CN101687049A - 与化疗药剂联用的用于治疗癌症的免疫细胞因子 - Google Patents

与化疗药剂联用的用于治疗癌症的免疫细胞因子 Download PDF

Info

Publication number
CN101687049A
CN101687049A CN200880021930A CN200880021930A CN101687049A CN 101687049 A CN101687049 A CN 101687049A CN 200880021930 A CN200880021930 A CN 200880021930A CN 200880021930 A CN200880021930 A CN 200880021930A CN 101687049 A CN101687049 A CN 101687049A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
domain
seq
tenascin
conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880021930A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101687049B (zh
Inventor
伊夫林·特拉赫塞尔
曼努埃拉·卡斯帕
达里奥·内里
杰茜卡·马林德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Philogen SpA
Original Assignee
Philogen SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Philogen SpA filed Critical Philogen SpA
Publication of CN101687049A publication Critical patent/CN101687049A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101687049B publication Critical patent/CN101687049B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及利用抗癌剂与靶向于细胞粘合素－C的抗体－免疫球蛋白2(IL－2)结合物联合用来治疗癌症，该抗癌剂例如是多柔比星或紫杉醇。

Description

与化疗药剂联用的用于治疗癌症的免疫细胞因子
技术领域
本发明涉及利用化疗药剂与免疫球蛋白的联用来治疗癌症。
背景技术
细胞粘合素-C(tenascin-C)是一种细胞外基质的大分子六聚体糖蛋白，其用于调节细胞粘附。它涉及例如细胞增殖和细胞迁移的过程，并且与如在形态发生和胚胎发生的过程中以及在肿瘤发生或血管形成的情况下出现的组织结构变化相关。
已经报道了细胞粘合素-C同种型对许多肿瘤的较强过表达[Borsi 1992 supra]，并且在临床中已经广泛地表征了分别特异于结构域A1和D的单克隆抗体[Riva P等，Int J Cancer 1992；51：7-13，Riva P等，Cancer Res 1995；55：5952s-5956s，Paganelli G等，Bur JNucl Med 1994；21：314-321，Reardon DA等，J Clin Oncol 2002；20：1389-1397，Bigner DD等，J Clin Oncol 1998；16：2202-2212]。
WO2006/050834中描述了特异于细胞粘合素-C的人单克隆抗体片段，并且相对于正常组织而言其表现出优先结合于肿瘤组织。这些抗体是有用的，例如，用于特异于肿瘤细胞递送毒素，例如细胞因子。
发明内容
本发明的发明人已经发现，在癌症的治疗中，靶向于细胞粘合素-C的抗体-细胞因子结合物具有意料不到的与诸如多柔比星和紫杉醇之类的抗癌化合物的协同作用。
本发明的一个方面提供了一种治疗癌症的方法，包括对需要治疗的个体给予抗癌化合物和抗体-白细胞介素2(IL2)结合物，其中该抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的IL2。
本发明的其他方面提供了一种在治疗癌症的方法中使用的抗癌化合物，该方法包括对需要治疗的个体与抗体-IL2结合物联合给予抗癌化合物，该抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)，并且提供了抗癌化合物在制造用于治疗癌症的方法的药物中的应用，其中该方法包括对需要治疗的个体与抗体-IL2结合物联合给予抗癌化合物，所述抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)。
本发明的其他方面提供了一种在癌症治疗方法中使用的抗体-IL2结合物，包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)，其中该方法包括对需要治疗的个体与抗体-IL2结合物联合给予抗癌化合物，并且还提供了抗体-IL2结合物在制造用于治疗癌症的方法中使用的药物的应用，其中该抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)，该方法包括对需要治疗的个体与抗癌化合物联合给予抗体-IL2结合物。
本发明的其他方面提供了一种抗癌化合物与抗体-IL2结合物的组合物，该抗体-IL2结合物包含在治疗癌症的方法中使用的与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)，该方法包括对需要治疗的个体给予抗体-IL2结合物和抗癌化合物，并且还提供了该抗癌化合物与抗体-IL2结合物的组合物在制造用于治疗癌症的方法中使用的药物的应用，其中该抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)，该方法包括对需要治疗的个体给予抗体-IL2结合物和抗癌化合物。
