CN101613310A - 胺立体异构体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备胺立体异构体的方法，它包括立体选择性地还原在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺，或者使亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺立体异构体与亲核试剂源反应，得到亚磺酰胺立体异构体，然后使亚磺酰胺立体异构体与适于硫－氮键裂解的试剂反应，生成胺立体异构体。它也提供了用于本方法的新的中间体，及某些中间体在亚砜和亚磺酰胺立体异构体制备中的用途。

Description

胺立体异构体的制备方法
本发明涉及胺立体异构体的制备方法，涉及用于所述方法的新的中间体，还涉及亚砜和亚磺酰胺立体异构体的制备方法中的某些新的中间体的用途。
许多胺立体异构体具有有用的生物性质。例如，西布曲明是神经元单胺重摄取抑制剂，其化学名为[N-1-[1-(4-氯代苯基)环丁基]-3-甲基丁基]-N，N-二甲基胺。最早公开于美国专利号4,746,680和4,806,570，西布曲明抑制去甲肾上腺素的重摄取，以及在较少的程度上抑制5-羟色胺和多巴胺的重摄取。参见，例如，Buckett等，Prog.Neuro-psychopharm.& Biol.Psychiat.，12：575-584，1988；King等，J.Clin.Pharm.，26：607-611(1989)。
外消旋西布曲明以其盐酸一水合物的形式以商品名
Figure G2009101523674D00011
出售，其治疗适应症为肥胖症。Physician′s Desk
Figure G2009101523674D00012
1509-1513(第54版，2000)。用外消旋西布曲明治疗肥胖症公开于，例如，美国专利号5,436,272中。
口服给药后，西布曲明从胃肠道中被快速吸收，并经强首过代谢，生成代谢物去甲西布曲明(″DMS″)和二去甲西布曲明(″DDMS″)，如以下流程1所示。
Figure G2009101523674D00013
流程1
二去甲西布曲明和去甲西布曲明都有有趣的和有用的生物学性质。这些西布曲明的代谢物的每一个可以作为如下流程II所示的R和S对映体的对映体对存在，它们也表现出有趣的和有用的生物学性质：
Figure G2009101523674D00021
流程2
西布曲明及其衍生物(例如，二去甲西布曲明)的对映体纯代谢物的制备是困难的。因此，存在对改进合成方法的需要。
本领域已知几种制备胺立体异构体的方法。一种常用的方法包括对亚胺的不对称加成，例如还原(在C＝N双键的末端的碳和氮原子上加上氢原子)或通过与亲核试剂源反应(在氮原子上加氢和在碳原子上加亲核试剂)。例如，当亲核试剂源为腈源例如HCN时，所述反应生成胺立体异构体，其中氢被加到氮原子上，CN被加到碳原子上。然后所述腈基可被水解生成α-取代的氨基酸立体异构体。
例如，在Liu等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，9913-9914中，已报道一种这样的方法，它包括对在亚磺酰基上带有烃基基团例如对-甲苯基或叔丁基的亚磺酰亚胺立体异构体的加成。再用适用于硫-氮键裂解的试剂例如盐酸处理所生成的亚磺酰亚胺，生成一种胺立体异构体。可通过羰基化合物例如酮的醛与亚磺酰胺立体异构体例如对甲苯亚磺酰胺或叔丁烷亚磺酰胺立体异构体反应，得到所述亚磺酰亚胺立体异构体原料。
现已发现胺立体异构体的一种新的制备方法，它从在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺开始制备。
根据一方面，本发明提供胺立体异构体的制备方法，它包括立体选择性地还原在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺，或使在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺立体异构体与亲核试剂源反应，生成亚磺酰胺立体异构体，再使所述亚磺酰胺立体异构体与适于裂解硫-氮键的试剂接触，生成胺立体异构体。
应该意识到，当亚磺酰亚胺原料为亚磺酰亚胺立体异构体时，或当用立体选择性还原剂进行还原时，所述亚磺酰亚胺的还原得到亚磺酰胺立体异构体。当亚磺酰亚胺被还原时，氢原子被加到亚胺基的氮和碳原子上。当亚磺酰亚胺立体异构体与亲核试剂源反应时，氢原子被加到氮原子上，而所述亲核试剂被加到碳原子上。
在本发明的一个实施方案中，所述亚磺酰亚胺为亚磺酰亚胺的立体异构体。所述醇、硫醇或胺的基团也可呈立体异构形式。
特别介绍在亚磺酰基上带有醇基团的亚磺酰亚胺，特别是那些其中所述醇基团为任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺，尤其是任选N-取代的β-氨基醇的亚磺酰亚胺。
在一个实施方案中，所述N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺可用通式表示：
Figure G2009101523674D00031
其中A1为R7N或(R7′)R7″N，R7表示氢或-L-R7a，其中-L-表示键、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，且R7′和R7″如同对R7a所定义，或R7′和R7″与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或R7′与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11共同形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链。
现举例说明，其中R7′和R7″与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基的化合物的实例为奎尼定。其中R7′连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基的化合物的实例为下式化合物
所述醇、硫醇或胺的基团优选醇基团(A2为O)。
R7可表示，例如，-SO2-R7a。
R7a的具体含义的实例为(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基，其中任何芳基为未取代的或被一、二或三个独立选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代。
因此，R7的具体含义的实例为甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
R7′的具体含义的实例为(1-4C)烷基，例如甲基和丁基。
R7″的具体含义的实例为(1-4C)烷基，例如甲基或丁基。
其中R7′、R7″与其连接的氮原子一起形成未取代的或取代的杂环基的具体含义的实例为任选带有一个或两个甲基取代基的吡咯烷基，例如吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基和2，5-二甲基吡咯烷基。
含义其中R7′、R7″、R8与它们连接的氮原子形成未取代的或取代的杂环基的基团的化合物的实例有奎宁、奎尼定、辛可尼丁、辛可宁、氢化奎宁、氢化辛可尼丁和乙基氢化脱甲奎宁。
R8的具体含义的实例有氢、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。
R9的具体含义的实例有氢、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。
R10的具体含义的实例有氢、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。
R11的具体含义的实例有氢、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。
其中A1为R7N的β-氨基醇的实例有任选N-取代2-氨基-1-苯基丙醇、2-氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、1-氨基-1-苯基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-甲基-2-丙醇、1-氨基--苯基-2-乙基-2-丁醇、1-氨基-2-茚满醇、2-氨基-1-茚满醇、1-氨基-2-羟基-1，2，3，4-四氢化萘和2-氨基-1-羟基四氢化萘。
其中A1为(R7′)R7″N的β-氨基醇的实例有2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙醇、2-N，N-二丁基氨基-1-苯基丙醇、2-吡咯烷-1-基-1-苯基丙醇、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-N，N-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚满-2-醇、3-苄氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎宁、奎尼定、氢化奎宁、辛可尼丁、辛可宁、氢化辛可尼丁或乙基氢化脱甲奎宁。
代表性的β-氨基醇的结构如下所示。
Figure G2009101523674D00051
已经发现，A1为(R7′)R7″N与特别高的立体选择性相符。因此，A1优选表示为(R7′)R7″N。
衍生自β-氨基醇例如奎宁的化合物与其中R11为未取代的或取代的喹啉-4-基的醇相关。因此，构思对R11的具体含义的可选择实例是喹啉-4-基，它为未取代的或被一个或两个独立选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和卤素的取代基所取代。
通过使亚氨基金属例如氯化亚氨基镁与式Z’-SO-R化合物反应，其中Z’代表离去原子或基团例如氟、氯或溴原子，且R代表醇、硫醇或胺的基团，可制备在亚磺酰基上带有醇、硫醇或胺的基团亚磺酰亚胺。
通过使亚氨基金属例如氯化亚氨基镁分别与1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷接触，可便利地制备其中亚磺酰基上带有任选的N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺。
因此，根据优选的一个方面，已通过使亚氨基金属分别与1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物，特别是1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物的立体异构体(其提供其中亚磺酰基带有也呈立体异构形式的任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺的基团的亚磺酰亚胺立体异构体)接触，制备用于所述方法的亚磺酰亚胺。在胺碱例如吡啶衍生物的存在下，通过分别使任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺与磺酰卤化物例如亚硫酰氯反应，可制备1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物。
