CN101622358B - 用于电化学测试条的使用钌六胺作为介质的试剂制剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述的是可能测量分析物的测试条的各种实施方案。测试条可以包括工作电极和参比电极，其中试剂制剂放置在工作电极上。试剂制剂可以包被在测试条上。试剂制剂包括酶、钌六胺介质以及用于溶解酶和钌六胺介质的溶液。试剂制剂可以包被在测试条上。试剂制剂包括酶、钌六胺介质以及用于溶解酶和钌六胺介质的溶液。钌六胺具有约15％-约20％(介质的重量/体积)的溶液浓度。酶可以是葡糖氧化酶和葡糖脱氢酶。

Description

用于电化学测试条的使用钌六胺作为介质的试剂制剂
1.优先权
本申请根据35U.S.C.§119要求临时申请S.N.60/850,221的优先权利益，所述临时申请于2006年10月5日提交，名称为：“A REAGENTFORMULATION USING A RUTHENIUM BASED MEDIATOR FORELECTROCHEMICAL TEST STRIPS”，所述申请整体引入本文作为参考。
2.相关领域的描述
电化学葡萄糖测试条，例如可从LifeScan，Inc.获得的，
Figure G2007800449729D00011
Figure G2007800449729D00012
全血测试试剂盒中使用的那些，设计为测量来自患有糖尿病的患者的血样中的葡萄糖浓度。葡萄糖的测量基于葡萄糖经由葡糖氧化酶(GO)的特异性氧化。可以在葡萄糖测试条中发生的反应概括于下文的反应式1和2中。
葡萄糖+GO(ox)→葡糖酸+GO(red)            反应式1
GO(red)+2Fe(CN)6 3-→GO(ox)+2Fe(CN)6 4-    反应式2
如反应式1中举例说明的，葡萄糖通过氧化形式的葡糖氧化酶(GO(ox))而氧化成葡糖酸。应当指出GO(ox)也可以称为“氧化型酶”。在反应式1中的反应过程中，氧化型酶GO(ox)转变成其还原状态，这表示为GO(red)(即，“还原型酶”)。接下来，还原型酶GO(red)通过与Fe(CN)6 3-(称为氧化型介质或高铁氰化物)反应被再氧化回到GO(ox)，如反应式2中举例说明的。在GO(red)再生回到其氧化状态GO(ox)的过程中，Fe(CN)6 3-被还原成Fe(CN)6 4-(称为还原型介质或亚铁氰化物)。
当如上所述的反应由应用于2个电极之间的测试电压来进行时，测试电流可以通过还原型介质在电极表面上的电化学再氧化来产生。因此，因为在理想环境中，在上文描述的化学反应过程中产生的亚铁氰化物的量与置于电极之间的样品中的葡萄糖量成正比，所以产生的测试电流将与样品的葡萄糖含量成比例。介质例如高铁氰化物是接受来自酶例如葡糖氧化酶的电子随后将电子给予电极的化合物。随着样品中葡萄糖浓度增加，形成的还原型介质的量也增加；因此，在起因于还原型介质的再氧化的测试电流和葡萄糖浓度之间存在直接的联系。特别地，电子经过电接口的转移导致测试电流的流动(关于被氧化的每摩尔葡萄糖2摩尔电子)。起因于葡萄糖的引入的测试电流因此可以称为葡萄糖电流。
因为知道血液中的葡萄糖浓度非常重要，特别是在患有糖尿病的人中，所以使用上文描述的原理已开发了测试仪表，以使得普通人能够在任何给定时间取样且测试其血液以用于测定其葡萄糖浓度。产生的葡萄糖电流通过测试仪表进行检测，且使用算法转变成葡萄糖浓度读数，所述算法经由简单数学公式使测试电流与葡萄糖浓度相关。一般而言，测试仪表与一次性测试条结合使用，所述测试条包括样品接受室和放置在样品接受室内的至少2个电极，加上酶(例如葡糖氧化酶)和介质(例如高铁氰化物)。在使用中，用户刺破其手指或其他方便的部位以诱导出血，且将血样引入样品接受室，从而开始上文描述的化学反应。
在电化学术语中，仪表的功能是双重的。首先，它提供使电接口极化且允许电流在碳工作电极表面上流动的极化电压(在
Figure G2007800449729D00021
