CN101641085A - 具有至少两种活性物的稳定性改进的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种至少包含第一和第二活性物的片剂，所述第一活性物是非水性颗粒的形式，所述第二活性组分是熔融挤出微粒或颗粒的形式(水性或非水性)。所述第一和第二活性物形式混合在一起。本发明还涉及所述片剂的制造方法。

Description

具有至少两种活性物的稳定性改进的片剂
技术领域
本发明涉及组合了两种活性药物的一种新型剂型。特别是，描述了抗组胺药与NSAID的组合。
背景技术
在许多情况中，可以认为用同一剂型中多于一种的活性药物治疗患者是有利的。单一剂型对于患者更为方便，而且通过减少由于复杂的多剂型方式造成的药物剂量或类型的错误的可能性，而具有额外的安全性。不过，活性药物通常具有很高的化学活性，将两种以上的活性物混合成为单一剂型可能在制造过程和/或最终剂型的稳定性方面存在问题。
每一种单独的活性物都具有最佳的制造过程和有利的赋形剂，这些赋形剂有助于保存期并帮助维持功效和稳定性。然而，在单一制造过程中具有两种以上活性物可能意味着对于各单独活性物的最佳过程和条件造成危害。这可能导致稳定性、化学反应、最佳赋形剂等问题。
相互影响的问题的一个解决方案是，通过在最佳条件下分别制造各活性物然后将成形的活性物和赋形剂压制成为两个分离的层而形成双层片剂。在US 2002/177,626、US 4,844,907和WO 96/24375中公开了这样的方案。尽管双层片剂用多种活性物剂型解决了一部分问题，但是它们的制造因实际上存在要最后阶段合并的两个制造过程而昂贵。另外，它们具有使得在双层界面上发生相互作用的缺陷。
片剂的另一个重要方面是崩解速率。然而，一旦制成混合剂型两种活性物之间的相互作用可能导致崩解时间增加，因此影响活性物的作用速度。
因而需要制造可防止药物活性物之间相互作用的一种多活性物剂型。
发明内容
根据本发明的第一方案，提供一种至少包含第一和第二活性物的片剂，所述第一活性物是非水性颗粒的形式，所述第二活性组分是熔融挤出微粒或颗粒的形式(水性或非水性)，所述第一和第二活性物形式以及必要时可选的其它赋形剂一起混合并形成为片剂。
根据本发明的第二方案，提供一种制造诸如片剂等单位剂型的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)制造第一活性物的非水性颗粒；
(ii)制造第二活性物的熔融挤出微粒；
(iii)混合所述第一和第二活性微粒；和
(iv)使所述微粒形成为单位剂型。
优选的是，步骤(i)～(iv)的任何一个或多个步骤可结合此处限定的可选的赋形剂。
熔融挤出微粒是已知的，并描述于PCT/EP00/12193和WO 02/098391中。将上述文献中描述的适宜的熔融挤出技术以参考的方式引入本文。熔融挤出微粒指的是通过下述步骤获得的粒状组合物：
(a)熔融挤出所述第二活性物以及必要时可选的赋形剂；
(b)形成均匀的挤出物；
(c)冷却所述挤出物；和
(d)使所述冷却的挤出物形成为微粒。
优选的是，在步骤(a)中，所述第二活性物充分熔融。步骤(b)中的挤出物通常形成为深度为10mm以下并在等于或小于5分钟时凝固的两层以上的薄的带状物。
有利地是，已经发现混合两种分别具有非水性湿颗粒形式和粉碎的熔融挤出物形式的活性物能够防止它们之间的化学相互作用，否则混合物在化学上不稳定。另外，按此方式混合活性物改善了两种能够发生化学相互作用的活性物之间的崩解时间从而防止或阻碍崩解过程。
优选的是，第一活性物可选自抗组胺药、拟交感神经药(减充血药)、镇咳药-止咳药和祛痰药，所述药物选自氯屈米、溴苯那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、卡比沙明、溴苯海拉明、苯茚达明、吡拉明、阿扎他定、假麻黄碱、苯丙醇胺、苯肾上腺素、咳美芬、右美沙芬、可待因、水合萜品、愈创甘油醚。第一活性物优选是来自前述目录的抗组胺药，最优选苯海拉明或所有前述第一活性物的其药学上可接受的盐。
最优选的是，第一活性物是苯海拉明或其药学上可接受的盐，特别是HCl盐。
第二活性物优选选自适宜的非甾体抗炎药。
用于本发明的药物组合物和使用方法的非甾体抗炎药可选自下述种类中的任一种：
(1)丙酸衍生物；
(2)乙酸衍生物；
(3)灭酸衍生物；
(4)联苯羧酸衍生物；和
(5)昔康类药物。
因此，本文中使用的术语“NSAID”意欲表示任何非麻醉止痛的非甾体抗炎化合物，包括其药学上可接受的无毒盐，属于上述五种结构类之一但是不包括阿斯匹林、醋氨酚和乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)。
这些化合物中的一些目前主要用作抗炎剂，其它的主要用作止痛药，不过事实上所有所预期的化合物同时具有止痛和抗炎活性，并且能够以适当的剂量水平用于本发明的组合物和方法的任一目的。组(1)至(4)的化合物通常含有羧酸官能团；不过，这些酸有时也以它们的药学上可接受的酸加成盐或碱金属盐如钠盐的形式施用。
属于前述限定的用于本发明的非甾体抗炎药的特定化合物对于本领域的技术人员来说是公知的，关于其化学结构、药物活性、副作用、常规剂量范围等等的参考可见各种文献参考来源。例如，参见Physician’sDesk Reference，35th Edition(1981)；TheMerck Index，9th Edition，Merck andCompany，Rahway，New Jersey(1976)；和Cutting’s Handbook ofPharmacology，6th Edition，Ed.T.Z.Czacky，M.D.，Appleton-Century-Crofts，New York(1979)，Chapter 49：538-550。
此处使用的丙酸衍生物包括但不限于布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。具有类似的止痛抗炎性的结构相关的丙酸衍生物也意图由该组涵盖。丙酸组目前优选的成员包括布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和芬布芬。
因此，此处限定的“丙酸衍生物”是具有自由-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基团(必要时这些基团可为药学上可接受的盐的形式的基团，例如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)的非麻醉止痛药/非甾体抗炎药，所述基团通常直接地或经由羰基官能团与环体系、优选与芳香环体系连接。
此处使用的乙酸衍生物包括但不限于消炎痛、舒林酸、托美汀、佐美酸、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸和氧平酸(oxpinac)。具有类似的止痛抗炎性质的结构相关的乙酸衍生物也意图由该组涵盖。乙酸组目前优选的成员包括托美汀钠、舒林酸和消炎痛。
因此，此处限定的“乙酸衍生物”是具有自由-CH2COOH基团(必要时该基团可为药学上可接受的盐的形式的基团，例如-CH2COO-Na+)的非麻醉止痛药/非甾体抗炎药，所述基团通常直接地与环体系、优选与芳环或杂芳环体系连接。
此处使用的灭酸衍生物包括但不限于甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸和托灭酸。具有类似的止痛抗炎性质的结构相关的灭酸衍生物也意图由该组涵盖。灭酸组目前优选的成员包括甲灭酸和甲氯灭酸钠(甲氯灭酸的钠盐)。
因此，此处限定的“灭酸衍生物”是包含下列基本结构的非麻醉止痛药/非甾体抗炎药：
该结构可具有各种取代基，并且其中的自由-COOH基团可以是药学上可接受的盐的形式的基团，例如，-COO-Na+。
此处使用的联苯羧酸衍生物包括但不限于双氟尼酸和氟苯沙酸。具有类似的止痛抗炎性质的结构相关的联苯羧酸衍生物也意图由该组涵盖。该组的优选成员是双氟尼酸和氟苯沙酸。
因此，此处限定的“联苯羧酸衍生物”是包含下列基本结构的非麻醉止痛药/非甾体抗炎药：
Figure G2008800094961D00052
该结构可具有各种取代基，并且其中的自由-COOH基团可以是药学上可接受的盐的形式的基团，例如，-COO-Na+。
此处使用的昔康类药物包括但不限于吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和CP-14，304。有类似的止痛抗炎性质的结构相关的昔康类药物也意图由该组涵盖。
该组的优选成员是吡罗昔康。
因此，此处限定的“昔康类药物”是具有下列通式的非麻醉止痛药/非甾体抗炎药：
Figure G2008800094961D00061
其中R是芳基或杂芳基环体系。
当然，本领域的技术人员应当理解前述化合物的任一种都可以以其药学上可接受的盐的形式使用。
更优选的是，使用NSAID，诸如选自布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬的苯基丙酸，最优选使用布洛芬。
已经发现第二活性物的晶形在熔融和随后的冷却时发生变化。例如，与第二活性物的常规晶体相比，熔融微粒中的第二活性物的晶体变小，表面积增大。另外，在冷却时晶体结构的变化导致生成更为多孔质的微粒。
由固化充分熔融的第二活性物而形成的熔融微粒的晶体结构与其中第二活性物仅部分熔融的晶体结构不同。在部分熔融的情况中，熔融的第二活性物的晶体结构由未熔融的第二活性物中断，因此提供了不具有单一晶体结构的第二活性物。第二活性物完全熔融，从而在冷却时形成了第二活性物的单一连续相。也就是说，第二活性物的晶体结构未被另一种晶体的第二活性物结构中断。熔融微粒因而是第二活性物的固化熔融物的形式，其包含单独作为连续相的所述第二活性物。
本发明允许将任何相对低熔融的第二活性物配制为具有可接受的味道的易于崩解的组合物。通常构想，这样的化合物的熔点应当足够低以致允许使用标准设备使其熔融。此外重要的是对第二活性物本身或熔融的第二活性物中所结合的任何组分，例如崩解剂不具有有害效果。因此，低熔融的第二活性物的典型熔点预期为30℃～300℃。
优选的第二活性物具有较低的熔点因而熔融过程不必使用大量能量，由此减少了制造成本。有利的化合物种类是通常基本不可溶并且具有较差的味道性质的2-芳基丙酸类。优选的第二活性物具有的熔点为30℃～200℃(如外消旋萘普生，熔点156℃)，更优选30℃～150℃，进而优选40℃～120℃(如外消旋氟比洛芬，熔点114℃)，最优选40℃～100℃(如外消旋布洛芬(熔点75℃～77℃)、S(+)-布洛芬(熔点52℃～54℃)和外消旋酮洛芬(熔点96℃))。优选的低熔融第二活性物是萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬。优选的是，第二活性物是外消旋混合物或其对映体(尤其是S(+)-对映体)的形式。还可以使用外消旋的第二活性物及其对映体的盐。优选的盐是钠盐、钾盐和赖氨酸盐。
本发明尤其适合于布洛芬药物。术语“布洛芬药物”优选包括外消旋布洛芬和S(+)-布洛芬以及它们的钠盐、钾盐和赖氨酸盐，其具有低熔点和口腔和喉咙中的非常差的余味。以其具有较高剂量以及较差溶解度性质的外消旋布洛芬可获得最有利的结果。
