CN101687879A

CN101687879A - 5-呋喃并吡啶酮取代的吲唑

Info

Publication number: CN101687879A
Application number: CN200880002086A
Authority: CN
Inventors: P·古佐; M·D·叙尔曼
Original assignee: Albany Molecular Research Inc
Current assignee: Curia Global Inc
Priority date: 2007-01-10
Filing date: 2008-01-09
Publication date: 2010-03-31
Anticipated expiration: 2028-01-09
Also published as: CA2673635A1; IL199628A0; WO2008086409A1; JP2010515745A; US8101632B2; BRPI0806506A2; US20090318439A1; NZ578095A; EP2125826A1; MX2009007336A; AU2008204915A1; KR20090097214A; CN101687879B; AU2008204915B2

Abstract

公开了化合物。所述化合物起MCH1调节剂作用。还公开了其他实施方案。

Description

5-呋喃并吡啶酮取代的吲唑

相关申请

本申请要求2007年1月10日提交的美国临时申请第60/884,351号和2007年7月21日提交的美国临时申请第60/951,202号的优先权。两个申请的内容在此以引用的方式并入。

发明领域

本发明涉及用于治疗肥胖的人类黑色素浓集激素(MCH₁)受体选择性拮抗剂5-呋喃并吡啶酮取代的吲唑、含有这些化合物的药物组合物以及用于治疗哺乳动物中的肥胖、焦虑、抑郁症和精神障碍的方法。

发明背景

肥胖和诸如糖尿病、血脂异常、冠心病和某些癌症的多数伴随肥胖的共病是公共卫生主要关注的。目前治疗肥胖可用的药物疗法具有有限的功效和限制其使用的副作用。因此，对更好的用于肥胖的药物疗法存在显著的医疗需求。

黑色素浓集激素(MCH)已被确认为是对食物摄取和体重调节起作用的刺激食欲的肽。MCH是响应能量限制和瘦蛋白缺乏而在未定带和外侧下丘脑中表达的环状19氨基酸神经肽。已知MCH在被注射进大鼠的侧脑室时刺激进食，并且MCH的mRNA在基因肥胖的(ob/ob)小鼠的下丘脑中和禁食对照及ob/ob动物中被上调。此外，用MCH治疗的动物在葡萄糖水平、胰岛素水平和瘦蛋白水平上显示出增长，模拟人类代谢综合征(Gomori，A.Chronic infusion of MCH causes obesity in mice(长期输注MCH造成小鼠的肥胖)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.284，E583，2002)。缺乏MCH的小鼠是食欲降低的(hypophagic)并且是消瘦的，代谢速率增加，而过表达MCH的动物在标准饮食和高脂饮食时则获得过多的体重。MCH被认为对其他神经系统功能也有作用(Rocksz，L.L.Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1：Multi-taskingfrom the hypothalamus(黑色素浓集激素1的生物检验：下丘脑的多任务分配)Drug News Perspect 19(5)，273，2006)。近来，孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)被确认为MCH的受体。因此，中断MCH与MCH受体之间的结合(即MCH拮抗机制)可被用来削弱MCH的作用(McBriar，M.D.Recentadvances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptorantagonists(探索黑色素浓集激素受体拮抗剂的最新进展)Curr.Opin.DrugDisc. & Dev.9(4)，496，2006)。

发明概述

根据本发明的实施方案，提供了式I化合物：

其中

n是1或2；

R是NR¹R²，其中R¹和R²各自独立地选自H和可选择地取代的烷基，或者R¹和R²连同它们所连接的N原子形成4-7元的可选择地取代的非芳香杂环，所述非芳香杂环可选择地包含除了显示的N原子外的1个或2个杂原子；

R³和R⁴各自独立地选自H和烷基，或者R、R³和R⁴可结合以形成可选择地取代的咪唑啉-2-基；

B是芳基或杂芳基；和

R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自H、-OH、-O-烷基、烷基、卤素、-CF₃和-CN；

条件为所述化合物不是以下化合物之一：

根据本发明的某些实施方案，R选自由吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、2-羟甲基吡咯烷-1-基和3-羟基-吡咯烷-1-基组成的组。在某些实施方案中，R选自S-2-羟甲基吡咯烷-1-基、R-2-羟甲基吡咯烷-1-基、S-3-羟基吡咯烷-1-基和R-3-羟基吡咯烷-1-基。在某些实施方案中，R、R³和R⁴结合以形成可选择地在1-位、4-位和5-位中的每个位置用烷基独立地取代的咪唑啉-2-基。根据本发明的某些实施方案，R³和R⁴均为H。在某些实施方案中，n是1。在其他实施方案中，n是2。

在本发明的某些实施方案中，B是苯基。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-氰基-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基和4-甲基苯基组成的组。在本发明的某些实施方案中，B是吡啶。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自由5-氯吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基和吡啶-2-基组成的组。在本发明的某些实施方案中，B是哒嗪。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是6-甲基哒嗪-3-基。在本发明的某些实施方案中，B是嘧啶。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是嘧啶-2-基。

在本发明的某些实施方案中，R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H、-O-烷基、烷基、卤素、-CF₃和-CN；

在本发明的某些实施方案中，该化合物选自以下化合物之一：

在本发明的某些实施方案中，化合物是药学可接受的盐的形式。在某些实施方案中，化合物是盐酸盐的形式。

根据本发明的实施方案还提供了包含本文所述的化合物以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗肥胖的方法，所述方法包括给需要减肥的患者施用减肥有效量的、如本文所述的化合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗焦虑的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的、如本文所述的化合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗抑郁症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的、如本文所述的化合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的、如本文所述的化合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗易受MCH₁受体调节剂治疗影响的疾病或病状的方法，所述方法包括给有相应需要的患者施用治疗有效量的、如本文所述的化合物。

定义

贯穿本说明书，术语和取代基保持其定义。

烷基旨在包括线性的、分枝的或环状的烃结构及其组合。在不另外限制时，该术语是指20或更少碳的烷基。低级烷基是指1、2、3、4、5和6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、s-丁基和t-丁基及类似物。环烷基是烷基的子集并且包括3、4、5、6、7和8个碳原子的环烃基。环烷基的实例包括环-丙基、环-丁基、环-戊基、冰片基、金刚烷基及类似物。

C₁至C₂₀烃(例如C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀)包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。术语“亚苯基”是指下式的邻位残基、间位残基或对位残基：

烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)是指通过氧与母体结构连接的直链、支链、环状构型及其组合的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基(cyclopropyloxy)、环己氧基(cyclohexyloxy)及类似物。低级烷氧基是指含有1至4个碳的基团。对于本专利申请的目的，烷氧基还包括亚甲二氧基和亚乙二氧基，其中每个氧原子与亚甲二氧基或亚乙二氧基从其悬垂的原子、链或环键合形成环。因此，例如，由烷氧基取代的苯基可以是，例如，

氧杂烷基(Oxaalkyl)是指烷基残基，其中一个或多个碳(及其结合的氢)被氧取代。实例包括甲氧丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基及类似物。术语氧杂烷基预期为其在本领域中所理解的[参见由美国化学会发表的化学文摘的化学物质的命名和索引(Naming and Indexing of Chemical Substancesfor Chemi cal Abstracts)，

196，但不受127(a)的限制]，即氧杂烷基是指其中氧通过单键与其邻近的原子结合(形成醚键)的化合物。类似地，硫杂烷基和氮杂烷基是指烷基残基，其中一个或多个碳分别被硫或氮取代。实例包括乙基氨基乙基和甲基硫代丙基。

酰基是指通过羰基官能度与母体结构连接的直链、支链、环状构型的、饱和、不饱和和芳族的及其组合的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。在酰基残基中的一个或多个碳可被氮、氧或硫取代，只要与母体的连接点保持在羰基处。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、t-丁氧基羰基、苯甲酰基、苄氧羰基及类似物。低级酰基是指含有1至4个碳的基团。

芳基和杂芳基分别指作为取代基的芳香环或芳香杂环，杂芳基包含1、2或3个选自O、N或S的杂原子。两种基团均指5元或6元单环的芳香环或芳香杂环、9元或10元双环的芳香环或芳香杂环和13元或14元三环的芳香环或芳香杂环。芳族的6、7、8、9、10、11、12、13和14元碳环包括，例如，苯、萘、茚满、萘满和芴，并且5、6、7、8、9和10元的芳香杂环包括，例如，咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。

芳烷基是指与芳环连接的烷基残基。实例是苄基、苯乙基及类似物。

取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指在每个残基中最多3个H原子被以下基团取代的烷基、芳基、环烷基或杂环基：卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、羰基烷氧基(也被称为烷氧羰基)、酰胺基(也被称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳氧基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“前药”是指在体内更有活性的化合物。前药至药物的转化通常通过哺乳动物的肝脏或血液中的酶促过程发生。本发明的许多化合物可被化学修饰而不吸收到体循环中，并且在那些情况下，体内的活化可通过化学作用(如在胃中的酸催化裂解)产生或通过胃肠道中的酶和微生物群的媒介作用(intermediacy)产生。

在一些取代基的表征中，应当指出某些取代基可结合形成环。除非另外说明，预期这样的环可表现出各种不饱和度(从完全饱和至完全不饱和)，可包含杂原子并且可被低级烷基或烷氧基取代。

将会理解，本发明的化合物能够以放射性标记的形式存在，即，化合物可包含一个或多个含有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟、碘和氯的放射性同位素分别包括³H、¹⁴C、³⁵S、¹⁸F、³²P、³³P、¹²⁵I和³⁶Cl。含有那些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物在本发明的范围内。本文所述的放射性标记的化合物及其前药通常能够通过本领域技术人员熟知的方法制备。方便地，这样的放射性标记的化合物可通过实施实施例和方案中公开的、用容易得到的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂的方法制备。