本文中所述的适合于治疗的癌症包括任何类型的实体肿瘤和非实体肿瘤或恶性淋巴瘤，并且尤其是白血病、肉瘤、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌，结肠癌，颈癌、肝癌，头颈癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、胃癌以及脑癌。癌症可以是遗传性的也可以是偶发性的。
在一些优选实施方式中，癌症是乳癌。
抗癌化合物是抑制癌细胞的生长、分化和/或增殖的细胞毒素化合物。在一些情况下，抗癌化合物可以对患者体内的正常非癌变细胞起作用。例如，抗癌化合物可以抑制细胞周期或激活细胞凋亡。抑制细胞周期的适合的抗癌化合物包括DNA损伤剂(DNAdamaging agent)和抗有丝分裂药剂，包括有丝分裂纺锤体组装的抑制剂。
DNA损伤剂是一种化疗药剂，其诱导细胞内DNA发生DNADSB从而抑制或停止DNA复制。许多用于治疗癌症的适合的化合物是本领域已知的，包括例如，博来霉素羟基脲、丝裂霉素和放线菌素以及拓扑异构酶I和II活性的抑制剂，包括蒽环类，例如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和戊柔比星、依托泊苷和替尼泊苷，以及帝肯(tecan)家族成员，例如伊立替康、托泊替康、卢比替康。本文中所描述的DNA损伤剂可以是任何方便的形式或制剂。例如，可以采用任意适合的异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式、或特定DNA损伤剂的前药。
在一些优选的实施方式中，该DNA损伤剂是多柔比星((8S，10S)-10-(4-氨基-5-羟基-6-甲基-四氢-2H-吡喃-2-基氧)-6，8，11-三羟基-8-(2-羟基乙酰基)-1-甲氧基-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮)。多柔比星是一种蒽环类抗生素嵌入剂，其以商品名例如AdriamycinTM和RubexTM广泛应用于癌症的治疗。
抑制有丝分裂纺锤体组装的抗癌化合物例如可以结合微管并改变微管聚合或稳定性，这会导致抑制细胞周期进行并最终凋亡。有丝分裂纺锤体组装抑制剂的实例包括紫杉烷类，例如紫杉醇(taxolTM：β-(苯酰氨基)-α-羟基-6，12b-双(乙酰氧)-12-(苯酰氧)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环十(3，4)苯(1，2-b)氧杂环丁(oxet)-9-基酯，(2aR-(2a-α，4-β，4a-β，6-β，9-α(α-R*，β-S*)，11-α，12-α，12a-α，2b-α))-苯丙酮酸)以及它们的类似物或衍生物。
紫杉烷类是由连接于4个成员的环氧丙烷(oxetan，氧杂环丁烷)环的15个成员的紫杉烷环体系构成的复合酯类。优选的紫杉烷类是那些具有本领域已知构成的要求增强微管形成的紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛。紫杉醇和多西他赛的结构在C-10紫杉烷环位置处和连接于C-13的酯侧链处取代不同。多西他赛具有叔-丁氧基羰基，在C-13位置处代替了(2R，3S)-苯基异丝氨酸部分的氨基上的苯甲酰基，以及羟基在C-10处代替了乙酰氧基。紫杉醇和多西他赛的结构是本领域中公知的。
如本文中所述的适用的其他紫杉烷类是具有结构沿着紫杉醇分子的部分改变的紫杉醇衍生物，该紫杉醇分子包含碳6-12，在C-7、C-9和C-10处具有氧官能团。许多这样的衍生物都是本领域已知的，并且已知这样的衍生物表现出可比得上紫杉醇的生物活性的生物学活性。例如，C-7羟基的酰化作用，或用氢置换它都不会明显减少紫杉醇的活性。此外，用氢置换10-乙酰氧基仅会造成较少的活性下降。
已知C-9羰基被还原成α-OH会引起微管蛋白组装活性稍微增加。此外，已知在7位和8位与环丙烷环桥连所得的重排产物几乎具有与紫杉醇一样的细胞毒性。还报道了m-取代的苯甲酰基衍生物比其p-取代的类似物具有更强的活性，并且通常具有比紫杉醇本身更强的活性。
本文中使用的另一种适合的紫杉醇类似物是A-去甲-紫杉醇(A-nor-paclitaxel)。这种类似物具有的微管蛋白组装活性仅为紫杉醇的三分之一。A-去甲-紫杉醇和紫杉醇具有非常类似的分子形状，这可以解释它们具有类似的微管蛋白组装活性。
其他适合的紫杉烷类是taxasm、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇(或7-表-10-去乙酰基紫杉醇)、7-木糖紫杉醇(7-xylosylpaclitaxel)、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N-二甲基氨乙酰紫杉醇、7-L-丙氨酰基紫杉醇、以及它们的混合物。
在一些优选的实施方式中，该抗癌化合物是紫杉醇。
本文所述使用的抗体-IL2结合物可以包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)。
白细胞介素2(IL2)是一种分泌的细胞因子，其与免疫调节以及T和B淋巴细胞的增殖有关。IL-2已经表现出对肿瘤细胞具有细胞毒性效应，且FDA已经批准使用重组体人IL2(阿地白介素：ProleukinR)来治疗迁移性肾癌和迁移性黑素瘤。SEQ ID NO：11中列出了人IL2的序列并且公众可从基因数据库(sequence database)中以参考号NP_000577.2 GI：28178861获得。
在一些优选的实施方式中，抗体-IL-2结合物的IL-2部分包含与在SEQ ID NO：11中列出的成熟人IL2序列具有至少90％的序列同一性，至少95％的序列同一性，或具有至少98％的序列同一性的序列。
序列同一性通常是参照算法GAP来定义的(Wisconsin GCGpackage，Accelerys Inc，圣地亚哥，美国)。GAP利用Needleman和Wunsch算法来比对两个匹配数最多且空位数最少的完整序列。一般而言，使用默认参数，空位产生罚分＝12且空位延伸罚分＝4。利用GAP是优选的，但也可以使用其他算法，例如BLAST(其利用Altschul等.(1990)J.Mol.Biol.215：405-410的方法)、FASTA(其利用Pearson和Lipman(1988)PNAS USA 85：2444-2448的方法)，或Smith-Waterman算法(Smith and Waterman(1981)J.Mol Biol.147：195-197)，或Altschul等(1990)supra的TBLASTN程序，其通常采用默认参数。尤其是，可以利用psi-Blast算法(Nucl.Acids Res.(1997)25 3389-3402)。