步骤(a)中，第二活性物熔融并被挤出。在压力条件下，药物可以在低于其正常熔点的温度熔融。最大温度由熔融药物以及与其结合的组分的稳定性确定。药物可以加热至任何方便的温度。通常，温度越高，药物熔融得越快，不过这必须由加热药物所需的能量输入平衡。对于最高功效，通常构想将第二活性物加热至在其熔点以上的不超过50℃，优选为1℃～25℃，更优选为5℃～20℃，以保持能量消耗为最少。优选的加热范围是30℃～180℃，更优选35℃～140℃，进而优选40℃～120℃。
第二活性物通常在加热挤出机筒中熔融，该加热挤出机筒具有用于固体药物的入口和用于熔融挤出物的出口。根据需要可以将所述筒分成不同的加热区。另外，通过挤出机中的螺杆构造对第二活性物进行加工也将有助于熔融第二活性物，由此降低其外加温度的需要。因此，挤出机筒可加热至低于第二活性物的熔点的温度。例如，外消旋布洛芬的正常熔点是75℃～77℃，不过在力/压力(如可能在挤出机或类似的加工装置中遇到)的条件下，通过挤出机内的剧烈混合作用所生成的机械热，可显著降低熔融布洛芬所需的外加热。通常构想将挤出机加热至药物熔点之下的不少于25℃的温度，优选在药物熔点之下20℃至药物熔点之上50℃的范围，更优选在药物熔点之下15℃至其熔点之上25℃的范围，最优选在药物熔点各侧10℃范围内的温度。一些挤出机允许挤出机中不同的区域加热至不同的温度。这些温度可根据需要选择以确保在步骤(a)中第二活性物完全熔融。优选的是，将药物和可选的赋形剂如崩解剂加热至80℃～130℃、更优选100℃～120℃的温度以熔融所述药物。第二活性物是布洛芬时，其可方便地加热至50℃～130℃，更优选60℃～100℃。挤出机筒中布洛芬的温度优选为66℃～96℃，优选70℃～82℃。
挤出机还可以具有一个或更多个冷却区。为除去由对被挤出材料进行的捏合作用所生成的热，特别是确保材料良好的流进挤出机并从挤出机中流出，冷却区可能是必要的。
在根据本发明的优选工序中，挤出机设置有冷却区和加热区。进一步优选的是，在挤出机的入口部设置冷却区以使进入挤出机的材料可以沿着挤出机传送或传输至加热区。在冷却区中，被挤出材料内生成的内热被移走，从而不会发生对挤出机中的材料的生产量可能有害的第二活性物的部分熔融。优选的是，挤出机设置有冷却传输区和加热熔融区。
在进一步优选的工序中，在挤出机的端部或出口附近设置加热区。挤出的材料可被加热以确保通过挤出机出口的挤出物被充分加热以使熔融挤出物和挤出物冷却单元之间的温差在适当时最大化从而优化冷却过程。例如，可以加热挤出机筒以使通过出口的挤出物优选地完全熔融或基本上完全熔融。挤出机内的压力可使第二活性物的熔点降低。因此，优选的是，通过出口的挤出物的温度在药物的正常熔点各侧20℃的范围内，优选在药物的正常熔点各侧10℃的范围内。
挤出机适宜设置有至少一个螺杆轴，该螺杆轴配有经排列以在第二活性物内产生热量的单元。这通常可以通过捏合桨和螺旋杆的组合实现。通常，优选在入口部提供螺旋杆从而传送材料使其离开入口。材料可以在挤出机筒中用螺杆和/或用桨叶挤出。优选使用多于一个的螺杆轴，例如双螺杆轴，从而使对被挤出材料的挤出效果最大化。桨叶的使用也使得对被挤出材料的剪切效果最大化。桨叶可以以任何所需的角度或角度的组合偏移从而适当地在药物内部产生内热以熔融所述药物。桨叶的构造和/或尺寸取决于挤出机的直径和/或长度、长径比、挤出机的速度、施加的扭矩和熔融第二活性物所需的温度等因素。螺杆和/或桨叶可以为向前和/或相反的方向以根据需要使混合区中的压力最大化。
优选的布置包括位于挤出机入口部的螺旋传输螺杆、多个可具有不同尺寸和偏移度的桨叶和用于将挤出物传送至挤出机外的位于出口部的其它螺旋传输螺杆。进而优选的是，出口部的螺旋传输螺杆可包含后面跟有前进螺旋的反向螺旋。
步骤(a)的优选特征在于崩解剂也与熔融形式的所述药物组合。步骤(a)进一步优选的特征在于将表面活性剂和稀释剂的至少一种与熔融形式的所述药物组合。
方便的是，第二活性物可以在传输至熔融区时进行除气。
在其它的工序中，第二活性物可以与可选的赋形剂如稀释剂组合，然后一起加热直至所述第二活性物熔融。在另外的工序中，第二活性物和可选的赋形剂可以以固体状态组合并一同挤出，直至所述第二活性物熔融，并且任何其它的所需赋形剂均匀地与混合物混合。
作为选择，第二活性物可以在与任何可选的赋形剂结合之前熔融。
步骤(b)中，形成的均匀挤出物经由挤出机的出口排出。优选的是，第二活性物在离开挤出机时完全熔融。挤出物可由所述第二活性物构成而没有其它的组分，其中第二活性物作为单一连续相存在。挤出物可选地包含附加的赋形剂，例如一种或更多种崩解剂、表面活性剂和稀释剂，这些物质可以混合在熔融的第二活性物中。
步骤(b)中，挤出物形成为两层以上的薄的带状物。这优选由如下方式实现：使熔融挤出物通过出口处的通道，由此形成挤出物流或挤出物的带状物，其可导至冷却单元，优选冷却带或冷却鼓。
熔融挤出物的带状物通过所述冷却单元快速冷却，即，带状物在等于或小于5分钟内固化，优选在等于或小于3分钟内，更优选在等于或小于1分钟内(例如0秒～60秒)，优选在等于或小于50秒内(例如1秒～50秒)，更优选1秒～40秒，最优选1秒～30秒。
适宜的是，熔融挤出物的各带状物的宽度大于带状物的深度以使冷却最优化。各带状物的宽度至少在一定程度上取决于熔融挤出物的粘度。优选的是，熔融挤出物的各带状物在冷却单元上具有的深度为10mm以下，优选至多6mm(例如0.1mm～6mm)优选0.5mm～5mm，例如3mm～4mm，最优选1mm～3mm，例如2mm。
冷却通常首先发生在带状物的接近冷却单元的一侧。因此，通常是带状物的上表面仍然熔融的同时带状物的下表面固化。随着带状物进一步冷却，挤出物在整个深度上固化。
为使输出最大，多个带状物彼此平行地在例如冷却带上延展。优选的是，根据挤出机的尺寸可以有超过2个带状物，例如3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或更多的带状物。带状物的数目受限于所形成的带状物的宽度和提供最大数目带状物的冷却单元的整体宽度。已经发现，熔融的第二活性物的带状物未在冷却装置上铺展，因此带状物之间仅需要较小的间隔。
如上所述，挤出物与冷却单元接触时优选熔融的挤出物与冷却单元之间具有明显的温差，例如至少25℃，优选至少35℃，更优选至少45℃，最优选至少55℃。上述范围的上限受药物熔点的限制，但并不希望将挤出材料加热至过高的温度，因为额外的能量成本将不能由任何加工优势平衡。因此，以上各范围的实际上限是100℃，更常见为80℃。
通常，预期熔融的混合物将在形成微粒前冷却至药物熔点之下的温度。熔融的第二活性物可以倾倒在静态或连续移动的冷却盘上。静态盘可以放置在冷却柜中。移动盘或移动带可具有额外的冷却单元，例如冷却水。冷却的熔融物形成固体，可以从带上刮掉，或者当其在连续移动带的一端落下时收集。优选的是，通过将熔融的混合物传递至移动冷却带、优选连续旋转冷却带上而使熔融的药物混合物冷却。所述带优选通过水冷却。根据于带的长度、熔融的药物混合物的量和带的速度，可以根据需要将水沿着带的长度或部分沿其长度而施用在其下侧。尤其优选至少在初期通过冷却单元冷却熔融的药物混合物，例如直至其开始固化为止。有利地是，所述带沿其基本上整个长度被水冷，并且具有使其冷却至固体状态所需的最小长度(例如3m～7m)。
固化的熔融物可以通过多种方法形成为微粒。例如，其可以粉碎或磨碎成微粒。可以进行研磨和/或筛分。如果其在移动带或移动鼓上冷却，则冷却的熔融物可碎裂成尺寸方便的块，随后进行研磨和/或筛分。
可以对粒状组合物进行筛分以确保熔融物微粒具有适宜于有效压片的尺寸。冷却熔融药物时制得的微粒优选在大型标准压片机中优选具有适于压片的尺寸。粒状组合物中的熔融微粒具有的平均粒径优选为10μm～2000μm，更优选50μm～1000μm，最优选100μm～400μm。熔融微粒的松密度为0.1g ml-1～1g ml-1，更优选0.3g ml-1～0.6g ml-1时得到有价值的结果。堆积密度为0.3g ml-1～0.7g ml-1(更优选0.4g ml-1～0.6g ml-1)时获得其它优选性质。此外，熔融微粒具有的孔隙率优选为0.5g/ml～2.0g/ml。
第二活性物在熔融微粒中的比例取决于治疗效果所需的剂量。如果需要相对较大的剂型，则低剂量药物，如氟比洛芬和酮洛芬所占可低至1重量％。然而，本发明的特别优势通过减少赋形剂的数目和/或量而获得。因此，第二活性物可形成高达100重量％的熔融微粒。因此，通常构想第二活性物通常形成熔融微粒的10重量％～100重量％，优选熔融微粒的50重量％～100重量％，更优选70重量％～100重量％。本发明的优选特征在于低熔融、高剂量的第二活性物如布洛芬可以与崩解剂配制为较小的剂型。因此，第二活性物适宜形成熔融微粒的60重量％～95重量％，优选熔融微粒的70重量％～95重量％，进而优选80重量％～95重量％。
可将固化的熔融微粒直接配制成组合制剂，或者将它们与额外粒状(extra-granular)组合物组合并配制为单位剂量。熔融微粒优选与包含第一活性物的额外粒状组合物完全组合以形成各组分的均匀混合物。这可通过传统的混合和共混技术实现。可用于促进该过程的装置的实例是：Ribbon Blender、IBC Blender、V-Bender和Plough Benders。实例包括将疏松粉末混合物填入袋或囊中或将其压制成片剂。片剂是本发明的优选单位剂型。片剂可以吞咽或咀嚼。意外地发现第二活性物的味道基本上被遮掩，这使得在吞咽制剂时剂型可以在口腔中保留一定时间。
本发明的压制片剂组合物可选地被覆有膜衣，所述膜衣例如可基于传统的纤维素聚合物如羟基丙基甲基纤维素，或传统的糖衣，例如基于蔗糖或乳糖。
本发明的粒状组合物还可以包含崩解剂。崩解剂的添加进一步改善了片剂在加入液体介质中时的崩解速率。崩解剂的实例包括一种或更多种的淀粉和改性淀粉(如小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟基丙基纤维素、褐藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁、膨润土和交联羧甲纤维素钠。优选的崩解剂是在水的作用下膨胀，由此使得片剂中的各组分崩解推出而进入水性崩解介质中的那些崩解剂。崩解剂的优选实例是交联羧甲纤维素钠和/或羟基乙酸淀粉钠，尤其是交联羧甲纤维素钠。崩解剂以有效崩解量存在，例如至多为制剂的50重量％(例如1重量％～50重量％)，更优选制剂的1重量％～25重量％，进而优选2重量％～20重量％，最优选2重量％～15重量％。
崩解剂是熔融微粒和/或额外粒状组合物的可选组分。崩解剂适宜形成熔融微粒的0.1重量％～25重量％，优选熔融微粒的3重量％～15重量％，最优选4重量％～10重量％。崩解剂可以以0.1重量％～25重量％，优选1重量％～15重量％，更优选2重量％～10重量％的量存在于额外粒状组合物中。
第一和第二活性物与崩解剂的比例取决于剂型中第一和第二活性物的比例。因此，根据两种活性物的剂量，该比例可预期落入20∶1～1∶20的范围，方便为10∶1～1∶10。对于相对高剂量的药物，第一和第二活性物与崩解剂的比例可以为20∶1～2∶1，优选10∶1～5∶1(重量份)。对于相对低剂量的药物，第一和第二活性物与崩解剂的比例适宜为1∶10～10∶1，优选1∶1～1∶5(重量份)。