术语“治疗或预防的方法”是指与血脂异常相关的症状和/或作用的改善、预防或减轻。本文使用的术语“预防”是指预先给予药剂以阻止或缓和急性发作，或在慢性病状下减小该病状的可能性或严重性。在医疗领域(本方法权利要求涉及的领域)的普通技术人员理解，术语“预防”不是绝对术语(absolute term)。在医疗领域，该术语被理解为是指预防性地给药以大体上减少病状的可能性或严重性，而这是在本申请人的权利要求中意指的含义。如本文所用，提到患者的“治疗”预期包括预防。

贯穿本申请，参考了多个参考文献。本文提及的每个专利、专利申请、专利公布和参考文献在此以其整体通过引用并入。

术语“哺乳动物”以它的字典含义使用。术语“哺乳动物”包括，例如，小鼠、仓鼠、大鼠、母牛、绵羊、猪、山羊和马、猴、狗(例如，家犬)、猫、兔、天竺鼠和灵长类，包括人类。

本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心并因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构形式。按照绝对立体化学，每个手性中心可定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括全部这样的可能的异构体及其混合物，包括外消旋的和旋光纯的形式。旋光的(R)-和(S)-、(-)-和(+)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备、或者使用常规技术拆分。当本文所述化合物包含烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另外说明，预期所述化合物包括E和Z几何异构体。类似地，还预期包含所有互变异构体形式。

如本文使用并且会被本领域技术人员所理解，提及“化合物”旨在包括该化合物的盐、溶剂合物和包合配合物以及任何立体异构形式、或该化合物的任何此类形式以任何比例的混合物。因此，根据本发明的某些实施方案，包括在药物组合物、治疗方法和化合物本身的上下文中，本文所述的化合物是以盐的形式提供。根据本发明的某些实施方案，所述盐是盐酸盐。

术语“对映体过量”在本领域是公知的并且根据ab拆分为a+b而定义为

术语“对映体过量”与较老的术语“旋光纯度”相关，因为两者为同一现象的量度。ee值是从0至100的数，0是外消旋的，而100是纯的、单一对映体。过去可被称为98％旋光纯的化合物现在更准确地描述为96％ee；换句话说，90％ee反映出在讨论的材料中存在95％的一种对映体和5％的另一种对映体。

在本文中出现的任何碳-碳双键的构型是仅为了方便而选择的，并不旨在指定特定的构型；因此，本文中任意描述为E的碳-碳双键可以是Z、E或两者以任何比例的混合物。

涉及“保护(protecting)”、“脱保护(deprotecting)”和“被保护(protected)”官能度的术语出现在本申请的始末。这样的术语为本领域技术人员所熟知并且用于包括用一系列试剂顺序处理的过程的上下文中。在那样的上下文中，保护基是指在过程步骤中用于掩蔽官能度的基团，否则所述官能度将在所述过程步骤中反应，而该反应是不希望的。保护基防止在那样的步骤中发生反应，但可以随后被除去以暴露最初的官能度。除去或“脱保护”在官能度会产生干扰的反应完成后发生。因此，当指定了试剂的顺序时，如在本发明的方法中的顺序，普通技术人员能够容易地预见将会适合作为“保护基”的那些基团。用于该目的的合适的基团在化学领域的标准教科书中讨论，例如T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)[John Wiley & Sons，New York，1991]，该书在此通过引用并入。特别关注标题为“Protection for the Hydroxyl Group，Including 1，2-and 1，3-Diols(包括1，2-二醇和1，3-二醇的羟基的保护)”的章节(第10-86页)。

缩写Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲基磺酰基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学工作者(即本领域普通技术人员)使用的缩写总列表出现在Journal of Organic Chemistry每一卷的第一期中。通常以标题为“Standard List of Abbreviations(缩写标准列表)”的表格呈现的该列表在此通过引用并入。

虽然式I化合物可能作为未加工的化学品来给药，但它们通常优选作为药物组合物的一部分提供。根据本发明的实施方案，提供了含有式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物、连同其一种或多种药物载体和可选择的一种或多种其他治疗成分的药物组合物。所述载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其他成分相容并且对其接受者是无害的。此外，虽然在以上第33段中对术语“化合物”的说明也包括其盐，以便提及“化合物”的独立权利要求将被理解为也指其盐，如果在一个独立权利要求中提及化合物或其药学可接受的盐，应当理解提及这样的化合物的、从属于该独立权利要求的权利要求也包括该化合物的药学可接受的盐，即使在从属权利要求中没有清楚地提及该盐。

制剂包括适于口服给药、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)给药、直肠给药和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的制剂。最合适的途径可取决于受体的状况和病症。制剂可方便地以单位剂量形式提供并且可通过药学领域公知的任何方法制备。这样的方法包括将式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均一地且紧密地结合然后，如果必要，将该产品成形为所需制剂，来制备制剂。

适于口服给药的制剂可提供如下：作为分离的单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每一种均含有预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂；作为在含水液体或不含水液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。

片剂可通过压制或模制、可选择地与一种或多种助剂制成。压制片可通过在合适的机器中压缩可选择地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分而制备。模制片可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物而制成。片剂可选择地被包衣或刻痕，并且可配制为提供其中活性成分的持续的、延迟的或控制的释放。药物组合物可包含“药学可接受的惰性载体”，并且该表述旨在包含一种或多种惰性赋形剂，该惰性赋形剂包括淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂及类似物。如果需要，公开的组合物的片剂剂量可通过标准含水或不含水的技术包衣。“药学可接受的载体”还包含控制释放方式。

可选择地，药物组合物还可包含其他治疗成分、抗结块剂、防腐剂、增甜剂、着色剂、香料、干燥剂、增塑剂、染料及类似物。任何这样的可选择的成分必须与式I化合物是相容的，以确保制剂的稳定性。如果需要，组合物可包含其他添加剂，包括，例如乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、乳糖醇、直辉中基性岩(palatinite)、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇及类似物，及其水合物，和氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸和甜菜碱，以及肽和蛋白，例如白蛋白。

用作药学可接受的载体和药学可接受的惰性载体的赋形剂和前述另外的成分的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗微生物剂和包衣剂。

成人的剂量范围通常为口服0.005mg/天至10g/天。以分离的单位提供的片剂或其他呈现形式可方便地包含一定量的式I化合物，其在这样的剂量下是有效的或作为多个这样的剂量是有效的，例如，含有5mg至500mg、通常约10mg至200mg的单位。施用给患者的化合物的精确量将由主治医师负责。然而，使用的剂量取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的确切病症及病症的严重程度。

剂量单位(例如口服剂量单位)可包含，例如，1至30mg、1至40mg、1至100mg、1至300mg、1至500mg、2至500mg、3至100mg、5至20mg、5至100mg(例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg)的本文所述化合物。

对于药物组合物及其制剂的另外的信息，参见，例如，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学的科学与实践)，第20版，2000年。

药剂可以，例如，通过以下途径施用：静脉内注射、肌内注射、皮下注射、腹腔内注射、局部、舌下、关节内(在关节中)、皮内、口的、眼的(包括眼内)、鼻内(包括使用插管)或通过其他途径。药剂可以口服施用，例如，作为含有预定量的活性成分的片剂或扁囊剂、凝胶剂、小丸、糊剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂、浆体、胶囊剂、粉剂、颗粒剂，作为在含水液体或不含水液体中的溶液或悬浮液，作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，通过胶束制剂(参见，例如WO 97/11682)、通过脂质体制剂(参见，例如，EP 736299、WO 99/59550和WO 97/13500)、通过WO 03/094886中描述的制剂或以某些其他形式。药剂还可以经皮施用(即通过储库类型或基质类型的贴片、显微针、热穿孔(thermal poration)、皮下注射针、离子电渗、电穿孔、超声或其他形式的超声导入(sonophoresis)、喷射注射、或任何前述方法的组合(Prausnitz等2004，Nature Reviews Drug Discovery3：115))。药剂可以局部地(例如在损伤位点)施用至损伤的血管。药剂可以被涂布在支架上。药剂可以使用采用US 20020061336中描述的水凝胶颗粒制剂的高速经皮颗粒注射技术来施用。其他的颗粒制剂在WO00/45792、WO 00/53160和WO 02/19989中描述。含有硬膏和吸收促进剂二甲基异山梨醇的经皮制剂的实例可在WO 89/04179中发现。WO96/11705提供了适于经皮给药的制剂。药剂可以栓剂的形式或通过其他阴道或直肠途径施用。药剂可以如WO 90/07923中所述的跨膜制剂施用。药剂可以经US 6,485,706描述的脱水颗粒而非侵入性地施用。药剂可以如WO 02/49621描述的肠溶衣药物制剂施用。药剂可以使用US 5,179,079中描述的制剂鼻内施用。WO 00/62759中描述了适于肠胃外注射的制剂。药剂可以使用US 20030206939和WO 00/06108中描述的酪蛋白制剂施用。药剂可以使用US 20020034536中描述的颗粒制剂施用。

