CN101605531B - 含有三种聚合物的协同组合的眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了适于用作人工泪液或用作眼用药物载体的眼用组合物。该组合物含有对粘度具有协同作用的三种聚合物的组合。

Description

含有三种聚合物的协同组合的眼用组合物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及含有三种聚合物组分的可局部施用的眼用组合物。
2.相关领域的描述
聚合物成分在可局部施用的眼用组合物中的应用是众所周知的。聚合物成分通常在混悬组合物中用作物理稳定性辅助剂，帮助使不溶性成分保持悬浮或容易重新分散。在溶液组合物中，聚合物成分通常用于增加组合物的粘度。
许多聚合物已经用于可局部施用的眼用组合物。其中包括纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素。还包括合成聚合物，例如羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇。其它包括多糖，例如黄原胶、瓜尔胶和右旋糖酐。
聚合物的组合也已经用于眼用组合物。已知聚合物的某些组合可提供对粘度的协同作用，在一些情况下甚至可提供由液体向凝胶的相转变。例如，美国专利号4,136,173公开了含有黄原胶和槐豆胶的组合的眼用组合物。
在可局部施用的眼用组合物中获得目标粘度的一种方法可能包括简单加入足量的一种聚合物成分。但是，通常需要将可局部施用的眼用组合物中的聚合物添加剂的总量减到最小。含有一种以上聚合物的混合聚合物系统可以显著增加组合物的粘度和润滑性而同时将聚合物总浓度和材料成本减到最小。
发明概述
本发明涉及含有三种聚合物组分的眼用组合物。这些组合物含有透明质酸、瓜尔胶以及羟丙基甲基纤维素或羧乙烯基聚合物。这些组合物可用作人工泪液产品，但是也可以用作传递眼用药物的载体。
本发明基于如下发现：三种聚合物的特定组合对粘度具有协同作用。
附图简述
图1显示了透明质酸钠、瓜尔胶和卡波普的组合对粘度的协同作用。
图2显示了透明质酸钠、瓜尔胶和羟丙基甲基纤维素的组合对粘度的协同作用。
图3显示了对透明质酸钠和瓜尔胶以及卡波普或羟丙基甲基纤维素的组合而言聚合物总浓度对粘度的影响。
发明详述
除非另有说明，所有成分的浓度均基于重量/体积百分数(％w/v)列出。
本发明的眼用组合物为水性组合物，其包括如下三种聚合物成分的组合：透明质酸(″HA″)，瓜尔胶(″瓜尔″)，以及羟丙基甲基纤维素(″HPMC″)或羧乙烯基聚合物(″卡波姆″)。所有这些类型的聚合物均是已知的并且已经用于眼用组合物。所有这些类型的聚合物还均可市售获得。
透明质酸可由多种来源、包括基因酶公司(Genzyme)和海里昂公司(Hyaluron)市售获得。可以获得多种级别的透明质酸，分子量范围为100,000至3百万道尔顿以上。如本文所用的透明质酸还包括透明质酸的钠盐形式，称为透明质酸钠，其也可市售获得。
瓜尔包括瓜尔胶和瓜尔胶衍生物、例如瓜尔胶的羟丙基或羟丙基三甲基氯化铵衍生物。瓜尔及其衍生物在美国专利号6,316,506中有描述，该专利的全部内容引入本文作为参考。对于本申请的目的，瓜尔包括未取代的瓜尔胶及其取代的衍生物。瓜尔胶及其多种衍生物可由罗纳-普郎克(Rhone-Poulenc)公司(Cranbury，新泽西州)、赫克力士(Hercules)公司(威尔明顿，特拉华州)和TIC Gum公司(Belcamp，马里兰州)市售获得。优选用于本发明的组合物的衍生物是羟丙基瓜尔胶(″HP-瓜尔″)。瓜尔在本发明的组合物中的浓度通常为0.01％-0.2％，优选是0.1％。
HPMC可由道化学公司(Dow Chemical Company)以商标名Methocel
Figure G2008800041216D00031
市售获得。可以以多种级别获得HPMC。最优选用于本发明的组合物的是Methocel E4M(HPMC 2910)，其具有的数均分子量为约86,000道尔顿。HPMC在本发明的组合物中的浓度通常为0.05％-0.5％，优选是0.3％。
适用于本发明的羧乙烯基聚合物还称为″卡波姆″或羧聚乙烯。它们可由诸如诺誉公司(Noveon)(克利夫兰，俄亥俄州)的来源市售获得，该公司以商标名卡波普
Figure G2008800041216D00032
销售它们。卡波普聚合物是交联的基于丙烯酸的聚合物。它们与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。卡波普共聚物是被C10-30烷基丙烯酸酯修饰并与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物。优选用于本发明的组合物的卡波姆是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物，其可作为卡波普 974P市售获得。卡波姆在本发明的组合物中的浓度通常为0.01％-0.2％，优选是0.1％。
本发明的水性组合物含有比值在1∶1∶1至3∶3∶3范围、最优选比值为3∶1∶1的三种特定的聚合物成分，其中HA的量首先被列出，瓜尔的量第二个被列出，HPMC或卡波姆的量第三个被列出。三种聚合物成分的总浓度应该为0.1％-1％、优选0.3％-0.9％、最优选0.3％-0.7％。
除了三种必需的聚合物成分外，本发明的水性组合物还可以含有其它成分作为赋形剂。例如，组合物可以包括一种或多种可药用的缓冲剂、防腐剂(包括防腐助剂)、张力调节剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、软化剂(emollients)、pH调节剂和/或润滑剂。优选除了上述三种聚合物成分的协同组合外，水性组合物不含任何聚合物成分，但用于含有防腐剂的组合物的聚合物防腐剂除外。如果组合物含有卡波姆，则本发明的组合物不含任何离子型张力调节剂如氯化钠或其它离子型赋形剂如硼酸，因为这些成分对组合物的粘度具有显著的不利作用。
本发明的组合物具有的pH为4-9、优选6-8、最优选6.5-7.5。如果组合物含有卡波姆作为三种聚合物之一，则组合物被配制以便不超过目标pH是关键性的。一旦在含有卡波姆的组合物中超过了目标pH，则加入酸如盐酸来向下调节pH可以损害协同的粘度。已知相对少量的酸或盐如0.005％的级别可以对含有卡波姆的组合物的粘度具有显著作用。
本发明的组合物通常具有的渗透压为220-340mOsm/kg，优选具有的渗透压为235-300mOsm/kg。
本发明的水性组合物适于用作人工泪液产品以减轻干眼症状。或者，本发明的组合物可以用作眼用药物的载体。适用于本发明的组合物的眼用药物包括但不限于：抗青光眼剂，例如β-阻滞剂、包括噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、缩瞳药、包括毛果芸香碱、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素、血清素能药(seretonergics)、拟毒蕈碱药(Muscarinics)、多巴胺能激动剂、肾上腺素能激动剂、包括阿可乐定和溴莫尼定；抗血管生成剂；抗感染剂，包括喹诺酮类如环丙沙星和氨基糖苷类如妥布霉素和庆大霉素；非甾体和甾体抗炎剂，例如舒洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、利美索龙和四氢可的松；生长因子，例如EGF；免疫抑制剂；以及抗过敏剂，包括奥洛他定。眼用药物可以以可药用盐的形式存在，例如马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定或双氯芬酸钠。本发明的组合物还可以包括眼用药物的组合，例如以下物质的组合：(i)β-阻滞剂，选自倍他洛尔和噻吗洛尔，和(ii)前列腺素，选自拉坦前列素、15-酮拉坦前列素、曲伏前列素和乌诺前列酮异丙酯。对于阳离子型药物，药物的量和/或羧乙烯基聚合物的量和/或其它制剂成分的特性和量可以需要被调整以将羧乙烯基聚合物与阳离子型药物之间的相互作用减到最小或消除这些相互作用。优选眼用药物为中性或带负电荷的药物。
虽然在本发明的组合物中所包括的药物的量将是任何治疗有效的量并且将取决于多种因素、包括所选药物的特性和效能，但是药物的总浓度通常将是约5％或更少。
本发明的组合物优选不被配制成在施用于眼后经过相转变成为凝胶的溶液。在以下实施例中说明的组合物在施用于眼后不形成凝胶。
本发明的组合物可以局部应用于眼或被注射到眼中，这取决于目标部位以及待治疗的疾病或病症。为了治疗眼内部而不是眼表面的疾病或病症，本发明的组合物可以例如通过玻璃体内注射、结膜下注射、Tenon囊下注射、眼球后注射、脉络膜上注射或眼周注射来施用。包括适当大小的针头如27号针头或30号针头的注射器可以有效地用于将组合物注射到人或动物的眼后段。由于以下原因，聚合物的组合对于注射到眼中是特别有利的：阻止回流、延长作用的持续时间以增加重复注射之间的时间以及减少获得目标粘度所需的聚合物总量、由此减少聚合物在眼后部的分布。
给出以下实施例以进一步解释本发明的不同方面，但不意欲在任何方面限制本发明的范围。
实施例
实施例1：人工泪液组合物
本发明的人工泪液产品的代表性制剂显示在表1中。
表1
  成分   浓度(％w/v)
  透明质酸钠   0.1
  HP-瓜尔   0.1
  卡波普974P   0.1