在一些尤其优选的实施方式中，抗体-IL2结合物的IL2部分包含在SEQ ID NO：11中列出的成熟人IL2的序列。
IL2部分可以在抗体或其多肽成分的上游(N-末端)或下游(C-末端)发生融合。
IL2部分可以通过任何适合的共价方式或非共价方式而连接或附着于抗体-IL2结合物的抗体部分。在优选的实施方式中，该抗体-IL2结合物可以是一种包含IL2和抗细胞粘合素C抗体或其多肽成分(例如抗体的重链或轻链或多链抗体片段，例如Fab)的融合蛋白。因此，例如，IL2部分可以融合于抗体的VH结构域或VL结构域。通常，抗体或其成分，以及IL2部分经由肽接头而连接，该肽接头例如是约5-25个残基、例如10-20个残基，优选约15个残基的肽。肽接头的适合的实例是本领域中公知的。在一些实施方式中，接头可以具有如SEQ ID NO：12中所列出的氨基酸序列。通常，该接头具有包含一个或多个前后重复的基因座(motif)的氨基酸序列。该基因座通常是五个残基的序列，并优选至少4个残基是Gly或Ser。其中五个残基中的四个是Gly或Ser，其他的残基可以是Ala。更优选五个残基中的每一个都是Gly或Ser。优选的基因座是GGGGS、SSSSG、GSGSA和GGSGG。优选地，该基因座在序列中是相邻的，在重复之间没有插入核苷酸。接头序列可以包含1至5个，优选3个或4个基因座的重复，或由1至5个，优选3个或4个基因座的重复组成。例如，具有三个前后重复的接头可以为以下氨基酸序列之一：
GGGGSGGGGSGGGGS-SEQ ID NO：13
SSSSGSSSSGSSSSG-SEQ ID NO：14
GSGSAGSGSAGSGSA-SEQ ID NO：15
GGSGGGGSGGGGSGG-SEQ ID NO：16。
在优选的实施方式中，抗体-IL2结合物的抗体部分特异性结合于细胞粘合素-C大分子同种型。例如，相对于细胞粘合素-C小分子同种型而言，该抗体可以优先结合于细胞粘合素-C大分子同种型。最优选地，该抗体结合于细胞粘合素-C大分子同种型的A1结构域。
优选的抗体是肿瘤特异性的或相对于正常组织而言优先与肿瘤组织结合。例如，抗体可以优先于正常组织而结合于肿瘤组织的基质和/或新生血管和周围血管结构。
WO2006/050834中披露了抗体-IL2结合物中所使用的适合的抗体的实例。
在一些实施方式中，本文中所描述的抗体-IL2结合物的抗体部分与包含SEQ ID NO.2的4A1-F16VH结构域和SEQ ID NO.4的4A1-F16VL结构域的抗体竞争性结合于细胞粘合素-C。
抗体之间的竞争可以易于在体外测定，例如，利用ELISA和/或通过对一种抗体标记特异性的报告分子，该种抗体能够在其他未经标记的(一种或多种)抗体的存在下被检测出，从而使得能够鉴定结合于同一表位或重叠表位的抗体。
本文所述的抗体-IL2结合物中所利用的适合的抗体可以包含抗体抗原结合位点，该抗体抗原结合位点包含VH结构域和VL结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO.5的VH CDR1、SEQ ID NO.6的VH CDR2以及SEQ ID NO.7的VH CDR3；而VL结构域包含SEQ ID NO.8的VL CDR1、SEQ ID NO.9的VL CDR2以及SEQ IDNO.10的VL CDR3。
在一些优选的实施方式中，抗体可以包含抗体抗原结合位点，该抗体抗原结合位点包含SEQ ID NO.2的4A1-F16VH结构域以及SEQ ID NO.4的4A1-F16VL结构域。
这些VH和VL结构域以及CDR的变体也可以在用于如本文所述的抗体-IL2结合物的抗体中采用。适合的变体可通过序列改变或突变或筛选方法的方式而得到。
用于本文所述的特定变体可以包括一种或多种氨基酸序列改变(氨基酸残基的加入、缺失、置换和/或插入)，可以少于约20个的改变，少于约15个的改变，少于约10个的改变或少于约5、4、3、2或1个改变。改变可以在一个或多个骨架区和/或一个或多个CDR中进行。尤其是，改变可以在VH CDR1、VH CDR2和/或VHCDR3，尤其是VH CDR3中进行。
抗癌化合物、抗体-IL2结合物以及包含这些分子中的一者或二者的组合物优选以足以对患者表现出益处的“治疗有效量”给药。这样的益处可以是至少改善至少一种症状。实际给予的量、给药速率以及时程则根据所治疗的性质和严重程度来确定。治疗的处方(例如确定的剂量等)在普通医生和其他药剂师的能力范围内。
准确的剂量取决于几个因素，待治疗区域的尺寸和位置、抗体-IL2结合物的准确性质(例如完整抗体、片段或双特异抗体)。对于系统应用而言，一种典型的抗体-IL2结合物剂量在0.5mg至100g的范围内，而对于局部应用而言则为10μg至1mg。通常，结合物的抗体部分是完整抗体，优选IgG1或IgG4同种型。这是对于成年患者单独治疗的剂量，其对于儿童或幼儿可以成比例地调整，并且也可以根据分子量按比例调整以用于其他的抗体形式(antibodyformats)。抗癌化合物的适当剂量和用药方法是本领域中公知的。
治疗可以每天重复两次，每周两次，每周一次或每月一次，这是由医生来判定的。
根据任何适合的用药方法，抗体-IL2结合物和抗癌化合物可以连续给药或同时给药。
抗体-IL2结合物和抗癌化合物通常会以药物组合物的形式给予个体，该药物组合物除了活性化合物之外还包含至少一种组分。
适合的组分包括药用赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域普通技术人员公知的其他物质。这样的物质应该是无毒的并且应该不干扰活性成分的效力。载体和其他物质的准确性质取决于给药途径，可以是口服、或注射，例如静脉注射。
抗体-IL2结合物和抗癌化合物可以单独配制成药物组合物，或者在适当的情况下配制成同一种药物组合物。