单独的药剂或与其他合适的组分组合的药剂可以通过使用若干技术通过肺部途径施用，所述技术包括但不限于气管灌注(通过注射器将溶液递送至肺部)、气管递送脂质体、吹入法(通过注射器或任何其他类似的设备将粉末制剂施用肺部)和雾化吸入。在鼻内应用中还可使用气雾剂(例如，喷射或超声雾化器、计量剂量的吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI))。气雾剂是固体物质和液滴在气体介质中稳定的分散体或悬浮体并能被置于加压可接受的推进剂中，所述推进剂例如氢氟烷(HFA，即HFA-134a和HFA-227、或其混合物)、二氯二氟甲烷(或其他含氯氟烃推进剂，诸如推进剂11、12和/或114的混合物)、丙烷、氮及类似物。肺部制剂可包括诸如脂肪酸的渗透促进剂以及糖类、螯合剂、酶抑制剂(例如，蛋白酶抑制剂)、佐剂(例如，甘胆酸盐、表面活性肽、斯潘85和萘莫司他)、防腐剂(例如，氯苄烷铵或氯代丁醇)、和乙醇(通常至5％但可能至20％，以重量计)。乙醇通常包含在气雾剂组合物中，因为乙醇能够改善计量阀的功能并在某些情况下还提高分散体的稳定性)。肺部制剂还可以包括表面活性剂，包括但不限于胆汁盐和在US 6,524,557及其中参考文献中描述的表面活性剂。在US 6,524,557中描述的表面活性剂，例如C₈-C₁₆脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂或烷基糖类，是有优势的，因为据报道其中的某一些还增强制剂中的化合物的吸收。此外，干粉制剂也是适用于本发明的，所述干粉制剂包含与合适的载体混合的治疗有效量的活性化合物并适以与干粉吸入器结合使用。可加入本发明的干粉制剂的吸收促进剂包括在US6,632,456中描述的吸收促进剂。WO 02/080884描述了用于粉末表面改性的新方法。气雾剂制剂可包括US 5,230,884、US 5,292,499、WO 017/8694、WO 01/78696、US 2003019437、US 20030165436和WO 96/40089(它们包括植物油)。适于吸入的缓释制剂描述于US 20010036481A1、20030232019A1和US 20040018243A1以及WO 01/13891、WO 02/067902、WO 03/072080和WO 03/079885。含有微粒的肺部制剂描述于WO03/015750、US 20030008013和WO 00/00176。含有稳定的玻璃态粉末的肺部制剂描述于US 20020141945和US 6,309,671。其他气雾剂制剂描述于EP 1338272A1、WO 90/09781、US 5,348,730、US 6,436,367、WO 91/04011和US 6,294,153，并且US 6,290,987描述了基于脂质体的制剂，该制剂可通过气雾剂或其他方式施用。用于吸入的粉末制剂在US 20030053960和WO 01/60341中描述。药剂可根据US 20010038824所描述鼻内施用。

通常使用在缓冲盐和类似的媒介物中的药物溶液在雾化器中产生气雾剂。简单的雾化器根据伯努利原理运行并且使用空气或氧气流产生喷雾颗粒。更复杂的雾化器使用超声以产生喷雾颗粒。这两种类型是本领域公知的并且在诸如Sprowls的American Pharmacy(美国药学)和Remington的The Science and Practice of Pharmacy(药学的科学与实践)的标准药学教科书中描述。用于产生气雾剂的其他设备使用与药剂和任何必要的赋形剂在加压容器中混合的压缩气体，通常是氢氟烃和氯氟烃，这些设备同样在诸如Sprowls和Remington的标准教科书中描述。

药剂可引入脂质体以增加半衰期。药剂还可与聚乙二醇(PEG)链结合。可在Harris和Chess，Nature Reviews Drug Discovery 2：214-22及其中参考文献中找到PEG化的方法和其他含有PEG-结合物的制剂(即基于PEG的水凝胶、PEG修饰的脂质体)。药剂可通过纳米蜗牛壳形(nanocochleate)或蜗牛壳形(cochleate)递送媒介物(BioDelivery Sciences International)施用。药物可使用诸如US 5,204,108中描述的制剂经粘膜递送(即经过诸如阴道、眼睛或鼻子的粘膜表面)。药剂可如WO 88/01165所述在微囊中配制。药剂可使用US 20020055496、WO 00/47203和US 6,495,120所述的制剂口内施用。药剂可使用WO 01/91728A2中所述的纳米乳剂制剂递送。

表1列出本发明实施方案的代表性化合物。

通常，式I化合物可通过在通用反应方案(例如如下所述的)中说明的方法或其改变的方法、使用易得的起始原料、试剂和常规合成步骤来制备。在这些反应中，还可使用自身是已知的但未在本文提及的变体。

获得式I化合物的方法在以下给出。其他式I化合物可以与其合成在本文示例的化合物相类似的方式制备。以下步骤说明了这样的方法。此外，虽然本文描述的合成可导致制备出具有特定立体化学的对映体，但是，以任何立体异构体形式的式I化合物包括在本发明范围内，并且以不同于本文描述的那些立体异构体形式的式I化合物的制备对于基于本文所述方法的化学领域普通技术人员是明显的。

合成方法

方案1

式2化合物(其中Z¹是氯、溴或碘)可通过在室温下用醋酸中的NaNO₂处理式1化合物而制备。

方案2

可选择地，式2化合物可通过用NaNO₂和卤化铜处理氨基吲唑3而制备。

方案3

可选择地，式2化合物可通过在加热条件下用肼处理醛4而制备。

方案4

可以在环境温度或加热条件下用碱和式5化合物(其中Z2＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；n＝1或2)处理式2化合物以得到式6化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈和四氢呋喃(THF)。

方案5

可选择地，可以在环境温度或加热条件下用碱和式7化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；Y＝O、OR⁹或H；R⁸＝烷基、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基；R⁹＝烷基；n＝1或2)处理式2化合物以得到式8化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。对于当Y＝OR⁹时的情况，可在酸性反应条件下处理式8化合物以提供式9化合物。对于当Y＝H且R⁸＝保护基时的情况，可在适当的脱保护条件下处理式8化合物以提供式8化合物，其中R⁸＝H。对于当Y＝H且R⁸＝H时的情况，可用诸如戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodane)或草酰氯的氧化剂和DMSO处理式8化合物以提供式9化合物。用胺10和诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或甲基吡啶硼烷复合物的还原剂处理化合物9能够提供式11化合物，其中n＝1或2。

方案6

此外，对于当Y＝O且R⁸＝烷基时的情况，可以用二胺12(其中R¹⁰、R¹¹、R¹²各自独立地是H或烷基)和三甲基铝处理式8化合物以提供式13化合物。

方案7

式15化合物(其中Z⁴是诸如氯、溴、碘、B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃或类似物的活化基团并且R¹³＝烷基)可以由呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物14)制备。对于当Z⁴是溴时的情况，可以用诸如氢溴化过溴化吡啶(pyridinium hydrobromide perbromide)的溴化剂在乙酸中、在环境温度至加热条件下处理化合物14以产生式15化合物。接下来，用式16化合物(其中Z³＝氯、溴、碘、B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃或类似物并且R¹³＝烷基)、诸如钯(O)的催化剂和诸如碳酸钾的碱在加热条件下处理式15化合物能够提供式17化合物。

方案8

可以用诸如碘化铜的催化剂、诸如反式-1，2-二氨基环己烷或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱和式17化合物在加热条件下处理式6化合物以产生式18化合物。

方案9

可选择地，可以用诸如碘化铜的催化剂、诸如反式-1，2-二氨基环己烷或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱和呋喃并[3，2，c]吡啶-4(5H)-酮在加热条件下处理式6化合物以产生式19化合物。接下来，合适的活化基团可以接在呋喃并吡啶环上以产生式20化合物(其中Z⁴＝氯、溴、碘、B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃或类似物并且R¹³＝烷基)。对于当Z⁴是溴时的情况，可以在环境温度至加热条件下用诸如氢溴化过溴化吡啶的溴化剂在乙酸中处理式19化合物以产生式20化合物。用式16化合物(其中Z³＝氯、溴、碘、B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃或类似物并且R¹³＝烷基)、诸如钯(O)的催化剂和诸如碳酸钾的碱在加热条件下处理式20化合物能够提供式18化合物。

方案10

此外，可以用诸如碘化铜的催化剂、诸如反式-1，2-二氨基环己烷或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱和式17化合物在加热条件下处理式8化合物(其中Y＝O、OR⁹或H；R⁸＝烷基、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基；R⁹＝烷基；n＝1或2)以产生式21化合物。对于当Y＝OR⁹时的情况，可在酸性反应条件下处理式21化合物以提供式22化合物。对于当Y＝H且R⁸＝保护基时的情况，可在适当的脱保护条件下处理式21化合物以提供式21化合物，其中R⁸＝H。对于当Y＝H且R⁸＝H时的情况，可用诸如戴斯-马丁氧化剂或草酰氯的氧化剂和DMSO处理式21化合物以提供式22化合物。用胺10和诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或甲基吡啶-硼烷复合物的还原剂处理化合物22能够提供式18化合物，其中n＝1或2。

方案11

此外，对于当Y＝O且R⁸＝烷基时的情况，可以用二胺12和三甲基铝处理式21化合物以提供式23化合物。

方案12

可选择地，可以在加热条件下用诸如碳酸钾或碳酸铯的碱和式17化合物在诸如DMF的溶剂中处理式24化合物(其中Z⁵是诸如氟、氯、溴或碘的活化基团)以产生式25化合物。接下来，可以在诸如SnCl₂、铁粉和NH₄Cl，或在氢气氛下的碳载钯的还原条件下处理式25化合物以提供式26化合物。在室温下，用醋酸中的NaNO₂处理式26化合物能够提供式27化合物。可以在环境温度至加热条件下用碱和式5化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；n＝2或3)处理化合物27以产生式18化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。

方案13

此外，可以在环境温度或加热条件下用碱和式7化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；Y＝O、OR⁹或H；R⁸＝烷基、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基；R⁹＝烷基；n＝1或2)处理式27化合物以产生式21化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。