尽管对于本发明的组合物的制造并非必要，不过需要时剂型还可以包含稀释剂。稀释剂可以是水溶性的，也可以是水不溶性的。适宜的水溶性稀释剂材料包括糖醇(如木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、赤藻糖醇)、糖(如蔗糖、果糖、乳糖、右旋糖)、环糊精、麦芽糊精和有机酸的盐(如柠檬酸钠和柠檬酸钾)。乳糖、柠檬酸钠和柠檬酸钾是特别优选的水溶性稀释剂。适宜的水不溶性稀释剂材料包括纤维素衍生物(如微晶纤维素)淀粉及其衍生物(预糊化淀粉)、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸钙。微晶纤维素和磷酸二钙是优选的水不溶性稀释剂。
稀释剂可优选包含碱性组分，如碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐等碱金属盐，其存在的程度为制剂的至多50重量％(例如1重量％～50重量％)，优选至多为40重量％(例如1重量％～40重量％)(更优选2重量％～35重量％，最优选10重量％～20重量％)。碱金属盐优选是钠盐或钾盐。进而优选的是，所述盐是钠或钾的柠檬酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，更优选碳酸氢钠或柠檬酸钠。第一和第二活性物(尤其是苯海拉明/布洛芬药物)与碱金属盐的比例可以为100∶1～1∶1(重量份)，优选为5∶1～1∶1(重量份)。优选的是，碱金属盐以至多为第一和第二活性物(如布洛芬)的等摩尔量的任何量引入。方便地是，引入亚摩尔量的碱金属盐。因此，碱金属化合物可为第一和第二活性物的至多100重量％，优选第一和第二活性物的50重量％，更优选至多10重量％。在本发明的优选压制片剂中，第一和第二活性物(尤其是苯海拉明/布洛芬药物)与碱金属盐混合。碱金属盐优选引入在熔融微粒中。
在适宜于施用前分散在水中的制剂中，稀释剂的水平可很高，例如高达制剂的50重量％(如0重量％～50重量％，优选0重量％～40重量％)从而获得所需的分散性质。优选的是，稀释剂不形成制剂的大于25重量％(如0重量％～25重量％)，因为这会增加组合物的成本和制造成本。因此，为使成本最小，优选的是稀释剂以制剂的0重量％～20重量％、更优选0重量％～10重量％的量加入制剂中。如果存在，则稀释剂优选以制剂的0.1重量％～25重量％、更优选制剂的0.1重量％～20重量％、进而优选0.1重量％～10重量％、最优选1重量％～5重量％的程度使用。
稀释剂可以包含在非水性颗粒、熔融微粒中，和/或可以是额外粒状组合物的一部分，或者根据需要可以引入到所有成分中。如果需要，稀释剂的添加量优选为额外粒状成分的至多30重量％(即0.1重量％～30重量％)，不过要使剂型的尺寸和成本最小化，理想的是包含最少量的该额外的赋形剂。因此，如果使用稀释剂，则额外粒状组合物中包含的稀释剂可适宜地为至多30重量％(即0.1重量％～30重量％)，优选0.1重量％～15重量％，更优选0.1重量％～10重量％。如上所述，稀释剂可以存在于非水性颗粒和/或熔融微粒中，例如以非水性微粒和/或熔融微粒的0重量％～30重量％(如0.1重量％～30重量％)的量存在。如果存在稀释剂，则稀释剂方便地形成非水性颗粒和/或熔融微粒的1重量％～20重量％，更优选1重量％～10重量％。
制剂还可以包含表面活性剂，其含量适合于表面活性剂的性质，优选为制剂的0.05重量％～10重量％。表面活性剂可以包含在非水性颗粒、熔融微粒和/或额外粒状组合物中。优选的表面活性剂是十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、氢化蓖麻油及其衍生物、聚氧化乙烯表面活性剂(包括聚氧化乙烯油、包括硬脂酸酯的脂肪酸酯)和山梨聚糖酯。它们的使用程度可以是所有的熔融微粒、非水性熔融颗粒和额外粒状组合物或其中的任一种或更多种的0.05重量％～5重量％，优选0.1重量％～3重量％，更优选0.2重量％～2重量％。
额外粒状组合物包含引入到制剂中且并不包含在固化的熔融微粒和/或非水性颗粒中的组分。额外粒状组合物的组分与活性物微粒的混合可以同时进行，或者在制备制剂的过程中相继的阶段进行。本发明的特别优势优选在于额外粒状组合物的所有组分在制造过程的单个阶段与活性物微粒组合。此外，优选的是，在该阶段额外粒状组合物中的组分相继地与活性物微粒结合。制剂包含活性物微粒和额外粒状组合物的均匀混合物。额外粒状组合物适宜地均匀分布在整个制剂中。
额外粒状组合物还可以包含流动的酸如胶体二氧化硅和滑石。胶体二氧化硅是不溶性的，具有的表面积适宜地大于50m2g-1，更优选大于100m2g-1，尤其是为150m2g-1～250m2g-1。
必要时可以将润滑剂引入到用于与熔融微粒混合的额外粒状组合物中。可使用用于第一和第二活性物的传统润滑剂例如硬脂酸、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁或硬脂酸钙。这些物质可以以制剂的0.05重量％～5重量％、优选0.1重量％～2重量％的量存在。可进一步以剂型的至多4重量％的量，例如剂型的0.5重量％～2重量％的量包含诸如滑石等防粘剂，防粘剂优选作为额外粒状组合物的一部分。
根据需要可以将本领域技术人员已知的其它常用压片用赋形剂引入到本发明的压制片剂组合物中，不过应当理解本发明的主要优势在于使获得具有良好溶解特性的快速崩解片剂所需的赋形剂的数目最少。
