g甲醇钠置于15mL经无水处理过的甲醇中，搅拌至全部溶解后，加入5g(+)-3-正丁苯酞(光学纯度≥99％ee)，室温搅拌10h后用3mol/L盐酸室温下调节体系PH值为3，然后加入50mL乙醚，振荡后静置，分出有机相，蒸去溶剂，得到(-)-3-正丁苯酞和(+)-3-正丁苯酞的混合物4.79g，收率95.8％，用手性液相色谱测得光学纯度为(-)-3-正丁苯酞50.6％ee，(+)-3-正丁苯酞49.4％ee。

实施例2：

将1.8g乙醇钠置于20mL经无水处理过的乙醇中，加入5g(-)-3-正丁苯酞(光学纯度≥99％ee)，搅拌回流3h后用2mol/L硫酸在回流温度下调节体系PH值为4，然后加入50mL乙酸乙酯，振荡后静置，分出有机相，蒸去溶剂，得到(-)-3-正丁苯酞和(+)-3-正丁苯酞的混合物4.82g，收率96.3％，用手性液相色谱测得光学纯度为(-)-3-正丁苯酞51.1％ee，(+)-3-正丁苯酞48.9％ee。

实施例3：

将5.9g叔丁醇钾置于30mL经无水处理过的叔丁醇中，加入5g(-)-3-正丁苯酞(光学纯度≥72％ee)，50℃下搅拌回流1h后用2mol/L硝酸在回流温度下调节体系PH值为2，然后加入60mL氯仿，振荡后静置，分出有机相，蒸去溶剂，得到(-)-3-正丁苯酞和(+)-3-正丁苯酞的混合物4.80g，收率96.0％，用手性液相色谱测得光学纯度为(-)-3-正丁苯酞50.4％ee，(+)-3-正丁苯酞49.6％ee。

实施例4：

将3.0g氢化钙置于40mL经无水处理过的甲醇中，加入5g(+)-3-正丁苯酞(光学纯度≥80％ee)，室温下搅拌12h后用2mol/L盐酸在回流温度下调节体系PH值为4，然后加入50mL叔丁基甲醚，振荡后静置，分出有机相，蒸去溶剂，得到(-)-3-正丁苯酞和(+)-3-正丁苯酞的混合物4.79g，收率95.8％，用手性液相色谱测得光学纯度为(-)-3-正丁苯酞50.2％ee，(+)-3-正丁苯酞49.8％ee。

实施例5：

将0.7g氢化钠置于15mL经无水处理过的正己烷中，加入5g(-)-3-正丁苯酞(光学纯度≥90％ee)，室温下搅拌3h后用70％磷酸在回流温度下调节体系PH值为5，然后加入50mL正己烷，振荡后静置，分出有机相，蒸去溶剂，得到(-)-3-正丁苯酞和(+)-3-正丁苯酞的混合物4.77g，收率95.4％，用手性液相色谱测得光学纯度为(-)-3-正丁苯酞50.4％ee，(+)-3-正丁苯酞49.6％ee。

实施例6：

将3.0g氨基钠置于50mL经无水处理过的叔丁基甲醚中，加入5g(-)-3-正丁苯酞(光学纯度≥95％ee)，0℃下搅拌2h后用2mol/L盐酸在0℃下调节体系PH值为3，然后加入50mL石油醚，振荡后静置，分出有机相，蒸去溶剂，得到(-)-3-正丁苯酞和(+)-3-正丁苯酞的混合物4.84g，收率96.8％，用手性液相色谱测得光学纯度为(-)-3-正丁苯酞50.8％ee，(+)-3-正丁苯酞49.2％ee。

实施例7：

0℃下将5g(+)-3-正丁苯酞(光学纯度≥99％ee)10mL2.5mol/L正丁基锂的经无水处理过的四氢呋喃溶液中，搅拌1h后用1mol/L盐酸在0℃下调节体系PH值为2，然后加入50mL甲苯，振荡后静置，分出有机相，蒸去溶剂，用手性液相色谱测得光学纯度为(-)-3-正丁苯酞51.2％ee，(+)-3-正丁苯酞48.8％ee。

实施例8：与专利CN99109673.8对比试验

将4.1g甲醇钠置于40mL经无水处理过的甲醇中，搅拌至全部溶解后，加入10g(+)-3-正丁苯酞(光学纯度≥99％ee)，搅拌下回流5h后用薄层色谱法检验，有极性远大于3-正丁苯酞的新物质点A生成。此时用3mol/L盐酸在0℃下调节体系PH值为3，再用薄层色谱法检验，发现点A消失，仅有3-正丁苯酞点存在，证明反应过程中并未开环(若开环则酸化后会有2-(1-羟戊基)-苯甲酸点生成)。向体系中加入100mL乙酸丁酯，振荡后静置，分出有机相，得到(-)-3-正丁苯酞和(+)-3-正丁苯酞的混合物9.62g，收率96.2％，用手性液相色谱测得光学纯度为(-)-3-正丁苯酞51.2％ee，(+)-3-正丁苯酞48.8％ee。

采用专利CN99109673.8的方法：将4.1g甲醇钠置于40mL未经无水处理的甲醇中，搅拌至全部溶解后，加入10g(+)-3-正丁苯酞(光学纯度≥99％ee)，搅拌下回流5h后用薄层色谱法检验，有极性远大于3-正丁苯酞的新物质点B生成(点B与点A的位置几乎相同)，此时用3mol/L盐酸在0℃下调节体系PH值为3，再用薄层色谱法检验，发现原料3-正丁苯酞点已经消失，有极性略小于点B表示的物质且同样远大于丁苯酞的另一新物质点C生成。室温下向体系中加入100mL乙酸乙酯，振荡后静置，分出有机相，得到丁苯酞9.53g，收率95.3％，用手性液相色谱测得体系中仍为光学纯度≥99％ee的(+)-3-丁苯酞。

Claims

1.一种光学活性3-正丁苯酞消旋化方法，其特征在于如下具体方法：

1)将单一的光学活性3-正丁苯酞或含有不等量的(-)-或(+)-3-正丁苯酞对映体混合物在强碱与经过无水处理的有机溶剂配制成的溶液中搅拌0.5～12h，反应温度范围在0～100℃；所述强碱选用以下至少一种物质：无机碱氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠，或有机碱甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂；

2)将体系酸化至pH值在2.0～6.0，得到游离的消旋3-正丁苯酞，酸化反应温度不需要严格控制；

3)将游离的消旋3-正丁苯酞用有机溶剂从上述酸性环境中萃取分离。

2.根据权利要求1所述的方法，用于消旋化的强碱性溶液中强碱性物质的物质的量含量应为3-正丁苯酞物质的量的0.1～3倍，碱的物质的量浓度应为0.5～5mol/L。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中的有机溶剂选用以下至少一种物质：醇类、醚类、烷烃类、芳香烃类。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中的有机溶剂选用以下至少一种物质：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、二氧六环、异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、环己烷、苯、甲苯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中的酸化选用浓或稀释的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和阳离子交换树脂中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中的有机溶剂选用醚类、酯类、卤代烃类、烷烃类或芳香烃类中的一种或两种以上的混合物。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中的有机溶剂选用乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚、正己烷、环己烷、苯、甲苯中的一种或两种以上的混合物。