的情况下约400mV)。其次，它测量在阳极(工作电极)和阴极(参比电极)之间的外电路中流动的电流。测试仪表因此可以视为以双电极模式操作的简单电化学系统，尽管在实践中，第三个且甚至第四个电极可以用于促进葡萄糖的测量和/或执行测试仪表中的其他功能。
如先前所述，基于反应式1和2中描述的反应，还原型介质的量应与生理学流体中存在的葡萄糖浓度成比例。在某些情况下，氧化型介质例如高铁氰化物在潮湿环境的存在下可以转变成亚铁氰化物(还原型介质)。还原型介质经由非葡萄糖依赖性反应的产生可以引起错误升高的待测量的葡萄糖浓度，这依次影响测定的精确度。
干扰化合物的存在也可以引起测试电流错误地升高，因为干扰化合物可以在工作电极处变成氧化的。此外，氧化型介质可以通过干扰化合物变成还原的，其中所产生的还原型介质可以在工作电极处变成氧化的。用于减少干扰化合物的效应的一种策略是使用在工作电极和参比电极之间相对低的测试电压。为了采用较低的测试电压，试剂制剂需要具有较低的氧化还原电压的介质。
同样，申请人认识到存在关于使用这样的介质的极大需要，所述介质在湿度的存在下不转变成还原状态且具有相对低的氧化还原电压。此外，此种介质需要掺入试剂制剂内，所述试剂制剂可以以坚固方式容易地包被在测试条上，从而使得葡萄糖测量能够精确和准确。
发明概述
在一个实施方案中，提供了能够测量分析物的测试条。测试条可以包括工作电极和参比电极，其中试剂制剂放置在工作电极上。试剂制剂可以包被在测试条上。试剂制剂包括酶、钌六胺介质以及用于溶解酶和钌六胺介质的溶液。钌六胺具有约15％-约20％(介质的重量/体积)的溶液浓度。酶可以是葡糖氧化酶和葡糖脱氢酶。当使用葡糖氧化酶时，酶活性/单位体积可以为约1500单位/mL-约8000单位/mL。用于溶解酶的溶液可以是缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐或柠康酸盐。当使用磷酸盐缓冲液时，pH可以是约7。
在另一个实施方案中，试剂制剂可以进一步包括具有亲水和疏水结构域的填充物。在一个实施方案中，填充物可以是二氧化硅例如Cab-o-Sil TS 610。制剂可以使用丝幕印刷的方法放置在工作电极上。丝幕可以具有固定多根交织的线的框。多根交织的线可以形成多个开放矩形空间以用于允许试剂制剂通过其中。多根交织的线可以具有线间距和线直径。线间距可以为约90根线/厘米-约120根线/厘米。线直径可以为约30微米-约50微米。
在另一个方面，测试条包括基质、2个电极和试剂。一般平面的基质从第一个末端延伸到第二个末端。第一个和第二个电极放置在基质上，接近第一个和第二个末端之一，在其上放置有试剂层。试剂层具有在缓冲液中浓度为约15％-约20％(重量/体积)的钌六胺三氯化物，从而使得于40℃在75％相对湿度下贮存7天后，在约400毫伏下测试血样时，测试条基本上不显示对参考的偏移中的增加。
在进一步的方面，提供了包括基质、2个电极和试剂的测试条。一般平面的基质从第一个末端延伸到第二个末端。第一个和第二个电极放置在基质上，接近第一个和第二个末端之一，在其上放置有试剂层。试剂层具有带有在缓冲液中浓度为约15％-约20％(重量/体积)的钌六胺三氯化物的试剂层，从而使得在约400毫伏下用具有约0mg/dL-约20mg/dL的尿酸浓度的约70mg/dL血糖样品进行测试时，测试条基本上不显示对参考的偏移中的增加。
在进一步的方面，提供了包括基质、2个电极和试剂的测试条。一般平面的基质从第一个末端延伸到第二个末端。第一个和第二个电极放置在基质上，接近第一个和第二个末端之一，在其上放置有试剂层。试剂层具有带有酶和在缓冲液中浓度为约15％-约20％(重量/体积)的钌六胺三氯化物的试剂层，从而使得在约400毫伏下用具有约0mg/dL-约50mg/dL的龙胆酸浓度的约70mg/dL血糖样品进行测试时，测试条基本上不显示对参考的偏移中的增加。
附图简述
本发明的新特征在附加权利要求中特别阐述。本发明的特征和优点的更好理解将通过参考下述详述和附图而获得，所述详述阐述在其中利用本发明的原理的举例说明性实施方案，且在所述附图中：
图1举例说明了未装配的测试条的现有技术实施方案的顶部分解透视图；
