CN101657202A - D-核糖用于治疗肺功能不良 - Google Patents

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Abstract

本发明为通过对患者给予药物或营养补充剂改善心－肺轴的肺部方面功能的方法，其中所述患者的肺部方面功能不良，但不是心脏方面功能障碍后遗症者。典型的人患有慢性阻塞性肺疾病。长期给予戊糖，优选为D－核糖。

Description

D-核糖用于治疗肺功能不良
相关申请的交叉参考
本申请涉及并且要求12/15/2006提交的美国专利申请顺序号US11/639,476的优先权，US11/639,476为04/29/2005提交的美国专利申请顺序号US11/118,613的部分继续申请，它要求2004年4月29日提交的美国临时专利申请顺序号US60/566.584和2004年9月9日提交的顺序号US60/608,320的优先权。
发明领域
本发明涉及药物或营养补充剂在改善那些心-肺轴功能不良的患者的心-肺轴功能中的应用。
发明背景
心和肺器官系统在身体和生理上紧密地关连。任一方面中的任何异常生理改变或医学损害对这些器官系统均具有合并和单独的影响。这一结合描述的是心-肺轴。该轴包含泵。右和左心室居留在闭路循环中。泵被动填充。排空心室的压力搏击称作心脏收缩，而被动填充阶段称作心脏舒张。心脏的右心室与血管通道连接：血液从右心室通过肺动脉而流入肺并且返回到左心房且由此到达左心室。血液从左心室流过全身毛细血管并且返回到心脏血管循环的右侧。心室作用效率不仅取决于心室自身的情况，而且取决于它必须泵压的阻力。这种阻力依赖于几个因素，包括血流通过的血管的弹性，被动填充的心室血管顺应性，循环血量，心率和血液粘度。
循环途径中的这些因素中任意一种的改变均对心-肺轴具有影响。例如，因与年龄相关的血管疾病造成的血管弹性缺失导致对泵压心室的阻力增加。心室顺应性下降导致被动填充水平较低，随之而来的是输出减少。右心室上工作负荷的长期增加导致心肌大小增加以便补偿增加的需求。与血管顺应性差结合的结果是灌注肺的右心室功能受损。此外，由于心肌细胞组织功能障碍，所以泵压效率下降。此外，血液粘度增加，诸如在真性红细胞增多症中的血液浓度增加升高了血管通道中的阻力。无论原因如何，轴的反馈回路最终赋予通气效率，心室顺应性下降，右心室肥大，可能导致死亡的右侧心力衰竭。神经和激素成分在这一路线中也发生相互作用以有助于维持轴平衡或调节任何存在的情况。
过去大部分注意力集中于改善心-肺轴的心脏方面的疗法，其中对改善肺方面功能关注较少。肺功能差的主要原因在于吸烟。具有吸烟史的个体通常发生呼吸短促，从而导致肺气肿，其中肺泡破裂，可能是因烟草烟雾中毒素所致。值得注意的是，吸烟者具有更频繁的支气管和肺感染，其中可能存在疤痕，所有这些均导致慢性阻塞性肺疾病，其中在锻炼和静止过程中存在″呼吸暂停″症状。
正如根据通气效率所测定的，许多受试者具有不良的肺功能，它导致疲劳和生活质量差。将通气效率定义为每单位CO2产生量中的呼吸容量，它反映出通气和有效灌注O2与通过呼气排出CO2之比。在具有通气效率下降的组中包括患有肺病，诸如肺气肿，囊性纤维化，肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病，哮喘和支气管炎的那些。甚至具有″正常″肺的受试者也可能因各种原因而存在肺功能差。具有贫血或O2/CO2容纳量低的人呼吸快速，但无效率。肾病和接触高或低大气压也可以干扰肺功能。具有因脊柱侧凸，脊柱炎，手术或创伤导致的肺容量下降的人也无法维持最佳通气与灌注比。患有肺癌的人通常因阻断部分支气管树而存在贫血和肺容量降低。绝大部分具有肺功能下降的受试者群体为患有心血管疾病的那些，包括具有稳定的冠状动脉疾病，心肌肥大，肺发育不全，心脏扩大，CHF或先天性心脏异常的患者。
在过去，通过测定血液的氧饱和度百分比或瞬时氧摄取率(VO2)来评估肺功能。尽管有用，但是这些测量值为即时数据点的分离的瞬时结果；用于描述测试条件下患者的肺功能状态，但不能预测不同条件下的功能。处于静止状态的具有正常氧饱和度或摄取量的人例如在需氧量较高时的锻炼条件下，或在氧利用率较低时的氧张力下可能遇到呼吸困难。另一方面，通气效率(VE)反映出在锻炼过程中测量时肺的实际情况。(Principles of Exercise Testing and Interpretation，Fourth Edition，Wasserman，K，；Hansen，J.E，；Sue，D.Y；Stringer，W.W.；Whipp，B.J..Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia.92-96页。将这些教导引入作为参考)。
在通气效率(VE)中存在缺陷范围。甚至在诊断医学疾患前患者就可能存在VE下降。这些患者可以包括具有无论是因吸烟还是因遗传原因导致的肺气肿，肺动脉高压，哮喘，慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾患而造成的原发性肺功能障碍的那些。具有自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎的患者通常发生″类风湿肺″。具有因早产导致的低肺容量，脊柱侧凸或因毕生不活动导致的脊柱炎或发育不良的患者也濒临早期肺部并发症的危险。认为其自身处于健康良好与良好营养状态的人在两参数方面实际上经常在某种程度上处于不良状况，从而使得他们濒临发生医学疾患或使他们处于易感疲劳的危险中。可以得益于锻炼的那些人不会如此。
治疗或预防肺功能障碍的高级手段在于推荐补充关键营养物，这些营养物有助于康复和增强生理状态。这类营养制品可以称作″营养保健品″，″功能食品″或″医疗食品″，以便配制有效的膳食补充剂或功能或医疗食品，对关键组分后面的科学基础的理解是必不可少的。一旦对膳食调制进行了有充分根据的建议，就可以对延缓医学疾患发作具有强力影响，从而减缓疾病发展，加速恢复和持续维持患有医学疾患的个体健康改善。尤其有用的是研发甚至在患者意识到其肺功能障碍前根据功能观点鉴定疾病过程中的肺功能障碍的方法。
04/29/2005提交的待审专利申请顺序号US11/118,613中披露了治疗那些患者的方法，正如根据通气效率测定的，其心脏方面功能障碍已经发展成涉及到了肺部。该方法包括使用医学食品D-核糖治疗。由于两轴部分均受损，所以并不清楚哪一个方面或两方面均受益。
尚未鉴定改善心-肺轴的肺部方面的这类补充剂。仍然存在提供用于改善患有肺功能下降的人的肺状况的补充剂的需求。还存在对改善心-肺轴平衡并且限制无论是先天性的，原发性的还是后天的肺功能障碍发展的疗法的需求。
发明概述
本发明涉及补充具有肺功能下降或濒临肺功能障碍危险，但尚未发展至累及心脏的受试者膳食的方法。
按照本发明的方法，对具有肺功能下降的患者给予有效量的戊糖。该戊糖可以为D-核糖，核酮糖，木酮糖或与戊糖-相关的醇木糖醇(意指它们均包括在术语″核糖″中)。戊糖的有效量为0.5-40克核糖/天并且优选的有效量为2-15克/天。最有益的方案为至少分2-4部分给予的每日剂量。任意剂量的D-核糖均表现出有益效果，但每天必须给予多次较低剂量以便达到最大作用。必须将较高每日剂量分成几次剂量，每次不超过8克，以避免胃肠副作用。已经发现患者对3-8克，优选5克D-核糖，每日分3次给予的剂量的依从性最佳。最便利的是在膳食时给予核糖，例如，将其喷在谷类食品或沙拉上或加入任何冷液体。可以将单位剂量溶于适量的液体或可以将其作为粉末摄入。
设计上述方案是为了人类患者。用于其它哺乳动物的有效剂量取决于动物的大小。就马而言，50-300克核糖的单位剂量是有效的。就狗而言，有效剂量为500mg-3克核糖。
附图简述
图1表示核糖补充8周前(IA)和之后(IB)通气率(RR)与潮气量(VT)之间的关系。
图2表示核糖补充8周前和之后VT与VE之间的关系。
图3表示核糖补充8周前和之后的能量消耗。
发明详述
本发明包括对患有心-肺轴功能不良的哺乳动物给予戊糖的方法，其中功能障碍处于肺循环或肺部方面中。优选的哺乳动物为患有肺功能障碍的哺乳动物，无论是先天的还是后天的。肺功能障碍可以为轻度或重度或威胁生命的，散发的或慢性的。选择的典型为患有尚未涉及心脏方面的慢性阻塞性肺疾病的哺乳动物。人，马和赛狗为存在心-肺轴功能不良的哺乳动物实例。人一般表现为慢性功能障碍，而马和狗在紧张的比赛或练习后发生散发的功能障碍。赛马通常因过度运用而具有″出血性肺″，导致肺功能障碍且通常导致右心室肥大。当发生肺功能障碍的哺乳动物为马时，必须在有效剂量上进行适当调整。用于马的核糖优选有效量为30-250克核糖/天。用于马的可耐受单剂量为30-80克核糖。赛狗在大小从35磅的小灵狗到65磅的灰狗。用于狗的优选有效剂量为每天0.5-20克核糖。用于狗的可耐受单剂量为0.5-4克核糖。