崩解剂优选是引入到第一和第二活性物(优选苯海拉明/布洛芬)微粒中的唯一组分，或者它们与稀释剂和可选的表面活性剂以及其它压片用赋形剂组合。因此，在一个优选实施方式中，微粒可包含大于90重量％的第一和第二活性物及崩解剂(或由它们构成)(即90重量％～100重量％)。优选的熔融物微粒包含第二活性物(优选布洛芬)、崩解剂和可选的表面活性剂和/或稀释剂。在另一优选的实施方式中，制剂包含大于90重量％(即95重量％～100重量％)的第一和第二活性物、酸性成分和崩解剂的组合。进而优选的是，制剂基本上(即98重量％～100重量％)由第一和第二活性物以及崩解剂的组合构成。另一优选的熔融物微粒主要由第二活性物(优选布洛芬)、崩解剂和表面活性剂构成。另一优选的微粒主要由第二活性物(优选布洛芬)、崩解剂和表面活性剂构成。第二活性物优选布洛芬。
布洛芬及其衍生物主要是抗炎、止痛和解热药剂，不过也被提议用于其它治疗用途，包括治疗牙周骨丢失、搔痒症和阿尔茨海默氏病。因而表明本发明的剂型可用于布洛芬有效的所有治疗用途的治疗，包括类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、血清反应阴性关节病、关节周围失调和软组织损伤。它们还可用于治疗术后疼痛、产后痛、牙痛、痛经、头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛和/或肌肉骨骼疼痛，或者与下列疾病有关的疼痛或不适：呼吸道感染、感冒或流感、痛风或晨僵。
因此，在本发明的另一个方案中，提供用于治疗疼痛和/或炎症和/或发热的本发明的组合物。此外，本发明还提供治疗疼痛和/或炎症和/或发热的方法，所述方法包括对需要的哺乳动物施用本发明的组合物。
本领域的技术人员已知各种第二活性物的有效治疗的单位剂量。例如，它们可以包含第二活性物至5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg的程度。使用衍生物时，通常可选择准确的单位剂量以提供相当于以上给出的第二活性物的剂量。对于此处描述的治疗，布洛芬的最大日剂量通常为3200mg。单一单位日剂量可以为100mg。优选的单位剂量为100mg～400mg，更优选100mg～300mg，尤其是200mg的布洛芬。氟比洛芬的最大日剂量通常为300mg。单一单位剂量可以为12.5mg。优选的单位剂量为12.5mg～150mg，更优选25mg～100mg，尤其是50mg的氟比洛芬。萘普生的最大日剂量通常为1500mg。单一单位日剂量可以为125mg。优选的单位剂量为220mg～750mg，更优选220mg～500mg，尤其是220mg～250mg的萘普生。酮洛芬的最大日剂量通常为200mg。单一单位剂量可以为25mg。优选的单位剂量为25mg～100mg，更优选25mg～75mg，尤其是50mg的酮洛芬。
在优选的特征中，额外粒状组合物还包含二氧化硅、硬脂酸或其盐、表面活性剂和稀释剂中的至少一种。
在本发明的优选过程中，所述第二活性物包含布洛芬。
优选的是，非水性湿颗粒除了包含第一活性物之外还包含其它必要的赋形剂，例如选自褐藻酸、三盐基磷酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素粉、壳聚糖、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、多库酯钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、预糊化淀粉的崩解剂；选自乳糖BP、阿拉伯胶、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、长角豆胶、壳聚糖、糖粉、棉籽油、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、葡萄糖液、甘油二十二烷酸酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硅酸铝镁、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、微晶纤维素、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、海藻酸钠、预糊化淀粉、硬脂酸、蔗糖、向日葵油、玉米蛋白的粘合剂。
用于非水性颗粒的适宜溶剂包括：异丙醇(IPA)和造粒领域技术人员公知的其它溶剂，或它们的混合物。
优选的是，将异丙醇用作湿造粒用溶剂。
非水性指的是湿造粒在具有小于30％的水、更优选小于10％的水、最优选小于1％的水的溶剂中进行。
优选的是，熔融挤出物可通过任何合适的技术制造，该技术将熔融活性物与必要时可选的其它赋形剂一同挤出，其中所述其它赋形剂可以在熔融或非熔融状态、优选非熔融状态挤出。熔融微粒是指利用任何适宜的工艺、优选通过物理分解如研磨、撞击等而已经减小至合适粒径的固体熔融挤出物。
优选的是，片剂中第一活性物的剂量范围可以是符合安全性和功效的任何适宜剂量。优选的是，片剂中第二活性物的剂量范围可以是符合安全性和功效的任何适宜剂量。两种活性物的适宜范围独立地包含0.1mg～2000mg，更优选0.5mg～1000mg，最优选1mg～500mg。
单一片剂中布洛芬的优选剂量范围是25mg～500mg，更优选50mg～400mg，最优选200mg～300mg，典型地为250mg。
单一片剂中苯海拉明的优选剂量范围是1mg～200mg，更优选5mg～100mg，最优选20mg～50mg，典型地为50mg。苯海拉明的优选日剂量为50mg～400mg，更优选100mg～300mg，尤其是200mg。
单一片剂中第一和第二活性物的比例根据安全性和功效可以在很宽的范围内，例如，第一活性物与第二活性物的比例可以为1∶1000～1000∶1(重量/重量)，更优选1∶100～100∶1，最优选1∶50～50∶1。
在布洛芬:苯海拉明的组合中，优选比例为50∶1～1∶2，更优选20∶1～1∶1，最优选15∶1～2∶1，典型地为8∶1。