例如，1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物可为式3或3’的化合物
Figure G2009101523674D00061
其中A1为R7N或(R7′)R7″N+Q-，其中Q-为阴离子，R7代表氢或-L-R7a，其中-L-代表键、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，R7′和R7″如同对R7a所定义，或R7′和R7″与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或R7′与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11共同形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链。
例如，所述亚氨基金属可为式1’化合物
Figure G2009101523674D00062
其中M为CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，Z为阴离子。
当由其中亚磺酰基带有任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺的亚磺酰胺基团的亚磺酰亚胺制备亚磺酰胺时，用适合用于裂解硫-氮键的试剂例如酸处理，生成作为第二反应产物的任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺。通过使醇、硫醇或胺转化为1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-氧杂二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物，可便利地使该醇、硫醇或胺被重新利用。因此，根据优选的一个方面，所述方法还包括回收任选N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺，使其转化为1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物，并使其与上述亚氨基金属反应。
可用任何适用的还原剂使亚磺酰亚胺还原为亚磺酰胺立体异构体。因此，应该意识到，所述还原剂可为任何能使亚磺酰亚胺还原为亚磺酰胺的还原剂，前提是如果亚磺酰亚胺不是亚磺酰亚胺立体异构体，那么所述还原剂是立体选择性还原剂。还原剂的实例包括氢(在VIII族金属催化剂例如披钯碳的存在下)、硼、氢转移试剂，例如在披钯碳存在下的环己烯和甲酸，以及氢化物型还原剂。
立体选择性还原剂的实例包括不对称氢化剂、不对称转移氢化剂和不对称oxazaborolidine(氧氮杂硼烷)剂。
不对称氢化剂的实例叙述于以下参考文献中：BurkMJ，Allen JG，Kiesman WF：Highlyregio- and enantioselective catalytic hydrogenation of enamides in conjucated diene systems：Synthesis and application of γ，δ-unsaturated amino acids.J.Am.Chem.Soc(1998)120：657-663；Burk MJ，Casy G，Johnson NB：A three-step procedure for asymmetric catalytic reductive amidationof ketones.J.Org.Chem(1998)63：6084-6085；Zhang F-Y，Pai C-C，Chan ASC：Asymmetricsynthesis of chiral amine derivatives through enantioselective hydrogenation with a highly effectiverhodium catalyst containing a chiral bisaminophosphine ligand.J.Am.Chem.Soc(1998)120：5808；and Doucet H，Ohkuma T，Murata K，Yokozawa T，Kozawa M，Katayama E，England AF，Ikariya T，Noyori N：trans-[RuCl2(phosphane)2(1，2-diamine)]and chiral trans-[RuCl2(phosphane)(1，2-diamine)]：Shelf-stable precatalysts for the rapid，productive，and stereoselective hydrogenationof ketones.Anges.Chem.Int.Ed(1998)37：1703-1707.
不对称转移氢化剂的实例叙述于Murata K，Ikariya T，Noyori R：New chiral Rhodium andIridium complexes with chiral diamine ligands for asymmetric transfer hydrogenation of aromaticketones.J.Org.Chem(1999)64：2186-2187，通过引用结合进本文中。
不对称oxazaborolidine试剂叙述于Hett R，Senanayake CH，Wald SA：Conformationaltoolbox of oxazaborolidine catalysts in the enantioselective reduction of α-bromo-ketone for thesynthesis of(R，R)-formoterol.Tetrahedron Lett.(1998)39：1705-1708，通过引用结合于本文中。
优选的还原剂为氢化物型还原剂，例如，碱金属(锂、钠或钾)铝氢化物或硼氢化物。所述铝或硼原子可以使未取代的或被一个、两个或三个取代基例如烷基、烷氧基或芳基取代。硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、氢化二异丁基铝、三甲氧基氢化铝锂或双(2-甲氧基)铝氢化钠。特别提及的是硼氢化钠。
所述还原于-75至25℃温度范围内常规进行。常规溶剂包括卤代烃例如二氯甲烷、醚例如乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)或四氢呋喃和醇例如甲醇或乙醇。特别提及的是醚，尤其是四氢呋喃。在Lewis酸例如三氟化硼、四(1-4C)烷醇钛例如四乙醇钛、四丙醇钛、四异丙醇钛；四卤化钛例如四氯化钛；四(1-4C)烷醇锆例如四乙醇锆或四叔丁醇锆；二卤化锌，例如二氯化锌，或二卤化镁例如二溴化镁的存在下，用氢化物型还原剂可进行还原。特别提及的可以有四(1-4C)烷醇钛，例如与硼氢化钠一起使用。
例如，适用于硫-氮键裂解的试剂可为酸。酸的实例包括氢卤酸，例如盐酸；磺酸例如对甲苯磺酸；吡啶鎓磺酸盐例如吡啶鎓对甲苯磺酸盐；大孔离子交换树脂(Amberlyst)H-15，硼酸和乙酸。特别提及的可以有盐酸。所述硫-氮键的裂解于-50至50℃的温度范围内常规地进行。
生物活性胺立体异构体实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、依那普利、依那普利拉、法西多曲、福辛普利、咪达普利、咪达普利拉、赖苯普利、赖诺普利、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、喷托普利、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、山帕曲拉、螺普利、螺普利拉、替莫普利、替莫普利拉、群多普利、群多普利拉、乌替普利、乌替普利拉、扎普利、扎普利拉、布西拉明、青霉胺、甲砜霉素、头孢丙烯、头孢氨苄、头孢来星、西司他丁、阿拉磷、乙胺丁醇、舍曲林、他美曲林、乙酰半胱氨酸、司来吉兰、重氮丝氨酸、多佐胺、秋水仙碱、地来洛尔、依那普利、甲基多巴、间羟胺、阿西维辛、美法仑、乌苯美司、Tmsulosin、替罗非班、地来洛尔、N-十二烷基-N-甲基麻黄碱(ephedrinium)、ofenucine、替诺非君、醋谷胺、1-麻黄碱、左丙己君、(+)-和(-)-去甲麻黄碱、苯丙醇胺、伪麻黄碱、d-farm、(R)-和(S)-坦索洛新、地美庚醇、洛芬太尼、(+)-反式盐酸替利定、西拉马多、依那多林、来苯胺、螺多林、(+)-乙苯噁啶、左沙屈尔、(R)-苯丙胺、氯苄雷司、右芬氟拉明、右苯丙胺、乙非他明、芬氟拉明、左芬氟拉明、苯丙醇胺、西替利嗪、(R)-和(S)-巴氯芬、(R)-和(S)-西布曲明的立体异构体，及其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，所述胺立体异构体为式5或5’化合物
Figure G2009101523674D00091
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药，其中R5和R6独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基，R12和R13与它们连接的氮原子一起形成杂环，或R12和R13各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的芳基，所述亚磺酰胺立体异构体为式4或4’的化合物
Figure G2009101523674D00092
其中A1表示R7N或(R7′)R7″N。
A2含义的实例为O。
根据另一方面，本发明提供下式化合物或其盐
Figure G2009101523674D00093
其中：
R5和R6独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基；
A1为R7N或(R7′)R7″N；
R7表示氢或-L-R7a，其中-L-代表键、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，R7′和R7″如同对R7a所定义，或R7′和R7″与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或R7′与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链；
A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和
R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链。