本发明的其他方面提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含抗癌化合物和抗体-IL2结合物，该抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)。
本发明的另一方面提供了一种制造用于治疗癌症的药物组合物的方法，该方法包含配制抗癌化合物与抗体-IL2结合物，该抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)。
用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂或液体形式。片剂可以包含诸如明胶的固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含诸如水、石油(petroleum)、动物或植物油、矿物油或合成油之类的液体载体。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖类溶液或二醇类，例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
对于静脉注射，或在病痛位置处的注射，该活性成分为肠胃外用的水溶液形式，其为无热原的并且具有适合的pH、等渗性和稳定性。相关领域的技术人员能够例如利用等渗载体来制备适合的溶液，该等渗载体例如是氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液。可以根据需要包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗癌症的治疗用试剂盒，其包含抗癌化合物和抗体-IL2结合物，该抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)。
试剂盒中的组分(即，抗癌化合物和抗体-IL2结合物)是无菌的并且被密封在药瓶或其他容器中。试剂盒可以进一步包含关于该组分在本文所述的方法中应用的说明。该试剂盒的组分可以被包含或包装在容器中，例如袋、盒、瓶、罐或罩板包装(blister pack)。
术语
抗体
其描述了天然的或部分或全部合成产生的免疫球蛋白。该术语还包含具有同源于或基本上同源于抗体结合结构域的结合结构域的任何多肽或蛋白。抗体的实例是免疫球蛋白同种型和它们的同种型亚类；包含抗原结合结构域的片段，例如Fab、scFv、Fv、dAb、Fd；以及双特异抗体。
可以采用单克隆抗体和其他抗体并利用重组DNA技术来生产对原来的抗体具有特异性的其他抗体或嵌合体分子。这样的技术可以涉及将抗体的编码免疫球蛋白可变区、或互补决定区(CDR)的DNA引入不同免疫球蛋白的恒定区，或恒定区加上骨架区。参见例如，EP-A-184187、GB 2188638A或EP-A-239400。可使产生抗体的杂交瘤或其他细胞经历基因突变或其他变化，这会改变或不改变所产生的抗体的结合特异性。
由于可以许多种方式对抗体进行修饰，因此术语“抗体”应该被理解为包含具有所需特异性的具有结合结构域的任何特异性结合成员或物质。因此，该术语包含抗体片段、衍生物、功能等价物以及抗体的同源物，包括包含免疫球蛋白结合结构域的任何多肽，不论其是天然存在的或全部或部分合成的。因此包括了包含免疫球蛋白结合结构域或等价物的融合于其他多肽的嵌合体分子。EP-A-0120694和EP-A-0125023中描述了嵌合抗体的克隆和表达。
完整抗体的片段已经表现出能够实现结合抗原的功能。结合片段的实例是(i)由VL、VH、CL和CH1结构域组成的Fab片段；(ii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iii)由单独一种抗体的VL和VH结构域组成的Fv片段；(iv)由VH结构域组成的dAb片段(Ward，E.S.等，Nature 341，544-546(1989))；(v)分离的CDR区；(vi)F(ab′)2片段，其是一种包含两个连接的Fab片段的二价体片段；(vii)单链Fv分子(scFv)，其中VH结构域和VL结构域通过肽接头连接，其使得两个结构域相联合以形成抗原结合位点(Bird等，Science，242，423-426，1988；Huston等，PNAS USA，85，5879-5883，1988)；(viii)双特异单链Fv二聚体(PCT/US92/09965)；以及(ix)“双特异抗体”，由基因融合构造的多价或多特异片段(WO94/13804；P.Holliger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90 6444-6448，1993)。可以通过连接VH和VL结构域的二硫桥的相连而使Fv、scFv或双特异抗体分子稳定化(Y.Reiter等，Nature Biotech 14 1239-1245 1996)。也可以制造包含连接于CH3结构域的scFv的微小抗体(minibody)(S.Hu et al，Cancer Res.56 3055-3061 1996)。
双特异抗体是多肽的多聚体，每一个多肽都包含第一结构域和第二结构域，其中第一结构域包含免疫球蛋白轻链的结合区，第二结构域包含免疫球蛋白重链的结合区，这两个结构域是相连的(例如，通过肽接头)，但不能彼此联合以形成抗原结合位点：抗原结合位点是通过多聚体中的一种多肽的第一结构域与该多聚体中的另一种多肽的第二结构域的联合而形成的(WO94/13804)。
抗原结合结构域
其描述了包含特异性结合于部分或全部抗原或与部分或全部抗原互补的区域的抗体部分。其中，抗原是大分子的，抗体可以仅结合于该抗原的特定部位，该部位称为表位。抗原结合结构域可以由一个或多个抗体可变结构域来提供(例如，由VH结构域组成的所谓Fd抗体片段)。优选地，抗原结合结构域包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)。
特异性
使用该术语是指特异性结合对中的一个成员不会表现出任何明显的结合于除了(一个或多个)其特异性结合伴侣之外的分子的情形。例如，特异于细胞粘合素-C的抗体不结合于或几乎不结合于细胞外基质的其他组分，例如纤连蛋白。类似地，特异于细胞粘合素-C大分子同种型的抗体不结合于或几乎不结合于细胞粘合素-C小分子同种型。该术语也适用于例如抗原结合结构域特异于多个抗原所具有的特定表位的情况，在这种情况下，该具有抗原结合结构域的特异性结合成员将能够结合于具有该表位的各种抗原。
包含
该术语通常以包括的含义使用，即，允许存在一个或多个特征或一种或多种组分。
“基本上如所列出”的意思是本发明的相关CDR或VH或VL结构域与本文所列出的序列的特定区域完全相同或高度相似。“高度相似”是指可以在CDR和/或VH或VL结构域中具有1至5，优选1至4，例如1至3或1或2，或3或4个置换。
具有本发明的CDR的结构通常是抗体重链或轻链序列或它们的实质部分，其中该CDR位于与重排免疫球蛋白基因编码的天然存在VH和VL抗体可变区的CDR相应的位置。免疫球蛋白可变区和CDR的结构和位置可以通过参考来确定(Kabat，E.A.等，Sequences of Proteins of Immunological Interest，4th Edition，USDepartment of Health and Human Services，1987，及其更新，现在可从互联网获得(http://immuno.bme.nwu.edu))。
通过阅读本发明披露的内容，本发明的各种其他的方面和实施方式对于本领域技术人员而言是显而易见的。本说明书中提及的全部文件和数据库实体都以其全部内容结合于本文作为参考。
本文中所使用的“和/或”是指具体披露两个具体特征或组成部分中的任意一个和另一个或未具体披露另一个。例如，仅仅当其中的每一种情况都在本文中单独披露时，“A和/或B”是指具体披露了(i)A、(ii)B以及(iii)A和B这三种情况中的每一种。
除非文中另有指示，否则上述特征的说明和定义均不限于本发明的特定方面和实施方式，并且采用与所述的所有方面和实施方式相同的含义。
附图说明
现在将以举例的方式并参考以上的附图和以下的表格来说明本发明的某些方面和实施方式。
图1至图4示出了在预注射多柔比星后给药的标记的F16-IL2的生物分布。
图5示出了多柔比星、F16-IL2和重组IL2对植入裸鼠体内的MDA-MB231人乳癌肿瘤的作用。
图6示出了紫杉醇(taxolTM)和F16-IL2对植入裸鼠体内的MDA-MB231人乳癌肿瘤的作用。
图7示出了小分子(A)和大分子(B)细胞粘合素-C的示意图。使几种III型纤连蛋白样结构域经受可变剪切，以使得其分子中包括(B)或省去(A)。氨基酸序列和细胞粘合素-C的编码核苷酸序列是公众可得到的，它们的数据库参考号分别为NP_002151.1GI：4504549和NM_002160.1 GI：4504548。
具体实施方式
实验
生物分布
通过生物分布分析来评价体内靶向性能。通过在10至12周龄的Balb/c雌性裸鼠体内皮下注射107个MDA-MB-231人乳癌细胞来获得荷瘤小鼠(Charles River Labor atories)。当可明显触及肿瘤时将小鼠分组(n≥5)并在生物分布8天、24h或2h之前，在侧向尾静脉通过静脉注射10mg/kg的多柔比星。对照组不给予多柔比星。将经纯化的F16-IL2进行放射性碘化并注射到所有小鼠的侧向尾静脉中。在注射后24小时处死小鼠(12.5μg，3.3μCi/小鼠)。对器官进行称重并用Packard Cobra伽玛计数器读出其放射性。代表性器官的放射性含量被表示为每克组织注射剂量的百分比(％ID/g)。
这些实验的结果表明，多柔比星剂量的预注入不会削弱免疫细胞因子的肿瘤靶向作用(图1至图4)。
治疗
通过在10至12周龄的Balb/c雌性裸鼠体内皮下注射2×107个MDA-MB-231人乳癌细胞来获得荷瘤小鼠(Charles River Laboratories)。在肿瘤细胞植入9天后，当可明显触及肿瘤时将小鼠分组(n＝5)并在侧向尾静脉通过静脉注射盐水，20μg F16-IL2(相应于6.6μg IL2)、6.6μg重组IL2
Figure G2008800219308D00161
以及最大体积为250μl的4mg/kg或1mg/kg多柔比星。每天监测小鼠并且每周用测径器测量三次肿瘤生长，利用以下公式计算体积：体积＝长度×宽度2×0.5。当肿瘤达到体积＞2000mm3或当肿瘤坏死时，根据瑞士法律(Swiss regulations)并依据由
Figure G2008800219308D00162
des Kantons Zürich(198/2005)颁发的项目许可证将动物处死。肿瘤的尺寸由平均值±SE表示。
在植入到裸鼠体内的MDA-MB231人乳癌模型中观察到F16-IL2与多柔比星的协同作用(图5)。还观察到较高剂量的多柔比星比低剂量更加有效。
向以同样方式产生的荷瘤小鼠的侧向尾静脉通过静脉注射盐水，20μg F16-IL2(相应于6.6μg IL2)、以及最大体积为250μl的1mg/kg或5mg/kg taxolTM。如上文所述监控小鼠并测量肿瘤的生长。
在植入裸鼠中的MDA-MB231人乳癌模型中观察到了F16-IL2与taxolTM之间的协同作用(图6)。
序列
SEQ ID NO：1.4A1-F16VH结构域核苷酸序列
GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA
CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC
TCT GGA TTC ACC TTT AGC CGG TAT GGT GCG AGC TGG GTC
CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAG TGG GTC TCA
GCT ATT AGT GGT AGT GGT GGT AGC ACA TAC TAC GCA GAC
TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT
TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG
AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG AAA
GCG CAT AAT GCT TTT GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC
CTG GTC ACC GTG TCG AGA
SEQ ID NO：2 4A1-F16VH结构域氨基酸序列
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL  SCAASGFTFS RYGASWVRQA
PGKGLEWVSA  ISGSGGSTYY  ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY
LQMNSLRAED       TAVYYCAKAH       NAFDYWGQGT
LVTVSREVQLLESGGG     LVQPGGSLRL    SCAASGFTFS
RYGASWVRQA  PGKGLEWVSA  ISGSGGSTYY ADSVKGRFTI
SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKAH NAFDYWGQGT
LVTVSR
SEQ ID NO：3 4A1-F16VL结构域核苷酸序列
TCG TCT GAG CTG ACT CAG GAC CCT GCT GTG TCT GTG
GCC TTG GGA CAG ACA GTC AGG ATC ACA TGC CAA GGA
GAC AGC CTC AGA AGC TAT TAT GCA AGC TGG TAC CAG
CAG AAG CCA GGA CAG GCC CCT GTA CTT GTC ATC TAT GGT
AAA AAC AAC CGG CCC TCA GGG ATC CCA GAC CGA TTC
TCT GGC TCC AGC TCA GGA AAC ACA GCT TCC TTG ACC ATC
ACT GGG GCT CAG GCG GAA GAT GAG GCT GAC TAT TAC
TGT AAC TCC TCT GTT TAT ACT ATG CCG CCC GTG GTA TTC
GGC GGA GGG ACC AAG CTG ACC GTC CTA GGC
SEQ ID NO：4 4A1-F16VL结构域氨基酸序列
SSELTQDPAV  SVALGQTVRI  TCQGDSLRSY YASWYQQKPG
QAPVLVIYGK   NNRPSGIPDR  FSGSSSGNTA  SLTITGAQAE
DEADYYCNSS  VYTMPPVVFG GGTKLTVLG
SEQ ID NO：5 4A1-F16VH CDR1氨基酸序列
RYGAS
SEQ ID NO：6 4A1-F16VH CDR2氨基酸序列
AISGSGGSTYYADSVKG
SEQ ID NO：7 4A1-F16VH CDR3氨基酸序列
AHNAFDY
SEQ ID NO：8 4A1-F16VL CDR1氨基酸序列
QGDSLRSYYAS
SEQ ID NO：9 4A1-F16VL CDR2氨基酸序列
GKNNRPS
SEQ ID NO：10 4A1-F16VL CDR3氨基酸序列
NSSVYTMPPVV
SEQ ID NO：11 hIL2前体序列(成熟hIL2：残基7-150)
MYRMQLLSCI  ALSLALVTNS  APTSSSTKKT  QLQLEHLLLD
LQMILNGINN  YKNPKLTRML  TFKFYMPKKA  TELKHLQCLE
EELKPLEEVL  NLAQSKNFHL    RPRDLISNIN  VIVLELKGSE
TTFMCEYADE TATIVEFLNR WITFCQSIIS TLT
SEQ ID NO：12肽接头氨基酸序列
GGGGSGGGGSGGGG
SEQ ID NO：13肽接头氨基酸序列
GGGGSGGGGSGGGGS
SEQ ID NO：14肽接头氨基酸序列
SSSSGSSSSGSSSSG
SEQ ID NO：15肽接头氨基酸序列
GSGSAGSGSAGSGSA
SEQ ID NO：16肽接头氨基酸序列
GGSGGGGSGGGGSGG。

Claims (24)

1.一种治疗癌症的方法，包含：
对有需要的个体给予抗癌化合物和抗体-白细胞介素2(IL2)结合物，
其中所述抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的IL2。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述抗体特异性结合于所述细胞粘合素-C大分子同种型。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述抗体特异性结合于所述细胞粘合素-C大分子同种型的A1结构域。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述抗体与包含SEQ IDNO.2的4A1-F16VH结构域和SEQ ID NO.4的4A1-F16VL结构域的抗体竞争结合于细胞粘合素-C大分子同种型。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述抗体包含具有VH结构域和VL结构域的抗体抗原结合位点，
所述VH结构域包含SEQ ID NO.5的VH CDR1、SEQ IDNO.6的VH CDR2和SEQ ID NO.7的VH CDR3；以及
所述VL结构域包含SEQ ID NO.8的VL CDR1、SEQ IDNO.9的VL CDR2和SEQ ID NO.10的VL CDR3。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述抗体包含抗体抗原结合位点，所述抗体抗原结合位点包含SEQ ID NO.2的4A1-F16VH结构域和SEQ ID NO.4的4A1-F16VL结构域。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述抗癌化合物是DNA损伤剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述抗癌化合物是多柔比星。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述抗癌化合物是有丝分裂纺锤体组装抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述抗癌化合物是紫杉醇。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述癌症是乳癌。
12.抗癌化合物在制造用于治疗癌症的方法中使用的药物中的应用，所述方法包含与抗体-IL2结合物联合给予所述抗癌化合物，
所述抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)。
13.包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)的抗体-IL2结合物在制造用于治疗癌症的方法中
用的药物的应用，所述方法包含与所述抗癌化合物联合给予所述抗体-IL2结合物。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的应用，其中，所述抗体特异性结合于所述细胞粘合素-C大分子同种型。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，所述抗体特异性结合于所述细胞粘合素-C大分子同种型的A1结构域。
16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述抗体与包含SEQ IDNO.2的4A1-F16VH结构域和SEQ ID NO.4的4A1-F16VL结构域的抗体竞争结合于细胞粘合素-C大分子同种型。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述抗体包含具有VH结构域和VL结构域的抗体抗原结合位点，
所述VH结构域包含SEQ ID NO.5的VH CDR1、SEQ IDNO.6的VH CDR2和SEQ ID NO.7的VH CDR3；以及
所述VL结构域包含SEQ ID NO.8的VL CDR1、SEQ IDNO.9的VL CDR2和SEQ ID NO.10的VL CDR3。
18.根据权利要求17所述的应用，其中，所述抗体包含抗体抗原结合位点，所述抗体抗原结合位点包含SEQ ID NO.2的4A1-F16VH结构域和SEQ ID NO.4的4A1-F16VL结构域。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的应用，其中，所述抗癌化合物是DNA损伤剂。
20.根据权利要求19所述的应用，其中，所述抗癌化合物是多柔比星。
21.根据权利要求12至18中任一项所述的应用，其中，所述抗癌化合物是有丝分裂纺锤体组装抑制剂。
22.根据权利要求21所述的应用，其中，所述抗癌化合物是紫杉醇。
23.根据权利要求12至22中任一项所述的应用，其中，所述癌症是乳癌。
24.一种用于治疗癌症的试剂盒，包含抗癌化合物和抗体-IL2结合物，所述抗体-IL2结合物包含与特异性结合于细胞粘合素-C的抗体相结合的白细胞介素2(IL2)。
CN2008800219308A 2007-06-28 2008-06-25 与化疗药剂联用的用于治疗癌症的免疫细胞因子 Expired - Fee Related CN101687049B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94676107P 2007-06-28 2007-06-28
US60/946,761 2007-06-28
PCT/IB2008/002310 WO2009001219A2 (en) 2007-06-28 2008-06-25 Immunocytokines for cancer treatment in combination with chemotherapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101687049A true CN101687049A (zh) 2010-03-31
CN101687049B CN101687049B (zh) 2013-01-23

Family

ID=40029217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800219308A Expired - Fee Related CN101687049B (zh) 2007-06-28 2008-06-25 与化疗药剂联用的用于治疗癌症的免疫细胞因子

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20100215615A1 (zh)
EP (1) EP2162156A2 (zh)
JP (1) JP2010531349A (zh)
KR (1) KR20100040884A (zh)
CN (1) CN101687049B (zh)
AU (1) AU2008269441B2 (zh)
BR (1) BRPI0812924A2 (zh)
CA (1) CA2692263C (zh)
EA (1) EA018746B1 (zh)
MX (1) MX2009013752A (zh)
WO (1) WO2009001219A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102977214A (zh) * 2012-09-29 2013-03-20 重庆原伦生物科技有限公司 用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）疫苗的重组蛋白hf2及制备方法和应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2448599A1 (en) * 2009-06-30 2012-05-09 Philogen S.p.A. Immunocytokines in combination with anti-erbb antibodies for the treatment of cancer
