CN101686986A - 环多醇和其衍生物及其治疗应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及环多醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物。更特别地，本发明涉及肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物。本发明还涉及肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物和其它类似的、亲脂性更强的衍生物的组合物，及其作为变构效应物、细胞信号传导分子类似物和治疗剂的用途。

Description

环多醇和其衍生物及其治疗应用

交叉参考相关申请

本申请要求2006年12月29日申请的No.60/877,976的美国临时专利申请的优先权的利益，将其内容引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及环多醇的多磷酸化(polyphosphorylated)和焦磷酸酯衍生物。更特别地，本发明涉及肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物。本发明还涉及肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物和其它类似的、亲脂性更强的衍生物的组合物，及其作为变构效应物、细胞信号传导分子类似物和治疗剂的用途。

发明背景

一般而言，环多醇特别是肌醇在生物系统中显示出广泛的分布，表明其在生物功能中的重要性。作为一类物质，环多醇包括所有多羟基化的碳环型分子。肌醇特别地指多羟基化的环己烷衍生物。肌醇具有许多已知的构象异构体(即顺-肌醇、表-肌醇、异-肌醇、肌-肌醇(myo-inositol)、粘-肌醇(muo-inositol)、新-肌醇(neo-inositol)、鲨-肌醇和手性-肌醇)，肌-肌醇是天然最大量的和良好表征的构象异构体。已知一些肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物具有生物活性。该活性包括从在重要的细胞信号传导通路起关键的第二信使作用至能够起血红蛋白的变构效应物作用。

例如，肌醇1，4，5-三磷酸酯是一种可溶性第二信使，在多种细胞类型中负责生成高度有机化的Ca²⁺信号。已知这些Ca²⁺信号在控制许多细胞反应中起作用，所述细胞反应包括细胞生长、受精、平滑肌收缩和分泌(1)。另外，已经表明肌醇1，3，4，5四磷酸酯通过与肌醇1，4，5-三磷酸酯受体相互作用动员体内贮存的Ca²⁺(2)，研究指出肌醇1，3，4，5四磷酸酯调节Ca²⁺流入穿过质膜(3-8，29)。已报道肌醇1，4二磷酸酯能使肌肉型6-磷酸果糖-1激酶产生变构激活(9)。已经表明肌醇4，5二磷酸酯和肌醇1，4，5三磷酸酯，而非肌醇1，3，4，5四磷酸酯，选择性地抑制大鼠心脏肌纤膜(10)和人类红细胞膜(11)的Ca²⁺-ATP酶。在微注射的爪蟾卵细胞(12)和可渗透性人类成神经细胞瘤细胞(13)中观察到肌醇1，3，4，6四磷酸酯-活化的Ca²⁺动员。

进一步，已经表明肌醇六磷酸酯，包括起其三焦磷酸酯衍生物起血红蛋白的变构效应物作用(Nicolau等人，美国专利No.7,084,115)。血红蛋白是一种经由变构机制递送氧的四聚体蛋白。在血液中，血红蛋白的两种变构结构处于平衡。在“T”(拉紧)状态下，血红蛋白被还原。在“R”(松驰)状态下，血红蛋白被氧化。可以扫描氧平衡曲线来观察血红蛋白的亲和力和协同程度(变构行为)。在扫描中，Y轴绘出血红蛋白氧合的百分数，X轴绘出毫米汞柱(mmHg)表示的氧分压。如果从扫描曲线的50％氧饱和点绘制水平线，从该水平线与该曲线的交点至分压X轴绘制垂直线，可确定通常称为p₅₀的值(即，这是当扫描的血红蛋白样品为氧饱和50％时以mmHg计的压力)。在生理条件(即，37℃，pH＝7.4，和二氧化碳分压为40mm Hg)下，正常成年人血红蛋白(HbA)的p₅₀值为约26.5mmHg。如果对血红蛋白试验获得低于该正常p₅₀值，扫描曲线被认为是“左-移”，显示存在高氧亲和力的血红蛋白。相反，如果对血红蛋白试验获得高于该正常p₅₀值，扫描曲线被认为是“右-移”，显示存在低氧亲和力的血红蛋白。

哺乳动物红细胞的氧释放量可以通过引入变构效应物如肌醇六磷酸酯和肌醇三焦磷酸酯来增加，从而降低了血红蛋白对氧的亲和力，并改善了血液的氧体系(oxygen economy)。这一现象表明了用于治疗患有缺氧相关疾病或与肺或循环系统功能不全相关的其它病症的个体的多种医学应用。

例如，VEGF在调节血管生成中的作用是认真研究的目的(14-19)。尽管VEGF代表一种生理学血管生成中的决定性的限速步骤，但是其在病理学血管生成，比如与肿瘤生长相关的那些中也很重要(20)。基于其诱导血管渗漏的能力，VEGF也被称为血管通透性因子(21)。一些实体瘤生成大量的VEGF，其刺激内皮细胞的增殖和迁移，从而诱导新血管形成(21)。已经表明VEGF表达显著地影响不同类型人类癌症的预后。肿瘤中的氧张力在调节VEGF基因表达中具有关键作用。VEGF mRNA的表达是通过在多种病理生理学环境下暴露于低氧张力诱导的(21)。生长中的肿瘤的特征在于缺氧，其诱导VEGF的表达，同时可以是转移性疾病出现的预示因子。因此，增加肿瘤中氧张力的能力可能有助于抑制血管生成和肿瘤生长。对于其它血管生成相关疾病，比如血管瘤、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，也可以预期类似的应用。

另外，众所周知内侧颞(medialt emporal)氧代谢显著地影响患有轻度-至中度-阿尔茨海默病的患者。还已知与未患有阿尔茨海默病的对照组相比，在患有阿尔茨海默病的患者中，内侧颞及顶部(parietal)和外侧颞(lateral temporal)皮层中的氧代谢显著地低(22)。因此，一种治疗患有阿尔茨海默病的患者的可能的方法是使用变构效应物来增加氧穿过血脑屏障。

变构效应物还可有助于治疗与多种形式的痴呆相关的疾病。因为大脑依靠血管的网状结构给其带来载氧血液，如果对脑的供氧缺乏，脑细胞很可能死亡，其可导致血管性痴呆的症状。这些症状可能在中风后突然出现，或者在许多小的中风后随时间过去而出现。因此，一种用于治疗患有与多种形式痴呆相关的血管疾病的患者的可能的方法是增加受影响区域可获得的氧，比如穿过血脑屏障。

而且，用变构效应物治疗个体可对于治疗中风和可能随后某时出现的骨质疏松症的病症具有有益的作用。尽管，中风和骨质变薄(bone-thinning)疾病(骨质疏松症)通常被认为是两种不同的健康问题，但是已经发现这两者之间存在联系。经历中风后活着的患者明显更可能患有骨质疏松症，一种使患者处于骨折高风险的疾病。通常，骨折出现在中风使身体瘫痪的一侧。已知当向脑中血液和氧的供应停止或极大地减少时出现中风。如果部分脑丧失了其富含营养的血液和氧的供应，那么由该部分脑控制的身体功能(视力、说话、行走等)受损。每年，在美国超过500,000人患中风，作为结果，150,000人死亡。一种增加向脑的氧流量的方法是使用血红蛋白的变构效应物。

因此，容易地合成环多醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物的能力将是一种揭露适于上述潜在治疗用途的新的变构效应物的有价值的工具。另外，考虑到细胞类型的差异和依靠Ca²⁺信号传导的细胞功能及环多醇在传导那些信号中的作用，容易地合成多磷酸酯和焦磷酸酯衍生物的能力将提供一种更好地阐述这些复杂信号传导通路功能的无价的工具。其还将用于测定这些衍生物可以具有的任何治疗活性，包括起前药作用的能力。肌-肌醇的生物活性已经相当好地被表征了。然而，存在大量其生物功能未知或者未充分地被理解的肌醇的构象异构体。因此，容易地合成肌醇的这些构象异构体的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物的能力也将可能揭开大量有用的且迄今未知的生物学活性。

发明概述

本发明涉及环多醇特别是肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物的化合物和包括其的组合物，及其合成方法。另外，本发明涉及这些组合物作为血红蛋白的变构效应物、细胞信号传导分子类似物和作为治疗由缺氧引起的疾病或与肺或循环系统功能不全相关的其它病症的治疗剂的用途。

在一个实施方案中，本发明是一种化合物，其为肌醇的六磷酸酯衍生物。更特别地，顺-肌醇、表-肌醇、异-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鲨-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇的六磷酸酯衍生物的三乙铵盐。在另一个实施方案中，所述化合物是包含一个或多个游离羟基或羟基衍生物基团，比如烷氧基和酰氧基的多磷酸化肌醇衍生物。

在另一个实施方案中，本发明是一种化合物，其为肌醇的焦磷酸酯衍生物。所述肌醇衍生物可以是一焦磷酸酯、二焦磷酸酯或三焦磷酸酯衍生物。在另一个实施方案中，所述化合物是肌醇的三磷酰亚胺(trisphosphorimide)衍生物或三硫代焦磷酸酯(tristhiopyrophosphate)衍生物。

在另一个实施方案中，本发明包括肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物的相应盐。所述盐复合物可以是与碱金属阳离子(alkali metalcation)、碱土金属阳离子(alkaline metal cation)、铵阳离子或有机阳离子形成的。

在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含肌醇的多磷酸化和/或焦磷酸酯衍生物。

在另一个实施方案，本发明涉及多磷酸化的肌醇和肌醇焦磷酸酯在降低血红蛋白对血液亲和力的方法中的用途。

在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用作用于治疗由缺氧引起的疾病或与肺或循环系统的功能不全相关的其它病症的治疗剂。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可用作天然存在的肌醇细胞信号传导化合物的类似物或其前药。

附图说明

图1描述了肌醇的不同构象异构体。

图2描述了已知的和提出的肌醇代谢途径。

发明详述

本发明涉及环多醇，特别是肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物。如下描述用于合成本发明的化合物的方法。本发明还包括环多醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物作为血红蛋白的变构效应物的用途。另外，本发明包括它们作为用于治疗缺氧相关疾病或与肺或循环系统功能不全相关的其它病症的治疗剂的用途。本发明还包括多磷酸化和焦磷酸酯衍生物作为研究细胞信号传导通路中有用的中间体，或设计用于调节这样的通路，特别是那些穿过裂解的磷酸肌醇脂质传递信号的细胞信号传导通路的新的治疗剂的用途。

定义

为方便起见，将在说明书、实施例和附加权利要求书中应用的某些术语集中在此。当在整个说明书和权利要求书中使用时，下述术语具有下述含义：

术语“血红蛋白”包括所有天然-和非天然-存在的血红蛋白。

术语“血红蛋白制剂”包括在生理学相容的载体中的血红蛋白，或者与生理学相容的载体重构的冷冻干燥的血红蛋白，但不包括全血、红细胞或包装红细胞(packed red blood cell)。

术语“全血”指包含所有其天然组成、组分或成分或基本量的天然组成、组分或成分的血液。例如，预期可以在将所述血液给予受试者之前，通过纯化方法除去某些组分。“纯化的”、“纯化过程”和“纯化”都指从红细胞或全血中除去一种或多种本发明的化合物，从而当给予受试者时红细胞或全血为非毒性的状态或方法。“非天然存在的血红蛋白”包括合成血红蛋白和化学修饰的血红蛋白，所述合成血红蛋白具有与细胞内天然存在的血红蛋白的氨基酸序列不同的氨基酸序列。这样的非天然存在的突变型血红蛋白的制备方法不受限制，但是典型地使用一种或多种本领域众所周知的技术制备，包括例如DNA重组技术、转基因DNA技术、蛋白合成及其它突变-诱导的方法。

“化学修饰的血红蛋白”指键合至另一个化学部分的天然的或非天然的血红蛋白分子。例如，血红蛋白分子可以键合5’-磷酸吡哆醛，或者其它氧-亲和力-修饰部分以改变血红蛋白分子的氧-结合特征，键合至交联剂形成交联的或聚合的血红蛋白，或者键合至共轭试剂形成共轭血红蛋白。

“氧亲和力”指氧结合血红蛋白分子的强度。高氧亲和力指血红蛋白不容易释放其结合氧分子。p₅₀是氧亲和力的量度。

“协同效应”指血红蛋白的S形氧-结合曲线，即第一个氧与四聚体血红蛋白分子之内的一个亚基的结合增强了氧分子与其它非连接亚基的结合。其适宜由Hill系数(n[max])测量。对于Hb A，n[max]＝3.0。

术语“治疗”意味着还包括预防、治疗和治愈。“局部缺血”指对器官或骨骼组织供氧的暂时或长期缺乏或降低。当移植器官时，或者由病症，比如感染性休克和镰状细胞贫血可以诱导局部缺血。

“骨骼组织”指由细胞和细胞间物质组成的骨胳生物体的有机体的物质，包括但不限于上皮细胞、结缔组织(包括血液、骨骼和软骨)、肌肉组织和神经组织。

“局部缺血损伤”指由于局部缺血引起的器官或骨骼组织的损伤。

“受试者”指任何活生物体，包括人类和动物。

如本文使用的术语“非肠道给药”和“肠胃外给药”指不同于肠内和局部给药的给药方式，通常是注射，包括但不限于静脉内注射、肌内注射、动脉内注射、鞘内注射、囊内注射、眶内注射、心内注射、真皮内注射、腹膜内注射、经气管注射、皮下注射、表皮下注射、关节点内注射、囊下注射、蛛网膜下注射、脊柱内注射和胸骨内注射和输注。

如本文使用的术语“外科手术”指通过手工或手术方法治疗疾病、损伤和畸形。常见的外科手术包括，但不限于腹部、耳、离体(bench)、心脏、整形、保守(conservative)、化妆、细胞减数、牙科、牙面、普通、大、小、Moh’s、开放心脏、器官移植、矫形、塑形(plastic)、精神病学、根治、修补、超声、立体定位性、结构、胸腔和兽医外科手术。本发明的方法适于进行任何类型的外科手术处理身体任何部分的患者，包括，但不限于如上所述的那些和任何类型的普通外科手术、大外科手术、小外科手术或最小侵入性外科手术。

“最小侵入性外科手术”涉及刺穿或切开皮肤，或者将仪器或异物插入身体。最小侵入性外科手术的非限制性实例包括动脉或静脉导管插入术、经尿道切除术、内窥镜检查(腹腔镜检查、支气管镜检查、尿检查、咽镜检查、膀胱镜检查、子宫镜检查、胃镜检查、结肠镜检查、阴道镜检查、体腔镜检查(colioscopy)、乙状结肠镜检查和水检眼镜检查)和血管成形术(例如气囊血管成形术、激光血管成形术和经皮腔间血管成形术)。

术语“ED₅₀”指产生50％的最大反应或效果的药物剂量。可选地，该剂量在50％的试验受试者或制剂中产生预定的反应。

术语“LD₅₀”指50％试验受试者致死的药物剂量。

术语“治疗指数”指药物的治疗指数，定义为LD₅₀/ED₅₀。

如本文使用的术语“系统给药”、“全身给药”和“外周给药”指化合物、药物或其它物质的给药，其不同于直接地进入中枢神经系统，因此其进入患者的系统并经历代谢及其它类似过程，例如皮下给药。

术语“构效关系(SAR)”指其中改变了药物分子结构而改变它们与受体、酶等相互作用的方式。

术语“焦磷酸酯”指下述通式：

其中对于每个存在的R，其独立地选自H、阳离子和烃基。

术语“内焦磷酸酯部分”、“内焦磷酸酯环”和“环焦磷酸酯”指下述结构特征：

其中对于每个存在的R，其独立地选自H、阳离子、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基和酰基。

术语“IHP-一焦磷酸酯”(缩写为“IMPP”)指其中两个原焦磷酸酯缩合成一个内焦磷酸酯环的肌醇六磷酸酯。

术语“IHP-三焦磷酸酯”或“肌醇三焦磷酸酯”(两者都缩写为“ITPP”)指具有三个内焦磷酸酯环的肌醇六磷酸酯。

术语“2，3-二磷酸-D-甘油酸”(DPG)指下述化合物：

术语“2，3-环焦磷酸甘油酸酯”(CPPG)指下述化合物：

术语“铵阳离子”指下述结构：

其中对于每个存在的R，其独立地代表H或取代的或未取代的脂肪烃基。“脂肪族铵阳离子”指其中至少一种R为脂肪烃基的上述结构。“季铵阳离子”指其中所有四个存在的R独立地代表脂肪烃基的上述结构。对于两个或多个存在的R，其可以相同，或者所有四个都不同。

如本文使用的术语“杂原子”指任一个非碳或氢的原子。优选的杂原子为硼、氮、氧、磷、硫和硒。

术语“吸电子基团”是本领域公知的，表示取代基从相邻原子吸引价原子的趋势，即，所述取代基相对于相邻原子是负电性的。定量吸电子能力的水平由Hammett sigma(σ)常数给出。该众所周知的常数描述在许多参考文献中，例如J.March，Advanced OrganicChemistry，McGraw Hill Book Company，New York，(1977edition)第251-259页。该Hammett常数值对供电子基团而言通常为负的(对于NH₂，σ[P]＝-0.66)，对吸电子基团而言为正的(对于硝基，σ[P]为0.78)，σ[P]指对位取代。示例性的吸电子基团包括硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、氯酸根(chloride)等。示例性的供电子基包括氨基、甲氧基等。

术语“烷基”指饱和的脂肪烃基，包括直链烷基、支链烷基、环烷(脂环)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链C₁-C₃₀，对于支链C₃-C₃₀)，更优选20个或更少碳原子。同样地，优选的环烷基在其环状结构中具有3-10个碳原子，更优选地在其环状结构中具有5、6或7个碳。

如本文使用的术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基(例如，芳香基或杂芳基)。

术语“链烯基”和“炔基”指与如上所述的烷基长度和可能的取代类似的不饱和的脂肪烃基，但其分别包含至少一个双键或三键。

除了碳的数目另有说明，如本文使用的“低级烷基”指如上定义的烷基，但在其主链结构中具有约一至约十个碳，更优选地，一至六个碳原子。同样地，“低级链烷基”和“低级炔基”具有类似的链长。优选的烷基为低级烷基。在优选的实施方案中，本文指定烷基的取代基为低级烷基。

如本文使用的术语“芳基”包括5-、6-和7-元单环芳族基团，其可包括零至四个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。那些在环结构中具有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。所述芳香环可以在一个或多个环位上被如上所述这样的取代基取代，所述取代基例如，卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基(amido)、膦酸根(phosphonate)、亚膦酸根(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环、芳香基或杂芳基部分、-CF₃、-CN等。术语“芳基”也包括具有两个或多个环状环的多环体系，其中两个或多个碳是相邻的两个环所共有的(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳香的，例如，另一个环状环可以是环烷基、环链烯基和/或杂环。

术语邻、间和对分别应用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲苯和邻-二甲苯是同义的。

术语“杂环”或“杂环基”指3-至10-元环状结构，更优选地3-至7-元环，其中环状结构包括一至四个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括，例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、氧硫杂蒽、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺比如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。所述杂环可以在一个或多个位置被如上所述的这样的取代基取代，所述取代基如例如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸根、亚膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环、芳香基或杂芳基部分、-CF₃、-CN等。

术语“多环”或“多环基”指两个或多个环(例如，环烷基、环链烯基、环炔基、芳基和/或杂环)，其中两个或多个碳是两个相邻的环所共有的，例如，所述环是“稠环”。由非相邻原子连接的环称为“桥”环。每个所述多环的环可以被如上所述的这样的取代基取代，所述取代基如例如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸根、亚膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环、芳香基或杂芳基部分、-CF₃、-CN等。

如本文使用的术语“碳环”指其中每个环的原子是碳的芳香环或非芳香环。

如本文使用的术语“硝基”指-NO2。术语“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”指-SH；术语“羟基”指-OH；术语“磺酰基”指-SO₂-。

术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，指未取代的和取代的胺，例如可以由下述通式代表的部分；

其中R₉、R₁₀和R’₁₀各自独立地代表氢、烷基、链烯基、-(CH₂)_m-R₈，或R₉和R₁₀与它们连接的N原子一起在环结构中形成具有4至5个原子的杂环；R₈代表芳基、环烷基、环链烯基、杂环或多环；m为零或1至8的整数。在优选的实施方案中，R₉或R₁₀中仅仅一个可以为羰基，例如R₉、R₁₀和氮一起不会形成二酰亚胺。在更优选的实施方案中，R₉和R₁₀(和任选的R’₁₀)各自独立地代表氢、烷基、链烯基或-(CH₂)_m-R₈。因此，如本文使用的术语“烷基胺”指具有与其连接的取代的或未取代的烷基的如上定义的胺基，即R₉和R₁₀中至少一个为烷基。

术语“酰基氨基(acylamino)”为本领域公知的，指可以由下述通式代表的部分：

其中R₉为如上定义的，R’₁₁代表氢、烷基、链烯基或-(CH₂)_m-R₈，其中m和R₈为如上定义的。

术语“酰氨基”是本领域已知的氨基取代的羰基，其包括可以由下述通式代表的部分：

其中R₉、R₁₀为如上定义的。所述酰胺的优选的实施方案不包括可能不稳定的二酰亚胺。

术语“烷硫基”指具有与其连接的硫基团的如上定义的烷基。在优选的实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-链烯基、-S-炔基和-(CH₂)_m-R₈之一代表，其中m和R₈的定义如上。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。

术语“羰基”是本领域已知的，包括可以由下述通式代表的这样的部分：

其中X为键或代表氧或硫，R₁₁代表氢、烷基、链烯基、-(CH₂)_m-R₈或可药用盐，R’₁₁代表氢、烷基、链烯基或-(CH₂)_m-R₈，其中m和R₈为如上定义的。当X为氧和R₁₁或R′11不为氢时，所述通式代表“酯”。当X为氧和R₁₁为如上定义的时，所述部分在本文中指羧基，特别地当R₁₁为氢时，所述通式代表“羧酸”。当X为氧和R’₁₁为氢时，所述通式代表“甲酸酯”。通常，当上述通式的氧原子被硫取代时，所述通式代表“硫代羧基”。当X为硫和R₁₁或R’₁₁不为氢时，所述通式代表“硫酯”。当X为硫和R₁₁为氢时，所述通式代表“硫代羧酸”。当X为硫和R’₁₁为氢时，所述通式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，当X为键和R₁₁不为氢时，上述通式代表“酮”基。当X为键和R₁₁为氢时，上述通式代表“醛”基。

如本文使用的术语“烷氧基”指具有与其连接的氧基团的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”为通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚或类似烷氧基的烷基的取代基，比如可以由-O-烷基、O-链烯基、O-炔基、-O-(CH₂)_mR₈中之一代表，其中m和R₈为如上所述的。

术语“磺酸根(sulfonate)”是本领域已知的，包括可以由下述通式代表的部分：

其中R₄₁为电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。

术语三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁酰基是本领域已知的，分别指三氟甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基。术语三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酰酯是本领域已知的，分别指三氟甲烷磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酰酯官能团和包含所述基团的分子。

缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对-甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学的本领域普通技术人员使用的缩写的更全面的列表出现在Journal ofOrganic Chemistry的每卷的第一期；该列表典型地列在称为标准缩略语列表的表中。将包含在所述列表中的缩写和所有有机化学家的本领域普通技术人员使用的缩写引入本文作为参考。

术语“硫酸根(sulfate)”是本领域已知的，包括可以由下述通式代表的部分：

其中R₄₁为如上定义的。

术语“亚磺酰氨基”是本领域已知的，包括可以由下述通式代表的部分：

其中R₉和R′₁₁为如上定义的。

术语“氨磺酰基”是本领域已知的，包括可以由下述通式代表的部分：

其中R₉和R₁₀为如上定义的。

如本文使用的术语“磺酰基”指可以由下述通式代表的部分：

其中R44选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。

如本文使用的术语“亚磺酰基(sulfoxido)”指可以由下述通式代表的部分：

其中R₄₄选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环、芳烷基或芳基。

可以对链烯基和炔基进行类似的取代以制备，例如氨基链烯基、氨基炔基、酰氨基链烯基、酰氨基炔基、亚氨基链烯基、亚氨基炔基、硫代链烯基、硫代炔基、羰基取代的链烯基或炔基。