优选的是，湿颗粒与熔融微粒的比例为1∶10～5∶1，更优选1∶5～2∶1，最优选1∶1～1∶3。
优选的是，可选的其它赋形剂可以选自本领域的技术人员公知的那些赋形剂。
其它赋形剂典型地包括润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸钙。
附图说明
参考所附实施例和附图对本发明进行说明，这种参考不具限制性，图中：
图1是熔融挤出物制造装置的示意性侧视图。
图2表示挤出机的透视图，所述挤出机已经移除了圆筒的顶部，显示出螺杆构造的细节。
图3表示在挤出机上安装的端板的俯视图。
图4表示显示了由安装在挤出机上的端板送至冷却带上的挤出物和使用挤出物中的带状物的透视图。
具体实施方式
崩解时间(分钟)
使用European Pharmacopoeia 1986，Ref V.5.1.1(updated 1995)中描述的崩解方法，用自来水(pH约为7)作为液体测定崩解时间。该方法测定了6种以各实施例的制剂制备的片剂的崩解时间(秒)。
挤出装置
参考图1，挤出装置(2)包括进料斗(4)、其上安装有具有端板(44)的挤出机(6)、冷却挤出物(50)的冷却带(8)和收集斗(10)。
参考图2，挤出机是APV MPC40双螺杆挤出机(具有直径为40mm的筒；长度与筒直径的比为1∶20，以600rpm的挤出机速度使用)。挤出机包括挤出机筒(12)、双螺杆轴(14，16)、粉末入口(18)、由水冷夹套(24)包封的传输区(20)(长度为44cm)、由热夹套(30)包封的加热混合区(28)(长度为36cm)和挤出机出口(42)。
在传输区(20)中，螺杆轴各自设置有齿合前向旋转螺旋杆(22)，由此必要时可混合有赋形剂的第二活性物被传输至加热混合区(28)。传输过程中，对第二活性物进行脱气，活性物中生成的热通过水冷夹套(24)除去。在加热混合区(28)中，螺杆轴各自设置有下列配置：用以捏合加热混合区中的材料的分别以30°、60°和90°偏移的正刮擦桨叶(31、32、33)、用以对混合物进一步作用并在药物混合物中产生内热的半尺寸桨叶(34)、经配置以提供充分的混合作用的齿合捏合桨叶(36)、用以提供反向流动从而维持混合区内压力的反向螺旋杆(38)、以及用以运送熔融挤出物通过挤出机的出口(42)的螺旋前向旋转螺杆(40)。
参考图3，显示了使用带状挤出物的更具体的实施方式。端板(44)安装在挤出机筒的末端，从而使液体挤出物由挤出机筒进入端板。端板由传递自挤出机主体的热而加热。端板中的通道(46)将熔融挤出物分成多股细流。
参考图4，熔融挤出物的流束由端板(44)流出从而在连续旋转的不锈钢冷却带(8)(速度为6.6m/分钟)上形成带状物(50)，对该冷却带沿其全长进行水冷。端板(44)至收集斗(10)的带长为4m。保护栅(46)防止由端板流出的挤出物中断。
比较例1
布洛芬200mg-苯海拉明HCl 25mg片剂
比较例1具有化学稳定性但不具有物理稳定性。表1显示了比较例1的组成。表3显示了在4℃和40℃/75％RH保持6个月后，与Nytol片剂(比较物3)比较的苯甲酮(苯海拉明HCl的降解产物)的量和片剂的崩解时间。
表1.比较例1
  组分   mg/片       重量％
  苯海拉明HCl   25          8.27
  布洛芬38   200         66.23
  交联羧甲纤维素钠   30          9.93
  柠檬酸钠BP Pdr   43.5        14.40
  十二烷基硫酸钠   0.5         0.17
  无水胶体二氧化硅   1           0.33
  硬脂酸   2           0.66
  总计   302mg
制造方法
布洛芬、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠和十二烷基硫酸钠在桶混机中充分预混以形成均匀的混合物。使固体粉末状混合物通过进料斗(4)以120kg/小时～180kg/小时的速率供应至粉末入口(18)以进入挤出机的水冷传输区(20)。在传输区(20)中，粉末状混合物在螺旋杆之间充分捏合并传输至挤出机的加热混合区，在该区域挤出机筒被加热至100℃。在加热混合区中，混合物于齿合桨叶(31、32、33)之间受到作用，所述齿合桨叶产生剪切诱发热以确保布洛芬完全熔融。挤出材料的温度达到约10℃～30℃。然后挤出材料进一步受到半尺寸桨叶(34)、捏合桨叶(36)和对体系产生背压进而对加热区加压的反向螺旋杆(38)的作用。前向旋转螺杆(40)使挤出物在压力下通过挤出机的出口(42)并通过端板供料。
对固化挤出物的长条状物进行研磨并通过圆孔尺寸为1mm的筛进行筛分以提供颗粒材料。
然后将粉末状苯海拉明HCl研碎进入挤出物。加入硬脂酸和无水胶体二氧化硅，全部混合物使用涡旋混合机混合。
比较例2
比较例2具有物理稳定性但不具有化学稳定性。表2显示了比较例2的组成。表3显示了在4℃和40℃/75％RH保持6个月后，与Nytol片剂(比较物3)比较的苯甲酮(苯海拉明HCl的降解产物)的量和片剂的崩解时间。
表2.比较例2
  组分   mg/片         重量％
  苯海拉明HCl   25            5.49
  布洛芬50   200           43.96
  交联羧甲基纤维素钠   15            3.30
  微晶纤维素   140           30.77
  乳糖BP   70            15.38
  硬脂酸钙   3             0.66
  硬脂酸   2             0.44