JP6241912B2 (ja) * 2012-04-27 2017-12-06 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 核医学診断装置の制御方法、核医学診断装置、および診断剤キット
WO2014174105A1 (en) 2013-04-25 2014-10-30 Philochem Ag Antibody-drug conjugates
WO2019057181A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 Dingfu Biotarget Co., Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7172901A (en) * 2000-06-29 2002-01-14 Lexigen Pharm Corp Enhancement of antibody-cytokine fusion protein mediated immune responses by combined treatment with immunocytokine uptake enhancing agents
GB0209896D0 (en) * 2002-04-30 2002-06-05 Molmed Spa Conjugate
AU2005304031B2 (en) * 2004-11-09 2009-04-23 Philogen Spa Antibodies against tenascin-C
EP2448599A1 (en) * 2009-06-30 2012-05-09 Philogen S.p.A. Immunocytokines in combination with anti-erbb antibodies for the treatment of cancer

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102977214A (zh) * 2012-09-29 2013-03-20 重庆原伦生物科技有限公司 用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）疫苗的重组蛋白hf2及制备方法和应用
CN102977214B (zh) * 2012-09-29 2014-03-12 重庆原伦生物科技有限公司 用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）疫苗的重组蛋白hf2及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2692263A1 (en) 2008-12-31
US20130108581A1 (en) 2013-05-02
AU2008269441B2 (en) 2013-10-10
EA018746B1 (ru) 2013-10-30
US20100215615A1 (en) 2010-08-26
US20150010498A1 (en) 2015-01-08
AU2008269441A1 (en) 2008-12-31
MX2009013752A (es) 2010-02-01
BRPI0812924A2 (pt) 2014-12-09
CN101687049B (zh) 2013-01-23
WO2009001219A9 (en) 2010-02-11
EA200971103A1 (ru) 2010-08-30
WO2009001219A3 (en) 2009-09-03
WO2009001219A2 (en) 2008-12-31
CA2692263C (en) 2015-11-24
EP2162156A2 (en) 2010-03-17
KR20100040884A (ko) 2010-04-21
JP2010531349A (ja) 2010-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110318302A1 (en) Cancer Treatment
ES2373966T3 (es) Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la angiogénesis en lesiones patológicas.
CA2747154C (en) Immunocytokines for tumour therapy with chemotherapeutic agents
CN102264385B (zh) 含特异性识别cd38的抗体和苯丙氨酸氮芥的抗肿瘤组合
US20140341844A1 (en) Immunocytokines in combination with anti-erbb antibodies for the treatment of cancer
AU2012314860B2 (en) Immunocytokine combination therapy
ES2694784T3 (es) Combinaciones antitumorales que contienen anticuerpos que reconocen específicamente CD38 y bortezomib
CN101687049B (zh) 与化疗药剂联用的用于治疗癌症的免疫细胞因子
KR20030064275A (ko) 면역싸이토카인 흡수 증강제와의 조합 치료에 의한항체-싸이토카인 융합 단백질 매개 면역 반응 증강
AU2006200762B2 (en) Compositions and methods for treatment of angiogenesis in pathological lesions
NZ624082B2 (en) Immunocytokine combination therapy

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130123

Termination date: 20160625

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee