CN101670116A - 一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物及其制备方法 - Google Patents
一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101670116A CN101670116A CN200910180079A CN200910180079A CN101670116A CN 101670116 A CN101670116 A CN 101670116A CN 200910180079 A CN200910180079 A CN 200910180079A CN 200910180079 A CN200910180079 A CN 200910180079A CN 101670116 A CN101670116 A CN 101670116A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- linoleic acid
- conjugated linoleic
- antitumor drug
- drug
- prodrug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物相连的前体药物及其制备方法。其特征在于:共轭亚油酸与抗肿瘤药物通过化学键与相连。其制备方法为,在氮气保护下,将抗肿瘤药物溶解于溶剂中,加入催化剂和脱水剂,搅拌下,再加入共轭亚油酸,室温搅拌反应,取上述反应所得物料,加入乙醚,过滤除沉淀,滤液依次用5%盐酸、水及氯化钠饱和水溶液各洗三遍,收集有机相,室温下氮气吹干或减压真空干燥,得前体药物。抗肿瘤药物指紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、顺铂、肿瘤坏死因子等中的一种。溶剂是指二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环中的一种或其混合溶液,催化剂为二甲氨基吡啶,脱水剂是指二环己基碳二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺中的一种或其混合物,反应时间为2-48小时,抗肿瘤药物∶共轭亚油酸的投料摩尔比为1∶0.1-10,催化剂与共轭亚油酸的摩尔比为1∶0.1~10;脱水剂与共轭亚油酸摩尔比为1∶0.1~10。本发明的目的是增加抗肿瘤药物的药效。
Description
技术领域
本发明涉及一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物,与抗肿瘤药物相比,本发明的前体药物具有更好的抗肿瘤活性。本发明还涉及所述前体药物的制备方法。
发明背景
共轭亚油酸(Conjugated linoleic acid,CLA)是一组天然存在于牛肉、奶酪和乳脂中的多不饱和脂肪,是一系列具有共轭双键的十八碳二烯酸,包括顺反构型,共有十几种同分异构体。天然共轭亚油酸主要来自于牛、羊等乳脂和肉制品中。目前,合成共轭亚油酸主要是从含亚油酸较高的植物如红花籽油/葵花籽油等中提取亚油酸,再通过人工合成制备共轭亚油酸。人工合成的共轭亚油酸仍是多种异构体的混合物,主要含有顺9,反11-CLA和/或反10,顺12-CLA。
多不饱和脂肪酸是人体必须的一类脂肪酸,人体无法通过自主合成而得,只能通过外界摄取。由于肿瘤细胞较正常的组织细胞代谢更为旺盛,需要更多的营养物质,其中包括多不饱和脂肪酸[1]。因此,在本发明涉及合成共轭亚油酸与抗肿瘤药物相连的前体药物,以达到靶向肿瘤组织,提高抗肿瘤疗效,降低抗肿瘤药物由于体内广泛分布所造成的毒性。
发明内容
本发明公开了一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物及其制备方法,本发明所述的共轭亚油酸至少含有两个同分异构体,一是顺9,反11-共轭亚油酸,二是反10,顺12-共轭亚油酸,抗肿瘤药物是指紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、顺铂、肿瘤坏死因子等。
本发明所涉及的共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物具有肿瘤靶向性,提高抗肿瘤疗效及降低毒性,更适合临床使用。
本发明所涉及共轭亚油酸与抗肿瘤药物相连的前体药物的制备方法如下:
在氮气保护下,将抗肿瘤药物溶解于溶剂中,加入催化剂和脱水剂,搅拌下,再加入共轭亚油酸,室温搅拌反应。取上述反应所得物料,加入乙醚,过滤除去沉淀,滤液依次用5%盐酸、水和氯化钠饱和水溶液各洗三遍,收集有机相,室温下氮气吹干或减压真空干燥,得前体药物。其中抗肿瘤药物是指紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、顺铂、肿瘤坏死因子等中的一种,优选紫杉醇;溶剂指二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环中的一种或其混合溶液,优选二氯甲烷;催化剂为二甲氨基吡啶;脱水剂是指二环己基碳二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺中的一种或其混合物,优选二环己基碳二酰亚胺。反应时间为2-48小时,优选12小时;投料摩尔比为抗肿瘤药物∶共轭亚油酸为1∶0.1-10,优选1∶1;催化剂与共轭亚油酸的摩尔比为1∶0.1~10,优选1∶1;脱水剂与共轭亚油酸摩尔比为1∶0.1~10,优选1∶1。
更好的方法为:在氮气保护下,将紫杉醇药物溶解于一定量二氯甲烷中,加入催化剂二甲氨基吡啶和脱水剂二环己基碳二酰亚胺,搅拌下,再加入共轭亚油酸,室温搅拌反应。取上述反应所得物料,加入乙醚,过滤除去沉淀,滤液依次用5%盐酸、水和氯化钠饱和的水溶液各洗三遍,收集有机相,室温下氮气吹干或减压真空干燥,即得共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物。
本发明的共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物具有体外抑制肿瘤细胞生长作用。采用硫氰酸铵B(sulforhodamineB)(SRB)[2]测定方法,在第0天将细胞接种于96孔板中,在第1天,从原液中制备一系列前体药物的稀释液,加入到肿瘤细胞中,每样6孔,孵育48小时,弃去培养基,用10%三氯乙酸在4℃固定细胞1小时,用自来水冲洗后,晾干并用0.4%SRB在4℃染色10分钟,取出用0.1%乙酸冲洗,晾干后加入10μM的Tris溶液,置摇床震荡30分钟后,用酶标仪在540nm处测定吸光值。结果表明,共轭亚油酸紫杉醇连接的前体药物具有明显的抑制肿瘤细胞生长的作用。
本发明的共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物具有增加体外肿瘤细胞药物摄取作用。将细胞接种于6孔板中,24小时后,分别给予紫杉醇及共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物,分别孵育2小时、4小时、6小时后,用PBS清洗三次,用胰酶消化细胞,离心弃去上清,加入10%SDS溶液100μl破碎细胞,再加入100μl乙腈沉淀蛋白,离心取上清液用高效液相色谱法测定药物浓度,结果表明,共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物在2小时、4小时和6小时的细胞摄取分别是紫杉醇的,2.2、3.1和4.4倍。
本发明的共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物具有更好的药动学行为。采用大鼠尾静脉注射的给药方式,分别给予相同剂量的共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物和紫杉醇,于不同时间点从大鼠眼眶取血,离心得血浆,对处理后的血浆采用高效液相色谱法测定其药物浓度,结果表明,共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物的AUC为紫杉醇的229倍,且在体内维持时间可达360小时,而紫杉醇仅有24小时,说明,前体药物具有更高的AUC。
本发明的共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物具有更好的抗肿瘤药效行为。对所建立的原位荷脑胶质瘤C6细胞的SD大鼠模型,于接种肿瘤细胞后的第7天、第10天、第13天分别给予紫杉醇及高中低三剂量的共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物,于接种20天后处死大鼠,取脑部肿瘤,测定瘤重。结果表明,共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物比紫杉醇具有更强的抗肿瘤药效,其中高剂量组中有半数实验动物脑部肿瘤消失,表明共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物具有更好的抗肿瘤药效。
具体实施方式
实施例1共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物
称取紫杉醇(35mg,41μM),二甲氨基吡啶(5mg,41μM),二环己基碳二酰亚胺(16.9mg,82μM),溶解于2.5ml二氯甲烷中,搅拌下,加入共轭亚油酸(11.2mg,41μM),在氮气保护下,室温搅拌过夜。取上述反应所得物料,加入2.5ml乙醚,过滤,滤液依次用5ml5%盐酸、5ml水和5ml氯化钠饱和水溶液各洗三遍,收集有机相,室温下氮气吹于,得共轭亚油酸与紫杉醇连接的前体药物41mg。
实施例2共轭亚油酸与多烯紫杉醇连接的前体药物
称取多烯紫杉醇(33mg,41μM),二甲氨基吡啶(5mg,41μM),二环己基碳二酰亚胺(16.9mg,82μM),溶解于2.5ml二氯甲烷中,搅拌下,加入共轭亚油酸(11.2mg,41μM),在氮气保护下,室温搅拌过夜。取上述反应所得物料,加入2.5ml乙醚,过滤,滤液依次用5ml5%盐酸、5ml水和5ml氯化钠饱和水溶液各洗三遍,收集有机相,室温下氮气吹干,得共轭亚油酸与多烯紫杉醇连接的前体药物40mg。
实施例3共轭亚油酸与阿霉素连接的前体药物
称取阿霉素(23mg,41μM),二甲氨基吡啶(5mg,41μM),二环己基碳二酰亚胺(16.9mg,82μM),溶解于2.5ml二氯甲烷中,搅拌下,加入共轭亚油酸(11.2mg,41μM),在氮气保护下,室温搅拌过夜。取上述反应所得物料,加入2.5ml乙醚,过滤,滤液依次用5ml5%盐酸、5ml水和5ml氯化钠饱和水溶液各洗三遍,收集有机相,室温下氮气吹干,得共轭亚油酸与阿霉素连接的前体药物29mg。
实施例4共轭亚油酸与顺铂连接的前体药物
称取顺铂(12mg,41μM),二甲氨基吡啶(2.5mg,20μM),二异丙基碳二亚胺(4.1mg,20μM),溶解于2.5mlN,N-二甲基甲酰胺中,搅拌下,加入共轭亚油酸(22.4mg,82μM),在氮气保护下,室温搅拌过夜。取上述反应所得物料,加入2.5ml乙醚,过滤,滤液依次用5ml5%盐酸、5ml水和5ml氯化钠饱和水溶液各洗三遍,收集有机相,减压真空干燥,得共轭亚油酸与顺铂连接的前体药物19mg。
实施例5共轭亚油酸与肿瘤坏死因子连接的前体药物
称取肿瘤坏死因子(113mg,41μM),二甲氨基吡啶(10mg,82μM),二异丙基碳二亚胺(41mg,205μM),溶解于2.5ml二氧六环中,搅拌下,加入共轭亚油酸(22.4mg,82μM),在氮气保护下,室温搅拌过夜。取上述反应所得物料,加入2.5ml乙醚,过滤,滤液依次用5ml5%盐酸、5ml水和5ml氯化钠饱和水溶液各洗三遍,收集有机相,减压真空干燥,得共轭亚油酸与肿瘤坏死因子连接的前体药物99mg。
参考文献
[1]Sauer,L.A.,Stayman,J.W.,III,and Dauchy,R.T.Amimo acid,glucose,and lactic acidutilization by rat tumors.Cancer Res.,42:4090-4097,1982.
[2]V.Vichai,K.Kirtikara.Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening.Nat.Protoc,1(3):1112-1116,2006.
Claims (7)
1、一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物相连的前体药物,其特征在于共轭亚油酸与抗肿瘤药物通过化学键相连。
2、权利要求1中抗肿瘤药物指紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、顺铂、肿瘤坏死因子等中的一种。
3、权利要求1中抗肿瘤药物优选紫杉醇或多烯紫杉醇。
4、权利要求1中共轭亚油酸至少含有两个同分异构体,一是顺9,反11-共轭亚油酸(I),二是反10,顺12-共轭亚油酸(II),其结构式如下:
5、权利要求1所述前体药物的制备方法如下:
(1)在氮气保护下,将抗肿瘤药物溶解于溶剂中,加入催化剂和脱水剂,搅拌下,再加入共轭亚油酸,室温搅拌反应。
(2)取上述反应所得物料,加入乙醚,过滤除沉淀,滤液依次用5%盐酸、水及氯化钠饱和水溶液各洗三遍,收集有机相,室温下氮气吹干或减压真空干燥,得前体药物。
6、权利要求5中,溶剂是指二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环中的一种或其混合溶液,催化剂为二甲氨基吡啶,脱水剂是指二环己基碳二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺中的一种或其混合物,反应时间为2-48小时,抗肿瘤药物∶共轭亚油酸的投料摩尔比为1∶0.1-10,催化剂与共轭亚油酸的摩尔比为1∶0.1~10,优选1∶1;脱水剂与共轭亚油酸摩尔比为1∶0.1~10,优选1∶1。
7、权利要求1所述的前体药物主要用于脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、肺癌、实体瘤、头颈癌、小细胞肺癌等治疗。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910180079XA CN101670116B (zh) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | 一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910180079XA CN101670116B (zh) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | 一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101670116A true CN101670116A (zh) | 2010-03-17 |
CN101670116B CN101670116B (zh) | 2011-12-07 |
Family
ID=42017670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910180079XA Expired - Fee Related CN101670116B (zh) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | 一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101670116B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102670504A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-19 | 北京大学 | 一种包含cla-ptx的微乳制剂 |
WO2013153450A3 (en) * | 2012-04-11 | 2013-12-05 | Purapharm Company Limited | Coriolus versicolor extracts, methods of isolating biologically-active compounds, and uses thereof |
CN105617394A (zh) * | 2016-01-26 | 2016-06-01 | 北京大学 | 不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物自组装纳米系统及其制备方法和应用 |
CN111253462A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-09 | 湖南省中医药研究院 | 一种白桦脂醇衍生物及其制备方法和应用 |
CN113713117A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-11-30 | 山东大学 | 一种白蛋白结合型肿瘤环境响应型抗肿瘤前体药物及其制备方法和应用 |
-
2009
- 2009-10-26 CN CN200910180079XA patent/CN101670116B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013153450A3 (en) * | 2012-04-11 | 2013-12-05 | Purapharm Company Limited | Coriolus versicolor extracts, methods of isolating biologically-active compounds, and uses thereof |
JP2015514129A (ja) * | 2012-04-11 | 2015-05-18 | バギ リサーチ リミテッド | カワラタケ抽出物、生物学的に活性な化合物を単離する方法、およびその使用 |
US9861604B2 (en) | 2012-04-11 | 2018-01-09 | Bagi Research Limited | Coriolus versicolor extracts, methods of isolating biologically-active compounds, and uses thereof |
CN102670504A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-19 | 北京大学 | 一种包含cla-ptx的微乳制剂 |
CN102670504B (zh) * | 2012-05-22 | 2015-04-15 | 北京大学 | 一种包含cla-ptx的微乳制剂 |
CN105617394A (zh) * | 2016-01-26 | 2016-06-01 | 北京大学 | 不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物自组装纳米系统及其制备方法和应用 |
CN111253462A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-09 | 湖南省中医药研究院 | 一种白桦脂醇衍生物及其制备方法和应用 |
CN111253462B (zh) * | 2020-03-02 | 2021-09-21 | 湖南省中医药研究院 | 一种白桦脂醇衍生物及其制备方法和应用 |
CN113713117A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-11-30 | 山东大学 | 一种白蛋白结合型肿瘤环境响应型抗肿瘤前体药物及其制备方法和应用 |
CN113713117B (zh) * | 2021-09-10 | 2024-01-19 | 山东大学 | 一种白蛋白结合型肿瘤环境响应型抗肿瘤前体药物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101670116B (zh) | 2011-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104136419B (zh) | 能够形成药物封装微球的在n末端上官能化的氨基酸衍生物 | |
CN106265510B (zh) | 一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束及其制备方法 | |
CN101670116B (zh) | 一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物及其制备方法 | |
CN103705940A (zh) | 一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用 | |
CN109293702B (zh) | 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用 | |
CN106267229B (zh) | 一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法 | |
Yi et al. | Synthesis, characterization, and formulation of poly-puerarin as a biodegradable and biosafe drug delivery platform for anti-cancer therapy | |
Assali et al. | Combretastatin A4-camptothecin micelles as combination therapy for effective anticancer activity | |
CN108853515A (zh) | 短肽水凝胶的制备方法及应用、药物组合物 | |
CN106750250B (zh) | 以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104127882B (zh) | 一种靶向传递紫杉醇抗癌前药的超分子组装体及制备方法 | |
CN104383543A (zh) | 手性纳米硒材料负载siRNA在制备抗肿瘤药物的应用 | |
CN107375199A (zh) | 一种聚合氯喹的纳米凝胶递送系统及其制备方法 | |
CN102491997A (zh) | 一种胆酸-钼多金属氧酸盐-胆酸类化合物及合成方法 | |
CN110041375A (zh) | 具有不对称单取代萘酰亚胺四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
WO2013124874A2 (en) | A family of sugar-based molecules for therapeutic use and process for the production thereof | |
CN102040569B (zh) | 类胡萝卜素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN103819429B (zh) | 氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法及用途 | |
CN108514641A (zh) | 基于介孔材料自组装体系的多烯紫杉醇偶联物制备方法 | |
CN101912407A (zh) | 一种减肥降脂组合物 | |
CN105801604B (zh) | 具有肿瘤靶向性的毛萼乙素衍生物、制备方法及用途 | |
CN106554329B (zh) | 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用 | |
CN113713117A (zh) | 一种白蛋白结合型肿瘤环境响应型抗肿瘤前体药物及其制备方法和应用 | |
CN104402894A (zh) | 3-(1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方法和应用 | |
CN105693544B (zh) | 用于抗肿瘤药物递送的小分子材料及制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111207 Termination date: 20211026 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |