CN101679420B - 一种制备对映体纯的苯并氮杂*的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式III的环状化合物的方法，该方法包括使式I的化合物和式II的化合物反应，式I 式II 式III式IV 式V其中在式I中，R1、R2、R3和R4可以是氢或包含一个或多个碳原子和/或杂原子的取代基，其中R1、R2、R3和R4可以结合在芳族或脂肪族环结构中，-Y是包含环中的1-3取代或未取代的碳原子和/或杂原子的环成分，和-R5是氢或包含一个或多个碳原子和任选地包含一个或多个杂原子的烃取代基，并且其中在式II中，Z1和Z2是离去基团，X是用于随后的环闭合的反应性官能烃基，其包含一个或多个碳原子和反应性官能团，并且在连接到式II的中心碳原子的碳原子和所述反应性官能团间具有1-6原子的链，并且R8是氢或不同于X的、使得式II的中心碳原子成为式III中的手性中心的烃取代基，并且其中反应性官能团X可以是或可以被扩展成式IV的化合物，其可以被闭环以产生式V的多环成分。更特别地，本发明涉及优选具有显著的对映体过量的米氮平前体和米氮平的制备。
Description
本发明涉及一种制备呈显著对映体过量的R或S构型的对映体纯的苯并氮杂
(特别是米氮平)的方法。本发明还涉及新型中间体和它们在制备具有显著对映体过量的R或S构型的米氮平中的应用。
米氮平(1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3c][2]苯并
)是具有式A的四环化合物：
式A
所述化合物是手性的，并且外消旋混合物作为用于治疗抑郁症的药物具有广泛的用途。米氮平的其它医疗用途也已经被报道，例如WO99/25356和WO01/58453公开了其在治疗睡眠障碍和呼吸暂停中的应用。对米氮平的对映体的生理学作用的研究(例如O′Connor andLeonard，Neuro-pharmacology，1986 vol.25，pp.267-270；Kooyman et al.，1994，vol.33，pp.501-507；De Boer et.al.，Neuro-pharmacology，1988，vol.27，pp.399-408；Gower et al.，1988，vol.291，pp 185-201)提到了呈纯对映体形式的该化合物的性能。本发明提供了大量对映体纯的米氮平和相关的苯并氮杂
的有效生产。
术语“对映体纯的”，“光学纯的”和“具有显著的对映体过量”可互换使用，并且都是指包含显著对映体过量的R或S对映体的R和S对映体混合物。在本发明上下文中，显著的对映体过量优选是至少80％的对映体过量。
本领域中已知多种用于制备外消旋或对映体纯形式的米氮平的方法。按照US4062848中描述的方法，米氮平可以作为使用各种脱卤化氢剂的式B化合物的环闭合反应的结果得到。
这样的试剂的实例包括酸，例如硫酸、浓盐酸、苦味酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、磷酰氯、三氧化二磷、五氧化二磷，和路易斯酸，例如三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、四氯化锡、四氯化钛、三氟化硼、五氯化锑和四氯化锆。在US4062848中，由使用浓硫酸的环闭合例证了米氮平的制备。在WO00/62782中指出浓硫酸是最优选的。在US4062848中还解决了外消旋米氮平的光学拆分。通过US4062848中公开的方法，对映体纯的米氮平通过如下方法得到：通过外消旋米氮平与对映体纯的二苯甲酰基酒石酸在乙醇中反应形成非对映异构体盐，过滤如此形成的非对映异构体盐，然后通过用氨水处理来重新形成游离碱。
在文件WO2005/005410中公开到，为了通过对映体纯的上式(A)的化合物的环闭合合成对映体纯的米氮平，在起始原料中的立体化学完整性可以通过特别选择上述闭环试剂而保持。所述方法包括式(A)化合物的闭环的步骤，所述步骤包括处理，其中对映体过量的米氮平通过对映体过量的式(A)化合物通过用合适的酸在没有溶剂情况下处理或用酸和有机溶剂的合适组合处理进行闭环来形成。本发明人已经发现，通过选择合适的条件，在WO2005/005410中描述的反应可以进行而没有显著的外消旋化，但是在这样的条件下，形成了显著量的副产物，这使得对映体纯的米氮平的纯化复杂化，因此减小了所述方法的总收率。相对地，目标在于减少副产物的量的制备条件又导致显著的外消旋化。
在所述的现有技术方法中，拆分在导致产生米氮平的外消旋混合物的合成路线结束后进行。因此，所得到的各对映体纯的化合物的总收率相当低，并且不可能超过50％。拥有其中具有显著对映体过量的米氮平可以被以改善的总收率制备的更经济的方法将是有益的。US4062848中一般性地陈述到，米氮平的纯对映体还可以从光活性前体开始直接制备。但是，该文件没有描述如何得到这样的对映体过量的前体，或者如何在制备米氮平的后续反应步骤中保持所述对映体过量。US4062848和WO00/62782中描述的使用浓硫酸的方法不能充分地保持所述对映体过量。技术人员仍有在低收率或者当使用光学纯的前体时低对映体过量间进行选择的问题。
本发明的总的目的是提供制备具有显著对映体过量的米氮平的替代方法，该方法具有更高的总收率，并且因此可以更便宜。本发明的另一个目的是提供用于制备米氮平的中间体，其可以用于没有显著的外消旋化或副产物形成的制备米氮平的方法，并且优选还可以容易地以对映体纯的形式得到。
按照本发明，提供了一种制备式III的环状化合物的方法，该方法包括使式I的化合物和式II的化合物反应，
式I 式II 式III
其中在式I中，
-R1、R2、R3和R4可以是氢或包含一个或多个碳原子和/或杂原子的取代基，其中R1、R2、R3和R4可以被组合在芳族或脂肪族环结构中，
-Y是环成分，其包含环中的1-3个取代的或未取代的碳原子和/或杂原子，和
-R5是氢或包含一个或多个碳原子和任选地一个或多个杂原子的烃取代基，
并且其中在式II中，
-Z1和Z2是离去基团，
-X是用于后面的环闭合的反应性官能烃基，其包含一个或多个碳原子和反应性官能团，并且在连接到式II的中心碳原子的碳原子和所述反应性官能团间具有1-6个原子的链，并且
-R8是氢或不同于X的烃取代基，使得式II的中心碳原子成为式III中的手性中心。
所述式I的化合物包含伯胺或仲胺，其通过具有不饱和键的2个碳原子、环成分Y和另外的具有不饱和键的碳原子连接到反应性氢原子。所述氢原子是反应性的，因为它连接到不饱和键。据信，所述与胺基团相邻的不饱和键在立体化学上有利于所述胺和所述反应性氢原子间的反应。所述环成分Y可以任选地与其它取代基R1、R2、R3和R4结合以形成环结构。
在一个优选的实施方案中，R3和R4结合形成取代的或未取代的芳族环，优选苯基或吡啶环。芳族环被认为促进所述反应。所述环成分Y可以包含1，2或3个环原子，使得式III的化合物是7、8或9员环。优选地，Y是-O-，-NR9-或-CR9R10-，其中R9和R10是氢或烃取代基，该烃取代基可以是饱和的或不饱和的，并且可以任选地包含杂原子。
所述化合物I和II间的反应优选在强酸如三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸，但最优选硫酸存在下进行。式I和式II的化合物间的反应通过消除在化合物II上的离去基团Z1和Z2与在所述胺上的氢和所述反应性氢来进行。尽管所述取代基R1、R2、R3和R4被宽泛地定义，据认为优选这些取代基不包含伯胺或仲胺或可与化合物II反应的氢原子。在式II中的合适的离去基团Z1和Z2各自独立地是羟基，烷氧基，氯，溴，碘，三氟甲磺酸根，甲磺酸根，甲苯磺酸根或苯磺酸根。
在其中所述化合物II表示如下化合物的方法这得到好的结果：
-式IIa的(半-)缩醛(对于R8＝H)或(半-)缩酮(对于R8＝烃)，其中Z1和Z2分别是OR6和OR7，其中R6和R7是烃或氢，或
-式IIb的相应的醛(对于R8＝H)或酮(对于R8＝烃)：
式IIa 式IIb
式IIa或IIb化合物的合适实例是烷基氨基乙醛二烷基缩醛，卤代乙醛二烷基缩醛，2，2-二烷氧基乙酸烷基酯，2，2-二烷氧基缩醛烷基酰胺，2，2-二烷氧基缩醛(2-羟基乙基)烷基酰胺。
本发明的方法非常适合制备具有多环结构的化合物。这样的化合物经常具有生物活性，并且可以被用于制备药物制剂。在本发明上下文中的基团X根据在一个或多个反应步骤中进行的所述反应性官能团X和式III中环中的氮间的进一步环化反应来进行选择。然而，应注意到，不论基团X如何选择，其中Y＝氧或硫的式III的化合物是新的，所以在该化合物中，X还可以是氢或未用反应性官能团取代的烃。
Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2002，12，3573-3577描述了用于制备神经递质5-羟色胺(5-HT)的苯并氮杂
拮抗剂的方法，该方法涉及低聚甲醛和式Ia化合物间的反应。类似地，Journal ofCombinatorial Chemistry，8(3)，381-387；2006描述了通过胺和芳族氢原子间使用乙醛的环闭合反应制备多环结构的方法。然而，这些方法没有公开或教导制备包含可以被延伸以实现进一步的环闭合的基团X的式IIIa的中间体，特别是没有公开或教导米氮平或其任何前体的制备，更特别地，没有公开或教导具有显著的对映体过量的米氮平或其任何前体的制备。
考虑到制备多环化合物，式I的化合物优选是通式Ia的双环化合物，用于按照本发明的方法形成式IIIa的三环化合物，其中I和II表示环结构，所述环结构优选包含5-8个环原子，任选地包含杂原子N、S或O。所述环结构I/或II可以包含一个或多个取代基，所述取代基优选选自任选包含一个或多个烯属不饱和键和/或任选包含一个或多个杂原子、卤素、羟基或含硫基团的烷基、芳基、烷基芳基或烷氧基。
式Ia 式IIIa
最优选地，至少环结构II，优选环结构I和II二者表示取代或未取代的、任选包含杂原子的芳族环结构，优选吡啶或苯基，和其中Y＝O，N-R9或CR9R10(R9和R10是氢或包含饱和或不饱和的、任选包含杂原子的烃的取代基)。最优选地，环II是苯基环，以形成苯并氮杂
优选地，环I是苯基或吡啶环。
应注意到，在这里涉及一般描述的化合物的所有评论类似地适用于相应的更具体地描述的化合物，例如对式I、II、III、IV和V的化合物的评论类似地适用于式Ia、IIa、IIIa、IVa的化合物，和对IIIb的化合物的评论适用于IIIb1和IIIb2的化合物等。
在制备米氮平的方法中，所述式I的化合物是式Ib的2-氨基-3-苄基吡啶，形成式IIIb的新型米氮平前体。为了制备米氮平，所述基团X是包含一个或多个碳原子和任选的杂原子的反应性基团，其根据进行环闭合以形成式A的米氮平的一个或多个后续反应步骤来选择。
式Ib 式IIIb
US 4062848描述了由其中Y是CH2，R5是H和环II是苯环的式Ia的三环化合物开始制备式IIIa的四环化合物的方法。该方法使用酸二卤化物HalC(＝O)(CH2)nHal以实现形成亚胺环的环闭合，所述亚胺环随后被还原成式IIIa的苯并氮杂
该制备路线与本发明方法相比有数个缺点。首先，该制备路线不能用于由式Ib的化合物开始制备米氮平，因为所述酸二卤化物还将与吡啶的氮反应。该文件事实上没有描述按照该方法的米氮平制备。而且，该制备路线具有普遍的缺点，即式III、IIIa或IIIb的苯并氮杂
的制备涉及2个反应步骤，而本发明的方法仅包括1个反应步骤。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，X是-C(＝O)-Q，其中Q是取代基，优选氮、氧或氢或包含一个或多个碳或杂原子的取代基。本发明特别涉及呈外消旋形式，但更优选呈对映体过量或对映体纯的R或S构型的式IIIb1的米氮平前体化合物，其中X是-C(＝O)-Q。
式IIIb1
对于其中X是-C(＝O)-Q的该化合物来说特别优先的选择是根据其性质做出的，所述性质是与所述酮/羰基(＞C＝O)相邻的手性中心可以在升高的温度和/或温和的碱性或酸性条件下容易地外消旋化，并且因此可以被用于动力学对映体拆分，从而以理论上100％的收率得到所述对映体之一。因此，制备对映体过量或对映体纯的形式的、其中X是-C(＝O)-Q的式III化合物的一种优选的方法包括
1：使所述化合物的外消旋混合物经历光学拆分步骤，
2：分离希望的对映体，
3：将不希望的对映体外消旋化，和
4：优选将所述外消旋化的不希望的对映体循环到所述光学拆分步骤1。
通过外消旋化和循环，定义为希望的对映体的摩尔量除以式I或II的起始化合物的摩尔量的收率为至少70％，优选至少80％，更优选至少85％，更优选至少90％和最优选至少95％。所述外消旋化优选可以在略微升高的温度下在温和的碱性或酸性条件下进行。
为了制备米氮平或其它具有与手性碳相邻的甲基基团的式III的化合物，所述方法还包括其中将C＝O基团还原成亚甲基基团的步骤。特别地，其中X是-CH2-Q的化合物通过还原其中X是-C(＝O)-Q(式IX)的化合物来得到。
式IIIb2
已发现，这可以在制备过程中在较早的阶段或在任何后面的阶段进行，优选在环闭合后进行(此时外消旋化的风险较小)。在本发明的方法中，X还可以被选择是-CH2-Q，其中Q是上面定义的取代基。在该方法中，外消旋化是不可能的，并且必须使用已知的方法如非对映异构体选择性结晶进行光学拆分。尽管这非有意地导致比上述使用羰基前体的制备路线低的收率，仍然可以得到好的收率，同时与其中光学拆分步骤在制备方法的较后阶段进行的现有技术方法相比产生相当低的量的废物。
所述中间体III对于制备光学纯的米氮平来说是非常有用的，并且可以用于制备S-米氮平、R-米氮平或外消旋的米氮平。原则上，所有存在的选项可以被应用于对映体纯的或外消旋的米氮平。酯(在式IIIb1中Q＝OR)可以通过使用手性的酸如(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸来拆分，得到(S)-对映体。酰胺对映体(Q＝NRH)可以通过使用手性的酸如对映体纯的扁桃酸来拆分。溴化物前体可以通过非对映体选择性结晶来拆分，对于一个样品用R(+)-扁桃酸得到S-对映体。类似地，相对的R-对映体可以通过用S(-)-扁桃酸拆分来得到。
在式II中的基团X考虑导致希望的终产物的随后反应步骤来选择。考虑到产生多环结构的通用目的，所述式IV的中间体化合物可以被制备。因此，在所述制备方法中，选择化合物II，其中X是-C(＝O)Q或-CH2Q，并且其中Q被选择是L(CHR)m-(NR)p-(CRH)n-，其中每个R可以是相同或不同的取代基氢或包含一个或多个碳原子和/或杂原子的烃取代基，p是0或1，n是0-2，m是1-3和m+n是1-3，并且L是离去基团。为了形成六员环，优选Q是-LC2H4NMe-，以便得到式IVa的前体。在制备米氮平的方法中，所述中间体化合物是式IVb的化合物。
式IV 式IVa 式IVb
(C(＝O)表示CH2和C＝O二者)
或者，代替选择直接产生式IV、IVa或IVb的化合物的化合物II，可以按照这样一种方法进行，其中Q包含与式L(CHR)m-(NR)p-(CRH)nA的扩展剂反应的反应性基团，其中A是与Q反应的基团。为了(由化合物III，IIIa，IIIb，IIIb1或IIIb2)制备式IVa或IVb的化合物，所述基团Q可以与扩展基团-AC2H4L反应以形成基团-NMeC2H4L。在其中Q是卤素、-NHR或-OR，其中R是氢或烃取代基，优选C1-C4烷基的制备中得到好的结果。在Q是好的离去基团，优选卤素或-OR的情况下，A是RHN-，或者相反地，在Q是RHN-基团的情况下，A是好的离去基团，优选卤根或OR，其中R包含甲苯磺酸根或甲磺酸根。已发现，对于米氮平的制备，该扩展反应以非常高的光学纯度保持率进行。如果合成从对映体纯形式的化合物III开始，所述式IV的化合物可以以对映体纯的形式得到。
其中L是弱离去基团的式IV的化合物，可以通过改性所述弱离去基团L成强离去基团和随后在碱存在下通过离去基团被环中的脒亲核取代而闭环，而被转化成式V的化合物。所述强离去基团L优选选自下组：氯，溴，碘，甲磺酸根，甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根等。
式V
离去基团L可以被选择是弱的离去基团，优选羟基，以防止干扰Q和A间的反应。但是，在所述扩展反应中在一个步骤中直接进行环闭合以形成式V的化合物也是可能的。在该情况下，在所述式IV的化合物中的L被选择是更强的离去基团，其可以在碱存在下直接与胺反应。在通过式Ib、IIIb或IVb的化合物制备米氮平的方法中，这导致式A的米氮平。
如上所述，在所述化合物衍生自包含与手性中心相邻的羰基基团的中间体化合物的情况下，后面可以进行进一步的还原步骤，以将羰基基团＞C＝O还原成亚乙基基团＞CH2。
本发明还涉及用于制备米氮平的外消旋的、对映体过量或对映体纯的R或S构型的式IIIb，IVb或Vb的中间体化合物，并且涉及使用这些化合物中的任何一种制备外消旋的、对映体过量或对映体纯的R或S构型的米氮平的任何方法。US4,062,848仅一般性地描述了类似的前体，但是没有具体描述由这样的前体制备米氮平的制备路线。米氮平前体Ib事实上不能被使用，因为所述酸二卤化物还将与吡啶环的氮反应，导致完全不同的不想要的产物。
特别优选的是用于制备米氮平的外消旋形式的、对映体过量或对映体纯的R或S构型的式IIIb1的中间体化合物，其中Q是用于成环的反应性基团，优选-NMeC2H4L，卤素，-NHMe或-OR，其中R是氢或烃取代基，优选C1-C4烷基。这些组分是优选的，因为它们可以容易地转化成外消旋的状态，并且可以循环到光学拆分步骤，导致非常高的收率。
式IIIb1
本发明还具体地涉及对映体过量或对映体纯的R或S构型的式IIIb2的用于制备米氮平的中间体化合物，其中Q是用于形成环的反应性基团，优选-NMeC2H4L，卤素，-NHMe或-OR，其中R是氢或烃取代基，优选C1-C4烷基。
式IIIb2
本发明还涉及对映体过量或对映体纯的R或S构型的通式III，IV，和V的前体化合物。尽管在前述现有技术文件中宽泛地陈述到光活性的化合物可以由光活性的前体制备，但是据认为这种宽泛的陈述没有提供具体的使得人们能获得对映体纯的中间体化合物的指示。没有公开具体的光活性中间体化合物，没有公开制备这样的光活性化合物的方法，并且没有公开使用这样的光活性前体的方法。事实上，对映体纯的化合物的所有实例仅使用完全不同的制备路线，使用完全不同的前体，接着光学拆分终产物来制备。而且，发明人已经发现，在该现有技术文件中描述的制备方法导致相当可观的外消旋化，所以所述宽泛的陈述仅是无确实根据的愿景。
本发明还涉及其中X是-C(＝O)-Q的式III或IIIa的化合物，或包含与手性碳原子相邻的C＝O基团的式IV、IVa或V的化合物，和它们在制备具有显著对映体过量的R或S对映体的相应化合物中的应用，任选然后还原-C(＝O)-基团成-CH2-基团。如上所述，这些具有与手性碳原子相邻的C＝O基团的化合物可以相当容易地被外消旋化，这允许循环所述外消旋化的不希望的对映体，并且使得具有非常高收率的制备方法成为可能。
将通过以下实施例举例说明本发明。
实施例1
如下面所述，使用两种不同的方法A和B制备其中Q＝NHMe的式IIIb2的甲基胺化合物(10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基甲基)-甲基胺)。
方法A
将2-氨基-3-苄基吡啶(2.1克，11.4mmol)和N-甲基氨基乙醛二甲基缩醛(3.7克，31.1mmol，2.7当量)的混合物在250ml圆底烧瓶中在室温下用浓硫酸(30ml)处理，所述浓硫酸在搅拌的同时快速添加。发生剧烈放热的反应。在搅拌45分钟后，将所述深色混合物倾倒在冰水(250ml)上。添加浓氨水(25％水溶液；150ml)以碱化该混合物。用乙酸乙酯(3×150ml)进行萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空蒸发给出粗的10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基甲基)-甲基胺，为黄色油状物(2.5克，10.5mmol)，收率为92％。
质谱分析：M+1＝240主峰。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.161H，brs，NH；2.543H，s，N-CH3；3.14-3.182H，m；3.681H，d，J＝15.2Hz，CHH；4.451H，d，J＝15.2Hz；5.051H，dd，J＝2.4和6.0Hz；5.551H，brs，NH；6.491H，dd，J＝5.1和7.5Hz，ArH；7.151H，m，ArH；7.19-7.274H，m，ArH；7.861H，dd，J＝1.8和5.1Hz，ArH。
手性HPLC分析：柱Chiralcel OJ(250×4.6mm；5μm)，流动相：正庚烷/EtOH/Et2NH(90∶10∶0.2)，流量：1.0ml/min，UV：248和308nm，样品：约1mg/ml，在2-丙醇中，注射：10μl，温度：22℃。对映体在13.8和18.0min。产物被用于随后的步骤而不用进一步纯化。
方法B：通过N-甲基酰胺的还原
将N-甲基酰胺(700mg，2.77mmol)溶解在THF(20ml)中。将该溶液在搅拌下冷却到0℃。添加BF3.OEt2(1.0ml，7.89mmol，2.8当量)，并且将该混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加BH3.SMe2(3.0ml，在THF中的2.0M溶液；6.0mmol)。在室温下搅拌3小时后，将该混合物加热回流3小时，得到几乎完全的转化率。然后将该混合物冷却到室温，并且添加2N HCl以猝灭过量的硼烷，接着添加水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)。分离有机层。水层用二氯甲烷(2×25ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，给出一种油状物。通过在硅胶上进行的层析法进行纯化，给出纯的产物(298mg，1.25mmol)，收率为45％。
质谱分析：M+1＝240主峰。
实施例2
如下面所述，使用两种不同的方法A和B制备其中Q＝Br的式IIIb2的溴化合物(10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
)。
方法A.纯的
将2-氨基-3-苄基吡啶(12.0克，65.2mmol)和溴代乙醛二甲基缩醛(19克，112.4mmol，1.7当量)的混合物在250ml圆底烧瓶中在室温下通过快速添加浓硫酸(50ml)来用浓硫酸处理。发生剧烈放热的反应。在搅拌1小时后，将该深色混合物倾倒在冰(约500ml)上。添加浓氨水以碱化该混合物。用乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(2×150ml)进行萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空蒸发得到10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
为棕色粉末(14克，48.6mmol)，收率75％。质谱分析：M+1289，291(Br同位素)主峰。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.882H，d，J＝6.9Hz，CH2Br；3.951H，d，J＝15.3Hz，CHH；4.051H，d，J＝15.3Hz，CHH；5.011H，dd，J＝6.9和12.3Hz，CH；5.351H，brs，NH；6.581H，dd，J＝4.8和6.9Hz，ArH；7.17-7.295H，m，ArH；7.931H，dd，J＝2.1和4.8Hz，ArH。
所述产物不用进一步纯化就使用。
方法B.二氯甲烷溶液
将2-氨基-3-苄基吡啶(11.6克，63.0mmol)和溴代乙醛二甲基缩醛(10.65克，63.0mmol，1.0当量)的混合物溶解在二氯甲烷(100ml)中。将该搅拌着的溶液用冰浴冷却到0℃。用约1分钟的时间向该冷却的溶液中分批添加浓硫酸(50ml)，同时搅拌。发生剧烈放热的反应。继续搅拌3小时，同时温热至室温。将该混合物倾倒在冰上(约500ml)。将得到的混合物用浓氨水(250ml)碱化。用二氯甲烷(3×200ml)进行萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空蒸发得到10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂为棕色粉末(15.3克，53.1mmol)，收率为84％和纯度(LC-MS)为98％。该产物不用进一步纯化就使用。
实施例3
通过对映体混合物(10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂)的非对映异构体盐拆分，来将在实施例2得到的化合物(IIIb2，Q＝溴)光学拆分。
将S(+)-扁桃酸(7.0克，46.2mmol)在EtOH(100ml)中的溶液添加到所述溴化物(13.3克，46.2mmol)在EtOH(400ml)中的温溶液中。将该混合物在搅拌下在加热套中加热回流，并且然后缓慢冷却到室温。在4小时后，将悬浮液过滤通过P2-玻璃过滤器，以给出浅棕色固体。将该固体用2-丙醇(10ml)和异丙基醚(25ml)洗涤，然后在真空下干燥，以给出7.7g盐(17.5mmol；M盐＝440)，38％收率，59％d.e.(手性HPLC)。在EtOH(200ml)中重结晶，给出5.2g盐，74％d.e.再次用EtOH(70ml)重结晶，得到83％的d.e.在另外两次重结晶后，用含水Na2CO3/二氯甲烷释放游离碱，给出溴化物R(-)-10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂92％e.e.
将得自上面的第一次的滤液在真空下浓缩，给出6.3g盐(21.8mmol)。将游离碱释放出来并溶解在EtOH(250ml)中。添加R(-)-扁桃酸(0.8当量，2.66克，17.5mmol)。将该混合物加热回流并然后冷却到室温过夜。将悬浮液过滤通过玻璃过滤器。将所述盐用EtOH(10ml)和异丙基醚(25ml)洗涤。在真空下干燥，得到3.9g盐(8.9mmol)，收率19％，86％的d.e.。由EtOH(40ml)重结晶，在热过滤后得到3.2g盐，92％的d.e.。在另外两次重结晶后，得到所述盐，97％的d.e.。将游离碱释放出来，得到溴化物S(+)-10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂97％的e.e.
手性HPLC分析：柱Chiralcel OJ(250×4.6mm；5μm)；流动相：正庚烷/2-PrOH/Et2NH(60∶40∶0.2)；流量：1.0ml/min；UV：248和308nm；样品：约1mg/ml，在2-丙醇中；注射：10μl；温度：22℃。对映体在10.3min(少量)和24.9min(主要的R-异构体)。
实施例4
如下所述制备其中Q＝OMe的式IIIb1的甲酯化合物(10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-羧酸甲酯)。
将2-氨基-3-苄基吡啶(18.3克，99.4mmol；粗品)和2，2-二甲氧基乙酸甲酯(22克，21.6mmol，1.9当量)的混合物在250ml圆底烧瓶中在室温下，通过在搅拌下快速添加浓硫酸(50ml)来用浓硫酸处理。发生剧烈放热的反应。在搅拌30分钟后，将该深色混合物倾倒在冰水(1000ml)上。添加浓氨水(25％水溶液；250ml)以碱化该混合物。用二氯甲烷(2×150ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空蒸发，得到10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-羧酸甲酯黄色泡沫体(18.5克，72.8mmol)，收率73％。分析纯的样品可以通过在硅胶上进行的层析法得到。Rf＝0.3(EtOAc/正庚烷＝1∶1)。
质谱分析：M+1＝255主峰。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.843H，s，OCH3；3.861H，d，J＝15.5Hz，CHH；4.111H，d，J＝15.5Hz，CHH；5.511H，d，J＝5.7Hz；5.871H，brs，NH；6.521H，dd，J＝5.1和7.2Hz，ArH；7.081H，m，ArH；7.20-7.314H，m，ArH；7.881H，dd，J＝1.5Hz和4.8Hz，ArH.
M.p.130.6℃
手性HPLC分析：柱Chiralpak AD-H(250×4.6mm；5μm)；流动相：正庚烷/EtOH/Et2NH(50∶50∶0.2)；流量：0.5ml/min；UV：248和308nm；样品：约1mg/ml，在2-丙醇中；注射：10μl；温度：22℃。对映体在44.8((+)-异构体)和68.5min((-)-异构体)。
所述产物不用进一步纯化就使用。
实施例5
通过非对映异构体盐拆分将在实施例4中得到的甲酯化合物
(IIIb1，Q＝OMe)光学拆分。
将在EtOH(35ml)中的所述甲酯(10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-羧酸甲酯)(2.14克，8.41mmol)和(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸(3.01克，8.41mmol)的混合物在70℃搅拌，直到得到透明的溶液。在冷却到室温的过程中盐沉淀出来。在18小时后，将沉淀的盐过滤通过玻璃过滤器。将所述固体用EtOH(10ml)，异丙醇(10ml)和异丙基醚(25ml)洗涤。在真空下干燥，得到非对映异构体盐(1.54克，2.52mmol)，收率30％，80％的d.e.所述e.e.如下测定。用Na2CO3水溶液处理所述盐的样品并用CH2Cl2萃取，在蒸发后得到一种油状物。手性HPLC分析显示，所述样品具有80％e.e.的(-)-异构体。将所述盐用EtOH再次重结晶，得到＞99％e.e.的(-)-异构体。
实施例6
如下所述制备其中Q＝OEt的式IIIb1的乙酯化合物(10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-羧酸乙酯)。
将2-氨基-3-苄基吡啶(2.1克，11.4mmol)和2，2-二乙氧基乙酸乙酯(3.8克，21.6mmol，1.9当量)的混合物在250ml圆底烧瓶中在室温下，通过在搅拌下快速添加浓硫酸(10ml)来用浓硫酸处理。发生剧烈放热的反应。在搅拌30分钟后，将该深色混合物倾倒在冰水(100ml)上。添加浓氨水(25％水溶液；25ml)碱化该混合物。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。真空蒸发，得到10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-羧酸乙酯，为深黄色油状物(2.4克，8.9mmol)，79％c.y.分析纯的样品可以通过在硅胶上进行的层析法得到。Rf＝0.3(EtOAc/正庚烷＝1∶1)。
质谱分析：M+1＝269主峰。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.283H，d，J＝7.2Hz，CH3；3.801H，d，J＝15.5Hz，CHH；4.181H，d，J＝15.5Hz，CHH；4.322H，q，J＝7.2Hz，OCH2；5.541H，d，J＝5.1Hz；5.861H，brd，J＝5.1Hz，NH；6.501H，dd，J＝4.8和7.2Hz，Ar H；7.081H，m，ArH；7.20-7.304H，m，ArH；7.881H，dd，J＝1.5Hz和4.8Hz，ArH。
手性HPLC分析：柱Chiralcel OF(250×4.6mm；5μm)；流动相：正庚烷/2-PrOH/Et2NH(95∶5∶0.2)；流量：1.0ml/min；UV：248和310nm；样品：约1mg/ml，在2-丙醇中；注射：10μl；温度：22℃。对映体在75.3((+)-异构体和83.6min((-)-异构体)。
所述产物不用进一步纯化就使用。
实施例7
通过非对映异构体盐拆分来光学拆分在实施例6中得到的乙酯化合物(IIIb1，Q＝OEt)。
将所述乙酯(3.2克，11.94mmol)在EtOH(50ml)中的70℃的温溶液用(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸(4.27克，11.94mmol)处理。将该混合物在70℃搅拌30分钟。搅拌得到的透明溶液，同时冷却到室温。将沉淀的盐过滤通过玻璃过滤器。将固体用EtOH(10ml)，异丙醇(10ml)和异丙基醚(25ml)洗涤。在真空下干燥，得到非对映异构体盐(2.2克，3.51mmol)，29％的c.y.，88％的d.e.所述ee如下测定。用Na2CO3水溶液处理所述盐的样品并用CH2Cl2萃取，在蒸发后得到一种油状物。手性HPLC分析显示所述样品具有88％ee的(-)-对映体。将所述盐用EtOH再次重结晶，得到＞99％ee的(-)-异构体。所述(-)-异构体的绝对构型是未知的。
蒸发合并的滤液，用Na2CO3水溶液碱化和用CH2Cl2萃取，得到2.2g(8.2mmol)的相对的(+)-对映体(39％e.e.)，回收率69％。
实施例8
如下所述使用2种不同的方法A和B制备其中Q＝NHMe的式IIIb1的酰胺化合物(10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂-10-N-甲基酰胺)
方法A.由在实施例4中得到的甲酯化合物：
在室温下，将甲基胺(250ml，40％，在水中)添加到粗的甲酯化合物(22.5克，88.6mmol)中。将该混合物在水浴上加热到65℃，维持5分钟。将得到的溶液搅拌过夜，同时冷却到室温。将该反应混合物加热回流1小时，并且然后在真空下蒸发至干。添加甲苯(50ml)，并且将该混合物蒸发至干。添加丙酮(50ml)，并且将该混合物再次蒸发至干，几乎定量地得到粗的外消旋的酰胺。
质谱分析：M+1＝254主峰
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.883H，quasid，N-CH3；3.491H，d，J＝15.0Hz，CHH；4.151H，d，J＝15Hz，CHH；4.921H，br s，CH；5.951H，br s，NH；6.581H，dd，J＝5.1和7.5Hz，ArH；6.961H，br s，NH；7.16-7.325H，m，ArH；7.901H，dd，J＝1.2和5.1Hz，ArH。
粗的产物不用进一步纯化就使用。
方法B.由在实施例6中得到的乙酯化合物
将所述乙酯(500mg，1.87mmol)和40％的甲基胺水溶液(50ml)的混合物在室温下搅拌过夜，得到至N-甲基酰胺的完全转化。用甲苯(2×50ml)和二氯甲烷(2×50ml)进行萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥。真空蒸发，通过1H-NMR测定以几乎定量的收率得到纯的酰胺。
质谱分析：M+1＝254(测定的)
实施例9
通过非对映异构体盐拆分来光学拆分在实施例8中得到的酰胺化合物(IIIb1，Q＝NHMe)。
将所述外消旋的酰胺化合物(19.2克，75.9mmol)和S(+)-扁桃酸(11.54克，1.0当量)的混合物与乙醇(100ml)混合。将该悬浮液短暂加热到65℃，从而得到透明溶液。搅拌该温热的溶液，同时冷却到室温。在24小时后，将所述盐抽吸过滤通过玻璃过滤器。将细粉末用乙醇(10ml)洗涤，和然后用异丙基醚(2×40ml)洗涤。将残余固体在真空下干燥，得到S(+)-扁桃酸盐(9.4克，23.2mmol)，为灰白色固体，31％收率，74％d.e.(由释放的S(+)-酰胺的手性HPLC测定)。所述盐用乙醇重结晶，得到6.8g 86％d.e.的盐.
将合并的滤液用Na2CO3水溶液碱化，并且相应的R(-)-异构体用二氯甲烷萃取。将有机层用Na2SO4干燥。真空蒸发，得到44％e.e.的R(-)-对映体(6.4克，25.3mmol)。然后，添加R(-)-扁桃酸(2.88克，18.95mmol，0.72当量)和乙醇(25ml)。温热该混合物，以给出透明溶液。在搅拌下冷却到室温后，发生R(-)-对映体的R(-)-扁桃酸盐的沉淀。将所述盐过滤通过玻璃过滤器，并用乙醇(5ml)和异丙基醚(2×25ml)洗涤。在真空下干燥后，以39％的收率得到4.0g(9.88mmol)98％d.e.的R(-)-对映体的R(-)-扁桃酸盐。将所述盐用Na2CO3水溶液处理并用CH2Cl2萃取，得到纯的R(-)-酰胺。
实施例10
如下所述使用两种不同的方法A和B制备一种扩展的化合物：羟基乙基-酰胺化合物(式IIIb1，其中Q＝HOC2H4NMe-)(10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-N-(2-羟基乙基)-酰胺)。
方法A.由在实施例4中得到的甲酯化合物：
在搅拌下，将2-(N-甲基)-氨基乙醇(25克，330mmol)添加到预先加热的10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-羧酸甲酯(27.5克，108.3mmol)在THF(100ml)中的75℃溶液中。在30分钟后，通过LC-MS观察到约15％的转化率。将该反应混合物在室温下搅拌3天。在真空下浓缩(在95℃)，得到棕色固体。添加二氯甲烷(200ml)，并且在搅拌5分钟后，将混合物过滤通过玻璃过滤器。将固体残余物用乙酸乙酯(300ml)和丙酮(50ml)洗涤。在真空下干燥，以57％的收率得到酰胺，为灰白色固体(18.4克，61.95mmol)。通过过滤和干燥由合并的滤液分离得到第二批酰胺。
质谱分析：M+1＝298主峰。
1H-NMR(dmso-d6)δ(ppm)(作为酰胺旋转异构体的混合物)2.801.8H，s，N-CH3；3.051.2H，s，N-CH3；3.16-3.706H，m；4.711H，d，J＝15Hz，CHH；；4.831H，d，J＝15Hz，CHH；5.96，1H，dd，J＝5.1和9.9Hz；6.231H，dd，J＝5.1和10.2Hz；6.461H，dd，J＝4.8和6.9Hz，ArH；6.880.34H，m，NH；7.00 0.66H，m，NH；7.21-7.315H，m，ArH；7.751H，d，J＝5.1Hz，ArH。
方法B.由在实施例6中得到的乙酯化合物：
将2-(N-甲基)-氨基乙醇(10克，133.2mmo l)和10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-羧酸乙酯(2.0克，7.46mmol)的混合物在70℃加热15分钟，同时搅拌。将得到的混合物在室温下搅拌5天。将所述混合物在真空下浓缩(在90℃)，以几乎定量的收率得到所述酰胺，为棕色固体。
质谱分析：M+1＝298主峰。所述产物不用进一步纯化就使用。
实施例11
如下所述使用两种不同的方法A和B制备式III b2的羟基乙基甲基酰胺化合物(式IIIb2，其中Q＝HOC2H4NMe-)(10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺)。
方法A.由在实施例2中得到的溴化物和N-甲基氨基乙醇
将10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂(13.4克，46.5mmol)，2-(甲基氨基)乙醇(31克，413.3mmol；8.9当量)和K2CO3(26克，188.4mmol；4当量)的溶液在乙腈(50ml)中加热回流15分钟，并且然后搅拌过周末(3天)，同时在关闭的加热套中冷却到室温。将该反应混合物在真空下浓缩。添加水，并且用二氯甲烷(2×25ml)萃取粗的产物。将二氯甲烷溶液用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗的羟基乙基胺，其可以直接用于下面的步骤。将4g粗材料的样品通过自动化的ISCO色谱法纯化，得到510mg(1.77mmol)分析纯的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.393H，s，CH3；2.58-2.863H，m；3.121H，t，J＝11.7Hz；3.521H，d，J＝15.0Hz，CHH；3.61-3.753H，m；4.641H，d，J＝15.0Hz，CHH；5.171H，dd，J＝3.9和10.8Hz；6.011H，b r s，NH；6.451H，m，Ar H；7.12-7.305H，m，ArH；7.771H，d，J＝4.8Hz。
方法B.由在实施例2中得到的甲基胺化合物和溴代乙醇
将碳酸钾(14.6克，105.8mmol，2当量)添加到胺10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基甲基)-甲基-胺(13.7克，57.3mmol)和溴代乙醇(1.0当量，7.16g)在DMF(50ml)中的混合物中。将该混合物加热回流5小时。在真空下蒸发溶剂，添加二氯甲烷，并用水洗涤，在用Na2SO4干燥有机层和在真空下浓缩后以几乎定量的收率得到产物。
实施例12
由在实施例11中得到的10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺制备米氮平
10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-氯乙基)-甲基胺
在室温下，将亚硫酰氯(2ml)添加到10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺在二氯甲烷(15ml)中的溶液中，以用更强的离去基团代替羟基基团。在搅拌1小时后，将该反应混合物在真空下浓缩，以给出粗的氯化物，为棕色油状物。质谱分析：M+1＝302，304(Cl-同位素)。
米氮平
将所得到的粗的10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-氯乙基)-甲基胺(存在一些起始原料)溶解在DMF(10m l)中。添加K2CO3(800mg)和KI(500mg)。将该混合物回流4小时。用水(100ml)稀释和用二氯甲烷(2×100ml)萃取，在用Na2SO4干燥和蒸发后得到粗的外消旋的米氮平，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.321H，dd，J＝3.3和10.8Hz，H-3；2.373H，s，N-CH3；2.511H，t，J＝10.2Hz，H-1；2.861H，m，H-1；2.961H，m，H-3；3.421H，d，J＝13.2Hz，H-10；3.501H，m，H-4；3.691H，m，H-4；4.351H，dd，J＝2.4和9.9Hz，H-14b；4.521H，d，J＝13.5Hz，H-10；6.721H，dd，J＝4.8和7.2Hz，H-8；7.144H，m，ArH；7.301H，m，H-9；8.151H，dd，J＝1.8和5.1Hz，H-7。
实施例13
由在实施例10中得到的10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-N-(2-羟基乙基)-酰胺制备米氮平。
10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-N-(2-氯乙基)-酰胺
在室温下，将亚硫酰氯(13.5ml)添加到10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-N-(2-羟基乙基)-酰胺(18.6克，61.95mmol)在氯仿(100ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发给出一种油状产物。将残余物与甲苯(50ml)一起在真空下蒸发，以定量的收率得到粗的氯化物，为米色固体。质谱分析：M+1＝316，318(Cl-同位素)。
所述氯化物不用进一步纯化就使用。
3，4，10，14b-四氢-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂-1(2H)-酮
将粗的10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-N-(2-氯乙基)-酰胺(2.4克，7.46mmol)，K2CO3(3.5克，25.4mmol)和KI(2.7克，16.3mmol)在DMF(100ml)中的混合物在搅拌下加热回流。在3小时后，停止加热，并且将该混合物搅拌过夜，同时冷却到室温。将该混合物在真空下在85℃蒸发。添加水(50ml)，并且将混合物用二氯甲烷/甲醇的混合物(95∶5，100ml)萃取。将有机萃取液在真空下浓缩。将得到的棕色油状物溶解在丙酮(10ml)中。在添加叔丁基甲基醚(50ml)后，形成米色沉淀物，将其抽吸过滤通过玻璃过滤器。在真空下干燥，得到0.28g标题化合物(13％收率)，为白色固体。将剩余滤液在真空下蒸发，并且将残余物通过在硅胶上进行的层析法纯化，用二氯甲烷/甲醇＝9∶1(Rf＝0.1)洗脱，得到另外一批标题化合物，为白色固体。
质谱分析：M+1＝280。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.193H，s，N-CH3；3.30-3.442H，m；3.491H，d，J＝16.2Hz，CHH；3.711H，m；4.421H，m；4.831H，d，J＝16.2Hz，CHH；5.901H，s；6.631H，dd，J＝5.1和7.5Hz，ArH；7.091H，m，ArH；7.233H，m，ArH；7.331H，d，J＝6.9Hz，ArH；8.011H，dd，J＝0.9和5.1Hz，ArH。
米氮平
将3，4，10，14b-四氢-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂
-1(2H)-酮(200mg，0.72mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中。添加BF3.OEt2(0.5ml)，同时在搅拌下用冰水浴冷却到0℃。形成黄色沉淀物。在15分钟后，一次添加BH3.SMe2(10ml，2.0M的THF溶液)。将该混合物搅拌过夜，同时温热至室温。添加水，然后添加Na2CO3水溶液。将水相用二氯甲烷(3×25ml)萃取，并且有机萃取液用Na2SO4干燥。真空蒸发，得到粗的米氮平黄色固体(246mg)。通过层析法纯化，得到纯的米氮平(105mg，0.4mmol)，55％收率。
质谱分析：M+1＝266
实施例14
由在实施例9中得到的R(-)-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-N-甲基酰胺制备(R)-米氮平
R-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基甲基)-甲基胺
方法A.酰胺的LiAlH4还原
将R(-)-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-N-甲基酰胺(2.75克，6.79mmol；98％d.e.)的R(-)-扁桃酸盐与饱和的Na2CO3(25ml)水溶液和二氯甲烷(50ml)混合。在剧烈混合后，二氯甲烷层被分离，用Na2SO4干燥和在真空下浓缩，得到R(-)-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-N-甲基酰胺游离碱，为泡沫体。添加THF(25ml)，得到透明溶液。将该THF溶液在惰性氮气氛下滴加到搅拌着的LiAlH4(516mg，13.58mmol；2当量)在干燥THF(25ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌90分钟后没有反应发生，将该混合物在搅拌下加热回流2小时。通过小心地添加水(10ml)和浓的酒石酸钾钠水溶液(50ml)来猝灭该反应混合物。将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用Na2SO4干燥和在真空下浓缩，得到一种油状物(1.3g)，通过LC-MS测定，该油状物含有30％的起始原料和70％的R-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基甲基)-甲基胺。手性HPLC分析R-4b：87％ee。对映体在13.8(主要的)和18.0分钟(次要的)。
方法B.酰胺的BH3.SMe2还原
将酰胺R(-)-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂-10-N-甲基酰胺的R(-)-扁桃酸盐(1.0克，2.47mmol；98％d.e.)与Na2CO3饱和水溶液(20ml)和二氯甲烷(50ml)混合。在剧烈混合后，分离二氯甲烷层。水层用二氯甲烷(25ml)萃取。合并的有机级分用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到游离的酰胺R(-)-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂-10-N-甲基酰胺，为泡沫体。将所述酰胺与二氯甲烷(25ml)混合，在搅拌下在0℃添加BF3.OEt2(0.5ml，2.35mmol)。在5分钟后，添加BH3.SMe2(6.0ml，2.0M的THF溶液；12.0mmol)。在室温下18小时后观察到非常低的转化率，再添加BF3.OEt2(3ml，14.1mmol)，有剧烈的气体释放下。在20小时后，将混合物倾倒在冰水(100ml)中。添加Na2CO3饱和水溶液(100ml)，并且将混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机萃取液用Na2SO4干燥和在真空下浓缩，以75％的收率得到粗的产物(443mg，1.85mmol)，为黄色油状物。通过在硅胶上进行的层析法纯化，给出纯的产物4b(266mg，1.11mmol)，45％c.y.
手性HPLC分析R-4b：98％e.e.
R-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺
将粗的R-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基甲基)-甲基胺溶解在DMF(25ml)中，并添加2-溴代乙醇(0.85克，6.8mmol)，K2CO3(3.9克，28.3mmol)和KI(2.0克，12.0mmol)。将该混合物在搅拌下加热过夜。将混合物过滤通过玻璃过滤器，并且将滤液在真空下浓缩，得到粗的醇。通过在硅胶上进行的层析法纯化，用CH2Cl2/MeOH混合物(100∶0-90∶10)洗脱，以73％的收率得到R-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺(1.4克，4.95mmol)。
R-米氮平
将R-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺溶解在二氯甲烷(50ml)中。在室温下添加亚硫酰氯(3ml)。在搅拌15分钟后，将混合物在真空下蒸发。添加甲苯(50ml)，并且将混合物再在真空下浓缩。将得到的透明棕色油状物(中间体氯化物)溶解在DMF(50ml)中。添加K2CO3(6.0克，43.5mmol)和KI(3.0克，18.1mmol)，并且将得到的混合物加热回流90分钟，在室温下搅拌过夜和加热回流1小时。用旋转蒸发器将混合物在真空下在85℃蒸发。向残余物中添加CH2Cl2(50ml)，并将得到的浆液过滤通过玻璃过滤器。真空蒸发，得到粗的R(-)-米氮平，为油状物。通过在硅胶上进行的层析法纯化，用CH2Cl2/MeOH＝9∶1洗脱(TLC：Rf＝0.45；用碘蒸气着色)，得到R(-)-米氮平(1.0克，3.7mmol)，78％收率。手性HPLC分析：98％e.e.R(-)-米氮平。
实施例15
由在实施例3中得到的S(+)-10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
制备S(+)-米氮平
S-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺
将S(+)-10-溴代甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
(1克，3.53mmol；97％e.e.)，2-(甲基氨基)乙醇(1克，13.3mmol；3.8当量)和K2CO3(1克，7.3mmol；2当量)在乙腈(50ml)中加热回流过夜。在1小时后，MS-分析显示形成了S-7(M+1＝284测定值)。将该反应混合物在真空下浓缩。添加水，并且将粗的产物S-7用二氯甲烷(2×25ml)萃取。将二氯甲烷溶液用Na2SO4干燥和过滤。通过层析法纯化，得到S-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂
-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺(599mg，2.21mmol)，60％收率。
S-米氮平
在室温下，将亚硫酰氯(2ml)添加到S-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]氮杂-10-基-(2-羟基乙基)-甲基胺的二氯甲烷溶液(20ml)中。在搅拌1小时后，将该反应混合物在真空下浓缩，得到粗的中间体氯化物。将粗的氯化物溶解在乙腈(100ml)中。添加K2CO3(1.5克，10.9mmol)和KI(1克，6.0mmol)。将混合物在搅拌下回流过夜。真空蒸发。添加水(50ml)。用二氯甲烷(3×50ml)萃取，用Na2SO4干燥和在真空下浓缩，得到一种油状物。质谱分析：M+1＝266(米氮平)测定值。通过在硅胶上进行的层析法得到S(+)-米氮平的分析纯的样品(439mg，1.65mmol；75％收率)。手性HPLC分析(Chiralcel OF柱)：97％e.e.S(+)-米氮平。
Claims (7)
1.一种制备式IIIb的环状化合物的方法，该方法包括使式Ib的2-氨基-3-苄基吡啶和式II的化合物反应，
其中
-R8是氢，
-Z1和Z2各自独立地是羟基，烃氧基，氯，溴，碘，三氟甲磺酸基，甲磺酸基，甲苯磺酸基或苯磺酸基，或者一起是氧，从而产生相应的醛，
-X是-CO-Q或-CH2-Q，其中Q是氢、卤素、烃取代基、-NHR′或-OR′，其中R′是氢或C1-C4烷基；或者X是-CO-Q或-CH2Q，其中Q是L′(CHR)m-(NR)p-(CRH)n-，其中每个R独立地是氢或包含一个或多个碳原子的烃取代基，p是0或1，n是0-2，m是1-3和m+n是1-3，并且L′是离去基团。
2.权利要求1的方法，其中在式II中
-如式IIa中所显示的，Z1和Z2分别是OR6和OR7，其中R6和R7是烃基或氢，或者
-如式IIb中所显示的，Z1和Z2一起是氧，从而产生相应的醛：
R8如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的方法，其用于制备对映体过量的式IIIb1的化合物，
该方法还包括以下步骤：
1：使所述化合物的外消旋混合物经历光学拆分步骤，
2：分离希望的对映体，
3：将不希望的对映体外消旋化，和
4：将所述外消旋化的不希望的对映体循环到所述光学拆分步骤1。
4.权利要求3的方法，其中所述式IIIb1的化合物被进一步还原成式IIIb2的化合物：
5.权利要求1的方法，其中Q是-NMeC2H4L′，其中L′是离去基团。
6.外消旋的、对映体过量或对映体纯的R或S构型的式IIIb的化合物，
其中X是-CO-Q或-CH2-Q，其中Q是氢、卤素、烃取代基、-NHR′或-OR′，其中R′是氢或C1-C4烷基。
7.对映体过量的或对映体纯的式IVb1或IVb2的化合物，
其中L是离去基团。
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