D-核糖为在身体每一细胞中发现的天然5-碳糖。在其它研究中已经发现戊糖类的核酮糖，木酮糖和与戊糖相关的醇木糖醇具有与D-核糖中的那些类似的作用；因此，随后在本申请中使用的术语″核糖″意在包括D-核糖和这些其它的戊糖类。核糖为本发明所述组合物中的关键组分。可以包括增加核糖作用的其它能量增强剂。通过其它机制起作用的补充剂可以为优化营养组成的能量增强剂。例如，用血管舒张药，诸如腺苷或硝酸盐增加血管直径可以增加到达冬眠肌肉组织床的血流，且由此改善到达该组织的核糖和营养物的转运，从而积极提高其生理功能。
核糖的有效量为0.5-40克D-核糖/天并且优选的有效量为2-15克/天。最有益的方案为至少分2-4部分给予的每日剂量。任意剂量的D-核糖均表现出有益效果，但较低剂量每天必须给予多次以便达到最大作用。必须将较高每日剂量分成几次剂量，每次不超过8克，以避免胃肠副作用。已经发现患者对3-8克，优选5克D-核糖，每日分3次给予的剂量的依从性最佳。最便利的是在膳食时给予核糖，例如，将其喷在谷类食品或沙拉上或加入任何冷液体。
提供下列实施例仅是为例证目的，而非限定待批权利要求的范围。
具体实施方式
实施例1.CHF中的通气效率
决定性地证实通气效率为CHF患者存活的最有效力的独立性预测指标。通过每分钟通气量(V)与二氧化碳排出量(VCO2)之间的线性次最大相关性确定通气效率(VE)，V在″y轴″上且使用线性回归模型确定线性斜率，y＝a+bx，″b″代表斜率。斜率越陡，则患者的通气效率越差。
通气效率代表了心脏病患者中的交感-兴奋程度，这反映出肺中的无效腔增加且来自骨骼肌的机械感受器″驱动″增强。正如根据KaplanMeier图确定的，具有大于36.9的VE斜率的CHF患者具有明显比具有小于36.9斜率的那些CHF患者差的存活预后。
通气效率与心脏前负荷水平或对心脏的充盈压相关。较高的充盈压对肺静脉流产生不良影响并且导致肺通气量-与-灌流错配，由此增加通气效率斜率。还证实通气斜率与心率变异性(HRV)，即已知的CHF患者中心脏猝死的预测值成反比。
A.运动测试过程中的通气斜率
作为具有下降的通气效率的典型患者组，招募患有CHF的患者。根据下列标准选择具有CHF的患者：
-48-84岁男性和女性。
-射血分数30-72％
-NY等级III-IV(严重情况)。
-术前容量状态，心脏药物，确定的风险评估配对的试验和对照组。
对试验组给予D-核糖，15克，一日三次，8周；对照组接受15克葡萄糖一日三次。该组中的所有患者均使用4分钟次最大的踏步方案进行反复心肺锻炼。使用跑步机设备测试患者。研究中的其他人使用具有可变等级的踏车进行测试，或对于不能使用这两种装置的患者使用药物驱动的运动模拟。使每位患者尝试具有至少80-85％与年龄相关的最高心率的症状有限的最大运动量行为。每隔2分钟并且还在最大运动量时获得上肢血压。
在具有可变等级的踏车、跑步机上或对不能进行身体锻炼的那些患者而言用模拟的药物驱动的锻炼模拟来测试患者。测定锻炼前后的VCO2和VO2max并且计算VE。该方法描述在Circulation：www.circulationaha.org Ponikowski等，Ventilation in ChronicHeart Failure，2001年2月20日中，将该文献教导的内容引入作为参考。评价通气效率，VO2和O2脉冲，直到无氧阈基线并在8周时重复评价。基于无氧阈(AT)处的VO2测定韦伯函数等级。第一组测试患者(2名女性和13名男性)的结果概括在表I中。″R″指定为D-核糖。每位患者充当他或她的对照组的角色，即将给予核糖后的结果与基线结果比较。VO2效率为每单位时间的O2摄取量。O2脉冲为心搏量的测量值。
表I
  通气效率   VO2效率   O2脉冲
  前-R 后-R   前-R 后-R   前-R 后-R
  50.6±9.8 41.6±6.4(p＜0.01)   1.00±0.28 1.30±0.28(p＜0.028)   7.45±1.8 9.04±1.9(p＜0.05)
结果表明在本研究中给予D-核糖将VE改善了约20％。注意到VO2的改善较高，从而能够证实早期的观察结果，即单独的″即时数据点″测量值并不能完全描述肺功能。还发现患者中的几个被重新分类成较高的，即严重性较低的Wever功能级别。
B.有代表性的患者具体结果
59岁正常体重的男性诊断为具有稳定型心绞痛，但尚未发展成充血性心力衰竭的冠状动脉阻塞。CAT扫描未显示心肌梗死。使用具有等级递增的踏车测定其VO2max和VCO2。在每天分4次给予5克核糖，持续8周后，在相同条件下再测试他。对VO2与log V的关系的回归分析进行绘图，VE斜率从60.2降至45.5。认为36.9或36.9以下的斜率表示通气斜率受损。因此，尽管该患者并非处于通气效率的正常范围，但是改善显著。
第二位患者，即77岁的正常体重男性自我给予5克核糖，每天4次，持续8周。在本研究开始时，他的VE斜率在踏车模拟锻炼9分钟后为55.7。在本研究结束时。他的VE斜率降至45.2。还使用踏步试验测试该患者。将最初的测试分级为″良好″并且主观上将第二次测试视为″非常好″。
第三位患者，即72岁的肥胖女性使用鼻吸氧并且使用药物驱动的模拟锻炼测试她。在每日4次给予5克核糖，持续8周后，她的VE斜率从63.0降至35.2，并且模拟锻炼时间从7.43分钟增加至11.44分钟。她能够中断吸氧。尽管她的VE目前在正常范围，但是主观上并不将尽管改善的测试结果分级为″良好″。
尽管这些结果令人鼓舞，但是由于他们为CHF患者，所以可能的情况是有益肺作用是因得益于所述轴的心脏方面所致，即更完整地描述在04/29/2005提交的待审美国专利申请顺序号US11/118,613中的作用，将该文献教导的内容引入作为参考。关于核糖对未患心脏并发症的患者的肺部方面的作用几乎不了解。
实施例2.类风湿肺中的通气效率
自身免疫病，诸如类风湿性关节炎和结节病最终导致肺功能差。接触毒素可以在呼吸能力方面产生类似的缺陷。这些情况是长期的并且建议患者尽可能多地进行锻炼，但是许多人因为疲劳，呼吸短促和喘鸣不希望如此。
53岁的女性在上世纪70年代发生类风湿性关节炎。截至到1988年，她开始表现出类风湿肺的症状，开始使用复苏用气雾吸入剂，诸如
Figure G2007800487576D00081
气雾吸入剂并且在接下来的5年中3次因呼吸窘迫住院。此时，为她开据了处方
Figure G2007800487576D00082
类固醇气雾吸入剂，从而明显缓解了她的症状，不过，她仍然需要每周使用气雾吸入剂救护几次。在2002年，她开始服用核糖，每天约5克，2-3次。在1个月内，她能够中断使用复苏用气雾吸入剂并且进行更多的锻炼而无呼吸暂停症状。
实施例3.COPD中通气效率的改善
尽管CHF患者代表了表现出作为其疾病晚期后遗症的通气效率缺陷的患者组中的大部分，但是许多具有正常心功能的患者也可以表现出通气效率缺陷。尽管在实施例1中披露了在CHF中给予核糖的有益性，在实施例2中显示了通过在具有肺功能障碍，但未患有晚期CHF的患者中给予核糖改善了通气效率，但在给患有原发功能障碍的患者推荐核糖用以改善肺功能之前，仍然需要关于核糖对诊断的原发性肺病的作用的更多信息。最理想的是确定在累及心-肺轴的心脏方面前该病的进程是否可以得到减缓。
肺病的主要分类为慢性阻塞性肺疾病(COPD)。该病通常因吸烟导致。然而，肺组织受到细菌性炎症攻击中的细菌性支气管炎复发看起来是因对感染的应答所致。在这些患者中可能有吸烟者，哮喘患者，α-1抗胰蛋白酶原的遗传性缺乏者，工业或环境接触有机溶剂或毒素或囊性纤维化的人。
为了预防在累及心脏方面前的最早期的肺功能障碍，重要的是优选在亚极量运动过程中确定测量模式(参见：Principles of ExerciseTesting，上文)，它们可以预测肺部方面状态。设计下列实验是为了确定有用的模式。
如实施例1中所述测试4位存在慢性阻塞性肺疾病的患者的各种肺功能参数。在中度，次极大踏步锻炼过程中取肺功能的基线测量值。指示患者每天4次自我给予5克核糖。在8周后，在中度锻炼过程中再次测量肺功能。结果如表II中所示。
表II.
  患者#   VD/VT   VT/RR   Vt/Ti   VTBTPS   VCO2
  1.基线给予核糖后   0.3040.253   0.0590.065   14921827   1.541.92   1.0381.050
  2.基线给予核糖后   0.4390.303   0.0360.056   779752   0.8301.04   0.4600.460
  3.基线给予核糖后   0.1980.221   0.0410.046   373706   0.6140.873   0.2800.454
  4.基线给予核糖后   0.4750.280   0.0130.018   9371590   0.5500.800   0.3100.814
  5.无COPD基线给予核糖后 0.2120.221 0.0900.100 16362232 1.902.40 0.9901.26
在表II中，单位为：
·VD＝无效腔容量；VT＝潮气量：ml/ml。在亚极量运动的最低值为肺功能测量值时取该比值。
·VT＝以升计的潮气量；RR＝每分钟呼吸次数
·Vt＝在每次吸气时以升计的容量，Ti＝吸气次数
·VT＝在恒定体温压力状态下以升计的潮气量
·VCO2＝升/分钟的呼气的CO2。
表II例证了无一个测量值或比值可预测COPD的临床状态和对核糖给药的应答。例如，患者1，即具有COPD的哮喘患者表现出具有VD/VT改善的模式转换。诊断为COPD的患者#2在核糖给药后表现出大部分参数改变；RR/VT斜率下降；增加VT至VE斜率；改善的VD/VT比和VD/VT最低值时增加的能量消耗。患者#3具有部分改善的VD/VT和VCO2模式。患者#4在核糖给药后表现出随VD/VT逆转的显著性模式。包括患者#5，其表现出濒临COPD危险的早期鉴定的患者可以得益于核糖给药。本研究的一个目的在于确定在这类患者中肺功能障碍进展是否可以随时间的推移得到减缓或阻止。
这些模式在绘制成图时可以得到更好的理解。每张图均基于单一患者并且为不同比值的代表。图1表示在将呼吸频率对潮气量绘图时，核糖给药导致斜率下降，即更有效的呼吸。图2表示呼吸频率伴随42升/分钟的升高VE值和0.9升的增加潮气量比相同值的前-核糖下降，表明在锻炼过程中呼吸储备力改善。图3表示核糖给药前和后锻炼过程中的能量消耗。
总之，有关这些肺示意图模式的综述表明，通过促进无效腔减小并且改善通气-与-灌流配比，具有心-肺轴的肺部方面功能下降的患者在锻炼过程中表现出肺性能的显著改善。VD/VT最低值时获得的潮气量增加表现为有助于肺泡/毛细血管膜界面上的气体交换。此外，RR至VT斜率中观察到的改善和观察到的VT至VE斜率增加可以为肺顺应性改善的间接测量值(图4)。
表和图中的数据表明了VT/RR的更优化比例，由此在给予核糖时减少了锻炼过程中的通气工作。能量消耗实际上能够在最佳肺性能的点上增加(图3)。此外，证实CO2产生和消除随着对具有肺功能下降，具有或不具有COPD的患者给予核糖而增加。核糖表现为强化肺功能，即改善功能容量的关键成分，而与提出的核糖在具有肺功能下降的患者中的机制无关。应对这些和其它患者长年随访，以便确定是否可以减缓或阻止发展成更严重的肺功能障碍和累及心-肺轴的心脏方面。
将文中引述的所有参考文献引入本文作为参考。本领域技术人员可以理解可以在不脱离如下列权利要求所定义的本发明精神和范围的情况下在本发明中进行变型和替代。

Claims (5)

1.治疗肺功能不良的方法，包括对具有肺功能不良，但未患有心脏并发症的受试者长期给予2-10克D-核糖，每日1-4次。
2.权利要求1所述的方法，其中对所述的受试者给予3-5克D-核糖，每日3-4次。
3.权利要求2所述的方法，其中对所述的受试者每日1-4次给予D-核糖至少1个月。
4.权利要求1所述的方法，其中具有肺功能不良的受试者患有慢性阻塞性肺疾病。
5.权利要求1所述的方法，其中具有的基团缺陷肺功能不良的受试者因支气管炎、吸烟、哮喘、α-1抗胰蛋白酶原的基因缺陷、工业或环境接触有机溶剂或毒素或囊性纤维化而濒临慢性阻塞性肺疾病危险。
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