根据又一方面，本发明提供下式化合物或其盐
Figure G2009101523674D00101
其中A1为(R7)R7′N+Q-，其中Q-为阴离子，R7和R7′各自独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基或两个取代基R7与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或一个R7取代基与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链。
式3”化合物也用于亚磺酰胺立体异构体例如叔丁基亚磺酰胺立体异构体的制备方法中。
因此，根据再一方面，本发明提供亚磺酰胺立体异构体的制备方法，它包括使如上定义的式3”化合物与式R1M的第一种有机金属试剂反应生成下式化合物，
Figure G2009101523674D00111
然后或者使该化合物与式R2M的第二种有机金属试剂反应，生成式
R1-SO-R2
的亚砜立体异构体，其中R1和R2各自独立表示有机基团，或与碱金属氨化物反应，生成亚磺酰胺立体异构体。
第一种和第二种有机金属试剂和酰胺的选择，及适用的反应条件，对本领域技术人员而言是显而易见的。适用试剂包括Grignard试剂、有机锂试剂、有机铜试剂和有机铝试剂。第一种或第二种有机金属试剂的实例为有机镁卤化物，例如烷基或芳基镁卤化物。酰胺的实例有氨基化锂和六亚甲基二硅烷基氨基化锂。这些试剂的使用的实例叙述于本文实施例中。采用衍生自奎宁的式3”化合物已得到特别好的结果。
本文所用的术语“前药”指在生物学条件下(体外或体内)能水解、氧化或其它反应以提供所述化合物的化合物的衍生物。前药的实例包括，但不限于，包括可生物水解的基团例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的去甲西布曲明和二去甲西布曲明的衍生物。其它前药的实例包括包含-NO、-NO2、-ONO和-ONO2基团的去甲西布曲明和二去甲西布曲明的衍生物。本文所用的二去甲西布曲明前药不包括去甲西布曲明或西布曲明，去甲西布曲明的前药不包括西布曲明。
本文所用术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，该化合物或者：1)在体内不干扰所述化合物的生物学活性，但可给予该化合物的优异性质，例如摄取、持续作用或起效；或者2)是低生物活性或无活性的，但在体内转化为生物学活性化合物.可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括，但不限于，低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳香胺和聚乙胺。
用于本文的术语“可生物水解的酯”指化合物的酯，该化合物或者1)在体内不干扰所述化合物的生物学活性，但可给予该化合物的优异性质，例如摄取、持续作用或起效；或者2)是低生物活性或无活性的，但在体内转化为生物学活性化合物。可生物水解的酯的实例包括，但不限于，低级烷基酯、烷氧基酰基氧基酯、烷基酰基氨基烷基酯和胆碱脂。
用于本文的术语“可生物水解的酰胺”指化合物的酰胺，该化合物或者：1)在体内不干扰所述化合物的生物学活性，但可给予该化合物的优异性质，例如摄取、持续作用或起效；或者2)是低生物活性或无活性的，但在体内转化为生物学活性化合物。可生物水解的酰胺的实例包括，但不限于，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。
用于本文的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒的无机或有机酸制得的盐。适用的无毒酸包括，但不限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、亚乙基磺酸(ethenesulfonic)、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。例如，特别的药学上可接受的盐为盐酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。
除非另有说明，用于本文的术语“烷基”包括饱和单价直链、支链和环烃基。烷基可包括一个或多个双键或三键。要明白环烷基包括至少三个碳原子。
除非另有说明，用于本文的术语“杂烷基”指有1-8个，更优选1-4个碳原子并包括至少一个杂原子(包括N、P、O或S)的支链或直链烷基。实例包括，但不限于，下式化合物：
Figure G2009101523674D00121
其中X为O、P、NH或S。
除非另有说明，用于本文的术语“低级烷基”指有1-6个，更优选1-4个碳原子的支链或直链烷基。实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基。
除非另有说明，用于本文的术语“芳基”，包括通过除去一个氢而衍生自芳香烃的有机基团，例如苯基或萘基。
除非另有说明，用于本文的术语“芳烷基”，指被一个或是直链、支链或是环烷基取代的芳基。芳烷基基团可通过其芳基或烷基部分连接于其它基团。
除非另有说明，用于本文的术语“杂环基”和“杂环”包括含一个或多个各自选自O、S和N的杂原子的芳香和非芳香杂环基团。非芳香杂环基包括其环系统仅有3个原子的基团，但芳香杂环基团(即，杂芳基)的环系统必须有至少5个原子。杂环基包括苯并稠环系统和被一个或多个氧代基取代的环系统。4元杂环基的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例是噻唑基，10元杂环基的实例是喹啉基。非芳香杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂
Figure G2009101523674D00131
基、二氮杂
Figure G2009101523674D00132
基、硫氮杂基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基及其取代的衍生物。芳香杂环基的实例包括，但不限于，吡啶基、甲基吡啶基类似物、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并咪唑基(benzoimidazoles)、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基；苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、呋喃并吡啶基及其取代的衍生物。衍生自以上所列化合物的上述基团可以是C-连接或N-连接的(当这样的连接有可能时)。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。
除非另有说明，用于本文的术语“杂芳基”指芳香杂环。
除非另有说明，用于本文的用来描述化合物或化学基团的术语“取代的”指该化合物或化学基团的至少一个氢原子被第二个化学基团所取代。第二个化学基团的实例包括，但不限于：卤原子(例如，氯、溴和碘)；C1-C6直链、支链或环烷基(例如，甲基、乙基、丁基、叔丁基和环丁基)；羟基；硫醇；羧酸；酯、酰胺、硅烷、腈、硫醚、锡烷和伯、仲和叔胺(例如，-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2和环状胺)。优选的第二种化学基团为氯、羟基、甲氧基、胺、硫醇和羧酸。
除非另有说明，用于本文的“基本无”化合物的组合物是指，所述组合物含低于约20％(重量)，更优选低于约10％(重量)，甚至更优选低于约5％(重量)，最优选低于约3％(重量)的所述化合物。
除非另有说明，用于本文的术语“立体异构纯”指，包含化合物的一个立体异构体且基本无该化合物的其它立体异构体的组合物。例如具有手性中心的化合物的立体异构纯组合物应基本无该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本无该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包括大于约80％(重量)的所述化合物的立体异构体且低于约20％(重量)的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％(重量)的该化合物的一种立体异构体和低于约10％(重量)的该化合物的其它立体异构体，甚至更优选大于约95％(重量)的该化合物的一种立体异构体和低于5％(重量)的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97％(重量)的该化合物的一种立体异构体和低于约3％(重量)的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，用于本文的术语“对映体纯”指，立体异构纯组合物和化合物。
用于本文的，由术语“1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-氮杂噻唑烷-S-氧化物及其衍生物”包括的化合物一般有下式：
Figure G2009101523674D00141
通过这些化合物与具有下式的亚氨基金属的反应，可得到相应的亚氨基磺酸酯
Figure G2009101523674D00142
相应的任选N-取代β-氨基醇、硫醇和胺由下式表示：
Figure G2009101523674D00143
在该实施方案中，特别介绍其中A2为O，R5和R6都独立是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；所述1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物是式3或3’的化合物。
其中R7表示氢或-L-R7a，其中L表示键或SO2，R7a代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；式1’的亚氨基金属中的Z为Cl、Br或I；所述亚磺酰胺立体异构体为下式化合物
Figure G2009101523674D00152
在优选的实施方案中，术语“1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物及其衍生物”包括下式化合物：
Figure G2009101523674D00153
应当注意到，如绘制的结构图与对该结构图给出的命名之间有偏差，应尽量符合所绘制的结构图。而且，如果结构或部分结构的立体化学未用例如实线或虚线表示，则所述结构或部分结构应解释为包括其全部立体异构体。
本发明的第一个实施方案包括式5或5′的手性胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药的制备方法：
Figure G2009101523674D00154
其中R5和R6独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基。
式5手性胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药的制备方法：
Figure G2009101523674D00161
其中R5和R6独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的芳基，包括使式3化合物：
Figure G2009101523674D00162
与式1′化合物接触
Figure G2009101523674D00163
其中所述接触在适于式4化合物生成的条件下进行：
Figure G2009101523674D00164
接着，于适于硫-氮键裂解和立体异构纯的胺形成的条件下氢化和处理。在一任选实施方案中，在适于式5’和5”的单或二烷基化胺形成的条件下，用烷基化剂(例如烷基碘)处理式5的胺化合物：
Figure G2009101523674D00171
其中R12和R13独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基。
在另一实施方案中，在适于式6′和6″的单或二甲基化胺形成的
Figure G2009101523674D00172
条件下，用甲基化剂(例如，甲基碘)任选处理式5的胺化合物。
本领域的普通技术人员易于理解，用化合物3′
代替化合物3按上述方法可制备式5’的化合物。
本发明第二个实施方案包括式7化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药的制备方法：
其中R14为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基，R15和R16与它们连接的氮原子一起形成杂环，或R15和R16分别独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基，所述方法包括使式8化合物：
Figure G2009101523674D00181
其中M为CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，Z为Cl、Br、I、芳基、芳烷基、烷氧基或杂环基，与式3化合物，
在适于式9化合物生成的条件下反应：
接着，于适于硫-氮键裂解和式7的立体异构体纯的胺生成的条件下氢化和处理。在另一实施方案中，在适于式10的化合物生成的条件下，
Figure G2009101523674D00184
用D-酒石酸处理式7化合物。
本领域的普通技术人员易于理解，用化合物3’
Figure G2009101523674D00191
代替化合物3按上述方法可制备式7’的化合物。
在一优选方法中，式5、6、7和10的化合物为立体异构纯的。在另一优选方法中，式5、6和7的化合物被作为药学上可接受的盐提供。优选的药学上可接受的盐的实例包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、亚乙基磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸的盐。
在另一优选方法中，能裂解氮-硫键的试剂是酸，优选的酸为HCl。
在适于式5或7化合物生成的条件下，通过使式4或9的化合物：
Figure G2009101523674D00192
与Lewis酸和式RM化合物接触，其中R为烷基、芳基或芳烷基，M为CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，Z为Cl、Br、I、芳基、芳烷基、烷氧基或杂环，可分别制备式5或7的化合物。
通过使式11化合物：
R6-CN
 11
与式12化合物：
R5-M
 12
在适于式1’化合物生成的条件下接触，可制备式1’化合物。
Figure G2009101523674D00201
在适于式12化合物生成的条件下，用金属或Lewis酸处理下式化合物，
R5-卤素
   13
一般可生成式12化合物。用于生成式12化合物的金属包括但不限于CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，其中Z为Cl、Br、芳基、芳烷基、烷氧基或杂环基。Lewis酸的实例包括但不限于BF3OEt2、SnCl4、Sc(OTf)2、Al(烷基)3、Ti(烷基)4、Ti(烷氧基)4、TiCl4、Zn(OTf)2、Mg(OTf)2、TiHalk(O-i-Pr)4-k(其中Hal为F、Cl、Br或I，且k为1、2或3)，及其衍生物。生成化合物12的适用溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(例如，戊烷、己烷和庚烷)，及其混合物。优选有机溶剂为甲苯。
在低温下，优选低于0℃，更优选低于-25℃，最优选低于-40℃，用亚硫酰氯和碱处理式2化合物：
Figure G2009101523674D00202
可制备式3化合物：
Figure G2009101523674D00203
优选以使反应混合物温度保持在最初反应温度约1-2度的范围内的速度加入碱。所述碱可作为有机溶液或未稀释状态加入。优选所述碱应具有脱去一个质子的碱性强度，其中所述质子的pKa大于约15，优选大于约20。本领域熟知，根据等式pKa＝-logKa，其中Ka是质子转移的平衡常数，pKa是酸H-A的酸性的测定。酸H-A的酸度与其共扼碱-A的稳定性成比例。列有各种有机酸pKa值的表和对pKa测定的讨论，参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，248-272页，通过引用结合到本文中。适用的碱包括但不限于，烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅氮化钠和六甲基二硅氮化锂；氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。适用于使化合物2与碱反应的溶剂包括但不限于二甲亚砜、二氯甲烷、醚及其混合物，优选四氢呋喃。
本领域普通技术人员易于理解，在上述条件下用亚硫酰氯和碱处理式2’化合物：
Figure G2009101523674D00211
可生成式3’化合物：
Figure G2009101523674D00212
在一优选方法中，式3或3’化合物是立体异构纯的，如下所示：
Figure G2009101523674D00213
本发明的第三个实施方案包括式14和14’及其盐、溶剂合物、包合物和水合物的制备方法：
Figure G2009101523674D00214
其中R15和R16如上所述。在优选实施方案中，R15和R16独立为氢或烷基。在一个更优选的实施方案中，R15和R16独立为氢或甲基。在一个甚至更优选的实施方案中，R15和R16都为氢。
本发明的实施方案包括在适于下式的中间体生成的条件下：
Figure G2009101523674D00221
用式i-BuMg-X化合物，其中X为卤素，优选Br或I，更优选Br处理式15化合物：
Figure G2009101523674D00222
再在适于式16化合物生成的条件下：
Figure G2009101523674D00223
用式3化合物处理：
Figure G2009101523674D00224
接着在适于硫-氮键裂解和式13的立体异构纯的胺或其盐、溶剂合物、包合物和水合物的形成的条件下氢化并处理。在优选实施方案中，上述式3化合物具有下面的结构：
Figure G2009101523674D00231
在一个优选方法中，式13化合物是立体异构纯的。在另一优选方法中，式13化合物被提供为药学上可接受的盐，优选作为酒石酸盐。在另一实施方案中，所述方法包括在前述条件下用式3’化合物：
Figure G2009101523674D00232
制备式14’化合物：
在一优选实施方案中，式3’化合物具有下面的结构：
Figure G2009101523674D00234
5.实施例
根据以下流程式III中表示的方法，可易于制备西布曲明、去甲西布曲明、二去甲西布曲明及各自的衍生物。像本文公开的其它流程一样，该流程仅代表本发明的一种方法，并不以任何方式限制本发明的范围。
5.1.立体异构纯的1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物的制备
流程3中描述了立体异构纯的(R)-和(S)-1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物的合成。
Figure G2009101523674D00241
流程3
式3说明呈立体异构纯的形式的RS-和SS-1，2，3-氧杂噻唑烷-S-氧化物的合成。一般说来，在碱的存在下，低温(例如：-45℃)下，通过使式2或2’化合物分别与亚硫酰氯接触生成式3和3’化合物。所述碱可以作为有机溶液或以未稀释的形式加入。优选所述碱应具有脱去一个质子的碱性强度，其中质子的pKa大于约15，优选大于约20。本领域熟知，根据等式pKa＝-logKa，其中Ka是质子转移的平衡常数，pKa是酸H-A的酸性的测定。酸H-A的酸度与其共扼碱A-的稳定性成比例。列有各种有机酸pKa值的表和对pKa测定的讨论，参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，248-272页，通过引用结合到本文中。适用的碱包括但不限于，胺碱例如三烷基胺，例如三乙胺和吡啶衍生物例如吡啶、二甲基吡啶、可力丁和喹啉。适于使化合物2与碱反应的溶剂包括但不限于二甲亚砜、二氯甲烷、醚及其混合物，优选四氢呋喃。
5.2.立体异构纯的亚胺的制备
如流程4所示制备立体异构纯的亚胺
Figure G2009101523674D00251
流程4
一般说来，通过分别向式3或3′化合物中加入金属亚胺络合物制备化合物4或4′。具体说来，在适于金属亚胺络合物生成的条件下，用金属或Lewis酸处理腈通常生成式4或4′化合物。用于生成式1′化合物的金属包括但不限于CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，其中Z为Cl、Br、芳基、芳烷基、烷氧基或杂环。Lewis酸的实例包括但不限于BF3OEt2、SnCl4、Sc(OTf)2、Al(烷基)3、Ti(烷基)4、Ti(烷氧基)4、TiCl4、Zn(OTf)2、Mg(OTf)2、TiHalk(O-i-Pr)4-k(其中Hal为F、Cl、Br或I，且k为l、2或3)，及其衍生物。适于生成化合物4或4′的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(例如，戊烷、己烷和庚烷)，及其混合物。优选有机溶剂为甲苯。
5.3.立体异构纯的亚胺的还原
如流程5所示可使立体异构纯的亚胺还原为立体异构纯的胺。
Figure G2009101523674D00261
流程5