  总计   455mg
制造方法
比较例2的苯海拉明HCl与交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和乳糖混合。随后使用水对该混合物进行颗粒化。微粒干燥时，加入布洛芬、硬脂酸钙和硬脂酸，全部混合物使用涡旋混合机混合。
表3.于6个月时间点测试的制剂
Figure G2008800094961D00211
实施例1同时具有物理稳定性和化学稳定性。表4显示实施例1的组成。表5显示在热和湿度的加速条件下5天后，与Nytol片剂(比较物3)比较的苯甲酮(苯海拉明HCl的降解产物)水平和片剂的崩解时间。
表4.实施例1
  组分   mg/片        重量％
  苯海拉明HCl   25           5.52
  微晶纤维素   100          22.08
  乳糖BP   50           11.04
  布洛芬   200          44.16
  交联羧甲基纤维素钠   30           6.62
  柠檬酸钠BPPdr   43.5         9.60
  硬脂酸钙   2            0.44
  硬脂酸   2            0.44
  总计   453mg
制造方法
苯海拉明HCl与微晶纤维素和乳糖混合。然后使用IPA对该混合物进行颗粒化。经干燥的微粒与经研磨的挤出物(如比较例1中)、硬脂酸和硬脂酸钙混合。
表5.5天后的加速稳定性数据(50℃)：实施例1对比较例3
在广口瓶中装入1ml水的小瓶并密封。
挤出工序
如上所述，布洛芬的粉末混合物经由螺杆进料料斗体系导入双螺杆挤出机的APV直径为40mm的加热室。仅使布洛芬熔融，而交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和柠檬酸钠均是不溶的并在熔融的布洛芬中保持分散。调节进料速率以确保布洛芬自挤出机出现时令人满意地熔融。典型的进料速率为每小时120kg～180kg。挤出机中的各组分一般在110℃～130℃的温度范围内加热，而且受到挤出机中的螺杆配置的作用直至布洛芬完全熔融。挤出物的连续熔融带状物由挤出机排出至冷却不锈钢带的表面上。挤出体系的图如图1～4所示。
挤出物在沿移动冷却带的长度行进时冷却并固化成固体。在带的末端收集固体物，使用锥形磨进行研磨以制造适宜的颗粒，并传输用于混合。
请注意所有与本申请有关的与本说明书同时提交或先于本说明书提交的、并且通过本说明书而对公众查阅开放的论文和文件，所有这些论文和文件的内容以引用的方式引入本文。
本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和图)中公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任意组合进行组合，至少一部分这样的特征和/或步骤相互排斥的组合除外。
本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和图)中公开的各特征可以由用作相同、等同或类似目的的选择性特征替代，除非另外明确指出。因此，除非另外明确指出，公开的各特征仅仅是等同或类似特征的普通系列的一个实例。
本发明不限于前述实施方式的细节。本发明可拓展至本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和图)中公开的任何新型的特征之一或特征的任何新型组合，或者拓展至由此公开的任何新型的任何方法或过程的步骤之一或步骤的任何新型组合。

Claims (9)

1.一种至少包含第一和第二活性物的片剂，所述第一活性物是非水性颗粒的形式，所述第二活性组分是熔融挤出的水性或非水性微粒或颗粒的形式，所述第一和第二活性物形式以及必要时可选的其它赋形剂一起混合并形成为片剂。
2.如权利要求1所述的片剂，其中所述第一活性物选自抗组胺药、拟交感神经药(减充血药)、镇咳药-止咳药和祛痰药，所述药物选自氯屈米、溴苯那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、卡比沙明、溴苯海拉明、苯茚达明、吡拉明、阿扎他定、假麻黄碱、苯丙醇胺、苯肾上腺素、咳美芬、右美沙芬、可待因、水合萜品、愈创甘油醚。
3.如权利要求2所述的片剂，其中所述第一活性物是苯海拉明或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1～3中任一项所述的片剂，其中所述第二活性物选自适宜的非甾体抗炎药。
5.如权利要求4所述的片剂，其中所述非甾体抗炎药选自下述种类中的任一种：
a.丙酸衍生物；
b.乙酸衍生物；
c.灭酸衍生物；
d.联苯羧酸衍生物；和
e.昔康类药物。
6.如权利要求4或5所述的片剂，其中苯基丙酸是所述非甾体抗炎药，并且选自布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。
7.如权利要求1～6中任一项所述的片剂，其中湿颗粒∶熔融微粒的重量比是1∶10～5∶1。
8.如权利要求1～7中任一项所述的片剂，其中所述熔融微粒是布洛芬，所述布洛芬∶苯海拉明的重量比是50∶1～1∶2。
9.一种制造单位剂型如片剂的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)制造第一活性物的非水性颗粒；
(ii)制造第二活性物的熔融挤出微粒；
(iii)混合所述第一和第二活性物微粒；和
(iv)使所述微粒形成为单位剂型。
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