方案14

此外，可以在环境温度或加热条件下用碱和式28化合物(其中n＝1或2并且Z⁶和Z⁷＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物)处理式27化合物以产生式29化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。在环境温度或加热条件下用胺10处理式29化合物能够提供式18化合物(其中n＝1或2)。

方案15

可选择地，式20化合物可由式24化合物开始而制备。可以在加热条件下用诸如碳酸钠或碳酸铯的碱和呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物14)在诸如DMF的溶剂中处理式24化合物(其中Z⁵是诸如氟、氯、溴或碘的活化基团)以产生式30化合物。接下来，合适的活化基团可以接在呋喃并吡啶环上以产生式31化合物(其中Z⁴＝氯、溴、碘、B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃或类似物并且R¹³＝烷基)。对于当Z⁴是溴时的情况，可以在环境至加热条件下用诸如氢溴化过溴化吡啶的溴化剂在乙酸中处理式30化合物以产生式31化合物。可以在诸如SnCl₂或铁粉和NH₄Cl的还原条件下处理式31化合物以提供式32化合物。在室温下，用醋酸中的NaNO₂处理化合物32能够提供式33化合物。可以在环境温度或加热条件下用碱和式5化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物)处理化合物33以产生式20化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。

方案16

此外，式21化合物可由式33化合物开始制备。可以在环境温度或加热条件下用碱和式7化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；Y＝O、OR⁹或H；R⁸＝烷基、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基；R⁹＝烷基；n＝1或2)处理式33化合物以得到式34化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。用式16化合物(其中Z³＝氯、溴、碘、B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃或类似物并且R¹³＝烷基)、诸如钯(O)的催化剂和诸如碳酸钾的碱在加热条件下处理式34化合物能够提供式21化合物，该式21化合物可转化为如上所示的式18化合物。

实施例

除非另外说明，试剂和溶剂如从商业供应商收到时一样地使用。在Bruker光谱仪上以300、400或500MHz得到质子核磁共振(NMR)谱。谱图以ppm(δ)给出并且耦合常数，J，以赫兹报导。使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。使用Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾电离(ESI)或massVarian 1200L单四极杆质谱仪(ESI)采集质谱。使用在254nmUV检测的Luna C 18(2)柱(250×4.6mm，Phenomenex)、使用标准溶剂梯度程序获得高效液相色谱(HPLC)分析(方法A)。

方法A：

时间(min)

流速(mL/min)

％A

％B

0.0	1.0	90.0	10.0
0.0	1.0	90.0	10.0	20.0	1.0	10.0	90.0
30.0	1.0	10.0	90.0	20.0	1.0	10.0	90.0
30.0	1.0	10.0	90.0	31.0	1.0	90.0	10.0

A＝含有0.05％三氟乙酸的水

B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈

实施例1

2-苯基-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶 -4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)2-苯基-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

贝尔斯坦登记号7705392

该分子按照Krutosikova和Sleziak，Collect.Czech.Chem.Commun.1996，61，1627-1636中描述的合成方法制备。

b)5-碘代-1H-吲唑

贝尔斯坦登记号3262

用NaNO₂(2.96g，42.9mmol)的水(10mL)溶液处理4-碘代-2-甲基苯胺(10.0g，42.9mmol)的冰醋酸(400mL)溶液。搅拌6小时后，该混合物浓缩干燥并溶解于乙酸乙酯(EtOAc)中。经硅胶垫(EtOAc)过滤提供深紫色固体的标题化合物(10.4g，99％)。ESI MS m/z 245[M+H]⁺。

c)5-碘代-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑

将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(9.88g，58.1mmol)加入5-碘代-1H-吲唑(8.86g，36.3mmol)和Cs₂CO₃(50.8g，456mmol)在无水DMSO(100mL)中的悬浮液中，并将所得悬浮液在25℃下搅拌14h。加入水(100mL)并用EtOAc(3×200mL)萃取该水溶液。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(2×200mL)，用MgSO₄干燥并在减压下浓缩。经硅胶快速色谱法(9∶1Et₂O/Et₃N)产生6.473g(52％)黄色固体的标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.08(br d，J＝1.3Hz，1H)，7.91(d，J＝0.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，1.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，4.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.98(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59-2.50(m，4H)，1.82-1.70(m，4H)。

d)2-苯基-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将5-碘代-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑(0.316g，0.923mmol)的N-甲基吡咯酮(NMP)(2.7mL)溶液加入2-苯基-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.232g，110mmol)、Cs₂CO₃(0.601g，1.84mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(21.2mL，0.184mmol)和CuI(0.210g，1.10mmol)中并用氩气除氧30分钟。在110℃搅拌48小时后，冷却反应混合物并用MeOH(3mL)和7∶1的MeOH/NH₄OH的溶液(3mL)稀释，然后经Celite(硅藻土)过滤。浓缩滤液，然后用CH₂Cl₂(20mL)和水(20mL)将滤液悬浮并用CH₂Cl₂萃取(4×50mL)。干燥合并的有机物(Na₂SO₄)并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/(80∶18∶2CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)，100∶0至0∶100)纯化得到棕色固体的标题化合物(29.6mg，7％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，2H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.37-7.33(m，3H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.06(br m，2H)，2.62(br m，4H)，1.81(br m，4H)；ESIMS m/z 425[M+H]⁺；HPLC(方法A)96.4％(AUC)，t_R＝15.0min。

e)2-苯基-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐

用无水HCl的二乙醚溶液(65.0μL，0.065mmol，1.0M)处理2-苯基-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(27.6mg，0.065mmol)的CH₂Cl₂(0.5mL)溶液。在环境温度下搅拌1小时后，用Et₂O(50mL)稀释反应混合物。所得固体通过过滤收集并在真空烘箱中干燥，得到棕色固体的标题化合物(14.6mg，48％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.07(br s，0.5H)，8.28(s，1H)，7.92-7.89(m，4H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，4.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.56-3.55(m，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.01(br m，2H)，1.89-1.84(br m，2H)；ESI MS m/z 425[M+H]⁺；HPLC(方法A)95.4％(AUC)，t_R＝15.3min。

实施例2

2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)2-(4-氯苯基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

贝尔斯坦登记号7708433

b)5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑

按照实施例1的方法(步骤b-c)但用4-溴-2-甲基苯胺代替4-碘代-2-甲基苯胺，制备了橙色油的标题化合物：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.93(s，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，4.51(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.56(m，4H)，1.79-1.76(m，4H)；ESI MS m/z 294[M+H]⁺。

c)2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑(0.349g，1.18mmol)的NMP(3.3mL)溶液加入2-(4-氯苯基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.347g，1.41mmol)、Cs₂CO₃(0.768g，2.36mmol)、反式-1，2-二(甲氨基)环己烷(0.035mL，0.236mmol)和CuI(0.269g，1.41mmol)中并用氩气除氧30分钟。在110℃搅拌48小时后，冷却反应混合物并用CH₂Cl₂(10mL)和水(10mL)稀释并用CH₂Cl₂萃取(4×50mL)。有机物经Celite过滤并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/(80∶18∶2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)，100∶0至0∶100)、然后制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×50.0mm，10微米，含有0.05％三氟乙酸(TFA)的H₂O和含有0.05％TFA的CH₃CN)纯化得到淡黄色固体的标题化合物(7.5mg，13％)：ESI MS m/z 459[M+H]⁺。

d)2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐

用无水HCl的二乙醚溶液(14.5μL，0.014mmol，1.0M)处理2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(6.7mg，0.014mmol)的CDCl₃(0.7mL)溶液。在环境温度下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩、溶解于CH₃CN和H₂O、部分浓缩、然后冻干，得到淡黄色固体的标题化合物(6.5mg，91％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.81(br s，0.5H)，8.28(s，1H)，7.92-7.89(m，4H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，4.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.76(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57-3.56(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.01(br m，2H)，1.87-1.84(br m，2H)；ESI MS m/z 459[M+H]⁺；HPLC(方法A)97.0％(AUC)，t_R＝17.0min。

实施例3

(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基) 呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-碘代-1H-吲唑

将2-溴乙醛二甲缩醛(2-bromoacetaldehyde dimethyl acetal)(7.9mL，68mmol)和Cs₂CO₃(44.1g，136mmol)加入5-碘代-1H-吲唑(8.28g，33.9mmol)的DMSO(104mL)溶液。反应混合物在40℃下搅拌18h；然后用H₂O(100mL)和EtOAc(175mL)稀释反应混合物。经分配的物质用EtOAc(4×175mL)萃取。有机物用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤，并浓缩。经快速色谱法(硅胶，(含有0.1％Et₃N的己烷)/(含有0.1％Et₃N的EtOAc)，100∶0至90∶10)纯化得到淡橙色粉末的标题化合物(4.49g，46％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.07(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝0.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.33(s，6H)。

b)2-(4-氯苯基)-5-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

将2-(4-氯苯基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(2.32g，9.46mmol)、Cs₂CO₃(3.39g，10.4mmol)、8-羟基喹啉(0.274g，1.89mmol)和CuI(2.16g，11.4mmol)加入1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-碘代-1H-吲唑(3.14g，9.46mmol)的DMSO(11.2mL)溶液。将该溶液在高真空下抽空15分钟，然后用氩气再充气。该过程重复3次。该反应混合物在128℃下搅拌5h；然后将该反应混合物冷至100℃并在该温度下保持18h。用10％NH₄OH的H₂O(100mL)溶液稀释反应混合物并且所得固体用额外的10％NH₄OH的H₂O(300mL)溶液洗涤。固体溶解于CH₂Cl₂(100mL)并用H₂O(2×50mL)洗涤。过滤有机物除去任何剩余固体，然后浓缩。经快速色谱法(硅胶，含有0.1％Et₃N的己烷，至含有0.1％Et₃N的己烷/MTBE/EtOAc35∶1.25∶0.25，至含有0.1％Et₃N的己烷/MTBE/EtOH 35∶1.25∶0.25，至CH₂Cl₂/(80∶18∶2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)，1∶1)纯化得到棕色固体的标题化合物(1.78g，41％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.06(s，1H)，7.73-7.71(m，3H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.78(t，J＝5.5Hz，1H)，4.51(d，J＝5.0Hz，2H)，3.38(s，6H)；ESI MS m/z 450[M+H]⁺。

c)2-(4-氯苯基)-5-(1-(2，2-二羟基乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

在40℃下将HCl的H₂O溶液(36mL，2.0M)加入2-(4-氯苯基)-5-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.66g，3.69mmol)的THF(36mL)溶液。将溶液加热至70℃3h然后至80℃2h。用H₂O(70mL)和CH₂Cl₂(75mL)稀释反应混合物。所得固体通过过滤收集并干燥，得到淡棕色固体的标题化合物(1.00g，64％)。ESI MS m/z422[M+H]⁺。

d)(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

将(R)-2-羟甲基吡咯烷(60μL，0.61mmol)和甲基吡啶硼烷复合物(21.8mg，0.204mmol)加入2-(4-氯苯基)-5-(1-(2，2-二羟基乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(86mg，0.20mmol)在CH₂Cl₂(2.0mL)、MeOH(1.0mL)和AcOH(0.30mL)中的溶液。该溶液在环境温度下搅拌18h。浓缩反应混合物，然后用1N HCl(2.0mL)稀释并在环境温度下搅拌45分钟。用NaHCO₃将该混合物调成碱性并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤、并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，含有10％NH₄OH的CH₂Cl₂/EtOH，97.5∶2.5)纯化产生近白色粉末的标题化合物(65mg，65％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.73-7.71(m，3H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57-4.47(m，2H)，3.46(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.27(d，J＝10.5Hz，1H)，3.20(dt，J＝10.0，3.0Hz，1H)，2.90-2.86(m，1H)，2.71-2.68(m，1H)，2.53(br s，1H)，2.424-2.37(m，1H)，1.87-1.64(m，4H)；ESI MS m/z 489[M+H]⁺；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，t_R＝15.7min。

e)(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮盐酸盐

用无水HCl的二乙醚溶液(0.13mL，0.13mmol，1.0M)处理(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(65mg，0.13mmol)的CH₂Cl₂(2.0mL)溶液。在环境温度下搅拌3h后，固体被浓缩并干燥，得到近白色固体的标题化合物(63.5mg，90％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.77(br s，1H)，8.25(s，1H)，7.92-7.89(m，4H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.57-7.51(m，3H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，5.52-5.51(m，1H)，4.94-4.85(m，2H)，3.96-3.94(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.71-3.65(m，3H)，3.57-3.35(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.11-1.98(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)；ESI MS m/z 489[M+H]⁺；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，t_R＝16.3min。

实施例4

(S)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基) 呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)(S)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

按照实施例3的程序，但用(S)-2-羟甲基吡咯烷替换(R)-2-羟甲基吡咯烷，制备近白色固体的标题化合物(64.9mg，65％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.73-7.71(m，3H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.36(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57-4.48(m，2H)，3.46(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.28-3.26(m，1H)，3.20(dt，J＝9.5，2.5Hz，1H)，2.90-2.86(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.53(br s，1H)，2.42-2.37(m，1H)，1.87-1.65(m，4H)；ESI MS m/z489[M+H]⁺；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，t_R＝15.7min。

b)(S)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮盐酸盐

按照实施例3的程序，但用(S)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮替换(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮，制备近白色固体的标题化合物(58mg，84％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.62(br s，1H)，8.27(s，1H)，7.92-7.88(m，4H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.57-7.52(m，3H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，5.54-5.53(m，1H)，4.93-4.84(m，2H)，3.96-3.94(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.70-3.65(m，3H)，3.57-3.56(m，1H)，3.17-3.14(m，1H)，2.12-1.99(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)；ESI MS m/z 489[M+H]⁺；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，t_R＝16.4min。

实施例5

(S)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(3-羟基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)(S)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

按照实施例3的程序，但用(S)-3-羟基吡咯烷替换(R)-2-羟甲基吡咯烷，制备近白色固体的标题化合物(11.5mg，45％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.73-7.15(m，3H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.41(m，3H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.56(t，J＝7.0Hz，2H)，4.32(s，1H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.73(d，J＝9.5Hz，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.16-2.14(m，1H)，1.79-1.72(m，2H)；ESI MS m/z 475[M+H]⁺，HPLC(方法A)96.2％(AUC)，t_R＝16.2min。

b)(S)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮盐酸盐

按照实施例3的程序，但用(S)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮替换(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮，制备近白色固体的标题化合物(11.2mg，91％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.24(br s，1H)，8.28-8.27(m，1H)，7.92-7.87(m，4H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.0，2.0Hz，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.88-4.87(m，2H)，4.44-4.37(m，1H)，3.80-3.61(m，3H)，3.41(br s，1H)，3.15-3.00(m，2H)，2.23(br s，1H)，1.96-1.82(m，2H)；ESI MS m/z 475[M+H]⁺；HPLC(方法A)95.3％(AUC)，t_R＝15.5mm。

实施例6

(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(3-羟基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

按照实施例3的程序，但用(R)-3-羟基吡咯烷替换(R)-2-羟甲基吡咯烷，制备近白色固体的标题化合物(21.8mg，29％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.74-7.54(m，5H)，7.44-7.41(m，3H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57(t，J＝6.9Hz，2H)，4.32(s，1H)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H)，3.00-2.93(m，1H)，2.74(d，J＝9.9Hz，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.86-1.71(m，2H)；ESI MS m/z 475[M+H]⁺；HPLC(方法A)97.4％(AUC)，t_R＝15.7min。

b)(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮盐酸盐

按照实施例3的程序，但用(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮替换(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮，制备近白色固体的标题化合物(22.2mg，定量)：mp 242-246℃(分解)；ESI MS m/z 475[M+H]⁺；HPLC(方法A)97.6％(AUC)，t_R＝15.4min。

实施例7

2-(4-氯苯基)-5-(1-((4，5二氢-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

贝尔斯坦登记号742679

该化合物按照等，Collect.Czech.Chem.Commun.1997，52，192-198的方法制备。

b)2-溴-5-(3-甲基-4-硝基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将4-氟-2-甲基-1-硝基苯(2.3mL，19mmol)加入呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(2.115g，15.67mmol)和Cs₂CO₃(5.097g，15.67mmol)在无水DMF(100mL)中的悬浮液，并将所得悬浮液加热至125℃且搅拌15h。加入H₂O并过滤该水悬浮液。减压下干燥固体，产生4.6g粗5-(3-甲基-4-硝基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，其不经进一步纯化而使用。

在N₂气流下将氢溴化过溴化吡啶(1.14g，3.57mmol)加入粗5-(3-甲基-4-硝基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(963mg，3.57mmol)的AcOH(10mL)溶液，并将所得悬浮液加热至≈45℃2h。在减压下浓缩悬浮液并在H₂O中稀释残余物。过滤所得含水悬浮液并在减压下干燥固体得到1.7g黄色固体。经硅胶快速色谱法(4∶1己烷/EtOAc)得到黄色固体的标题化合物(417mg，34％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，2.67(s，3H)；ESI MS m/z 349[M+H]⁺。

c)2-溴-5-(1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将Fe粉末(1.30g，23.2mmol)和NH₄Cl(69mg，1.3mmol)加入2-溴-5-(3-甲基-4-硝基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(896mg，2.58mmol)在4∶1 EtOH/H₂O(60mL)中的悬浮液并将所得悬浮液回流加热14h。经Celite趁热过滤该悬浮液，并将滤液浓缩，得到800mg黄色固体的粗5-(4-氨基-3-甲基苯基)-2-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮。

将NaNO₂(174mg，2.52mmol)加入粗5-(4-氨基-3-甲基苯基)-2-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(800mg，2.52mmol)在5∶1 AcOH/H₂O(24mL)中的溶液，并且所得溶液在25℃搅拌14h。减压下浓缩溶液。经硅胶快速色谱法(49∶1 CH₂Cl₂/MeOH)得到黄色固体的标题化合物(373mg，44％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ13.30-13.25(br s，1H，NH)，8.16(s，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝0.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)。

d)2(5-(2-溴-4-氧杂呋喃并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯

将溴乙酸甲酯(0.64mL，6.8mmol)和Cs₂CO₃(4.44g，13.6mmol)加入2-溴-5-(1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(1.13g，3.41mmol)的DMSO(10.5mL)溶液。反应混合物在环境温度搅拌18h；然后加入额外的溴乙酸甲酯(0.30mL)。3h后，加入额外的溴乙酸甲酯(0.30mL)。将反应混合物搅拌3.5h，然后反应混合物用H₂O(50mL)稀释并用CH₂Cl₂萃取(4×25mL)。用盐水(3×25mL)洗涤萃取物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/MTBE，4∶1)纯化得到淡黄色固体的标题化合物(0.77g，56％)：¹H MR(500MHz，CDCl₃)δ8.10(s，1H)，7.73(s，1H)，7.43(s，2H)，7.30(d.J＝7.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.60(d，J＝7.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.77(s，3H)。

e)2-(5-(2-(4-氯苯基)-4-氧杂呋喃并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯

将4-氯苯基硼酸(0.32g，2.1mmol)、K₂CO₃(0.52g，3.8mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(Bis(triphenylphosphine)palladium(II)chloride)(0.13g，0.19mmol)加入2(5-(2-溴-4-氧杂呋喃并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(0.77g，1.9mmol)的DMSO(44mL)溶液。在高真空度下将溶液抽空，然后用氩气再充气。该过程重复3次。该反应混合物在90℃下搅拌2h；然后用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用CH₂Cl₂萃取(3×40mL)。萃取物用盐水洗涤(2×50mL)、干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩。经快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/MTBE 100∶0至1∶1)纯化得到淡黄色固体的标题化合物(0.38mg，46％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.12(s，1H)，7.77-7.63(m，4H)，7.53-7.41(m，4H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.78(s，3H)；ESI MS m/z 434[M+H]⁺。

f)2-(4-氯苯基)-5-(1-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将三甲基铝(0.50mL，1.0M于甲苯中)经10分钟缓慢加入0℃的1，2-乙二胺(68mL，1.0mmol)的甲苯(0.36mL)溶液。允许该溶液在0℃下搅拌5分钟；然后加入2-(5-(2-(4-氯苯基)-4-氧杂呋喃并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(0.22g，0.50mmol)的甲苯(7.27mL)悬浮液并加热反应混合物至回流。反应混合物回流搅拌18h；然后用H₂O(2mL)稀释反应混合物，通过过滤除去固体。滤液用CH₂Cl₂萃取(3×20mL)，干燥萃取物(Na₂SO₄)、过滤并浓缩。经快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/9∶1 EtOH和NH₄OH，100∶0至90∶10)纯化得到近白色固体的标题化合物(47.6mg，21％))：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.15(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.42(dd，J＝9.0，2.0Hz，2H)，6.89(d，J＝7.0Hz，1H)，5.21(s，2H)3.51(br s，1H)，3.30(s，4H)；ESI MS m/z 444[M+H]⁺；HPLC(方法A)95.7％(AUC)，t_R＝15.8min。

g)2-(3-氯苯基)-5-(1-(2-(4，5二氢咪唑-2-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐

按照实施例3的程序，但用2-(3-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮替换(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H)吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮，制备近白色固体的标题化合物(41.7mg，86％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.14(br s，2H)，8.33(s，1H)，7.92-7.87(m，4H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.57-7.54(m，3H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，5.69(s，2H)，3.86(s，4H)；ESI MS m/z 444[M+H]⁺；HPLC(方法A)95.3％(AUC)，t_R＝15.5min。

实施例8

2-(3-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)2-(3-氯苯基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

该分子按照Krutosikova和Sleziak，Collect.Czech.Chem.Commun.1996，61，1627-1636中描述的合成方法制备：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.53(s，1H)，7.91(t，J＝1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H)。

b)2-(3-氯苯基)-5-(3-甲基-4-硝基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将5-氟-2-硝基甲苯(0.57mL，4.7mmol)和Cs₂CO₃(1.32g，4.08mmol)加入2-(3-氯苯基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(1.00g，4.08mmol)的DMF(9.46mL)溶液。在120℃搅拌48h后，冷却反应混合物并通过过滤收集固体。固体用EtOAc(300ml)洗涤得到金黄色固体的标题化合物(1.22g，78％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(t，J＝1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝6.9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.73(d，J＝7.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，2.58(s，3H)。

b)5-(4-氨基-3-甲基苯基)-2-(3-氯苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

用铁粉(1.52g，28.3mmol)和NH₄Cl(72.2mg，1.35mmol)处理2-(3-氯苯基)-5-(3-甲基-4-硝基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(1.20g，3.15mmol)在EtOH(21.2mL)和H₂O(5.16mL)中的溶液。回流搅拌18h后，经Celite

过滤反应混合物并将滤液浓缩，得到淡橙色固体的标题化合物(1.02g，92％)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.95(s，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.55-7.42(m，3H)，6.94-6.78(m，3H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，2.09(s，3H)。

c)2-(3-氯苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

用NaNO₂(0.20g，2.9mmol)的水(0.65mL)溶液处理5-(4-氨基-3-甲基苯基)-2-(3-氯苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(1.02g，2.91mmol)的AcOH(23mL)溶液。在环境温度搅拌12h后，浓缩反应混合物。所得固体在CH₂Cl₂和水中分配。通过过滤除去所有固体。用CH₂Cl₂(4×30mL)萃取滤液。干燥有机物(Na₂SO₄)，过滤，与被除去的固体合并然后浓缩。经快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，100∶0至90∶10)产生褐色固体的标题化合物(0.409g，40％)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.29(s，1H)，8.17(m，1H)，7.96(t，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.38(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)。

d)2-(3-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.273g，1.61mmol)和Cs₂CO₃(1.43g，4.39mmol)加入2-(3-氯苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.365g，0.732mmol)在DMSO(1.5mL)和NMP(0.94mL)中的溶液。反应混合物在环境温度搅拌18h；然后用H₂O(10mL)和EtOAc(20mL)稀释反应混合物。通过过滤收集所需固体。经快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/(80∶18∶2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)，100∶0至0∶100)纯化得到淡黄色固体的标题化合物(83.8mg，25％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.79(t，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，7.29(s，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.58(t，J＝7.5Hz，2H)，3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60(m，4H)，1.80(m，4H)；ESI MS m/z 459[M+H]⁺；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，t_R＝16.7min。

e)2-(3-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐

用无水HCl的二乙醚溶液(0.18μL，0.18mmol，1.0M)处理2-(3-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(83.mg，0.18mmol)的CH₂Cl₂(1.5mL)溶液。在环境温度下搅拌3h后，通过过滤收集固体，干燥，得到淡黄色固体的标题化合物(76.3mg，84％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.97(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(t，J＝2.0Hz，1H)，7.92-7.85(m，3H)，7.71(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75-3.74(m，2H)，3.55(br m，2H)，3.08(br m，2H)，2.01(br m，2H)，1.85-1.84(br m，2H)；ESI MS m/z 459[M+H]⁺；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，t_R＝16.0min。

实施例9

2-(2，4-二氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(402mg，2.98mmol)、5-碘代-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑(1.22g，3.58mmol)、CuI(682mg，3.58mmol)、Cs₂CO₃(1.07g，3.28mmol)和8-羟基喹啉(87mg，0.60mmol)用无水DMSO(4mL)稀释，并将所得悬浮液在减压下除气45min。将该悬浮液置于Ar气氛下，加热至130℃并搅拌20h。将悬浮液冷却，加入H₂O(10mL)并过滤含水悬浮液。固体用NH₄OH洗涤，溶解于CH₂Cl₂并经Na₂SO₄干燥。所得溶液在减压下浓缩得到1.516g棕色固体。经硅胶快速色谱法(7∶3Et₂O/Et₃N)产生淡黄色粉末的标题化合物(475mg，46％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.04(d，J＝0.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝2，0.5Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.41(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.64(d，J＝7.3Hz，1H)，4.57(t，J＝7.5Hz，2H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65-2.55(m，4H)，1.84-1.72(m，4H)。

b)2-溴-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

在N₂气流下将氢溴化过溴化吡啶(1.68g，5.24mmol)加入5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(1.22g，3.49mmol)的AcOH(35mL)溶液，并将所得悬浮液加热至45℃45min。冷却该悬浮液并在减压下除去AcOH。用1∶1 H₂O/饱和NaHCO₃溶液(50mL)稀释残余物并将所得水溶液用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。经Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物并在减压下浓缩，得到2.5g紫色固体。经硅胶快速色谱法(9∶1 Et₂O/(9∶1 MeOH/Et₃N))产生550mg(～80％纯度)白色粉末的标题化合物：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.01(d，J＝0.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.8，0.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝0.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.3，0.5Hz，1H)，4.57(t，J＝7.3Hz，2H)，3.02(t，J＝7.3Hz，2H)，2.62-2.56(m，4H)，1.83-1.77(m，4H)；ESI MS m/z 427[M+H]⁺。

c)2-(2，4-二氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐

将2-溴-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(73mg，0.17mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(36mg，0.19mmol)、K₂CO₃(47mg，0.34mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(12mg，0.017mmol)用无水DMSO(4mL)稀释并将所得悬浮液在减压下除气45min。将该悬浮液置于Ar气氛下并加热至95℃1.75h。将悬浮液冷却，加入H₂O。过滤含水悬浮液，固体用CH₂Cl₂稀释，然后经Na₂SO₄干燥所得溶液并在减压下浓缩，得到50mg粉色固体。经硅胶快速色谱法(9∶1 Et₂O/(4∶1 MeOH/Et₃N))产生24mg(29％)白色粉末的2-(2，4-二氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮。用无水HCl的二乙醚溶液(0.04mL，0.04mmol，1.0M)处理2-(2，4-二氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(17mg，0.035mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液，并且所得溶液在25℃下搅拌1h。在减压下用Et₂O浓缩该溶液，得到白色粉末的标题化合物：mp 258-260℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.74-9.82(br s，1H，NH)，8.29(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(br d，J＝9.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，4.87(t，J＝5.5Hz，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.15-3.02(m，2H)，2.08-1.92(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)；ESI MS m/z 493[M+H]⁺。

实施例10

2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

用无水DMSO(4mL)稀释2-溴-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(78mg，0.18mmol)、4-氯-2-甲氧基苯基硼酸(38mg，0.20mmol)、K₂CO₃(51mg，0.37mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(13mg，0.018mmol)，并将所得悬浮液在减压下除气45min。将该悬浮液置于Ar气氛下并加热至95℃2h。将悬浮液冷却并加入H₂O。用EtOAc萃取含水悬浮液，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到47mg白色粉末。经硅胶快速色谱法[9∶1 Et₂O/(1∶1 MeOH/Et₃N)]产生20mg白色粉末。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×50.0mm，10微米，含有0.05％TFA的H₂O和含有0.05％TFA的CH₃CN)的最终纯化产生9mg(10％)白色固体的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮。按照实施例9的程序制成盐酸盐，得到白色固体的标题化合物：mp 240-242℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.15-10.01(brs，1H，NH)，8.28(s，1H)，7.94-7.85(m，3H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝6.7，1.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，4.88(t，J＝6.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.78-3.70(m，2H)，3.62-3.50(m，2H)，3.14-3.00(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.90-180(m，2H)；ESI MS m/z 489[M+H]⁺。

实施例11

2-(2-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

用无水DMSO(4mL)稀释2-溴-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(80mg，0.19mmol)、2-氯-苯基硼酸(32mg，0.21mmol)、K₂CO₃(52mg，0.38mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(13mg，0.019mmol)，并将所得悬浮液在减压下除气45min。将该悬浮液置于Ar气氛下并加热至95℃2h。将悬浮液冷却并加入H₂O。用EtOAc萃取含水悬浮液，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到77mg白色粉末。经硅胶快速色谱法[9∶1 CH₂Cl₂/(9∶1 MeOH/Et₃N)]产生56mg白色粉末。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×50.0mm，10微米，含有0.05％TFA的H₂O和含有0.05％TFA的CH₃CN)最终纯化产生31mg(36％)白色粉末的2-(2-氯苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮。按照实施例9的程序制成盐酸盐，得到白色固体的标题化合物：mp 102-104℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.90-9.80(br s，1H，NH)，8.29(s，1H)，7.98(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.46(ddd，J＝8.0，8.0，1.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，4.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.79-3.72(m，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.13-3.02(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 459[M+H]⁺。

实施例12

5-氟-2-(4-氧杂-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4，5-二氧呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)苄腈盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用2-氰基-4-氟苯基硼酸替换2-氯苯基硼酸，在4h后添加额外的2-氰基-4-氟苯基硼酸和K₂CO₃，总反应时间为5h，制备出白色粉末的标题化合物(22mg，23％)：mp 120-122℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.29(s，1H)，8.13(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.79(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.54(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90-4.82(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.63-3.50(m，2H)，3.15-3.03(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)；ESI MS m/z 468[M+H]⁺。

实施例13

2-(2-氯-4-氟苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用2-氯-4-氟苯基硼酸替换2-氯苯基硼酸，制备出白色粉末的标题化合物(32mg，34％)：mp 140-142℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.20-10.10(br s，1H，NH)，8.29(s，1H)，8.01(dd，J＝8.3，6.0Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝6.5Hz，1H)，7.68(dd，J-9.0，2.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.44(ddd，J＝8.3，8.0，2.8Hz，1H)，6.93(d，J＝6.5Hz，1H)，4.89(t，J＝6.3Hz，2H)，3.76-3.70(m，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 477[M+H]⁺。

实施例14

2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用4-氯-2-氟苯基硼酸替换2-氯苯基硼酸，制备出白色粉末的标题化合物(31mg，33％)：mp 256-258℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.12-10.05(br s，1H，NH)，8.28(s，1H)，7.96(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.74(d，J-7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝11.0Hz，1H)，7.52(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，4.92-4.80(m，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.60-3.49(m，2H)，3.13-3.01(m，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)；ESI MS m/z 477[M+H]⁺。

实施例15

2-(4-氟苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

a)2-溴-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(213mg，1.25mmol)加入2-溴-5-(1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(187mg，0.570mmol)和Cs₂CO₃(1.11g，3.42mmol)在无水DMSO(3mL)中的悬浮液，并将所得悬浮液在25℃下搅拌14h。加入H₂O(10mL)并过滤含水悬浮液。固体在减压下干燥。经硅胶快速色谱法[4.75∶4.75∶0.5 MTBE/CH₂Cl₂/(9∶1EtOH/NH₄OH)]得到淡黄色粉末的标题化合物(113mg，47％)，该化合物的数据与实施例9中报导的数据匹配。

b)2-(4-氟苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐

用无水DMSO(2mL)稀释2-溴-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(82mg，0.19mmol)、4-氟苯基硼酸(30mg，0.21mmol)、K₂CO₃(53mg，0.38mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(13mg，0.019mmol)，并将所得悬浮液在减压下除气45min。将该悬浮液置于Ar气氛下并加热至95℃2.5h。将悬浮液冷却并加入H₂O。过滤所得含水悬浮液且固体在减压下干燥，得到67mg褐色粉末。经硅胶快速色谱法[85∶15MTPE/(9∶1 EtOH/Et₃N)]产生26mg近白色粉末。将粉末溶解于CH₂Cl₂(10mL)并加入活性炭。所得悬浮液在25℃搅拌10min。经Celite过滤悬浮液并将滤液在减压下浓缩，产生22mg近白色粉末。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×50.0mm，10微米，含有0.05％TFA的H₂O和含有0.05％TFA的CH₃CN)最终纯化产生17mg(20％)白色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮。按照实施例9的程序制成盐酸盐，得到白色粉末的标题化合物：mp 218-220℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.90-9.82(br s，1H，NH)，8.28(s，1H)，7.95(dd，J＝9.0，5.0Hz，2H)，7.92-7.89(m，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.53(br d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，4.91-4.83(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.63-3.51(m，2H)，3.14-3.05(m，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)；ESI MS m/z443[M+H]⁺。

实施例16

5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

用无水DMSO(2mL)稀释2-溴-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(83mg，0.20mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(41mg，0.21mmol)、K₂CO₃(54mg，0.39mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(14mg，0.020mmol)，并将所得悬浮液在减压下除气45min。将该悬浮液置于Ar气氛下并加热至95℃2h。将悬浮液冷却并加入H₂O。过滤所得含水悬浮液且固体在减压下干燥，得到78mg褐色粉末。经硅胶快速色谱法[9∶1CH₂Cl₂/(9∶1 MeOH/Et₃N)]产生38mg近白色粉末。使用强阳离子交换(SCX)柱(MeOH至7∶1 MeOH/NH₄OH)的最终纯化产生16mg(17％)白色粉末的5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮。按照实施例9的程序制成盐酸盐，得到白色粉末的标题化合物：mp 252-254℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.79-9.68(brs，1H，NH)，8.29(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94-7.88(m，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J＝7.0Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，6.95(d，J＝7.0Hz，1H)，4.90-4.82(m，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.15-3.04(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.93-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 493[M+H]⁺。

实施例17

2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮二盐酸盐的制备

用无水DMSO(4mL)稀释2-溴-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(145mg，0.340mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(39mg，0.034mmol)和六甲基二锡(0.14mL，0.68mmol)，并在将所得溶液加热至80℃的同时用N₂对所得溶液鼓泡。一旦油浴温度达到80℃，则停止鼓泡，并且反应混合物在N₂气氛中、80℃下搅拌45min。将溶液冷却并用EtOAc(50mL)稀释。所得有机溶液用盐水洗涤(2×50mL)，Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用无水DMSO(4mL)稀释残余物2-溴-5-氯吡啶(174mg，0.340mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(39mg，0.034mmol)。所得溶液用N₂除气，加热至110℃并在此温度下保持18h。将溶液冷却，加入EtOAc(40mL)并用H₂O(10mL)洗涤所得溶液。有机溶液用盐水洗涤(2×20mL)，Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，产生55mg褐色粉末。经硅胶快速色谱法[9∶1 CH₂Cl₂/(9∶1 MeOH/Et₃N)]产生46mg白色粉末。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×50.0mm，10微米，含有0.05％TFA的H₂O和含有0.05％TFA的CH₃CN)的最终纯化得到白色粉末的2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(9mg，6％)。按照实施例9的程序制成盐酸盐，得到白色固体的标题化合物：mp 268-270℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.72-9.60(br s，1H，NH)，8.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.08(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94-789(m，2H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.54(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90-4.82(m，2H)，3.80-3.73(m，2H)，3.63-3.51(m，2H)，3.14-3.03(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)；ESI MS m/z 460[M+H]⁺。

实施例18

2-(2-氟苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用2-氟苯基硼酸替换2-氯苯基硼酸，制备出白色粉末的标题化合物(32mg，35％)：mp 264-266℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.10-9.92(br s，1H，NH)，8.29(s，1H)，7.96(ddd，J＝8.0，8.0，2.0Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.30(d，J＝3.0Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，4.88(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.60-3.51(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)；ESI MS m/z 443[M+H]⁺。

实施例19

2-(2，4-二氟苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用2，4-二氟-苯基硼酸替换2-氯苯基硼酸，制备出白色粉末的标题化合物(24mg，28％)：mp 256-258℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.15-9.90(br s，1H，NH)，8.29(s，1H)，8.03-7.96(m，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.52(ddd，J＝9.5，9.5，2.5Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.5，8.5，2.5Hz，1H)，7.28(d，J＝3.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，4.88(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)；ESI MS m/z 461[M+H]⁺。

实施例20

2-(2-氟-4-甲基苯基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用2-氟-4-甲基-苯基硼酸替换2-氯苯基硼酸，制备出白色粉末的标题化合物(21mg，19％)：mp 268-270℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.15-10.06(br s，1H，NH)，8.28(s，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝12.5Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，4.88(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.39(s，3H)，2.07-1.98(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 457[M+H]⁺。

实施例21

5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-p-甲苯基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用p-甲苯基硼酸替换2-氯苯基硼酸并用EtOAc和甲苯研磨游离碱，制备出近白色粉末的标题化合物(19mg，19％)：mp 262-264℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.12-9.99(br s，1H，NH)，8.26(br s，1H)，7.92-7.75(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.51(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，4.91-4.79(m，2H)，3.81-3.68(m，2H)，3.67-3.45(m，2H)，3.15-2.97(m，2H)，2.50(s，3H)，2.11-1.98(m，2H)，1.95-1.79(m，2H)；ESI MSm/z 439[M+H]⁺。

实施例22

2-(吡啶-3-基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯替换2-氯苯基硼酸，制备出白色粉末的标题化合物(7mg，7％)：mp 188-190℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.33-10.22(br s，1H，NH)，9.15(s，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.32-8.27(m，2H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.53(br d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，4.90(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)；ESI MS m/z 426[M+H]⁺。

实施例23

2-(5-氟吡啶-2-基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮二盐酸盐的制备

按照实施例17的程序，但用2-溴-5-氟吡啶替换2-溴-5-氯吡啶，制备出黄色粉末的标题化合物(26mg，13％)：mp 266-268℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.27-10.19(br s，1H，NH)，8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.04(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，7.94-7.87(m，3H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.54(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，4.89(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.65-3.49(m，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 444[M+H]⁺。

实施例24

2-(吡啶-2-基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-4(5H)-酮二盐酸盐的制备

按照实施例17的程序，但用2-溴吡啶替换2-溴-5-氯吡啶，制备出黄色粉末的标题化合物(11mg，1.3％)：mp 50-52℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.15-10.04(br s，1H，NH)，8.69-8.65(m，1H)，8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98-7.88(m，4H)，7.75-7.71(m，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，6.95(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，4.92-4.85(m，2H)，378-3.71(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 426[M+H]⁺。

实施例25

2-(6-甲基哒嗪-3-基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并 [3，2-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例17的程序，但用3-溴-6-甲基哒嗪替换2-溴-5-氯吡啶，制备出黄色粉末的标题化合物(33mg，4％)：mp 282-284℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.32-10.11(br s，1H，NH)，8.29(s，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.83(s，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，4.89(t，J＝5.5Hz，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.70-3.45(m，2H)，3.12-3.01(m，2H)，2.68(s，3H)，2.06-1.98(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 441[M+H]⁺。

实施例26

2-(嘧啶-2-基)-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c] 吡啶-4(5H)-酮二盐酸盐的制备

按照实施例11的程序，但用2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶替换2-氯苯基硼酸，制备出白色粉末的标题化合物(14mg，11％)：mp 272-274℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.91-9.82(br s，1H，NH)，8.92(d，J＝5.0Hz，2H)，8.29(s，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.55(brd，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝5.0Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，4.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.15-3.04(m，2H)，2.07-1.96(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)；ESI MS m/z 427[M+H]⁺。

实施例27

2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4- 酮盐酸盐的制备

a)2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

按照实施例3的程序(步骤d)，但用吗啉替换(R)-2-羟甲基吡咯烷，制备出淡黄色粉末的标题化合物(38mg，26％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.73-7.72(m，3H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.68(d，J＝7.0Hz，1H)，4.56(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69(t，J＝4.5Hz，4H)，2.91(t，J＝7.0Hz，2H)，2.53(t，J＝4.5Hz，4H)；ESI MS m/z 475[M+H]⁺。

b)2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮盐酸盐

按照实施例3的程序(步骤e)，但用2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮替换(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮，制备出棕黄色粉末的标题化合物(34.2mg，86％)：mp 260-268℃分解；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.22(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.93-7.90(m，4H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58-7.53(m，3H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，4.93(br m，2H)，4.02-4.00(br m，2H)，3.71(br m，4H)，3.57-3.55(m，2H)，3.27-3.22(m，2H)；ESI MS m/z 475[M+H]⁺，HPLC(方法A)98.0％(AUC)，t_R＝15.6min。

实施例28

2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮盐酸盐的制备

a)4-(2-(5-(2-(4-氯苯基)-4-氧杂呋喃并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

按照实施例3的程序(步骤d)，但用1-哌嗪甲酸叔丁酯替换(R)-2-羟甲基吡咯烷，制备出淡黄色粉末的标题化合物(83.7mg，56％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.04(d，J＝1.0Hz，1H)，7.73-7.72(m，3H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，6 68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.55(t，J＝7.0Hz，2H)，3.41-3.40(m，4H)，2.91(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47(br m，4H)，1.45(s，9H)。

b)2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮

用三氯乙酸(1.0mL)处理4-(2-(5-(2-(4-氯苯基)-4-氧杂呋喃并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.13mmol)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液。溶液在环境温度下搅拌1h，然后浓缩该溶液。所得的膜用CH₂Cl₂(5mL)稀释并用NaHCO₃饱和溶液中和。含水层用CH₂Cl₂萃取(3×20mL)。有机萃取物用盐水洗涤(2×10mL)、干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩，得到橙黄色固体的标题化合物(32.0mg，51％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.80-7.72(m，3H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.56(t，J＝7.0Hz，2H)，2.91-2.88(m，6H)，2.51(br m，4H)，ESIMS m/z 474[M+H]⁺；HPLC(方法A)96.5％(AUC)，t_R＝14.3min。

c)2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮盐酸盐

按照实施例3的程序(步骤e)，但用2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮盐酸盐替换(R)-2-(4-氯苯基)-5-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮，制备出橙黄色粉末的标题化合物(27.0mg，78％)：mp 298-300℃分解¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.59(br s，2H)，8.18(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86-7.84(m，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45d，J＝10.0Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，4.63(br s，2H)，3.05-2.81(m，6H)，2.70-2.58(m，4H)；ESI MS m/z 474[M+H]⁺，HPLC(方法A)96.7％(AUC)，t_R＝14.6min。

对人类黑色素浓集激素(MCH₁)受体的结合测试

关于化合物对人类MCH₁受体的亲和力的评价在转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中完成，在放射性配体结合分析中测定，如MacDonald等，“Molecular characterization of the melanin-concentrating hormone/receptorcomplex：identification of critical residues involved in binding and activation(黑色素浓集激素/受体复合物的分子表征：参与结合与活化的关键残基的鉴定)”，Mol Pharmacol.，58：217(2000)所描述。在含有25mM Hepes/Tris(pH 7.4)、5mM MgCl₂、1mM CaCl₂和0.5％牛血清白蛋白(BSA)的缓冲溶液中，用0.1nM[¹²⁵I][Phe¹³，Tyr¹⁹]-MCH在有或没有测试化合物的情况下将细胞膜均浆(5μg蛋白)在22℃下孵育60min。在存在0.1μM MCH时检测到非特异性结合。孵育后，在真空下通过玻璃纤维过滤器(GF/B，Packard)将样品迅速过滤，并用含有25mM Hepes/Tris(pH 7.4)、500mMNaCl、5mM MgCl₂，1mM CaCl₂和0.1％BSA的冰冷的缓冲液、使用96-样品细胞收集器(Unifilter，Packard)清洗若干次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物(scintillation cocktail)(Microscint 0，Packard)在闪烁计数器(Topcount，Packard)中对放射性计数。

结果表示为对照放射配体特异性结合的百分抑制。通过使用希尔方程曲线拟合的竞争曲线非线性回归分析测定IC₅₀值(产生对照特异性结合的一半最大抑制的浓度)和希尔系数(n_H)。根据Cheng Prusoff方程计算抑制常数(K_i)：

(K_i＝IC₅₀/(1+(L/K_D))，

其中L＝测试中放射配体的浓度，并且K_D＝放射配体对受体的亲和力)。

通过上述方法，列于表1中的化合物被合成并且测试了生物活性。在MCH₁结合测试中，表1中的所有化合物显示出小于或等于2.0μM的K_i。

本发明不限于以上实施例中发现的化合物，并且落在本发明范围内的许多其他化合物也可以使用以上合成方案中提出的程序来制备。使用这些方法制备其他化合物将对化学领域普通技术人员是明显的。

具体参考本发明的一些实施方案而详细描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在本发明的精神和范围内可以做出变化和修改。

Claims

1.一种式I化合物：

其中

n是1或2_[MDS29]；

R是NR¹R²，其中R¹和R²各自独立地选自H和可选择地取代的烷基，或者R¹和R²连同它们所连接的N原子一起形成4-7元的可选择地取代的杂环，所述杂环可选择地包含除了显示的N原子外的1个或2个杂原子；

R³和R⁴各自独立地选自H和烷基，或者R、R³和R⁴可结合形成可选择地取代的咪唑啉-2-基；

B是芳基或杂芳基；并且

R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自H、-OH_[MDS30]、-O-烷基、烷基、卤素、-CF₃和-CN；

条件是所述化合物不是以下化合物之一：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自由吡咯烷-1-基、2-羟甲基吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基和吗啉-4-基和哌嗪-1-基组成的组。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R选自S-2-羟甲基吡咯烷-1-基、R-2-羟甲基吡咯烷-1-基、S-3-羟基吡咯烷-1-基和R-3-羟基吡咯烷-1-基。

4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R³和R⁴均为H。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R、R³和R⁴结合形成可选择地在1-位、4-位和5-位中的每个位置用烷基独立地取代的咪唑啉-2-基。

6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中n是1。

7.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中n是2_[MDS31]。

8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中B是苯基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自由苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-氰基-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基和4-甲基苯基组成的组。

10.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中B是吡啶。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自由5-氯吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基和吡啶-2-基组成的组。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中B是哒嗪。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是6-甲基哒嗪-3-基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中B是嘧啶。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是嘧啶-2-基。