流程5说明立体异构纯的(R)-和(S)-胺化合物的合成。然后，先用还原剂处理化合物4和4′以使所述亚胺还原为带有合适的还原剂的立体异构纯胺。可购得使这类酯还原为醇的许多试剂，例如，参见M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，第二版，1996第212-217页，此处通过引用结合到本文中。优选地，用氢化物型还原剂例如硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、三乙基硼氢化锂、氢化二异丁基铝、氢化三甲氧基铝锂或氢化双(2-甲氧基)铝钠进行还原。优选通过将化合物4或4′的有机溶液加入到包括还原剂优选硼氢化钠氢化物和有机溶剂的搅拌过的混合物中进行所述还原。在加入过程中，所述反应混合物维持在约-20℃-约80℃范围内的恒温下，优选在约室温下。适用于还原的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或其混合物，优选四氢呋喃。加入后，于约0℃-约-45℃范围内的恒温下搅拌所述反应混合物，直到所述反应基本完成(用适当的分析方法确定，优选薄层层析法或高效液相色谱法)。然后加酸至反应混合物中，以促进硫-氮键的裂解。所述硫-氮键优选用酸裂解。适用的裂解剂包括但不限于氢氯酸水溶液、对甲苯磺酸的甲醇溶液、吡啶鎓-对甲苯磺酸盐的乙醇溶液；大孔离子交换树脂H-15的甲醇溶液，硼酸的乙二醇单乙醚溶液、乙酸的水-四氢呋喃混合液，优选氢氯酸水溶液。用本领域已知的方法，例如，手性盐转化和结晶、手性层析法或手性HPLC可将所述立体异构体(对映体或非对映异构体)纯化和分离。
5.4.对映体纯的(R)-二去甲西布曲明的制备
可如以下流程6所示制备对映体纯的(R)-二去甲西布曲明：
Figure G2009101523674D00271
流程6
其中R7、R8、R9、R10和R11定义如上。
5.5.对映体纯的(S)-二去甲西布曲明的制备
可如以下流程7所示制备对映体纯的(S)-二去甲西布曲明。
Figure G2009101523674D00272
流程7
其中R7、R8、R9、R10和R11定义如上。
5.6.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3-甲基-丁基-1-亚基}-氨基亚磺酸(sulfinamicacid)(1S，2R)-1-苯基-2-(4-甲基苯基磺酰基氨基)-丙酯的制备
向装有磁搅拌捧、氩气入口、温度探针和橡胶隔膜的100mL三颈烧杯中，加入1-(4-氯-苯基)-甲腈基环丁烷(CCBC)(5.0g，25.0mmol，96％)、甲苯(20mL)和氯化异丁基镁(20mL，0.9M的MTBE溶液)。蒸馏所述反应混合物至内部温度大于100℃，并回流生成的混合物2小时。冷却至室温后，将所述混合物(8.5mL)缓慢加入-78℃的(2S，4R，5S)-(4-甲基-5-苯基-3-(4-甲基苯基磺酰基)-[1，2，3]-氧杂噻唑烷-2-氧化物(2.0g)的THF(14mL)溶液。于-78℃搅拌该混合物4小时，边搅拌边加热到10℃，用TLC监测所述反应。缓慢加入饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭所述反应并用乙酸乙酯(20mL)稀释。用20％NaCl水溶液洗涤有机相并经Na2SO4干燥。蒸发有机溶剂至干，残留物经用CH2Cl2/EtOAc(9.6∶0.4)作为洗脱液的层析法纯化，得到标题化合物(2.8g，80％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.640(d，J＝6.0Hz，6H)，1.043(d，J＝6.6Hz，3H)，1.660(b，1H)，1.835-1.912(m，2H)，2.223-2.308(m，2H)，2.417(s，3H)，2.417-2.536(m，2H)，2.733-2.885(m，2H)，3.670-3.748(m，1H)，5.5.562(d，J＝2.1Hz，1H)，5.905(d，J＝9.0Hz，1H)，7.125-7.151(m，3H)，7.224-7.366(m，8H)，7.851(d，J＝8.4Hz，2H).
13C NMR(CDCl3)：δ15.19，15.83，21.61，22.44，22.56，27.87，32.67，42.16，54.27，56.80，77.79，126.10，127.28，128.16，128.45，128.57，128.87，129.77，133.05，137.65，138.24，141.05，143.41，188.55.分析C31H37ClN2O4S2计算值：C，61.93；H，6.20；N，4.66；S，10.67.
实测值：C，61.68；H，6.12；N，4.47；S，10.67.
5.7.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3-甲基-丁基-1-亚基}-氨基亚磺酸(1R，2S)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-茚满-2-基酯
Figure G2009101523674D00291
用如上所述的相同方法制备标题化合物。以75％的得率得到所述产物。
1H NMR(CDCl3)：
Figure G2009101523674D00292
0.645-0.703(m，6H)，1.606(m，1H)，1.740-1.915(m，2H)，2.157-2.257(m，2H)，2.320(s，3H)，814.37 2.715(s，6H)，2.832-2.984(m，2H)，3.179(dd，J1＝4.64Hz，J2＝16.965Hz，1H)，3.359(d，J＝16.84Hz，1H)，4.975(dd，J1＝4.85Hz，J2＝9.27Hz，1H)，5.395(d，J＝9.03Hz，1H)，5.870(m，1H)，6.838(d，J＝7.45Hz，1H)，6.992(s，2H)，7.08-7.15(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.308-7.405(m，4H).13C NMR(CDCl3)：δ15.891，21.143，22.625，23.328，27.633，31.995，32.865，39.093，42.406，56.953，60.417，76.335，124.126，125.271，127.436，128.702，128.941，132.215，132.991，135.185，138.960，139.126，140.133，141.675，142.440，187.856.分析：C33H39ClN2O4S2.Cal：C，63.19；H，6.27；N，4.47；S，10.22.实测值：C，63.17；H，6.21；N，4.32；S，9.86.
5.8.(R)-和(S)-二去甲西布曲明的立体异构纯的亚胺前体的制备
如流程8所示可制备(R)-和(S)-二去甲西布曲明的立体异构纯的亚胺前体。
Figure G2009101523674D00301
流程8
5.8.1(2S，4R)-5，5-二甲基-4-苯基-3-(4-甲基苯基-磺酰基)-[1，2，3]-氧杂噻唑烷-2-氧化物的制备
于-45℃，向(1R)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2.0g，6.3mmol)的8mLTHF溶液中加入SOCl2(1.12g，9.4mmol)，用2小时缓慢加入吡啶(1.24g，12.9mmol)的THF(8mL)溶液。用TLC监测该反应。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭该反应，并用EtOAc(30mL)萃取所述混合物，用盐水(20mL)洗涤有机相，并蒸发至绝干。向残余物中加入己烷(40mL)并于室温下搅拌2小时。滤出生成的沉淀，用己烷洗涤湿滤饼，得到99％de的标题化合物(2.0g，87.5％)。
5.8.2.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3-甲基-丁基-1-亚基}-氨基亚磺酸(R)-1，1-二甲基-2-苯基-2-(4-甲基苯基-磺酰基氨基)-乙酯的制备
用流程8制备以上亚胺的同样方法制备标题化合物。以60％的得率得到所述产物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.586(d，J＝6.4Hz，3H)，0.637(d，J＝6.4Hz，3H)，1.174(s，3H)，1.644(m，1H)，1.802(s，3H)，1.78-1.85(m，2H)，2.08-2.20(9m，2H)，2.280(a，3H)，2.32-2.39(m，1H)，2.40-2.50(m，H)，2.74-2.88(m，2H)，4.209(d，J＝9.52，1H)，6.034(d，J＝9.52，2H)，6.94-7.14(m，7H)，7.22-7.26(m，4H)，7.36-7.42(m，2H).13C NMR(CDCl3)：δ15.924，21.552，22..701，26.861，26.982，27.557，32.056，33.032，42.593，56.694，66.074，77.339，85.431，126.987，127.635，127.885，128.428，128.913，129.095，129.176，133.040，136.799，137.876，141.704，142.727，186.751.         分析数据：C32H39ClN2O4S2. 计算值：C，62.47；H，6.39；N，4.55；S，10.42.实测值：C，62.47；H，6.25；H，4.39；S，10.12.
5.9(2S，4R)-5，5-二乙基-4-苯基-3-(4-甲基苯基磺酰基)-[1，2，3]-氧杂噻唑烷-2-氧化物的制备
Figure G2009101523674D00311
按流程2相同的方法由(1R)-N-(2-乙基-2-羟基-1-苯基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺制备氧杂噻唑烷2-氧化物，它以88％的得率得到99％de所述产物。
1H NMR(CDCl3)：
Figure G2009101523674D00312
0.739(t，J＝7.40Hz，3H)，0.968(t，J＝7.42Hz，3H)，1.153(h，J＝7.33Hz，1H)，1.588(h，J＝7.30Hz，1H)，1.860(dh，J1＝3.05，J2＝7.30hz，2H)，2.310(s，3H)，4.806(s，3H)，6.98-7.22(m，7H)，7.40-7.46(m，2H).13C NMR(CDCl3)：δ7.890，8.344，21.692，28.644，29.858，68.610，103.509，127.779，128.078，128.350，129.110，129.418，133.420，135.900，144.365.分析：C19H23NO4S；计算值：C，57.99；H，5.89；N，3.56；S，16.30.实测值：C，58.10；H，5.73；N，3.43，S，16.28.
5.10.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-3-甲基-丁基-1-亚基}-氨基亚磺酸(1R)-2-乙基-1-[苯基-(4-甲基苯基磺酰基氨基)-甲基]-丙酯的制备
用上述制备亚胺的流程8的相同的方法，制备标题化合物。以90％的得率得到所述化合物。
1H NMR(CDCl3)：
Figure G2009101523674D00321
0.62-0.78(m，9H)，1.07(t，J＝7.32Hz，3H)，1.14-1.128(m 1H)，1.33-1.47(m，1H)，1.72(b，1H)，1.78-1.90(m，2H)，2.02-2.16(m，2H)，2.18-2.24(m，1H)，2.25(s，3H)，2.30-2.60(m，3H)，2.74-2.86(m，2H)，4.42(d，J＝10.5Hz，1H)，6.49(d，J＝10.26Hz，1H)，6.87-6.93(m，2H)，6.98-7.12(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.24(s，3H)，7.30-7.36(m，2H).13C NMR(CDCl3)：δ7.692，8.849，15.910，21.518，22.736，25.669，27.660，27.92331.957，33.054，42.676，56.814，61.568，92.458，126.880，127.337，127.786，128.434，128.887，129.021，129.708，133.047，136.506，138.210，141.754，142.369，187.15分析：C34H43ClN2O4S2；计算值：C，63.48；H，6.74；N，4.35；S，9.97.实测值：C，63.10；H，6.76；N，4.04，S，9.95.
5.11.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-戊基-1-亚基}-氨基亚磺酸(1S，2R)-1-苯基-2-(4-甲基苯基磺酰基氨基)-丙酯
Figure G2009101523674D00322
采用上述制备亚胺的流程8的相同方法，但用氯化正丁基镁制备标题化合物。以60％的得率得到所述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.680(t，J＝6.59Hz，3H)，0.949-1.150(m，6H)，1.700(s，1H)，1.857-1.951(m，2H)，2.180-2.358(m，2H)，2.432(s，3H)，2.430-2.544(m，2H)，2.720-2.920(m，2H)，3.660-3.770(m，1H)，5.574(d，J＝2.19Hz，1H)，5.886(d，J＝9.28Hz，1H)，7.099-7.130(m，2H)，7.256-7.362(m，9H)，7.851(d，J＝8.30Hz，2H).13C NMR(CDCl3)：
Figure G2009101523674D00323
13.513，15.431，15.921，21.828，23.196，31.604，32.041，32.199，33.312，54.393，56.780，77.736，126.268，127.518，128.388，128.645，128.684，129.137，129.982，133.385，137.869，138.464，141.142，143.643，189.997.分析：C31H37ClN2O4S2；计算值：C，61.93；H，6.20；N，4366；S，10.67实测值：C，61.97，H，6.12；N，4.61；S，10.30.
5.12.通过亚胺还原不对称合成(R)-DDMS
如流程9所述还原亚胺可制备(R)-二去甲西布曲明
Figure G2009101523674D00331
流程9
5.12.a 在钛Lewis酸存在下用NABH4还原
向装有磁搅拌棒、温度探针和氩气出口的两颈圆底烧杯中加入亚胺(0.1g，0.167mmol，1.0当量)、THF(3mL)和Ti(OEt)4(0.076g，2.0当量)，于室温下搅拌该混合物1小时。再冷却该混合物至-45℃，加入NaBH4(0.025g，4.0当量)。搅拌3小时后，缓慢加热所述反应混合物至-10℃至-15℃，用TLC监测所述反应.缓慢加入HCl/MeOH(4.0mL，4M)淬灭所述反应，于室温下搅拌所生成的混合物3小时。冷却所述混合物至0℃，加入NaOH(5.0M)至pH大于11，用EtOAc(20mL)稀释。用盐水(5mL)洗涤有机相，并蒸发至干。用HPLC分析残余物的得率和ee。
5.13.用苯基氧杂噻唑烷手性助剂还原亚胺的结果
可通过下述反应条件使衍生自苯基-氧杂噻唑烷手性助剂的立体异构体纯亚胺还原为立体异构纯的二去甲西布曲明。
Figure G2009101523674D00332
流程10
向装有磁搅拌棒、温度探针和氩气出口的两颈圆底烧杯中加入亚胺(1.0当量)，冷却所述溶剂和混合物至反应温度。在搅拌下加入还原剂。用TLC监测反应再按上述方法进行后处理。
条目 还原剂和反应条件 (R)/(S)   得率(HPLC分析)
  1   NaBH4/THF/-45℃-0℃   80∶20   97％
  2   NaBH4/MeOH/-45℃--20℃   72∶28   95％
3 NaBH4CH3CN/H2O/0℃ 66∶34 98％
  4   NaBH4/THF/MgBr2.OEt2(未反应)
  5   NaBH4/THF/MgBr2.OEt2/MeOH)/-45℃-0℃(未反应，无MeOH)   64.5∶35.5   65％
6 NaBH4/Ti(OPr)4/THF/-45℃--20℃ 85.8∶14/8 80％
  7   NaBH4/THF/Ti(OiPr)4/-45℃--30℃   88∶12   95％
  8   NaBH4/THF/Ti(OEt)4/-45℃--30℃   85∶15   95％
  9   NaBH4/THF/BF3-45℃-0℃   64∶36   75％
  10   NaBH4/THF/Zr(OBu-t)4/-45℃-0℃   80∶20   95％
11 NaBH4/THF/Zr(OEt)4/-45℃-10℃ 82∶18 95％
  12   NaBH4/THF/TiCl4/-45℃   60∶40   70％
13 NaBH4/THF/ZnCl2/-45℃-r.t 77∶33 95％
  14   LiBH4/THF/-78℃--30℃   51∶49   95％
  15   BH3/THF/-78℃--10℃   32∶68   75％(未反应)
  16   9-BBN/THF/0℃   84∶16   80％
  17   儿茶酚硼烷   49∶51   96％
  18   L-Selectride   43∶57   ＜5％
  19   K-Selectride   46∶54   ＜5％
20 DIBAL/THF/-45℃-30℃   76∶24   70％
  21   DIBAL/THF/ZnCl2/-45℃-0℃   79∶21   75％
  22   NaBH4/Ti(OPr)3Cl/THF/-45℃-r.t   68∶32   5％
  23   NaBH(OMe)3/THF//-45℃-15℃   71∶29   96％
24 Red-Al/THF/-45℃ 75∶25 85％
  25   Na(OAc)3BH/THF(未反应)
  26   NaBH3CN/THF/r.t(未与MeOH、AcOH或Ti(OEt)4反应)
  27   Me4NBH(OAc)3/THF/r.t(未与MeOH、AcOH或Ti(OEt)4反应)
5.13.a 溶剂对立体选择性的作用
  条目   还原剂和反应条件 (R)/(S)   得率(HPLC分析)
  1   NaBH4/Ti(OEt)4/THF/r.t 82∶18   93％
  2   NaBH4/Ti(OEt)4/MeOH/r.t 60∶40   75％
  3   NaBH4/Ti(OEt)4/EtOH/r.t 72.5∶27.5   95％
  4   NaBH4/Ti(OEt)4/MTBE/r.t 83∶17   78％
5.14.1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-戊胺的合成
经下述反应条件可由苯基-氧杂噻唑烷手性助剂得到立体异构体纯的1-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-戊胺
Figure G2009101523674D00361
流程11
  条目   还原剂和反应条件   (R)(S)   得率(HPLC分析)
  1   NaBH4/Ti(OPri)4/THF/-45℃   88∶12   85％
5.15.用茚满-2-基手性助剂合成(R)-二去甲西布曲明
通过下述反应条件由立体异构纯的茚满-2-基-亚磺酰基手性助剂可得到立体异构纯的二去甲西布曲明。
Figure G2009101523674D00362
流程12
  条目   还原剂和反应条件   (R)/(S)   得率(HPLC分析)
  1   NaBH4/THF/Ti(OiPr)4/-45℃--10℃   79∶21   87％
  2   NaBH4/THF/Ti(OEt)4/-45℃--10℃   83.3∶16.7   95％
  3   NaBH(Oac)3/THF   未反应
5.16.用二甲基氧杂噻唑烷手性助剂合成(R)-二去甲西布曲明
通过下述反应条件从立体异构纯的二甲基-亚磺酰基手性助剂获得立体异构纯的二去甲西布曲明。
Figure G2009101523674D00371
流程13
  条目   还原剂和反应条件   (R)/(S)   得率(HPLC分析)
  1   NaBH4/THF//-20℃--5℃   89∶11   90％
  2   NaBH4/THF/Ti(OiPr)4/-45℃--5℃   94∶6   80％
  3   NaBH4/THF/Ti(OPr)4/-45℃--10℃   94.2∶5.8   80％
  4   NaBH4/THF/Ti(OEt)4/-15℃   95∶5   95％
5.17.用二乙基氧杂噻唑烷手性助剂合成(R)-二去甲西布曲明
通过下述反应条件由立体异构纯的二乙基-亚磺酰基手性助剂可制备立体异构纯的二去甲西布曲明。
Figure G2009101523674D00372
流程14
  条目   还原剂和反应条件 (R)/(S) 得率(HPLC分析)
  1   NaBH4/THF/Ti(OEt)4/-15℃ 87∶13 95％
  2   NaBH4/THF/Ti(OiPr)4/-45℃--15℃ 88∶12 90％
5.18.(R)-DDMS-D-TA的不对称合成的一釜法(one pot procedure)立体异构纯的(R)-二去甲西布曲明的D-酒石酸盐一釜不对称合成法如下所述。
Figure G2009101523674D00381
流程15
向装有磁搅拌棒、氩入口、温度探针和橡胶隔膜的100mL三颈烧杯中加入1-(4-氯-苯基)-腈基环丁烷(CCBC)(8.0g，41.9mmol(96％))和CuBr(0.12g，2％)。用氩气吹洗烧杯10分钟后，加入MTBE(15ml)和iBuMgCl(68ml，0.61mol的MTBE溶液)，回流所述反应混合物4-6小时。用HPLC监测反应中的CCBC消失。冷却反应混合物至室温，于-78℃，在500mL圆底烧杯中逐滴加入(2S，4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-(4-甲基苯基-磺酰基)-[1，2，3]-氧杂噻唑烷-2-氧化物(15.0g，42mmol)的THF(100mL)溶液。搅拌该反应混合物4小时，在搅拌下加热到10℃。用TLC监测反应中的1-[1-(4-氯-苯基)-环丁烷]-3-甲基-丁基-1-亚基胺的消失。再将反应混合物冷却至0℃，加入乙酸铵水溶液(30％，50mL)，再加入MTBE(200mL)，加热至室温，用30％KHCO3(50mL)和20％NaCl(50mL)洗涤有机相，并用两层滤纸精致过滤(polish filtered)。减压蒸馏所生成的有机相至约50mL(KF＝0.58％)后，加入无水THF(80mL)和Ti(OPri)4，于室温下搅拌该混合物1小时，冷却至-45℃。一次性加入NaBH4(6.4g，168mmol)，搅拌该混合物6小时，升温至-20℃，用TLC监测反应的初始原料的消失。向该反应混合物中慢慢加入溶于MeOH(60mL，4M)的HCl水溶液，使该混合物升温至室温，搅拌3小时。在所述混合物冷却至0℃后，缓慢加入NaOH(5M)至该溶液的pH约为12，用甲苯(200M1)稀释该混合物，减压蒸馏除去低沸点溶剂。分离有机相20分钟，用NaCl(50mL，20％)洗涤两次。加热该混合物至60-70℃，缓慢加入D-酒石酸(6.3g)的水(13mL)和丙酮(6mL)溶液。在共沸条件下蒸馏该混合物直到其内部温度大于95℃。再将该混合物冷却到室温，搅拌1小时。过滤生成的浆状物，用甲苯(30mL×2)和MTBE(30mL)洗涤湿滤饼，于45℃减压干燥24小时，生成85％得率和70％ee的(R)-DDMS.D-TA。
5.18.a(1S，2R)-降麻黄碱N-甲苯磺酸盐的回收
真空蒸馏上述母液至约60mL，加入水(50mL)。蒸馏所生成的混合物直到整个内部温度达到约100℃，搅拌混合物。加入庚烷(40mL)，搅拌该混合物至室温，同时形成均匀的浆状物。过滤该浆状物，用水(20mL)和庚烷(30mL)洗涤湿滤饼，于45℃减压生成12.5g(1S，2R)-降麻黄碱N-甲苯磺酸盐(89.5％)。
5.19亚砜和磺酰胺立体异构体的制备
当(-)-奎宁用作手性助剂，氯化叔丁基镁用作第一亲核试剂(R1M)，以92％得率分离出叔丁基磺酰基奎宁(TBSOQ)，大于99％d.e.。用第二亲核试剂(R2M)例如烷基Grignard试剂或芳基二乙基铝取代该助剂，得到对映体富集的亚砜。用酰胺阴离子例如氨基化锂的液氨溶液或在溶剂例如THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂处理TBSOQ时，得到对映体富集的亚磺酰基酰胺。
Figure G2009101523674D00391
表1.TBSOQ的制备
Figure G2009101523674D00401
表：TBSOQ的亲核试剂取代，生成亚砜或亚磺酰胺
Figure G2009101523674D00402
流程16
对映体纯亚磺酰胺的制备的新实施过程
支持信息
一般来说，除非另有说明，所有试剂均从商业购得且无需进一步纯化使用。所有无水溶剂用于该反应，并从Aldrich购得。除另有说明外，所有反应在烘箱干燥过的玻璃器皿中，在惰性氩气氛下进行。用Silicycle 60，230-400目硅胶进行层析。用Merk Kieselgel 60F 254板进行薄层层析法(TLC)分析，并经紫外光目测检验和/或磷钼酸染色。用Varian Inova 300分光计，以带TMS的CDCl3作为内标于室温下得到1H NMR和质子去偶合的13C NMR光谱。分别用TMS和/或CDCl3作为在0ppm和77.23ppm下的内标报告质子和碳光谱的化学位移。用1HNMR光谱分析确定非对映异构体比例。用Quantitative Technologies，Inc.，Whitehouse，NJ进行元素分析。经用ChiralPak AS、Chiralcel OB或Chiralcel OD柱的手性HPLC分析得到对映体过量。
TBSOQ的制备：
向装备有机械搅拌、加料漏斗、温度探针和氩入口的4颈1L圆底烧杯中加入(-)-奎宁(3.0g，9.25mmol，1.0当量)和THF(80mL)。冷却该溶液至-60℃，经注射器逐滴加入亚硫酰氯(0.75mL，10.28mmol，1.1当量)。搅拌该混合物10分钟，再用5分钟加入Et3N(2.9mL，20.85mmol，2.2当量)。于-37至-45℃之间搅拌所生成的混合物1小时，于-78℃再加入氯化叔丁基镁(19mL，1.0M的THF溶液，19.0mmol，2.05当量)。于-75℃搅拌所生成的澄清反应物2小时，用TLC分析监测。反应一旦完成，即用饱和NaHCO3水溶液(90mL)淬灭所述反应，用乙酸乙酯(150mL)稀释该混合物并边搅拌边如热至室温。分离各相，除去水相。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。用盐水(60mL)洗涤合并的有机相，干燥，蒸发，得到非对映体纯的TBSOQ。用快速柱层析法(用5％MeOH的AcOEt溶液洗脱)纯化微黄色油状产物，以除去衍生自初始原料的杂质，得到无色油状的纯TBSOQ，室温下放置后变成白色固体(3.6g，91％得率)。经1H NMR光谱和HPLC确定非对映异构体过量大于99％。
1H NMR(CDCl3)δ
13C NMR(CDCl3)δ
HPLC方法：Symmetry C-18，4.6mm×150mm，5μ；222nm；0.5Ml/min.；MeOH/H2O 80∶20。
(S)-叔丁基苯基亚砜：
Figure G2009101523674D00421
-78℃、在氩气下，向TBSOQ(1.79g，4.14mmol，1.0当量)的THF(20mL)溶液中逐滴加入溴化苯基镁(2.8mL，3.0M的Et2O溶液，8.3mmol，2.0当量)。于-78℃搅拌1小时后，加热该反应混合物至22℃，用TLC分析监测该反应。用20％NaCl(15mL)水溶液淬灭该反应，用EtOAc(30mL)稀释。分离各相后，用EtOAc萃取一次有机相。用20％NaCl(10mL)水溶液洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，浓缩，得到(S)-叔丁基苯基亚砜和(-)-奎宁的混合物，它经以EtOAc洗脱的快速层析法纯化，得到大于99％ee的(S)-叔丁基苯基亚砜(0.769g，93％)。用手性HPLC分析法分析对映体纯度。通过与文献报道的旋光性比较推断在硫原子上的构型。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G2009101523674D00431
1.20(s，9H)，7.53(m，3H)，7.63(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：
Figure G2009101523674D00432
23.0，56.0，126.6，128.6，131.4，140.2，[α]22 D＝-184(c，0.84，CHCl3)；Lit2+175.
(叔丁基亚磺酰基)乙酸(R)-叔丁酯(R2＝LiCH2COOBu-t)：
Figure G2009101523674D00433
于-15℃将二异丙胺(0.3mL，2.14mmol)的THF(4mL)溶液缓慢加入正BuLi(1.3mL，1.6M的己烷溶液，2.08mmol)。加热该混合物至0℃，搅拌30分钟并冷却到-45℃，再加入乙酸叔丁酯(0.28mL，2.08mmoL，1.0当量)。搅拌该反应混合物30分钟，冷却至-78℃。于保持该反应混合物温度于-78℃至-75℃的同时，缓慢加入TBSOQ(300mg，0.70mmoL)的THF(2mL)溶液，通过TLC分析监测所述反应。经用EtOAc-MeOH(5∶1)洗脱的快速层析法纯化产物，得到81％得率和大于99％ee的标题化合物(133mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.28(s，9H)，1.51(s，9H)，3.29(d，1H)，3.47(d，1H).13C NMR(CDCl3)：δ22.7，27.9，52.8，54.0，83.1，1654.
手性HPLC法：Chiralpak AS 4.6mm×250mm，10μ；222nm；0.8mL/min.；Hex/EtOH 90∶10；(S)-异构体，tR＝11.2min；(R)-异构体tR＝13.2min.(99.8％ee).
(S)-对甲苯甲基亚砜
于-60℃至-50℃，将溴化对甲苯基镁(15mL，1.0M的THF溶液，15mmol，2.1当量)加到氯化二乙基铝溶液(8.3mL，1.8M的甲苯溶液，15mmol，2.1当量)中。再将该混合物冷却至-78℃，搅拌0.5小时。
向装有加料漏斗、温度探针和氩入口的另一三颈250mL圆底烧杯中加入(-)-奎宁(2.27g，7.0mmol，1.0当量)和THF(48mL)。冷却该溶液至-75℃，经注射器逐滴加入亚硫酰氯(0.54mL，7.40mmol，1.05当量)。搅拌该混合物10分钟，接着用5分钟加入Et3N(2.14mL，15.4mmol，2.2当量)。搅拌所生成的混合物30分钟，接着于相同温度下，加入上述对甲苯基二乙基铝。于-75℃搅拌所生成的澄清反应物2小时，用TLC分析监测。再用Rochelle’s盐饱和水溶液淬灭该反应，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，蒸发。用盐水洗涤该有机萃取物。经用5％甲醇的EtOAc溶液洗脱的快速层析法纯化残余物，得到78％得率的对甲苯奎宁基亚砜酯(2.5g)。
Figure G2009101523674D00441
于-60℃至-78℃，向对甲苯奎宁基亚砜酯(100mg，0.216mmol)的THF(2mL)溶液中加入氯化甲基镁(100uL，3.0M的THF溶液，0.3mmol，1.4当量)。再于-78℃搅拌该反应混合物30分钟，用TLC分析监测所述反应。再用饱和KHCO3水溶液淬灭该反应，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水萃取有机提取物，蒸发。残余物经用EtOAc洗脱的快速层析法纯化，得到88％得率的标题化合物(30mg)。由HPLC测定非对映异构体过量大于99％。从与被确认的样品的比较中推断出其绝对构型。
手性HPLC方法：Chiralpak AS，90∶10Hex/EtOH，1min/mL
本发明的范围不受在实施例中所公开的具体实施方案的限制，这些实施例意如对本发明的几个方面的举例说明，为功能等价物的任何实施方案都在本发明的范围内。事实上，除本文表明和叙述的那些外，对本发明的各种修饰对本领域的普通技术人员来说都是显而易见的，并都落在所附权利要求书的范围内。

Claims (10)

1.一种下式的化合物或其盐
Figure A2009101523670002C1
其中：
R5和R6独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成取代或未取代的环烷基；
A1为R7N或(R7′)R7″N；
R7表示氢或-L-R7a，其中-L-表示键、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，且R7′和R7″如同对R7a所定义，或R7′和R7″与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或R7′与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R8、R9、R10和R11各自独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链；
A2为O、S或NR7c，其中R7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和
R8、R9、R10和R11各自独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链。
2.权利要求1要求的化合物，它是下式的立体异构体
Figure A2009101523670003C1
3.权利要求2要求的化合物，其中A2是O。
4.权利要求1-3中任一项要求的化合物，其中A1表示R7N，其中R7表示R7aSO2，其中R7a表示(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-6C)烷基或(6-10C)芳基，其中所述芳基为未取代的或被一、二或三个独立选自卤原子、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，或A1表示(R7′)R7″N，其中R7′和R7″各自独立表示(1-4C)烷基或与它们连接的氮一起表示可带有一个或两个甲基取代基的吡咯烷基，及R8、R9、R10和R11各自独立选自氢、(1-4C)烷基和苯基，或所述基团
Figure A2009101523670003C2
选自(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚满-2-醇、3-苄氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎宁、奎尼定、氢化奎宁、辛可尼丁、辛可宁、氢化辛可尼丁和乙基氢化脱甲奎宁的基团。
5.权利要求1-4中任一项要求的化合物，它具有下式
Figure A2009101523670003C3
6.权利要求1-5中任一项要求的化合物，其中A1′表示R7aSO2N，其中R7a表示(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-6C)烷基或(6-10C)芳基，其中所述芳基为未取代的或被一、二或三个独立选自卤原子、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或所述基团
Figure A2009101523670004C1
是2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙醇、2-N，N-二丁基氨基-1-苯基丙醇、2-吡咯烷-1-基-1-苯基丙醇、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-N，N-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚满-2-醇、3-苄氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎宁、奎尼定、氢化奎宁、辛可尼丁、辛可宁、氢化辛可尼丁或乙基氢化脱甲奎宁的基团。
7.一种下式的化合物或其盐
Figure A2009101523670004C2
其中A1为(R7)R7′N+Q-，其中Q-为阴离子，及R7和R7′各自独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或两个R7取代基与它们连接的氮原子，以及任选与R8，一起形成未取代的或取代的杂环基，或一个R7取代基与其连接的氮原子和所述氮原子连接的碳原子一起形成未取代的或取代的杂环基；A2为O、S或NR7c，其中NR7c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R8、R9、R10和R11各独立为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亚烷基或杂亚烷基链。
8.权利要求7要求的化合物，其中所述化合物具有下式
Figure A2009101523670004C3
9.权利要求7或8要求的化合物，其中A2是O。
10.权利要求9要求的化合物，其中R7′和R7″各自独立表示(1-4C)烷基或与它们连接的氮一起表示可带有一个或两个甲基取代基的吡咯烷基，且R8、R9、R10和R11各自独立选自氢、(1-4C)烷基和苯基，或所述基团
形成(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚满-2-醇、3-苄氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎宁、奎尼定、氢化奎宁、辛可尼丁、辛可宁、氢化辛可尼丁和乙基氢化脱甲奎宁的二价基团。
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