图2举例说明了如图1中所示的现有技术测试条在其已装配后的俯视图；
图3举例说明了与如图1和2中所示的现有技术测试条连接的测试仪表的俯视图；
图4举例说明了与图1和2的测试条形成电连接的图3的测试仪表的简化示意性视图。
图5a是举例说明将施加的测试电压从图3的测试仪表施加到图1和2的测试条进行测试时间间隔tT的图表，用于产生可以用于计算分析物浓度的测试电流；
图5b是举例说明从图3的测试仪表向图1和2的测试条施加测试电压和开路(open-circuit)时间间隔进行测试时间间隔tT的替代实施方案的图表，用于产生可以用于计算分析物浓度的测试电流；
图5c是图5b的图表的放大视图，举例说明了用于检测流体的施加的测试电压、开路时间间隔和用于测量分析物浓度的另一次施加的测试电压的系列施加；
图6是举例说明当血样应用于图1和2的测试条时，起因于图5a施加的测试电压的测试电流的图表；
图7举例说明了在另一个实施方案中的未装配的测试条的顶部分解透视图；
图8是显示关于使用基于高铁氰化物的试剂层的测试条，测试条测量的对参考测量的平均偏移的图表，所述测试条在室温下在干燥环境中(实心圆圈)或于40℃在75％相对湿度(RH)中(空心正方形)贮存7天；
图9是显示关于使用基于钌的试剂层的测试条，测试条测量的对参考测量的平均偏移的图表，所述测试条在室温下在干燥环境中(实心圆圈)或于40℃在75％相对湿度(RH)中(空心正方形)贮存7天；
图10是显示关于使用基于高铁氰化物的试剂层(空心三角形)或基于钌的试剂层(实心菱形)的测试条，测试条测量的对参考测量的平均偏移的图表，其中血样具有不同浓度的尿酸；和
图11是显示关于使用基于高铁氰化物的试剂层(空心三角形)或基于钌的试剂层(实心菱形)的测试条，测试条测量的对参考测量的平均偏移的图表，其中血样具有不同浓度的龙胆酸。
本发明的举例说明性实施方案的详述
本发明的实施方案涉及用于在电化学测试条中使用的试剂制剂。特别地，实施方案包括使用钌六胺作为介质以使得能够制备测试条，所述测试条在高湿度环境条件下具有增加的稳定性和/或还具有减少的干扰化合物氧化。在实施方案中，描述了可以以坚固方式容易地包被在测试条上的试剂制剂，从而使得葡萄糖测量能够精确和准确。
图1是现有技术测试条100的分解透视图，其包括放置在基质5上的6个层。这6个层可以是传导层50、绝缘层16、试剂层22、粘着层60、亲水层70和顶部层80。测试条100可以在一系列步骤中进行制备，其中传导层50、绝缘层16、试剂层22、粘着层60使用例如丝幕印刷方法顺次放置在基质5上，如美国授权前(Pre-Grant)公开号US20050096409A1以及公开的国际申请号WO2004040948A1、WO2004040290A1、WO2004040287A1、WO2004040285A2、WO2004040005A1、WO2004039897A2和WO2004039600A2。在可替代实施方案中，墨水喷射方法可以用于放置试剂层22，这在美国专利号6,179,979中得到描述。亲水层70和顶部层80可以从连续长胶片(roll-stock)进行放置且层叠在基质5上。测试条100具有远侧部分3和近侧部分4，如图1和2中所示。
如图2中所示，完全装配的测试条100包括通过其可以将血样抽取到样品接受室92内的入口90。入口90可以通过贯穿测试条100的远侧部分3来形成。如图3中举例说明的，血样94可以应用于入口90，以填充样品接受室92，从而使得葡萄糖可以进行测量。第一个粘着垫24和第二个粘着垫26的侧面边缘定位接近于试剂层22，其各自限定样品接受室92的壁。样品接受室92的底部部分或“底板”包括基质5、传导层50和绝缘层16的部分。样品接受室92的顶部部分或“顶板”包括远侧亲水部分32。
对于测试条100，如图1中举例说明的，传导层50包括参比电极10、第一个工作电极12、第二个工作电极14、第一个接触器13、第二个接触器15、参比接触器11、第一个工作电极印制线(track)8、第二个工作电极印制线9、参比电极印制线7和条检测棒17。传导层可以是碳墨，例如美国专利号5,653,918中描述的那种。第一个接触器13、第二个接触器15和参比接触器11可以适合于与测试仪表200电连接。第一个工作电极印制线8提供从第一个工作电极12到第一个接触器13的电连续途径。类似地，第二个工作电极印制线9提供从第二个工作电极14到第二个接触器15的电连续途径。类似地，参比电极印制线7提供从参比电极10到参比接触器11的电连续途径。
在图1中，绝缘层16包括使参比电极10、第一个工作电极12和第二个工作电极14的部分暴露的孔18，其可以由液体样品浸湿。例如，绝缘层16可以是Ercon E6110-116 Jet Black InsulayerTM墨，其可以购自Ercon，Inc(Waltham，Massachusetts)。
试剂层22可以放置在传导层50、基质5和绝缘层16的部分上，如图1中举例说明的。试剂层22可以包括化学制品例如与葡萄糖选择性反应的酶和介质。酶的例子可以是葡糖氧化酶，且介质的例子可以是高铁氰化物。
适合于在本发明中使用的酶的例子可以包括葡糖氧化酶或葡糖脱氢酶。更具体而言，葡糖脱氢酶可以具有吡咯并喹啉醌(pyrrylo-quinoline quinone)辅因子(缩写为PQQ或可以称为其俗名methoxatin)。适合于在本发明中使用的介质的例子可以包括高铁氰化物或钌六胺三氯化物([RuIII(NH3)6]Cl3，且还可以简称为钌六胺)。在如反应式1和2中举例说明的反应过程中，可以产生成比例量的还原型介质，对其进行电化学测量以用于计算葡萄糖浓度。适合于在实施方案中使用的试剂制剂或墨的例子可以在美国专利5,708,247、6,046,051和6,241,862；美国授权前公开号20030217918A1；公开的国际申请WO01/67099和WO01/73124中找到。
试剂层22可以由酶墨或制剂形成，其放置在传导层上且干燥。酶墨或制剂一般包含液体例如缓冲液，用于分配和/或溶解用于分析物例如葡萄糖的电化学检测的材料。可能适合于制剂的缓冲液可以是磷酸盐、柠檬酸盐和柠康酸盐。
在实施方案中，制剂可以包括200mM磷酸盐缓冲液，所述缓冲液具有约7的pH和约5％和更大，优选约10％和更大，且更加优选约15％-约20％(基于介质的重量/缓冲液的体积的百分比)的钌六胺介质浓度。选择约7的pH，因为当使用钌六胺作为介质时，葡糖氧化酶在这个pH下具有足够高的活性。关于钌六胺浓度的上界可以基于其溶解性进行选择。当酶墨配制为具有超过20％的钌六胺浓度时，钌六胺的固体颗粒可以存在于试剂层22中，其在测试过程中不溶解。不溶解的钌六胺的存在可以引起测试条之间的准确度的减少。当酶墨配制为具有小于15％的钌六胺浓度时，测试电流值的量级可以随着钌六胺的浓度而减少。一般而言，不希望测试电流值的量级依赖于钌六胺的浓度，因为钌六胺浓度中的小变化将引起测试电流值中的变异性，且依次引起条批次之间的变异性。
在实施方案中，制剂可以具有约1500单位/mL-约8000单位/mL的酶活性范围。酶活性范围可以这样选择，从而使得葡萄糖电流不依赖于制剂中的酶活性水平，只要酶活性水平在上述范围内。酶活性应足够大，以确保所得的葡萄糖电流将不依赖于酶活性中的小变异。例如，如果酶活性小于1500单位/mL，那么葡萄糖电流将依赖于制剂中的酶活性的量。另一方面，对于超过8000单位/mL的酶活性水平，可能出现其中葡糖氧化酶不能充分溶解于制剂中的溶解性问题。葡糖氧化酶可以从Biozyme Laboratories International Limited(San Diego，California，U.S.A.)商购获得。葡糖氧化酶可以具有约250单位/mg的酶活性，使用其中酶活性单位基于在pH 7和25℃下的邻联茴香胺测定。
包含具有疏水和亲水结构域的填充物的酶墨可以使用丝幕印刷方法放置在工作电极上。填充物的例子可以是二氧化硅例如Cab-o-Sil TS610，其从Cabot Inc.，Boston，Massachusetts商购可得。一般地，丝幕可以为固定多根交织的线的矩形框的形式。多根交织的线形成多个开放矩形空间以用于允许酶墨通过其中。开放空间的密度和大小影响变得放置在传导层上的酶墨的量。影响酶墨放置的交织的线的特征是线间距和线直径。线间距可以为约90根线/厘米-约120根线/厘米。线直径可以为约30微米-约50微米。更具体而言，在实施方案中，适合于丝幕印刷具有钌六胺和葡糖氧化酶的酶墨的丝幕可以具有约120根线/厘米的线间距和约34微米的线直径。
对于测试条100，粘着层60包括第一个粘着垫24、第二个粘着垫26和第三个粘着垫28，如图1中举例说明的。粘着层60可以包括基于水的丙烯酸共聚物压感粘合剂，其从位于Tring，Herts，UnitedKingdom(部分#A6435)的Tape Specialties LTD商购可得。粘着层60放置在绝缘层16、传导层50和基质5的部分上。粘着层60使亲水层70与测试条100结合。
亲水层70包括远侧亲水部分32和近侧亲水部分34。亲水层70可以是具有一个亲水表面例如防雾涂层的聚酯，其从3M商购可得。
对于测试条100，顶部层80包括如图1中举例说明的透明部分36和不透明部分38。顶部层80放置在亲水层70上且与亲水层70粘着。顶部层80可以是聚酯。应当指出透明部分36基本上叠盖远侧亲水部分32，这允许用户在视觉上确认样品接受室92是否充分填充。不透明部分38帮助用户观察有色流体例如样品接受室92内的血液和顶部层80的不透明部分38之间的高度对比。
图3举例说明了适合于与测试条100连接的测试仪表200。测试仪表200包括显示器202、罩204、多个用户界面按钮206和条端口连接器208。测试仪表200进一步包括在罩204内的电子电路，例如存储器210、微处理器212、用于施加测试电压且也用于测量多个测试电流值的电子元件(参见图4中的104和106)。测试条100的近侧部分4可以插入条端口连接器208内。显示器202可以输出葡萄糖浓度，且还可以用于显示用户界面用于提示用户如何执行测试。多个用户界面按钮206允许用户经由通过用户界面软件操纵来操作测试仪表200。
图4显示与测试条100界面连接的测试仪表200的简化示意图。测试仪表200包括第一个连接器103、第二个连接器102、和参比连接器101，其分别与第一个接触器13、第二个接触器15和参比接触器11形成电连接。3个前述连接器是条端口连接器208的部分。当执行测试时，第一个测试电压源104在第一个工作电极12和参比电极10之间施加第一个测试电压V1。由于第一个测试电压V1，测试仪表200随后可以测量第一个测试电流I1。以类似方式，第二个测试电压源106在第二个工作电极14和参比电极10之间施加第二个测试电压V2。由于第二个测试电压V2，测试仪表200随后可以测量第二个测试电流I2。在实施方案中，第一个测试电压V1和第二个测试电压V2可以大约相等，从而允许葡萄糖测量执行2次，其中第一次测量用第一个工作电极12来进行，且第二次测量用第二个工作电极14来进行。2次葡萄糖测量的使用可以通过使2次结果一起求平均值来增加精确性。为了简化下文部分的描述，用于测定精确葡萄糖浓度的算法将对于仅一个工作电极和参比电极进行描述。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明不应限于一个工作电极和参比电极，多个工作电极也可以应用于实施方案。
图5a是显示将通过测试仪表200应用于测试条100进行测试时间间隔tT的测试电压的图表，这在生理学流体通过测试条100进行检测时开始。在图5a中，所显示的测试电压是400mV。如图5a中举例说明的，在应用生理学流体前，测试仪表200处于流体检测模式，其中流体检测电压可以是400mV。对于本领域技术人员显而易见的是，测试电压和流体检测电压可以是不同的。在图5a中，测试仪表在时间t0时生理学流体检测前在流体检测时间间隔tFD过程中处于流体检测模式。在流体检测模式中，当流体应用于入口90且拉入样品接受室92内，从而使得流体浸湿第一个工作电极12和参比电极10时，测试仪表200进行测定。注意到当生理学流体连续覆盖第一个工作电极12和参比电极10时，第一个工作电极12和参比电极10是有效短路的。一旦由于例如测量的测试电流中的足够增加，测试仪表200识别到生理学流体已应用，测试仪表200就指定在时间t0时的零秒标记，且开始测试时间间隔tT。例如，如图5a中所示，测试时间间隔tT是约5.4秒。在测试时间间隔tT完成后，去除测试电压。
在替代的实施方案中，可以在样品接受室92中检测流体后施加包括开路时间间隔的测试电压波形。例如，在图5b中所示的测试电压在流体检测时间间隔tFD过程中是400mV。一旦由于例如测试电流已增加到大于预定阈值(例如约50纳安)的水平进行预定的时间间隔(例如约20毫秒)，测试仪表200识别到生理学流体已应用，测试仪表200就指定在时间t0时的零秒标记，且应用开路进行开路时间间隔tOC。例如，如图5c所示，开路时间间隔tOC是约300毫秒。在开路时间间隔tOC完成后，测试仪表应用约250毫伏的测试电压进行约200毫秒到约5.4妙的时间间隔。
一般而言，希望使用比测试条中使用的介质的氧化还原电压更阳性的测试电压。特别地，测试电压应超过氧化还原电压足以确保所得的测试电流将不依赖测试电压中的小变异的量。注意到氧化还原电压描述了当与具有额定电压的电极足够接近时，介质接受或给予电子的固有亲和力。当测试电压相对于介质的氧化还原电压足够阳性时，介质将快速氧化。事实上，介质在足够阳性的测试电压(即限制性测试电压)下将如此快速氧化，从而使得测试电流量级将受介质至电极表面的扩散限制(即，限制性测试电流)。对于其中第一个工作电极12是碳墨且介质是高铁氰化物的实施方案，约+400mV的测试电压可以足以充当限制性测试电压。对于其中第一个工作电极12是碳墨且介质是RuIII(NH3)6的实施方案，约+250mV的测试电压可以足以充当限制性测试电压。对于本领域技术人员显而易见的是，其他介质和电极材料组合将要求不同的限制性测试电压。
设计为施加限制性测试电压的测试仪表可以具有在施加的测试电压中的一些变异，而不影响限制性测试电流的量级。测试仪表施加限制性测试电压是希望的，因为可以用相对廉价的电子元件来构建测试仪表，因为无需紧密控制测试电压。总之，施加限制性测试电压的测试仪表可以使用低成本元件以准确和精确的方式稳健地测量葡萄糖浓度。
图6是显示在测试时间间隔tT过程中通过测试条100产生的测试电流的图表。一般而言，当测试条100最初用生理学流体浸湿，且随后在最大峰时间tp时形成峰时，测试电流快速增加。在峰最大值后，测试电流逐渐减少。测试电流的总体量级将随着增加的葡萄糖浓度而增加。
为了产生足够准确和精确的葡萄糖浓度，测试条100应具有用于第一个工作电极12和第二个工作电极14的足够可重现和良好限定的电活性区域。测试电流的量级与工作电极之一的区域成正比。例如，如果第一个工作电极12的区域中的变异从一个测试条到另一个是高的，那么当测试多个测试条时，在测量的葡萄糖浓度中观察到的变异也将是高的。因此，重要的是关于第一个工作电极12和第二个工作电极14的变异是相对小的，从而使得测量的葡萄糖浓度中的变异依次也可以是相对小的。
如图1和2中所示，第一个工作电极12和第二个工作电极14的区域可以通过丝幕印刷的方法进行限定。通过丝幕印刷的方法制备的一批测试条可以充分输出准确的葡萄糖浓度测量(例如小于约5％CV)。然而，在某些环境和条件下，可能需要制备具有甚至更准确的电活性区域的测试条批。例如，已存在设计这样的测试条的客户驱动的需求，所述测试条可以使用非常少体积的血液(例如＜1微升)测量葡萄糖。理论之一是在葡萄糖测量程序过程中使用较少的血液将导致较少的疼痛。
用于设计具有较小样品体积的测试条的一种策略是减少第一个和第二个工作电极的区域。然而，随着第一个和第二个工作电极和第二个工作电极变得更小，丝幕印刷方法中的非理想状态可能开始显著影响工作电极的准确度。例如，丝幕通过橡皮滚子的可变拉伸可能影响工作电极的大小。此外，丝幕一般具有多个矩形开口用于放置传导层或绝缘层。多个矩形开口可以引起传导层或绝缘层的边缘成为锯齿状，特别是当工作电极的大小与矩形开口的大小可比较时。在现有技术实施方案中，如图1和2中举例说明的，第一个工作电极12具有如由丝幕印刷的传导层50限定的2条边20，和如由丝幕印刷的绝缘层16限定的另2条边19。应当指出绝缘层16用于帮助覆盖第一个工作电极印制线9。因此，需要开发用于制备测试条的方法，所述测试条可以具有更准确的电极区域，所述方法不遭受丝幕印刷的缺点。此外，需要开发更简单的制备方法，其不需要绝缘层用于限定电极区域和/或用于覆盖工作电极印制线。
在实施方案中，测试条可以使用激光消融的方法进行制备，以用于改善第一个和第二个工作电极的电活性区域的精确性和准确度。在传导层上的激光消融方法允许比其他方法例如丝幕印刷更好地控制电极区域的边缘限定。此外，激光消融的方法可以无需绝缘层而用于基本上限定电极区域。
图7举例说明了未装配的测试条500的顶部分解透视图，这是也可以利用先前描述的试剂制剂的实施方案。类似于测试条100，测试条500包括传导层501、试剂层570和顶部带81。测试条500具有远侧部分576、近侧部分578和2条边574。
尽管本文描述的各种实施方案特别适合于测量血液中的葡萄糖浓度，但对于本领域技术人员显而易见的是，本文描述的测试条可以进行适应，以使得其能够有用于其他分析物的电化学测量的改善的准确度。可以用测试条实施方案测量的其他分析物的例子是血液中的乳酸盐、乙醇、胆固醇、氨基酸、胆碱、血红蛋白和果糖胺。
实施例1
试剂层如下配制为适合于丝幕印刷的酶墨。将100ml的200mM水性磷酸盐缓冲液调整至pH 7。通过向100mL磷酸盐缓冲液中加入5g羟乙基纤维素(HEC)、1g聚(乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯)(PVP-VAS-630)、0.5ml DC 1500 Dow Corning消沫剂来形成混合物，且通过匀浆进行混合。允许混合物静置过夜以允许气泡消散，随后用作母液用于酶墨的配制。接下来，手工地将7.5克Cab-o-Sil TS610逐渐加入混合物中，直至已加入约4/5的Cab-o-Sil TS610总量。其余Cab-o-SilTS610伴随经由匀浆的混合而添加。随后使混合物摇晃12小时。随后加入约18g钌六胺([RuIII(NH3)6]Cl3)，且通过匀浆进行混合直至溶解。最后，加入2.8g葡糖氧化酶制剂(250单位/mg)，然后充分混合到溶液内。所得到的制剂准备用于印刷，或可以用冷冻进行贮存。
实施例2
第一批测试条100如实施例1中所述使用基于钌的试剂制剂进行制备。第二批测试条100以类似于实施例1的方式由使用高铁氰化物介质代替钌六胺的试剂制剂进行制备。第一批和第二批测试条100的部分在室温下在干燥环境中贮存7天。第一批和第二批测试条100的另一部分于40℃在70％相对湿度环境中贮存7天。
第一批和第二批测试条在测试仪表中使用在+400mV下的测试电压进行测试。测试具有约70mg/dL-约600mg/dL的葡萄糖浓度的血样。
图8是图表，其显示当第二批测试条于40℃在75％相对湿度(RH)中贮存7天时(空心正方形)，关于第二批测试条对参考测量的平均偏移具有对参考测量的正偏移。一般而言，对参考测量的正偏移在低葡萄糖浓度下是最大的，在这种情况下是在约70mg/dL葡萄糖浓度下对参考测量约60％的偏移。相比之下，在室温下在干燥环境中贮存7天的第二批测试条基本上不显示对参考测量的偏移中的增加，如在图8上通过实心圆圈举例说明的。因此，暴露于相对高湿度的具有高铁氰化物的测试条显示对参考测量的偏移中的增加。
图9是图表，其显示关于于40℃在75％相对湿度(RH)中(空心正方形)或在室温下在干燥环境中(实心圆圈)贮存7天的第一批测试条对参考测量的平均偏移不显示对参考测量的偏移中的总体增加。因此，暴露于相对高湿度的具有钌的测试条不显示对参考测量的偏移中的增加，这与具有高铁氰化物的测试条形成对比。
实施例3
第一批和第二批测试条(如实施例2中所述)在测试仪表中使用在+400mV下的测试电压进行测试。测试具有约70mg/dL的葡萄糖浓度和约0mg/dL-约20mg/dL的尿酸浓度的血样。
对于第二批测试条，如图10中通过空心三角形举例说明的，测试条测量对参考测量的平均偏移以近似线性的方式伴随渐增量的尿酸而增加。因此，使用基于高铁氰化物的试剂层的测试条显示干扰化合物尿酸可以经由高铁氰化物氧化，从而产生测试电流中非葡萄糖相关的增加。
对于第一批测试条，如图10中通过实心菱形举例说明的，测试条测量对参考测量的平均偏移不伴随渐增量的尿酸而增加。因此，使用基于钌的试剂层的测试条显示潜在干扰化合物尿酸不经由钌氧化，从而使得能够进行更葡萄糖选择性的测量。
实施例4
第一批和第二批测试条(如实施例2中所述)在测试仪表中使用在+400mV下的测试电压进行测试。测试具有约70mg/dL的葡萄糖浓度和约0mg/dL-约50mg/dL的龙胆酸浓度的血样。
对于第二批测试条，如图11中通过空心三角形举例说明的，测试条测量对参考测量的平均偏移以近似线性的方式伴随渐增量的龙胆酸而增加。因此，使用基于高铁氰化物的试剂层的测试条显示干扰化合物龙胆酸可以经由高铁氰化物氧化，从而产生测试电流中非葡萄糖相关的增加。
对于第一批测试条，如图11中通过实心菱形举例说明的，测试条测量对参考测量的平均偏移不伴随渐增量的龙胆酸而增加。因此，使用基于钌的试剂层的测试条显示潜在干扰化合物龙胆酸不经由钌氧化，从而使得能够进行更葡萄糖选择性的测量。
尽管本发明已就具体变化和举例说明性附图而言进行描述，但本领域普通技术人员将认识到本发明不限于所描述的变化或附图。此外，尽管上文描述的方法和步骤指示以一定顺序发生的某些事件，但预期某些步骤无需以所述顺序而是以任何顺序来进行，只要该步骤允许实施方案发挥其预期目的。因此，在本发明具有在本公开内容或权利要求中发现的本发明等同方案的精神内的变化的程度，预期本专利也将涵盖这些变化。

Claims (15)

1.一种用于包被测试条的制剂，所述制剂包含：
酶；
钌六胺三氯化物介质；和
使所述酶和钌六胺三氯化物介质溶解的溶液，并且其中所述钌六胺三氯化物占15％-20％重量/体积的浓度范围，
其中所述测试条是电化学测试条，所述酶选自葡糖氧化酶和葡糖脱氢酶。
2.权利要求1的制剂，其中所述酶是葡糖氧化酶，且所述葡糖氧化酶具有1500单位/mL-8000单位/mL的活性范围。
3.权利要求1的制剂，其中所述溶液是选自磷酸盐、柠檬酸盐和柠康酸盐的缓冲液。
4.权利要求3的制剂，其中所述缓冲液是磷酸盐，且具有7的pH。
5.权利要求1的制剂，其中所述测试条包含工作电极和参比电极，并且所述制剂放置在所述工作电极上。
6.权利要求1的制剂，其中所述制剂进一步包含具有亲水和疏水结构域的填充物。
7.权利要求6的制剂，其中所述填充物包含二氧化硅。
8.一种制备工作电极的方法，其中，将权利要求6的制剂使用丝幕印刷的方法放置在所述工作电极上，其中所述丝幕具有多根交织的线，所述多根交织的线形成多个开放矩形空间以用于允许所述制剂通过其中，所述多根交织的线具有线间距和线直径，其中所述线间距为90根线/厘米-120根线/厘米，且所述线直径为30微米-50微米。
9.一种测试条，其包含：
从第一个末端延伸到第二个末端的一般平面的基质；
放置在所述基质上，接近所述第一个和第二个末端之一的第一个和第二个电极；和
具有酶和在缓冲液中浓度为15％-20％(重量/体积)的钌六胺三氯化物的试剂层，从而使得于40℃在75％相对湿度下贮存7天后，在400毫伏下测试血样时，所述测试条不显示对参考的偏移中的增加，
其中所述测试条是电化学测试条，所述酶选自葡糖氧化酶和葡糖脱氢酶。
10.权利要求9的测试条，其中所述酶是葡糖氧化酶，且所述葡糖氧化酶具有1500单位/mL-8000单位/mL的活性范围。
11.权利要求9的测试条，其中所述缓冲液选自磷酸盐、柠檬酸盐和柠康酸盐。
12.权利要求11的测试条，其中所述缓冲液是磷酸盐，且具有7的pH。
13.权利要求9的测试条，其中所述测试条包含工作电极和参比电极，并且所述试剂层放置在所述工作电极上。
14.权利要求9的测试条，其中所述试剂层进一步包含具有亲水和疏水结构域的填充物。
15.权利要求14的测试条，其中所述填充物包含二氧化硅。
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