如本文使用的各个术语的定义，例如烷基、m、n等，当其在任一个结构中出现超过一次时，规定其定义与在相同结构中其它位置的定义无关。

应当理解“取代”或“被…取代”包括暗含的条件：这样的取代符合取代的原子和取代基所允许的化合价，而且该取代得到稳定化合物，例如其不会自发地进行转化，比如重排、环化、消除等。

如本文使用的术语“取代的”预期包括所有可允许的有机化合物的取代基。在一个宽的方面，所述可允许的取代基包括非环状和环状的、支链的和无支链的、碳环的和杂环的、芳香的和非芳香的有机化合物的取代基。示例性的取代基包括，例如本文上面描述的那些。对于合适的有机化合物而言，所述可允许的取代基可以是一个或多个并且可以相同或不同。为了本发明的目的，所述杂原子，比如氮可以具有氢取代基和/或本文描述的满足所述杂原子化合价的任何可允许的有机化合物的取代基。本发明不意味着以任何方式被有机化合物的可允许的取代基限制。

如本文使用的术语“保护基”指保护可能的反应性官能团避免不期望的化学转化的临时取代基。这样的保护基的实例包括羧酸酯、醇的甲硅烷基醚、和醛和酮分别的缩醛和缩酮。已经综述了保护基化学领域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，2^nd ed.；Wiley：New York，1991)。

如本文定义的“血管生成相关疾病”包括，但不限于内皮细胞的过度或异常刺激(例如动脉粥样硬化)、血源性肿瘤、实体瘤和瘤转移、良性肿瘤，例如血管瘤、听神经瘤、神经纤维瘤(neurofribroma s)、沙眼和脓性肉芽肿、血管机能障碍、伤口愈合异常、炎症和免疫障碍、白塞病、痛风或痛风性关节炎、糖尿病性视网膜病及其它眼部血管生成疾病，比如早产视网膜病(晶状体后纤维形成)、黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼和Osler Weber综合征(Osler-Weber-Rendu疾病)。本发明可以治疗的癌症包括，但不限于乳腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、脑癌、卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、表皮黑素瘤、肝癌、肺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、子宫颈癌、淋巴瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、直肠癌、小肠癌、甲状腺癌、子宫癌、霍杰金淋巴瘤、唇癌和口腔癌、皮肤癌、白血病或多发性骨髓瘤。

本发明的某些化合物可存在特定的几何学或立体异构形式。本发明预期所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它的混合物，都落入本发明的范围内。另外的不对称的碳原子可以存在取代基，比如烷基。所有这样的异构体及其混合物都意味着包括在本发明中。

如果，例如期望特定的本发明化合物的对映异构体，可以通过如下方法制备：不对称合成或通过用手性助剂衍生化，其中分离得到的非对映的混合物并且所述助剂基团裂解以提供纯的期望的对映异构体。可选地，当所述分子包含碱性官能团，比如氨基或酸性官能团，比如羧基时，用合适的光学活性酸或碱形成非对映体的盐，然后通过本领域熟知的分步结晶或色谱方法拆分如此形成的非对映体，并接着回收纯对映异构体。

如上所述化合物的预期同等物包括其它方面与其相当并且具有与其相同的一般性质的化合物，其中进行的一个或多个简单的取代基改变不会不利地改变所述化合物的功效。通常，本发明的化合物可以通过例如如下所述的一般反应图示中所图解的方法，或其改良的方法，使用易于获得的起始原料、试剂和常规合成操作来制备。在这些反应中，也可能使用变体，其为本身已知的，但本文中没有提及。

为了本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版，Handbookof Chemistry and Physics，第67版，1986-87，表面内页(insidecover)确定，将其引入本文作为参考。

作为变构效应物和治疗剂的用途

本发明包括本发明的多磷酸化和焦磷酸酯环多醇衍生物作为血红蛋白的变构效应物和治疗剂的用途。在一个实施方案中，所述变构效应物为多磷酸化肌醇。在另一个实施方案中，所述变构效应物为肌醇焦磷酸酯衍生物。异构修饰血红蛋白至低氧亲和力状态的方法可用于如下多种应用：治疗局部缺血、血管生成相关疾病，比如癌症、和局部缺血介导的疾病，比如阿尔茨海默病、痴呆、中风、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨质疏松症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等，延长血液的贮存期限或恢复过期血液的携氧能力和作为X射线辐射的敏化剂以及许多其它应用。

因为本发明的化合物、组合物和方法能够异构修饰血红蛋白以有利于低氧亲和力“T”状态，所以本发明的化合物可用于治疗包括人类在内的哺乳动物的多种疾病状态，其中组织遭受低氧张力，比如癌症、局部缺血、阿尔茨海默病、痴呆和中风。而且，如Hirst等人描述的(23)，降低循环血液中血红蛋白的氧亲和力已被证明在肿瘤的放射疗法中有益。本发明的化合物也可以对其中血红蛋白对氧的亲和力异常高的患者给药。例如，某些血红蛋白病、某些呼吸窘迫综合征，例如由于高胎儿血红蛋白水平加重的新生婴儿呼吸窘迫综合征，和其中组织对血红蛋白/氧的利用率降低的病症(例如，局部缺血病症，比如周围血管疾病、冠状动脉闭塞、充血性心力衰竭、脑血管意外或组织移植)。所述化合物和组合物还可以用于抑制血小板凝集、抗血栓形成目的和伤口愈合。

另外，可以将本发明的化合物和组合物加入到全血或包装细胞中，优选地在贮存时或者在输血时加入以促进从血红蛋白中分离氧和改善血液的氧递送能力。当贮存血液时，血液中的血红蛋白易于增加其对氧的亲和力，失去2，3-二磷酸甘油酯。如上所述，本发明的化合物和组合物能够逆转和/或预防当全血或包装细胞贮存时观察到的血红蛋白的功能异常。可以将所述化合物和组合物加入到使用合适储库的封闭系统中的全血或红细胞级分中，其中放置所述化合物或组合物质后贮存，或者其存在于血液收集袋中的抗凝溶液中。

本发明的化合物、组合物和方法可用于引起在低血流和低温下递送更多氧，提供减少或预防细胞损伤的能力，所述细胞损伤例如心肌或神经元损伤，典型地与缺氧状态相关。

本发明的化合物、组合物和方法可用于减少需要通过增加其递送氧功效来治疗出血性休克的红细胞的数量。

当血流较好和氧张力增加时，受损的组织愈合的更快。因此，本发明的化合物、组合物和方法可用于加速伤口愈合。而且，通过增加向受伤组织递送氧，本发明的化合物、组合物和方法可在破坏引起伤口细菌感染中起作用。

本发明的化合物、组合物和方法可以有效地增加向脑递送氧，特别是在由于自由基形成，比如在中风后可能出现的那些引起的完全阻塞和再灌注损伤出现之前。另外，众所周知内侧颞氧代谢显著地影响患有轻度-至中度-阿尔茨海默病的患者。还已知与未患有阿尔茨海默病的对照组相比，在患有阿尔茨海默病的患者中，内侧颞及顶部和外侧颞皮层中的氧代谢显著地低(22)。因此，一种治疗患有阿尔茨海默病的患者的方法是使用根据本发明的变构效应物增加氧穿过血脑屏障。

本发明的化合物、组合物和方法能够增加氧递送至阻塞的动脉(blocked arteries)和肌肉和组织周围，从而缓解心绞痛攻击的痛苦。

急性呼吸道疾病综合征(ARDS)的特征在于间质和/或肺泡损伤和出血以及与透明膜相关的血管周围肺水肿、胶原纤维的增殖和具有胞饮作用增加的上皮细胞肿胀。本发明的化合物、组合物和方法提供至RBCs的增加的氧递送能力可用于通过减轻低于向肺的正常氧递送来治疗和预防ARDS。

存在的心脏旁路外科手术的几个方面使得使用本发明的化合物或组合物或方法有吸引力。第一，本发明的化合物和组合物可以充当神经保护剂。在心脏旁路外科手术之后，基于认知功能试验，至多50％的患者显示出脑缺血的一些体征。至多5％的这些患者显示出中风的迹象。第二，心脏停搏是心脏外科手术期间停止心脏和保护心脏免于局部缺血的过程。心脏停搏是通过用氯化钾溶液灌注冠状血管和将心脏沐浴在冰水中进行的。然而，也使用血液心脏停搏。这是其中用氯化钾溶于血液代替溶于盐水中。在外科手术期间，使心脏失去氧，冷的温度有助于减慢代谢。在该过程期间，定期地用心脏停搏溶液灌注心脏以洗除代谢产物和活性组分。冷却血液增加了血红蛋白的氧亲和力，从而使氧卸载的效率更低。然而，用RBC’s或全血处理血液心脏停搏，之后用本发明的化合物或组合物处理，接着纯化，可以抑制寒冷对氧亲和力的作用，并使氧更有效地释放到局部缺血的心肌，从而在心脏开始再次跳动之后改善心脏功能。第三，在旁路外科手术期间，稀释患者的血液用于泵预处理过程。该血液稀释基本上是急性贫血。因为本发明的化合物和组合物使氧转运更有效，在血液稀释期间使用它们(无论在旁路外科手术中还是在其它外科手术中，比如矫形外科手术或血管外科手术)将以另一种折中的条件(compromised condition)增加组织的氧合作用。另外，本发明的化合物和方法还可在经历血管成形术的患者中获得应用，其可能经受急性局部缺血损伤，例如由在该过程中使用的染料引起的。

最近，Nicolau等人(美国申请公布No.2006/0258626)证实了肌醇三焦磷酸酯减少VEGF表达的能力。VEGF代表一种生理学血管生成中的决定性的限速步骤，VEGF在病理学血管生成，比如与肿瘤生长相关的那些中也很重要(20)。基于其诱导血管渗漏的能力，VEGF也称为血管通透性因子(21)。一些实体瘤产生大量的VEGF，其刺激内皮细胞的增殖和迁移，从而诱导新生血管形成(21，30)。已经表明VEGF表达显著地影响多种类型的人类癌症的预后。肿瘤中的氧张力在调节VEGF基因表达中具有关键作用。VEGF mRNA的表达是通过在多种病理生理学环境下暴露于低氧张力诱导的(21)。生长中肿瘤的特征在于缺氧，其诱导VEGF的表达，同时也可以是转移性疾病出现的预示因子。因此，本发明的化合物和组合物也可用于下调VEGF表达和用于治疗血管生成相关疾病，比如癌症。

作为细胞信号传导类似物的用途

多种细胞表面受体的活化引起较少的质膜磷脂磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯的磷脂酶C-催化水解，相应地形成肌醇1，4，5-三磷酸酯和二酰甘油(4)。公知肌醇1，4，5-三磷酸酯是一种从与内质网相关的储库释放Ca²⁺的关键的第二信使，这样的细胞溶质的Ca²⁺信号诱导多种细胞反应，包括细胞生长和发育、受精、分泌、平滑肌收缩、感官知觉和神经调节(24，25)。然而，所述代谢通路包括激酶、磷酸酶和受体，肌醇中间体通过其促进信号传导，其是非常复杂的，如图2所示。实际上，其它的多磷酸化形式的肌醇可能起关键的细胞内信使的作用或者或许是蛋白磷酸化作用中的唯一角色的评价渐增(26，27)。肌醇三磷酸酯受体对于肌醇(1，4，5)-三磷酸酯的高亲和力为开发简单的放射性受体分析(28)来定量来自细胞和组织提取物的肌醇三磷酸酯物质创造了条件。对于该信使以及其脂质前体及其激酶衍生产物肌醇四磷酸酯的质量测定的可行性在最新研究这些细胞内通路和在评价大量使用该信号传导通路的GPCRs中是无价的(24)。

为了确定是否可以研究肌醇受体特异性配体或者是否代谢肌醇的酶的细胞-可渗透性抑制剂经证明是有用的治疗剂，需要更好地了解该信号传导通路及其相关蛋白(24)。本发明提供容易地合成多磷酸化和焦磷酸酯肌醇衍生物的能力将对于进一步理解该信号传导通路及鉴定和设计有效的治疗靶点有用。

制剂和药物组合物

可以使用已知的技术将本文描述的化合物和组合物提供为生理学可接受的制剂，该制剂可以通过标准途径给药。通常，所述组合物可以通过局部、口服、直肠、鼻腔、吸入或非肠道(例如静脉内、皮下、肌内、真皮内、眼内、气管内或硬膜外)途径给药。另外，可以将所述组合物加入适于缓释的聚合物中，将所述聚合物植入其中期望递送的邻近区域，例如肿瘤部位或眼睛内或附近，或者可以将所述聚合物例如皮下或肌内注射或静脉内或腹膜内递送来植入，以引起所述组合物的类似物的全身递送。用于受控释放、延长释放本发明中有用的治疗剂的其它制剂公开在美国专利No.6,706,289中。

预期作为本发明的一部分的制剂包括通过在美国专利申请No.10/392,403(公布No.2004/0033267)中公开的方法制备的纳米颗粒制剂。通过形成纳米颗粒，本文公开的组合物显示出具有的增加的生物利用度。优选地，如通过光散射方法、显微镜检查或本领域普通技术人员所熟知的其它合适的方法测量时，本发明的化合物的颗粒具有的有效的平均粒径小于约2微米、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。

根据本发明的制剂可以以如下形式给药：片剂、胶囊、锭剂、扁囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、粉剂、气雾剂、栓剂、喷雾剂、软锭剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫剂、凝胶、卫生栓、阴道栓、颗粒剂、丸剂、漱口水或透皮贴剂。

所述制剂包括适于口服、直肠、鼻腔、吸入、局部(包括皮肤上、透皮、经颊和舌下)、阴道、非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、眼内、气管内和硬膜外)或吸入给药的那些。所述制剂可以方便地存在于单位剂型中，并可以通过常规药物技术制备。这样的技术包括将活性成分和药物载体或赋形剂结合的步骤。通常，所述制剂是通过如下方式制备的：将活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或者两者均匀地和密切地结合，然后，如有必要，将产品加工成形。

适于口服给药的本发明制剂可以是分散的单元，比如胶囊、扁囊剂或片剂，各自包含预定量的活性成分或组分；粉剂或颗粒剂；含水液体或非水液体的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水型乳剂，等。

片剂可以通过任选地与一种或多种助剂压制或模塑制备。压制片可以通过在合适的机器中压制自由流动形式，比如粉末或颗粒的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片可以通过在合适机器中压模用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。所述片剂可任选地包衣或刻痕(scored)，并可配制以提供缓慢释放或受控释放其中的活性成分。

适于在口腔中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其包括在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质比如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口水，其包含在合适的液体载体中要给药的成分。

适于局部给药至皮肤的制剂可以作为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或糊剂存在，所述剂型包括在药学上可接受载体中的待给药成分。在一个实施方案中，局部递送系统为包含要给药成分的透皮贴剂。

用于直肠给药的制剂可以作为具有合适基质的栓剂存在，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。

其中所述载体为固体的适于鼻腔给药的制剂包括具有粒径为例如20至500微米的粗粉末，其以进行鼻嗅的方式给药；即，通过从与鼻紧密接触的粉剂的容器快速吸入穿过鼻通道。用于给药的其中载体为液体的合适的制剂，如例如鼻腔喷雾剂或滴鼻剂，包括活性成分的水性或油性溶液。

适于阴道给药的制剂可以作为阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在，所述剂型除了包含活性成分之外，还包含成分，比如本领域已知合适的载体。

适于吸入的制剂可以作为雾剂(mists)、喷粉剂(喷粉)、粉剂或喷雾剂制剂存在，所述剂型除了包含活性成分之外，还包含成分，比如本领域已知合适的载体。

适于非肠道给药的制剂包括含水和非水的无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与其接受者的血液等渗的溶质；和含水和非水的无菌混悬液，其可包括悬浮剂和增稠剂。适于非肠道给药的制剂包括所述抗血管生成试剂的颗粒制剂，包括，但不限于低微米或纳米(例如，平均截面小于2000纳米，优选地小于1000纳米，最优选地小于500纳米，特别地小于75纳米)尺寸的颗粒，其中颗粒包括2-甲氧雌二醇类似物和/或一种或多种抗癌剂单独或与助剂或者在缓释聚合物中的组合其目的是缓释。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冻结干燥的(冻干)条件下，在立即使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可以由之前描述类型的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。

应当理解，考虑到正讨论的制剂类型，除了上述特别提及的成分之外，本发明的制剂可以包括本领域的其它常规试剂，例如适于口服给药的那些可以包括调味剂，并且纳米颗粒制剂(例如，平均横切面小于2000纳米，优选地小于1000纳米，最优选地小于500纳米，特别地小于75纳米)可以包括一种或多种选择预防颗粒凝聚的赋形剂。

本发明的化合物

在一个实施方案中，所述多磷酸化环多醇衍生物为多磷酸化肌醇。所述多磷酸化肌醇可以包括一种或多种游离羟基或羟基衍生物基团。所述羟基或羟基衍生物基团可以以立体选择性或非立体选择性方式合成。本发明包括肌醇的所有构象异构体的多磷酸化衍生物。

在另一个实施方案中，环多醇的焦磷酸酯衍生物为肌醇的焦磷酸酯衍生物。所述焦磷酸酯可以是肌醇一焦磷酸酯、二焦磷酸酯或三焦磷酸酯。本发明的环多醇焦磷酸酯，特别是肌醇焦磷酸酯，可以转化成其相应磷酰亚胺(phosphorimides)或硫代焦磷酸酯。本发明包括肌醇的所有构象异构体的焦磷酸酯衍生物。

下述方案1至7和试验性说明书给出了可用于制备本发明的化合物的合成方法，应当理解下述给出的合成转化可以用多种起获得期望反应作用的可选择的试剂进行。

环多醇的多磷酸酯

在活化剂的存在下，环多醇与磷酸化剂的反应获得保护的多磷酸化衍生物，之后将其脱保护，并分离得到的磷酸化环多醇，纯化并以其钠盐保存。可以制备其它的盐，比如铵盐，或碱土(alkali)金属、碱(alkaline)土金属或有机阳离子的盐，并用于类似的目的。

用于制备这些多磷酸化衍生物的合成路线为下述在制备方案2的化合物10和11、方案4的化合物8和9及方案5的化合物1和2中描述的。

进一步，有可能制备环多醇的选择性地磷酸化衍生物，其包含精确定位的游离羟基或其衍生物，比如烷氧基、酰氧基或芳氧基化合物。本发明的环多醇的选择性磷酸化衍生物也包括-OMe衍生物，比如松醇、白坚木醇和甲基肌醇；其中除去了一个羟基的环己烷-五醇，比如槲皮醇；和其中除去了两个羟基的环己烷-四醇。这些化合物也可以制备成如上所述的盐的形式。

用于制备本发明公开的选择性磷酸化环多醇的合成路线概述在方案1、2、3和4中。方案1、2和3显示了包含游离羟基、烷氧基、芳氧基和酰氧基的多磷酸化环多醇的制备。方案4显示了保护的2，4，6-三磷酸酯的制备。在具体实例中，为了获得期望的产物，可以改变保护基的性质或上述反应的顺序。对一般合成方案的这些改变是本领域技术人员容易理解的。这些合成路线适于肌醇的所有构象异构体。

在方案1和2中，保护的二醇环多醇衍生物与NaH、DMF和烷基碘或芳基溴反应，获得二烷基或二芳基醚。然后，使该二烷基或二芳基醚与三氟乙酸反应，得到四醇。接着，通过在乙腈和二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺中使所述四醇与四唑反应，将该四醇转变成四磷酸酯，接着加入在CH₂Cl₂中的间-氯过苯甲酸。然后，使用钯催化剂氢化该四磷酸酯以制备相应的钠盐。

方案1

方案2

在方案3中，将四唑加入到2，4，6-O-三酰基-肌醇，接着加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺和间-氯过苯甲酸，形成化合物10(显示在方案3中)。接着，使用钯催化剂氢化化合物10，形成1，3，5-(2，4，6-三-O-酰基)-肌醇三磷酸六钠。

方案3

在方案4中，使肌醇单原甲酸酯与四唑和二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺和间-氯过苯甲酸反应，得到化合物8(显示在方案4中)。使用钯催化剂氢化化合物8，得到肌醇2，4，6-三磷酸酯的原甲酸酯。如在下面方案6所示，水解和醇解其相应焦磷酸酯衍生物衍生多磷酸酯环多醇衍生物也是可能的。

方案4

环多醇的焦磷酸酯

可以通过使用试剂比如二环己基碳二亚胺或相关试剂脱水将如上所述环多醇多磷酸酯转化成包含环状焦磷酸根基团的衍生物。这一转化可以是全部的，或者得到同时包含磷酸根和焦磷酸根官能团的化合物。最好分离、纯化获得的化合物，将其作为钠盐保存。可以制备其它的盐，比如铵盐或碱土金属、碱土金属或有机阳离子的盐，用于类似的目的。全部磷酸化的肌醇化合物可用于衍生包含一个、两个或三个焦磷酸酯衍生物的化合物，比如(+)或(-)-手性肌醇、表-肌醇、鲨-肌醇、异-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇或肌-肌醇的三焦磷酸酯。

用于制备本发明公开的焦磷酸酯衍生物的合成路线概述在方案5、6和7中。方案5显示了鲨肌醇的三焦磷酸六钠的制备。方案6显示了如何可以水解和醇解环多醇的三焦磷酸酯以非立体选择性方式获得二焦磷酸酯和多磷酸酯衍生物。方案7显示了如何可以以立体选择性方式制备环多醇二焦磷酸酯。在特别的实例中，可以改变步骤的顺序或试剂以得到期望的产物。向一般合成方案的这些转化将是本领域技术人员易于理解的。这些合成路线适合于肌醇的所有构象异构体。

在方案5中，将肌醇与四唑、二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺反应，获得肌醇六(二苄基磷酸酯)。然后，使用钯催化剂氢化该肌醇六(二苄基磷酸酯)，得到肌醇六磷酸酯。将所述脱苄基产物溶于三乙铵中，形成肌醇六磷酸酯的六三乙铵盐(hexatriethylammonium)。然后，使该肌醇六磷酸酯盐与1，3-二环己基碳二亚胺反应，得到鲨-肌醇的1，2：3，4：5，6-三焦磷酸六三乙铵盐。然后，通过经Dowex树脂交换其钠形式，将该盐转化成相应得六钠盐。

方案5

在方案6中，使肌醇三焦磷酸酯过Dowex 50WX8-200柱，收集酸性级分。在反应完成之后，调节pH至约7，得到部分磷酸化水解产物的混合物。可选地，在乙醇的存在下，使肌醇三焦磷酸酯与乙酰氯反应，得到开环焦磷酸酯产物的混合物，如由方案6的化合物6和7描述的产物。

Scheme 6

在方案7中，在PTSA的存在下，将肌-肌醇与环己酮缩合，得到1，2-亚环己基(cyclohexylidine)肌-肌醇，用苄基溴和NaH处理，得到全保护的肌-肌醇。然后，除去所述亚环己基，接着酰化，得到二酰化的产物。接着，脱苄基得到四醇，将其磷酸化，之后氧化，得到四(二苄基磷酸酯)衍生物。在N，N-二甲基环己基胺的存在下，用Pd/C脱苄基，接着用DCC缩合，得到二焦磷酸酯衍生物。皂化二焦磷酸酯衍生物，接着磷酸化/氧化，得到苄基保护的二焦磷酸酯二磷酸酯衍生物。最后，脱酰基，接着钠离子交换，得到期望的二焦磷酸酯二磷酸酯衍生物5的钠盐(方案7)。也可以使用类似的合成策略制备只包含一个焦磷酸根基团和四个磷酸根和/或磷酸酯基团的衍生物。

方案7

环多醇的磷酰亚胺和硫代焦磷酸脂衍生物

可以通过一系列开环/闭环反应将环多醇焦磷酸酯，特别是肌醇三焦磷酸酯转化成它们相应得磷酰亚胺或硫代焦磷酸酯。例如，可以用通式R-NH₂的胺打开所述环状焦磷酸酯，得到氨基磷酸酯，接着用试剂如DCC使该氨基磷酸酯闭环，得到相应的磷酰亚胺(phosphorimide)。可选地，用金属硫化物(比如NaSH或Na₂S)打开该环状焦磷酸酯，形成包含硫代磷酸根(-PO₂-SH)和磷酸基(PO₃)的混合的化合物。然后使用脱水剂闭环返回环状形式-PO₂-S-PO₂-，得到硫代焦磷酸酯。这些化合物的通式结构提供在式I中：

X＝O或NR或·S

其中X＝O，称为三焦磷酸酯，X＝NR，称为三磷酰亚胺，X＝S，称为三硫代焦磷酸酯。对于磷酰亚胺，R可以为H和有机残基、C_nH_2n+1形式的烃链，或者包含杂原子，比如氧的链或基团。

当在本文描述的任一种合成性方法中需要时，可以使用合适的保护基。保护基的实例可以在文献中发现，所述文献包括“ProtectiveGroups in Organic Synthesis-Third Edition(T.W.Greene，P.G.MWuts，Wiley-Interscience，New York，NY，1999)。参照下述实施例将更容易理解本发明，提供这些实施例是用于说明，而比意味着限制本发明。

试验实施例

1，6：3，4-二-[O-(2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基)]-2，5-二-O-甲基-肌-肌醇(方案1，化合物2)

在高真空下干燥二醇(方案1，化合物1)(490mg，1.2mmol)8h。然后，在N₂气氛下加入无水DMF(10mL)，将得到的悬浮液冷却至0℃。一次性加入90％的NaH(120mg，4.8mmol)，并在相同的温度下搅拌得到的浆液1h。滴加碘代甲烷(260μl，4.2mmol)，在室温下，搅拌该混合物12h。接着，慢慢地加入MeOH(300μl)，在室温下，搅拌该混合物1h。加入CH₂Cl₂(25mL)，用水(25mL)洗涤反应混合物。用CH₂Cl₂(25mL)回提水相，用饱和盐水(25mL)洗涤混合的有机相并干燥(MgSO₄)在减压(30-55℃)下除去溶剂，通过快速柱色谱(庚烷→在庚烷中30％的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体的二甲醚(方案1，化合物2)(500mg，96％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ3.99(dd，J＝10.2，9.6Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.57(s，3H)，3.55(t，J＝2.3Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.2Hz，2.3Hz，2H)，3.28(t，J＝9.6Hz，1H，obscured)，3.28(s，6H)，3.25(s，6H)，1.30(s，6H)，1.29(s，6H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ99.5，98.9，79.9，77.8，69.7，69.4，60.8，60.4，47.9，47.7，17.8，17.6；对于C₂₀H₃₆NaO₁₀[(M+Na)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：459.2201，实测值：459.2203.

2，5二-O-甲基-肌-肌醇(方案1，化合物3).

将二甲醚(方案1，化合物2)(470mg，1.1mmol)溶于90％的三氟乙酸水溶液(5mL)中，在室温下搅拌该混合物2h。在减压(40℃)下除去挥发物之后，加入无水乙醇(10mL)，并在减压下再次除去溶剂。重复该顺序三次，得到呈白色固体的四醇(方案1，化合物3)(220mg)。将该物质用于下一步反应，无需任何进一步的纯化。mp 268-270(EtOH)；¹H NMR(D₂O，400MHz)：δ3.64(t，J＝2.6Hz，1H)，3.57-3.47(m，4H)，3.50(s，3H)，3.49(s，3H)，2.93(t，J＝8.9Hz，1H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz)：δ84.1，82.5，71.8，71.5，62.1，59.5；对于C₈H₁₆LiO₆[(M+Li)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：215.1102，实测值：215.1133。

1，3，4，6-(2，5-二-O-甲基-肌-肌醇基)四磷酸八苄基酯(方案1，化合物4)。

在高真空下干燥四醇(方案1，化合物3)(220mg)24h。接着，在室温和N₂气氛下，加入0.45M的四唑在乙腈(28.3mL，12.7mmol)和二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(2.3mL，6.8mmol)中的溶液。在室温下，剧烈搅拌得到的浆液24h。加入CH₂Cl₂(10mL)，将该混合物冷却至-40℃。滴加70％的间-氯过苯甲酸(2.25g，9.1mmol)在CH₂Cl₂(14mL)中的溶液，并在0℃下搅拌该混合物5h。然后，用CH₂Cl₂(120mL)稀释该混合物，并用10％的亚硫酸钠水溶液(2×80mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×60mL)、H₂O(60mL)和饱和盐水(60mL)连续洗涤。干燥(MgSO₄)有机相，并在减压(30℃)下除去溶剂。通过快速柱色谱(庚烷→在庚烷中60％的乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈浓的无色油状物的四磷酸酯(方案1，化合物4)(1.20g，91％，全部来自2)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.35-7.26(m，40H)，5.16-5.00(m，16H)，4.94(q，J＝9.4Hz，2H)，4.50(b s，1H)，4.25(ddd，³J_HH＝9.6，2.3Hz，³J_HP＝7.6Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.50(s，3H)，3.25(t，J＝9.3Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ135.4(d，³J_CP＝6.9Hz，2C)，135.1(d，³J_CP＝6.9Hz)，135.0(d，³J_CP＝6.9Hz)，128.00，127.98，127.9，127.75，127.71，127.6，127.5，127.32，127.25，80.2，77.6，76.2(t，²J_CP＝6.9Hz)，75.2，69.3(d，³J_CP＝5.3Hz)，69.0(d，³J_CP＝5.3Hz)，68.8(d，³J_CP＝6.1Hz)，68.7(d，³J_CP＝5.3Hz)，59.6，59.2；³¹P NMR(162MHz)：δ-1.2，-1.7；对于C₆₄H₆₈NaO₁₈P₄[(M+Na)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：1271.3248，实测值：1271.3434。

1，3，4，6-(2，5-二-O-甲基-肌-肌醇基)四磷酸四钠(方案1，化合物5)

将四磷酸酯(方案1，化合物4)(130mg，0.1mmol)溶于乙醇和H₂O(10mL)的1∶1混合物中。将碳酸氢钠(34mg，0.4mmol)加入到得到的乳液中，接着加入10％的Pd/C(100mg)。在室温和H₂气氛(1Atm)下，剧烈搅拌该混合物24h。通过穿过LCR/PTFE亲水性膜(0.5μm)过滤除去催化剂，用乙醇和H₂O(3×10mL)的1∶1混合物洗涤所述亲水性膜。在减压(60℃)下蒸发混合的滤液，在高真空下干燥获得的残余物24h，得到呈玻璃状白色固体的四钠盐(方案1，化合物5)(60mg，97％)。¹H NMR(D₂O，400MHz)：δ4.27(q，J＝9.1Hz，2H)，4.05(t，J＝10.1Hz，2H)，3.88(s，1H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，3.26(t，J＝9.3Hz，1H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz)：δ83.2，81.2，75.6，74.0，61.9，59.9.

1，6：3，4-二-[O-(2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基)]-2，5-二-O-乙基-肌-肌醇(方案1，化合物6)

在高真空下干燥二醇(方案1，化合物1)(490mg，1.2mmol)8h。然后，在N₂气氛下加入无水DMF(10mL)，将得到的悬浮液冷却至0℃。一次性加入90％的NaH(120mg，4.8mmol)，并在相同的温度下搅拌得到的浆液1h。滴加碘乙烷(340μl，4.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物12h。然后，慢慢地加入MeOH(300μl)，并在室温下搅拌该混合物1h。加入CH₂Cl₂(25mL)，并用水(25mL)洗涤该反应混合物。用CH₂Cl₂(25mL)回提水相，用饱和盐水(25mL)洗涤混合的有机相并干燥(MgSO₄)。在减压(30-55℃)下除去溶剂，通过快速柱色谱(庚烷→在庚烷中30％的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈浓的浅黄油状物的乙醚(方案1，化合物6)(550mg，99％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ3.92(t，J＝10.0Hz，2H)，3.74(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(q，J＝7.0Hz，2H)，3.57(t，J＝2.2Hz，1H)，3.40(dd，J＝10.2，2.2Hz，2H)，3.22(t，J＝9.8Hz，1H)，3.20(s，6H)，3.16(s，6H)，1.20(2×s，2x 6H)，1.10(t，J＝7.0Hz，6H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ99，3，98.7，78.5，76.1，69.7，69.2，68.2，67.3，47.6，47.5，17.7，17.5，15.7，15.5；对于C₂₂H₄₀NaO₁₀[(M+Na)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：487.2514，实测值：487.2466.

2，5-二-O-乙基-肌-肌醇(方案1，化合物7)

将二乙醚(方案1，化合物6)(540mg，1.2mmol)溶于90％的三氟乙酸水溶液(5mL)中，并在室温下搅拌该混合物2h。在减压(40℃)下除去挥发物之后，加入无水乙醇(10mL)，并在减压下再次除去溶剂。重复该顺序三次，得到呈白色固体的四醇(方案1，化合物7)(270mg)。将该物质用于下一步反应中，无需任何进一步的纯化。¹H NMR(D₂O，400MHz)：δ3.77-3.63(m，5H)，3.52(t，J＝9.6Hz，2H)，3.41(dd，J＝10.2，2.6Hz，2H)，2.96(t，J＝9.2Hz，1H)；1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz)：δ82.9，80.2，72.1，71.4，69.9，68.5，14.7；对于C₁₀H₂₀NaO₆[(M+Na)⁺]，HRMS(ES I)：m/e的理论值：259.1152，实测值：259.1148.

1，3，4，6-(2，5-二-O-乙基-肌-肌醇基)四磷酸八苄基酯(方案1，化合物8)在高真空下干燥四醇(方案1，化合物7)(270mg)24h。接着，在室温和N₂气氛下，加入0.45M的四唑在乙腈(30.5mL，13.7mmo l)和二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(2.5mL，7.3mmol)中的溶液。在室温下，剧烈搅拌得到的浆液24h。加入CH₂Cl₂(10mL)，并将该混合物冷却至-40℃。滴加70％的间-氯-过苯甲酸(2.42g，9.8mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的溶液，并在0℃下搅拌该混合物5h。然后，用CH₂Cl₂(150mL)稀释该混合物，并用10％的亚硫酸钠水溶液(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×75mL)、H₂O(75mL)和饱和盐水(75mL)连续洗涤。干燥(MgSO₄)有机相，并在减压(30℃)下除去溶剂。通过快速柱色谱(庚烷→在庚烷中60％的乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈浓的浅黄色油状物的四磷酸酯(方案1，化合物8)(1.31g，90％，全部来自6)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.30-7.21(m，40H)，5.08-4.99(m，16H)，4.90(q，J＝9.4Hz，2H)，4.55(bs，1H)，4.15(ddd，³J_HH＝9.6，2.0Hz，³J_HP＝7.6Hz，2H)，3.75(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71(q，J＝7.0Hz，2H)，3.27(t，J＝9.4Hz，1H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06(t，J＝7.0Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ135.9(d，³J_CP＝7.6Hz)，135.8(d，³J_CP＝6.9Hz)，135.5(d，³J_CP＝6.9Hz)，135.4(d，³J_CP＝6.9Hz)，128.34，128.32，128.30，128.23，128.21，128.12，128.07，128.01，128.0，127.82， 127.79，127.77，127.73，127.67，78.9，77.6(t，²J_CP＝7.6Hz)，76.5，75.6(t，²J_CP＝4.2Hz)，69.6(d，³J_CP＝6.1Hz)，69.5，69.4(d，³J_CP＝5.3Hz)，69.3(d，³J_CP＝5.3Hz)，69.2(d，³J_CP＝5.3Hz)，67.7，15.5，14.7；³¹P NMR(162MHz)：δ-1.5，-1.7；对于C₆₆H₇₃O₁₈P₄[(M+H)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：1277.3742，实测值：1277.3854。

1，3，4，6-(2，5-二-O-乙基-肌-肌醇基)四磷酸四钠(方案1，化合物9)

将四磷酸酯(方案1，化合物8)(320mg，0.25mmol)溶于乙醇和H₂O(20mL)的1∶1混合物中。将碳酸氢钠(84mg，1mmol)加入到得到的乳液中，接着加入10％的Pd/C(250mg)。在室温和H₂气氛(1Atm)下，剧烈搅拌该混合物22h。通过穿过LCR/PTFE亲水性膜(0.5μm)过滤除去催化剂，用乙醇和H₂O(3×10mL)的1∶1混合物洗涤所述亲水性膜。在减压(60℃)下蒸发混合的滤液，在高真空下干燥获得的残余物24h，得到呈玻璃状白色固体的四钠盐(方案1，化合物9)(160mg，99％)。¹H NMR(D₂O，400MHz)：δ4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，4.04(t，J＝8.8Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.78(q，J＝7.0Hz，2H)，3.74(q，J＝7.0Hz，2H)，3.31(t，J＝9.4Hz，1H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(t，J＝7.0Hz，3H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz)：δ80.4，78.5，76.5，74.5，69.9，68.5，14.8。

1，6：3，4-二-[O-(2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基)]-2，5-二-O-丁基-肌-肌醇(方案2，化合物10)

在高真空下干燥二醇(方案2，化合物1)(490mg，2.2mmol)8h。然后，在N₂气氛下加入无水DMF(10mL)，将得到的悬浮液冷却至0℃。一次性加入90％的NaH(120mg，4.8mmoles)，并在相同的温度下搅拌得到的浆液1h。滴加碘代丁烷(480μl，4.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物12h。然后，慢慢地加入MeOH(300μl)，并在室温下搅拌该混合物1h。加入CH₂Cl₂(25mL)，并用水(25mL)洗涤该反应混合物。用CH₂Cl₂(25mL)回提水相，用饱和盐水(25mL)洗涤混合的有机相并干燥(MgSO₄)。在减压(30-55℃)下除去溶剂，通过快速柱色谱(庚烷→在庚烷中30％的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈浓的黄色油状物的二丁醚(方案2，化合物10)(610mg，98％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ3.95(t，J＝9.8Hz，2H)，3.73(t，J＝6.3Hz，2H)，3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56(t，J＝2.3Hz，1H)，3.42(dd，J＝10.2，2.3Hz，2H)，3.24(t，J＝9.2Hz，1H)，3.23(s，6H)，3.20(s，6H)，1.55-1.46(m，4H)，1.42-1.32(m，4H)，1.24(s，12H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)：δ99.4，98.8，78.5，76.5，72.5，72.0，69.8，69.3，47.7，47.5，32.3，32.2，19.1，19.0，17.8，17.5，13.9，13.7；对于C₂₆H₄₈NaO₁₀[(M+Na)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：543.3140，实测值：543.3112。

2，5-二-O-丁基-肌-肌醇(方案2，化合物11)

将二丁醚(方案1，化合物10)(600mg，1.2mmol)溶于90％的三氟乙酸水溶液(5mL)中，并在室温下搅拌该混合物2h。在减压(40℃)下除去挥发物之后，加入无水乙醇(10mL)，并在减压下再次除去溶剂。重复该顺序三次，得到呈白色固体的四醇(方案2，化合物11)(332mg)。将该物质用于下一步反应中，无需任何进一步的纯化。对于C₁₄H₂₈LiO₆[(M+Li)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：299.2041，实测值：299.2056。

1，3，4，6-(2，5-二-O-丁基-肌-肌醇基)四磷酸八苄基酯(方案2，化合物12)

在高真空下干燥四醇(方案2，化合物11)(332mg)24h。接着，在室温和N₂气氛下，加入0.45M的四唑在乙腈(30.1mL，13.6mmol)和二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(2.4mL，7.2mmol)中的溶液。在室温下，剧烈搅拌得到的浆液24h。加入CH₂Cl₂(10mL)，将该该混合物冷却至-40℃。滴加70％的间-氯过苯甲酸(2.4g，9.7mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的溶液，在0℃下搅拌该混合物5h。然后，用CH₂Cl₂(150mL)稀释该混合物，并用10％的亚硫酸钠水溶液(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×75mL)、H₂O(75mL)和饱和盐水(75mL)连续洗涤。干燥(MgSO₄)有机相，并在减压(30℃)下除去溶剂。通过快速柱色谱(庚烷→在庚烷中60％的乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈浓的浅黄色油状物的四磷酸酯(方案2，化合物12)(1.23g，82％，全部来自10)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.32-7.21(m，40H)，5.11-4.98(m，16H)，4.90(q，J＝9.3Hz，2H)，4.54(b s，1H)，4.18(ddd，³J_HH＝9.6，2.0Hz，³J_HP＝7.3Hz，2H)，3.67(t，J＝7.3Hz，2H)，3.66(t，J＝7.5Hz，2H)，3.28(t，J＝9.4Hz，1H)，1.52-1.40(m，4H)，1.27-1.21(m，2H)，1.08-1.03(m，2H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ135.9(d，³J_CP＝7.6Hz)，135.8(d，³J_CP＝6.9Hz)，135.54(d，³J_CP＝7.6Hz)，135.48(d，³J_CP＝7.6Hz)，128.40，128.38，128.36，128.33，128.27，128.26，128.14，128.09，128.99，127.94，127.88，127.77.127.73，127.71，127.70，127.68，127.65，79.2，77.2(t，²J_CP＝6.9Hz)，76.6，75.7(t，²J_CP＝4.0Hz)，73.9，72.6，69.6(³J_CP＝5.3Hz)，69.4(³J_CP＝5.3Hz)，69.3(³J_CP＝5.3Hz)，69.2(³J_CP＝5.3Hz)，32.1，31.5，18.9，18.7，13.9，13.7；³¹P NMR(162MHz)：δ-1.4，-1.7；对于C₇₀H₈₀NaO₁₈P₄[(M+Na)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：1355.4187，实测值：1355.4220。

1，3，4，6-(2，5-二-O-丁基-肌-肌醇基)四磷酸四钠(方案2，化合物13)

将四磷酸酯(方案2，化合物12)(310mg，0.24mmol)溶于乙醇和H₂O(10mL)的1∶1混合物中。将碳酸氢钠(81mg，0.96mmol)加入到得到的乳液中，接着加入10％的Pd/C(240mg)。在室温和H₂气氛(1Atm)下，剧烈搅拌该混合物21h。通过经过LCR/PTFE亲水性膜(0.5μm)过滤除去催化剂，用乙醇和H₂O(3×10mL)的1∶1混合物洗涤所述亲水性膜。在减压(60℃)下蒸发混合的滤液，在高真空下干燥获得的残余物24h，得到呈玻璃状白色固体的四钠盐(方案2，化合物13)(163mg，97％)。¹H NMR(D₂O，400MHz)：δ4.36(q，J＝9.4Hz，2H)，4.08(dt，J＝9.9，2.0Hz，2H)，4.06(s，1H)，3.81(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(t，J＝7.5Hz，2H)，3.39(t，J＝9.3Hz，1H)，1.61-1.52(m，4H)，1.39-1.23(m，4H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz)：δ80.8，78.9，76.5，74.7，74.2，72.8，31.4，18.65，18.55，13.5，13.4。

2，5-二-O-苄基-1，6：3，4-二-[O-(2，3-二甲氧基丁烷-2，3-二基)]]-肌-肌醇(方案2，化合物14)

在高真空下干燥二醇(方案2，化合物1)(1.47g，3.6mmol)8h。然后，在N₂气氛下加入无水DMF(30mL)，将得到的悬浮液冷却至0℃。一次性加入90％的NaH(345mg，14.4mmol)，并在相同的温度下搅拌得到的浆液1h。滴加苄基溴(1.5mL，12.6mmol)，并在40℃下搅拌该混合物20h。然后，将其冷却至室温，慢慢地加入MeOH(1mL)，并在室温下搅拌该混合物1h。加入CH₂Cl₂(75mL)，并用水洗涤该反应混合物(75mL)。用CH₂Cl₂(75mL)回提水相，用饱和盐水(75mL)洗涤混合的有机相并干燥(MgSO₄)。在减压(30-55℃)下除去溶剂，通过快速柱色谱(庚烷→在庚烷中10％的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体的二苄醚(方案2，化合物14)(1.74g，82％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，2H)，7.31-7.27(m，4H)，7.24-7.20(m，2H)，4.87(s，2H)，4.85(s，2H)，4.20(t，J＝9.8Hz，2H)，3.80(b s，1H)，3.58(bd，J＝10.5Hz，2H)，3.26(s，6H)，3.25(t，J＝9.4Hz，1H，ob s cured)，3.23(s，6H)，1.33(s，6H)，1.31(s，6H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ139.5，127.9，127.7，127.5，127.4，127.1，126.8，99.5，98.9，78.8，76.0，74.9，73.7，69.9，69.2，47.8，47.7，17.8，17.6；对于C₃₂H₄₄NaO₁₀[(M+Na)⁺]，HRMS(ES I)：m/e  的理论值：611.2827，实测值：611.2824.

2，5-二-O-苄基-肌-肌醇(方案2，化合物15)

将二苄醚(方案2，化合物14)(2.07g，3.5mmol)溶于CH₂Cl₂(2.8mL)中。加入90％的三氟乙酸水溶液(14mL)，并在室温下搅拌该混合物75min。在减压(40℃)下除去挥发物之后，加入无水乙醇(25mL)，并在减压下再次除去溶剂。重复该顺序三次，得到呈白色固体的四醇(方案2，化合物15)(1.06g)。将该物质用于下一步反应中，无需任何进一步的纯化。对于C₂₀H₂₄NaO₆[(M+Na)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：383.1456，实测值：383.1442.

1，3，4，6-(2，5-二-O-苄基-肌-肌醇基)四磷酸八苄基酯(方案2，化合物16)

在高真空下干燥四醇(方案2，化合物15)(1.06g)24h。接着，在室温和N₂气氛下，加入0.45M的四唑在乙腈(93mL，42mmol)和二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(7.5mL，22.4mmol)中的溶液。在室温下，剧烈搅拌得到的浆液24h。加入CH₂Cl₂(35mL)，并将该混合物冷却至-40℃。滴加70％的间-氯-过苯甲酸(5.8g，23.4mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液，并在0℃下搅拌该混合物5h。然后，用CH₂Cl₂(500mL)稀释该混合物，并用10％的亚硫酸钠水溶液(2×350mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×250mL)、H₂O(250mL)和饱和盐水(250mL)连续洗涤。干燥(MgSO₄)有机相，并在减压(30℃)下除去溶剂。通过快速柱色谱(庚烷→在庚烷中50％的乙酸乙酯)纯化获得的残余物，得到呈浓的浅黄色油状物的四磷酸酯(方案2，化合物16)(3.90g，80％，全部来自方案2，化合物14)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.44(bd，J＝6.4Hz，2H)，7.28-7.11(m，44H)，7.00(bd，J＝7.8Hz，4H)，5.09(q，J＝9.4Hz，2H)，5.04-4.94(m，10H)，4.91-4.86(m，6H)，4.78(b s，3H)，4.70(dd，J＝11.7，9.1Hz，2H)，4.29(ddd，³J_HH＝9.7，2.1Hz，³J_HP＝7.4Hz，2H)，3.51(t，J＝9.4Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ138.0，137.8，135.8(d，³J_CP＝7.6Hz)，135.7(d，³J_CP＝6.9Hz)，135.5(d，³J_CP＝6.9Hz)，135.4(d，³J_CP＝6.9Hz)，128.43，128.40，128.3，128.22，128.18，128.11，128.08，128.0，127.95，127.91，127.7，127.4，127.3，127.2，127.1，78.9，77.2(t，²J_CP＝6.9Hz)，77.1，75.8，75.6(d，²J_CP＝5.3Hz)，73.8，69.8(d，³J_CP＝6.1Hz)，69.5(d，³J_CP＝5.3Hz)，69.3(d，³J_CP＝6.1Hz)，69.2(d，³J_CP＝5.3Hz)；对于C₇₆H₇₆NaO₁₈P₄[(M+Na)⁺]，HRMS(ESI)：m/e的理论值：1423.3874，实测值：1423.3884。

1，3，4，6-肌-肌醇基四磷酸四钠(方案2，化合物17)

通过将其溶于乙醇和H₂O(20mL)的1∶1混合物中来氢解四磷酸八苄基酯(方案2，化合物16)(380mg，0.27mmol)。将碳酸氢钠(91mg，1.08mmol)加入到得到的乳液中，接着加入10％的Pd/C(270mg)。在室温和H₂气氛(1Atm)下，剧烈搅拌该混合物直至完全耗尽起始原料。

1，3，5-(2，4，6-三-O-丁酰-肌-肌醇基)三磷酸六苄基酯(方案3，化合物10)

在室温下，向2，4，6-三-O-丁酰基-肌-肌醇]³¹(230mg，0.58mmol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入在CH₃CN(0.45M，5.89mL，2.65mmol，4.5eq)中的四唑，接着加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(0.87mL，2.65mmol，4.5eq)。在搅拌24h之后，将该反应混合物冷却至-40℃，滴加间-氯过苯甲酸(508mg，2.94mmol，5eq)，并在-40℃搅拌至室温12h。用EtOAc稀释该反应混合物，用1NHCl、饱和的NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(NaSO₄)和真空浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/正庚烷，10∶90至90∶10)纯化粗产物，得到471mg(68％)的1，3，5-(2，4，6-三-O-丁酰基-肌-肌醇基)三磷酸六苄基酯(方案3，化合物10)。TLC(SiO₂)：R_f＝0.24(EtOAc/正庚烷60∶40)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz，25℃)：δ＝7.347.23(m，30H)，5.94(t，J＝2.8Hz，1H)，5.58(t，J＝9.9Hz，2H)，5.034.89(m，12H)，4.43(dt，J＝10.0，2.8Hz，2H)，4.39(q，J＝9.5Hz，1H)，2.38(t，J＝7.4Hz，2H)，2.06(t，J＝7.4Hz，2H)，2.05(t，J＝7.4Hz，2H)，1.671.58(m，2H)，1.391.29(m，4H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，0.65(t，J＝7.5Hz，6H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz，25℃)：δ＝172.7，172.0，135.5(d，³J_CP＝7.2Hz)，135.4(d，³J_CP＝6.0Hz)，135.3(d，³J_CP＝5.9Hz)，128.63，128.59，128.0，127.96，127.95，75.9(d，J＝5.6Hz)，72.9(d，J＝5.1Hz)，69.8(d，J＝5.7Hz)，69.63(d，J＝6.2Hz)，69.56(d，J＝6.1Hz)，69.4(b s)，35.9，35.5，18.5，17.5，13.5；³¹PNMR(CDCl₃，162MHz，25℃)：δ＝-1.50，-1.73；C₆₀H₆₉O₁₈P₃Na₂[M+2Na]⁺²，HRMS(ES I-MS)：m/z.的理论值：608.1741；实测值：608.1704。

1，3，5-(2，4，6-三-O-丁酰基-肌-肌醇基)三磷酸六钠(方案3，化合物11)

向在EtOH∶H₂O(1∶1，6mL)中的化合物10(方案3)(160mg，0.13mmo l，1.0eq)中加入在炭(96mg)上的10％Pd，并在室温下氢化5h。将该溶液经过LCR/PTFE亲水性膜滤器过滤，用EtOH∶H₂O(1∶1，10mL)洗涤，并浓缩该混合的滤液。将残余物再溶解在水中，并用0.1N NaOH溶液中和。浓缩溶剂，并在高真空下干燥，得到1，3，5-(2，4，6-三-O-丁酰基-肌-肌醇基)三磷酸六钠(方案3，化合物11)(102mg，98％)。¹H NMR(D₂O，400MHz，25℃)：δ＝5.83(b s，1H)，5.29(t，J＝9.8Hz，2H)，4.25(q，J＝9.4Hz，1H)，4.19(t，J＝9.7Hz，2H)，2.55(t，J＝7.4Hz，2H)，2.54(t，J＝7.4Hz，4H)，1.781.68(m，2H)，1.661.57(m，4H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，6H)；³¹P NMR(D₂O，162MHz，25℃)：δ＝3.68，2.79。

肌-肌醇2，4，6-三(二苄基磷酸酯)的原甲酸酯(方案4，化合物8)

在室温下，向肌-肌醇单原甲酸酯³²(400mg，2.1mmol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入在CH₃CN(0.45M，21.0mL，9.47mmol，4.5eq)中的四唑，接着加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(3.1mL，9.47mmol，4.5eq)。在搅拌24h之后，将该反应混合物冷却至-40℃，滴加间-氯过苯甲酸(1.81g，10.5mmol，5eq)，并从-40℃搅拌至室温12h。用EtOAc稀释该反应混合物，用1N HCl、饱和的NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(NaSO₄)和真空浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/正庚烷，10∶90至80∶20)纯化粗产物，得到1.85g(90％)的化合物8(方案4)。TLC(SiO₂)：R_f＝0.25(EtOAc/正庚烷50∶50)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz，25℃)：δ＝7.337.25(m，30H)，5.49(d，J＝1.2Hz，1H)，5.105.02(模糊的，2H)，5.06(d，³J_CH＝8.0Hz，4H)，5.01(d，³J_CH＝8.5Hz，8H)，4.89(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H)，4.434.40(m，1H)，4.37(dd，J＝2.5，1.6Hz，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz，25℃)：δ＝135.2(d，³J_CP＝6.9Hz)，135.1(d，³J_CP＝6.4Hz)，128.45，128.40，128.36，127.8，127.7，102.3，70.270.0(m)，69.7(d，J＝5.5Hz)，69.67(d，J＝5.4Hz)，69.4(d，J＝5.7Hz)，67.667.4(m)，65.5(d，J＝4.8Hz)；³¹P NMR(CDCl₃，121MHz，25℃)：δ＝-0.63；对于C₄₉H₄₉O₁₅P₃Li[M+Li]⁺，HRMS(ES I-MS)：m/z的理论值：977.2440；实测值：977.2491。

肌-肌醇2，4，6-三磷酸六钠的原甲酸酯(方案4，化合物9)

向在EtOH∶H₂O(1∶1，10mL)中的化合物8(方案4)(310mg，0.31mmol，1.0eq)中加入在炭(160mg)上的10％Pd、NaHCO₃(161mg，1.91mmol，6.0eq)，并在室温下氢化12h。将该溶液通过经过LCR/PTFE亲水性膜滤器过滤，用EtOH∶H₂O(1∶1，20mL)洗涤，浓缩混合滤液，并在高真空下干燥，得到175mg(97％)的化合物9(方案4)。¹H NMR(D₂O，400MHz，25℃)：δ＝5.62(s，1H)，4.844.75(obscured，2H)，4.61(d，J＝9.2Hz，1H)，4.48(b s，1H)，4.43(bs，2H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz，25℃)：δ＝102.3，73.0(t，J＝3.1Hz)，70.0(t，J＝3.9Hz)，68.4(d，J＝4.3Hz)，62.6(d，J＝4.1Hz)；³¹P NMR(D₂O，162MHz，25℃)：δ＝4.43，4.06；对于C₇H₈O₁₅P₃Na₆[M+H]⁺，HRMS(ESI-MS)：m/z的理论值：562.8457；实测值：562.8488。

鲨-肌醇四(二苄基磷酸酯)(方案5，化合物1)

在室温下，向鲨-肌醇(360mg，2mmol，1eq)在DMF(5mL)中的溶液中加入在CH₃CN(0.45M，53.3mL，24mmol，12eq)中的四唑，接着加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(5.9mL，18mmol，4.5eq)。在搅拌24h之后，将该反应混合物冷却至0℃。然后，加入磷酸钠缓冲液(1N，pH＝7，50mL)，之后加入30％的H₂O₂(50mL)，并从0℃搅拌至室温12h。用EtOAc稀释该反应混合物，并分离水相。用1NHCl、饱和的NaHCO₃、盐水洗涤有机层，干燥(NaSO₄)和真空浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc/正庚烷，10∶90至80∶20)纯化残余物，得到1.94g(55％)呈浅黄色油状物的鲨-肌醇六(二苄基磷酸酯)(方案5，化合物1)。TLC(SiO₂)：R_f＝0.25(EtOAc/正庚烷50∶50)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz，25℃)：δ＝7.227.18(m，60H)，5.18(d，³J_HP＝7.4Hz，6H)，5.074.95(m，24H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz，25℃)：δ＝135.6(d，³J_CP＝7.0Hz)，128.37，128.27，128.02，76.6(d，J＝7.7Hz)，69.9(d，²J_CP＝5.6Hz)；³¹P NMR(CDCl₃，121MHz，25℃)：δ＝-0.73；对于C₉₀H₉₀O₂₄P₆NaLi[M+Na+Li]⁺²，HRMS(ESI-MS)：m/z的理论值：885.2148；实测值：885.2293。

鲨-肌醇六磷酸六三乙铵(方案5，化合物2)向在EtOH∶H₂O(1∶1，50mL)中的鲨-肌醇六(二苄基磷酸酯)(方案5，化合物1)(870mg，0.50mmol，1.0eq)中加入在炭(500mg)上的10％Pd，并在室温下氢化12h。将该溶液通过LCR/PTFE亲水性膜滤器过滤，用EtOH∶H₂O(1∶1，40mL)洗涤，蒸发合并的滤液并在高真空下干燥，得到脱苄基产物。将该产物(323mg，0.49mmol，1.0eq)溶于H₂O(5mL)中，在室温下加入Et3N(1.63mL，11.76mmol，24eq)并搅拌30分钟。然后，浓缩溶剂，并正在高真空下干燥，得到鲨-肌醇六磷酸六三乙铵(方案5，化合物2)。¹H NMR(D₂O，400MHz，25℃)：δ＝4.20(d，³J_HP＝4.8Hz，6H)，3.16(q，J＝7.3Hz，36H)，1.23(t，J＝7.3Hz，54H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz，25℃)：δ＝76.6(bs)，46.8，8.4；³¹P NMR(D₂O，121MHz，25℃)：δ＝1.67。

鲨-肌醇1，2：3，4：5，6-三焦磷酸六三乙铵(方案5，化合物3)

向在H₂O(3mL)中的鲨-肌醇六磷酸六三乙铵(方案5，化合物2)(607mg，0.48mmol，1eq)中加入在CH₃CN中的1，3-二环己基碳二亚胺(594mg，2.87mmol，6eq)，并回流6h。以4h间隔，加入两当量或更多的1，3-二环己基碳二亚胺(99mg，0.48mmol，1eq)，并进一步回流8h。用水(5mL)稀释该反应混合物，将二环己脲过滤通过烧结漏斗，并用水(2×10mL)洗涤。在旋转蒸发器(55℃)上蒸发混合的滤液，并在高真空下干燥。将得到的残余物再溶解在20mL的水中，过滤穿过烧结漏斗，用水(2×5mL)洗涤以除去任何其它数量的二环己脲，其溶于乙腈。在旋转蒸发器(55℃)上蒸发混合的滤液，并在高真空下干燥，得到鲨-肌醇1，2：3，4：5，6-三焦磷酸六三乙铵(方案5，化合物3)。¹H NMR(D₂O，400MHz，25℃)：δ＝4.41(bs，6H)，3.20(q，J＝7.3Hz，36H)，1.28(t，J＝7.3Hz，54H)；¹³C NMR(D₂O，100MHz，25℃)：δ＝76.2(b s)，46.8，8.4；³¹P NMR(D₂O，121MHz，25℃)：δ＝10.10。

鲨-肌醇1，2：3，4：5，6-三焦磷酸六钠(方案5，化合物4)

将鲨-肌醇1，2：3，4：5，6-三焦磷酸六三乙铵(方案5，化合物3)溶于水(10mL)中，并用Dowex Na+形式(10g)处理1h。过滤该溶液，用水(2×5mL)洗涤。向所述滤液中加入新鲜的Dowex Na+形式(10g)，搅拌1h并过滤。重复该过程，直至所有三乙铵离子被钠离子交换。最后，在减压下蒸发溶剂并在高真空下干燥，得到鲨-肌醇1，2：3，4：5，6-三焦磷酸六钠4(方案5，339mg，96％)与少量焦磷酸酯水解产物。¹H NMR(D₂O，400MHz，25℃)：δ＝4.44(s，6H)；¹³CNMR(D₂O，100MHz，25℃)：δ＝76.2(s)；³¹P NMR(D₂O，121MHz，25℃)：δ＝-9.92；对于C₆H₆O₂₁P₆Na₇[M+Na]⁺，HRMS(ESI-MS)：m/z：的理论值：760.7106；实测值：760.7142。

肌-肌醇1，6：2，3：4：5-三焦磷酸六钠盐的水解和醇解(方案6)

将肌-肌醇1，6：2，3：4：5-三焦磷酸六钠盐(400mg，0.54mmol，1eq)在水(5mL)中的溶液过Dowex 50WX8200(10g)柱，并用水(4×5mL)洗涤该柱。可选地，可以通过将三焦磷酸六钠盐溶解在1标准HCl溶液中实现水解。收集酸性级分，并在室温下搅拌24h。然后，用0.1N NaOH溶液调节溶液的pH至约7。接着，蒸干溶剂，得到呈白色固体的部分焦磷酸酯水解产物5的混合物(方案6，424mg)。¹H NMR(D₂O，400MHz，25℃)：δ＝4.994.88(d，J＝9.8Hz，整体积分(global integration)1H)，4.624.35(m，整体积分5H)；³¹PNMR(D₂O，162MHz，25℃)：δ＝0.41，0.17，0.07，-0.24，-0.31，-0.45，-0.90，-1.12，-1.28，-1.34，-1.42(单峰，整体积分2.7P)，-10.81&-11.16 t0-11.42(AB和多重峰，²J_PP＝17.5Hz，整体积分3.3P)；对于C₆H₇O₂₂P₆Na₈[M+H]⁺，HRMS(ES I-MS)：m/z：的理论值：800.7031；实测值：800.7031。

在0℃下，向肌-肌醇1，6：2，3：4：5-三焦磷酸六钠盐(300mg，0.4mmol，1eq)在无水MeOH(4mL)中的溶液中加入乙酰氯(1.0mL，14.0mmol，35eq)，并从0℃搅拌至室温4h。然后，在减压下蒸发溶液，并在高真空下干燥。将得到的残余物溶于水中，用0.1N的NaOH溶液调节pH至约7。接着，浓缩溶剂并在高真空下干燥，得到呈白色固体的焦磷酸酯开环产物6的混合物(方案6，365mg)。¹H NMR(D₂O，400MHz，25℃)：δ＝5.05&4.97&4.894.86(双峰和多重峰，J＝9.2Hz，J＝8.8Hz，整体积分1H)，4.564.45(m，整体积分2H)，4.254.08(m，整体积分3H)，3.733.64(m，整体积分9H)；³¹PNMR(D₂O，162MHz，25℃)：δ＝2.24，2.11，1.83，1.69，1.50，1.45，1.32，1.17，1.10，1.01，0.89，0.63，0.44，0.01，-0.46，(singlet’s，整体积分6P)；对于C₉H₁₅O₂₄P₆Na₁₀[M+Na]⁺，HRMS(ESI-MS)：m/z的理论值：922.7350；实测值：922.7408。

在0℃下，向肌-肌醇1，6：2，3：4：5-三焦磷酸六钠盐(300mg，0.4mmol，1eq)在无水MeOH(4mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.1mL，1.4mmol，3.5eq)，并从0℃搅拌至室温36h。然后，真空浓缩该溶液，并将得到的残余物溶于水中，用0.1N的NaOH溶液调节pH至约7。接着，蒸发溶剂并在高真空下干燥，得到部分焦磷酸酯开环产物7(方案6，321mg)与少量的起始原料的混合物。¹H NMR(D₂O，400MHz，25℃)：δ＝5.194.87(m，整体积分1H)，4.674.13(m，整体积分5H)，3.783.67(m，整体积分3H)；³¹P NMR(D₂O，162MHz，25℃)：δ＝2.36t 0-1.11(许多单重峰，整体积分3.5P)，-9.38，-10.04t0-11.51&-14.18(AB和多重峰，²J_PP＝21.6Hz，整体积分2.5P)；对于C₇H₉O₂₂P₆Na₈[M+H]⁺，HRMS(ESI-MS)：m/z的理论值：814.7187；实测值：814.7201。

实施例1：

用游离血红蛋白和全人血进行的体外试验

用游离血红蛋白(Hb)以及人全血(WB)的120mM溶液测定本文描述的一些化合物的p₅₀。通过用1体积的盐水(1500×g，10min)洗涤三次，从红细胞浓缩物(EFS-Alsace)制备血红蛋白溶液，通过加入2体积的冷蒸馏水使细胞溶血。在离心(7000xg，30min)除去间质之后，将5ml澄清的血红蛋白溶液放置在2.5cm×30cm的SephadexG-25柱上，该柱用0.1M氯化钠+10⁵M EDTA平衡。用相同的溶液按约20ml/h的速率洗脱蛋白[Benesch，R.；Benesch，R.E.和Yu，C.I.Reciprocal binding of oxygen and diphosphoglycerate byhuman hemoglobin.Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA(1968)59，526-532]。

通过p₅₀的变化、半饱和的氧分压来测量效应物的变构调节作用。肌-肌醇六磷酸酯(myo-IHP)购自Sigma。在下述条件下，用HemoxAnalyzer(TCS Scientific Co.)进行氧平衡曲线(OEC)：pH 7.4，135mM NaCl，5mM KCl和30mM TES(N-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基甲磺酸)缓冲液，37℃。游离血红蛋白的浓度为100μm(577nm，ε＝58.4mM^-1cm^-1/四聚物)，变构效应物在比色杯中的浓度为2mM，产生的效应物/Hb的比例为20。

人血液是从肝素化管中新鲜抽取的。调节化合物溶液的pH至约7.0，与全血体积的比例为1∶1，其中在37℃下分别用上述化合物培养两小时。接着，培养，用Bis-Tris-缓冲液洗涤血细胞3次。在Hemox-Analyzer仪器(TCS Scientific Corp.)中进行氧解离曲线的测量。所述化合物诱导的全血p₅₀值的概述列在表1中。

表1

参照文献

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Claims (31)

1.一种肌醇六磷酸酯衍生物，其中所述肌醇为顺-肌醇、表-肌醇、异-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鲨-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇。

2.权利要求1的肌醇六磷酸酯衍生物，其中所述肌醇衍生物与阳离子复合形成盐，其中所述阳离子为碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子或有机阳离子。

3.一种药物组合物，其包括权利要求2的肌醇六磷酸酯衍生物。

4.一种多磷酸化肌醇衍生物，其中所述肌醇包括一个或多个游离羟基或羟基衍生物基团。

5.权利要求4的肌醇衍生物，其中所述羟基衍生物为烷氧基(-OR)或酰氧基(-OCOR)衍生物。

6.权利要求5的肌醇衍生物，其中R选自一个或多个下述基团：烷基、芳基、酰基、芳烷基、链烯基、炔基、杂环、多环、碳环、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羰基、磺酸根、烷氧基、磺酰基或亚磺酰基。

7.权利要求5的肌醇衍生物，其中所述肌醇衍生物与阳离子复合形成盐，其中所述阳离子为碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子或有机阳离子。

8.一种药物组合物，其包括权利要求7的肌醇衍生物。

9.一种肌醇焦磷酸酯衍生物，其中所述肌醇为顺-肌醇、表-肌醇、异-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鲨-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇，其中所述肌醇衍生物为一焦磷酸酯、二焦磷酸酯或三焦磷酸酯衍生物。

10.权利要求9的肌醇焦磷酸酯衍生物，其中所述肌醇衍生物与阳离子复合形成盐，其中所述阳离子为碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子或有机阳离子。

11.一种药物组合物，其包括权利要求10的焦磷酸酯衍生物。

12.一种肌-肌醇焦磷酸酯衍生物，其中所述肌-肌醇包括二焦磷酸酯。

13.权利要求12的肌-肌醇焦磷酸酯衍生物，其中所述肌-肌醇衍生物与阳离子复合形成盐，其中所述阳离子为碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子或有机阳离子。

14.一种药物组合物，其包括权利要求13的肌-肌醇焦磷酸酯衍生物。

15.一种硫代磷酰亚胺肌醇衍生物。

16.权利要求15的三磷酰亚胺肌醇衍生物，其中所述肌醇衍生物与阳离子复合形成盐，其中所述阳离子为碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子或有机阳离子。

17.一种药物组合物，其包括权利要求16的三磷酰亚胺肌醇衍生物。

18.一种肌醇三硫代焦磷酸酯衍生物。

19.权利要求18的肌醇三硫代焦磷酸酯衍生物，其中所述肌醇衍生物与阳离子复合形成盐，其中所述阳离子为碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子或有机阳离子。

20.一种药物组合物，其包括权利要求19的三硫代焦磷酸酯衍生物。

21.一种降低人类或动物中血红蛋白对血红细胞亲和力的方法，其包括给予人类或动物有效量的肌醇的多磷酸酯衍生物或焦磷酸酯衍生物。

22.权利要求21的方法，其中所述多磷酸酯衍生物为顺-肌醇、表-肌醇、异-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鲨-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇的六磷酸酯衍生物。

23.权利要求21的方法，其中所述多磷酸酯衍生物包括一个或多个游离羟基或羟基衍生物基团。

24.权利要求21的方法，其中所述焦磷酸酯衍生物为顺-肌醇、表-肌醇、异-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鲨-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇的三焦磷酸酯。

25.权利要求21的方法，其中所述焦磷酸酯衍生物为肌-肌醇二磷酸酯。

26.权利要求21的方法，其中所述焦磷酸酯衍生物为三磷酰亚胺。

27.权利要求21的方法，其中所述焦磷酸酯衍生物为三硫代焦磷酸酯衍生物。

28.一种治疗局部缺血介导的疾病的方法，其包括给予患有局部缺血疾病的患者治疗有效量的权利要求1的肌醇六磷酸酯衍生物。

29.权利要求28的方法，其中所述局部缺介导的疾病为阿尔茨海默病、痴呆、中风、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨质疏松症或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。

30一种治疗血管生成介导的疾病的方法，其包括给予患有局部缺血疾病的患者治疗有效量的权利要求1的肌醇六磷酸酯衍生物。

31.权利要求30的方法，其中所述血管生成介导的疾病内皮细胞的过度或异常刺激(例如动脉粥样硬化)、血源性肿瘤、实体瘤和瘤转移、良性肿瘤例如血管瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼和脓性肉芽肿、血管机能障碍、伤口愈合异常、炎症和免疫障碍、白塞病、痛风或痛风性关节炎、糖尿病性视网膜病及其它眼部血管生成疾病，比如早产视网膜病(晶状体后纤维形成)、黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼和Osler Weber综合征(Osler-Weber-Rendu疾病)、乳腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、脑癌、卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、表皮黑素瘤、肝癌、肺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、子宫颈癌、淋巴瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、直肠癌、小肠癌、甲状腺癌、子宫癌、霍杰金淋巴瘤、唇癌和口腔癌、皮肤癌、白血病或多发性骨髓瘤。

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