  甘露醇   4.0
  NaOH/HCl   适量至pH7.0
  纯化水   适量至100
表1中显示的组合物可以通过以下方法来制备。在混合下按以下顺序缓慢地将以下成分加入到热纯化水(70-80℃)(约80％的预期批体积)中：甘露醇、卡波普974P、HP-瓜尔和透明质酸钠，(等待一直到每种成分充分混合，然后加入下一种成分)。然后用1N NaOH调节pH，加入剩余量的纯化水，调整至终体积。
实施例2：对粘度的协同作用
制备了表2A和2B中所示的组合物，使用Brookfield锥/板粘度计测定了它们的粘度，该粘度计带有用于粘度较小的样品(粘度小于20cps)(30rpm，25℃)和用于粘度在20-50cps之间的样品(6rpm，25℃)的42号锥/板装置。52号锥/板装置(6rpm，25℃)用于粘度更大的样品(粘度大于50cps)。结果显示在表2A和2B中。结果还显示在图1和2中。
表2A
表2B
  成分   6   7   8   9   10   12   13
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  透明质酸钠   0.1   0.1   0.1   -   -   0.1   0.1
  HP-瓜尔   0.1   -   -   0.1   0.1   0.1   0.1
  HPMC 2910   -   0.3   -   0.3   -   0.3   -
  卡波普974P   -   -   0.1   -   0.1   -   0.1
  NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
  纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  最终pH   6.94   7.08   7.06   7.02   7.01   7.03   7.03
  粘度(cps)   232.3   267   873.5   30.2   840.2   371.6   2445
很大的协同作用：大于三种各自的单一聚合物溶液的简单加和的150％。
实施例3
对于透明质酸钠、瓜尔胶和卡波姆系统，重复在实施例2中描述的实验。结果显示在表3中。虽然表3中所示的测定粘度与表2A和2B中所示的那些不完全匹配(可能由于原料的批次间差异、设备变异性和样品不同的阶段)，但是无论如何该实验证实了透明质酸钠、瓜尔胶和卡波姆的组合对粘度的协同作用。
表3
Figure G2008800041216D00071
*-与各自的两种或三种聚合物溶液的简单加和相比，粘度的变化(％)。
实施例4：对粘度没有协同作用(聚乙烯醇+硫酸软骨素+聚乙烯吡咯烷酮)
制备了表4中所示的组合物，使用带有42号锥/板装置(30rpm，25℃)的Brookfield锥/板粘度计测定了它们的粘度。两个人独立地制备了所示的样品并每个人测定了它们的粘度值(n＝1)。每组结果的平均值显示在表4中。Airvol 523S是可市售获得的聚乙烯醇聚合物。硫酸软骨素是可市售获得的聚合物。K90是可市售获得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
表4
Figure G2008800041216D00081
*观察到略微透明的沉淀物。
Subst.协同作用＝很大的协同作用：大于三种各自的单一聚合物溶液的简单加和的150％。
实施例5：对粘度没有协同作用(聚乙烯醇+硫酸软骨素+卡波姆；聚乙烯醇+聚乙烯吡咯烷酮+卡波姆；硫酸软骨素+聚乙烯吡咯烷酮+卡波姆)
制备了表5中所示的组合物，使用Brookfield锥/板粘度计测定了它们的粘度，该粘度计带有用于粘度较小的样品(粘度小于20cps)的42号锥/板装置(30rpm，于25℃)和用于粘度较大的样品(粘度大于20cps)的52号锥/板装置(3rpm，于25℃)。两个人独立地制备了所示的样品并每个人测定了它们的粘度值(n＝1)。每组结果的平均值显示在表5中。Airvol 523S是可市售获得的聚乙烯醇聚合物。硫酸软骨素是可市售获得的聚合物。K90是可市售获得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。聚乙烯醇、硫酸软骨素和聚乙烯吡咯烷酮的单一聚合物溶液的粘度可以在表4-实施例20-22中找到。
表5
Figure G2008800041216D00091
*PVP与卡波普974P不相容-形成了沉淀物。
**仅通过特定的混合顺序而得到的溶液：甘露醇，然后是硫酸软骨素，然后是PVP，然后是卡波姆。
Subst.协同作用＝很大的协同作用：大于三种各自的单一聚合物溶液的简单加和的150％。
实施例6：聚合物总浓度对粘度的影响
使用只含有这三种指定的聚合物、甘露醇和纯化水的6种组合物评价了聚合物总浓度对含有HA、HP-瓜尔和卡波普974P或HPMC 2910的组合的组合物的粘度的影响。在每种情况下，组合物含有4.0％(w/w)甘露醇并且具有的调节的pH为7.0。聚合物总浓度为0.3至0.9。使用Brookfield粘度计(型号：RVTDV-IICP #14797)在5rpm下于25℃测定了粘度。结果显示在表6A(透明质酸钠:羟丙基甲基纤维素:HP-瓜尔)和6B(透明质酸钠:卡波普:HP-瓜尔)中。结果还显示在图3中。
表6A
  SH:HPMC:HP-瓜尔
  样品   1     2      3
  甘露醇(g)透明质酸钠(g)HPMC(g)HP-瓜尔(g)pH总体积(mL)   4     4      40.1   0.1    0.30.1   0.3    0.30.1   0.1    0.37.0   7.0    7.0100   100    100
  物理参数最终pH渗透压(mOsm/kg)粘度(cps) 7.0   7.0    7.0247   237    254374   394    3240
表6B
*由于粘度高而不能测定。
已经通过参照某些优选的实施方案描述了本发明；但是应当理解，在不背离其宗旨或本质特征的情况下其可以以其它具体的形式或其变通方式进行。因此，上文描述的实施方案在所有方面被认为是说明性的而不是限制性的，本发明的范围通过所附的权利要求而不是通过前面的描述进行了说明。

Claims (21)

1.适于眼施用的水性组合物，其包含对组合物的粘度具有协同作用的三种聚合物成分，其中所述的三种聚合物成分是：a)透明质酸，b)瓜尔胶，和c)羟丙基甲基纤维素或羧乙烯基聚合物，条件是如果组合物包含羧乙烯基聚合物，则组合物不含氯化钠或硼酸。
2.适于眼施用的水性组合物，其包含对组合物的粘度具有协同作用的三种聚合物成分，其中所述的三种聚合物成分是：a)透明质酸钠，b)羟丙基瓜尔胶，和c)羟丙基甲基纤维素或羧乙烯基聚合物，条件是如果组合物包含羧乙烯基聚合物，则组合物不含氯化钠或硼酸。
3.权利要求1或2的组合物，其中组合物包含羧乙烯基聚合物，所述羧乙烯基聚合物是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物。
4.权利要求1或2的组合物，其中三种聚合物成分的总浓度为0.1-1％w/v。
5.权利要求4的组合物，其中三种聚合物成分的总浓度为0.3-0.9％w/v。
6.权利要求5的组合物，其中三种聚合物成分的总浓度为0.3-0.7％w/v。
7.权利要求1或2的组合物，还包含选自如下的成分：可药用的缓冲剂；防腐剂；张力调节剂；表面活性剂；增溶剂；稳定剂；舒适性增强剂；软化剂；pH调节剂；和润滑剂。
8.权利要求1或2的组合物，还包含眼用药物。
9.权利要求8的组合物，其中眼用药物选自：抗青光眼剂；抗血管生成剂；抗感染剂；非甾体和甾体抗炎剂；生长因子；免疫抑制剂；和抗过敏剂。
10.用作人工泪液的水性组合物，其中组合物基本上由以下物质组成：a)透明质酸；b)羟丙基瓜尔胶；c)羟丙基甲基纤维素或羧乙烯基聚合物；和d)甘露醇，其中组合物的pH为6-8且渗透压为220-340mOsm/kg。
11.三种聚合物成分用于制备减轻干眼症状的眼用组合物的用途，其中三种聚合物成分对组合物的粘度具有协同作用，并且其中所述的三种聚合物成分是：a)透明质酸，b)瓜尔胶，和c)羟丙基甲基纤维素或羧乙烯基聚合物，条件是如果组合物包含羧乙烯基聚合物，则组合物不含氯化钠或硼酸。
12.三种聚合物成分用于制备减轻干眼症状的眼用组合物的用途，其中三种聚合物成分对组合物的粘度具有协同作用，并且其中所述的三种聚合物成分是：a)透明质酸钠，b)羟丙基瓜尔胶，和c)羟丙基甲基纤维素或羧乙烯基聚合物，条件是如果组合物包含羧乙烯基聚合物，则组合物不含氯化钠或硼酸。
13.权利要求11或12的用途，其中组合物包含羧乙烯基聚合物，所述羧乙烯基聚合物是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物。
14.权利要求11或12的用途，其中三种聚合物成分的总浓度为0.1-1％w/v。
15.权利要求14的用途，其中三种聚合物成分的总浓度为0.3-0.9％w/v。
16.权利要求12的用途，其中组合物基本上由以下物质组成：透明质酸钠；羟丙基瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素或羧乙烯基聚合物；和甘露醇，其中组合物的pH为6-8且渗透压为235-300mOsm/kg。
17.眼用药物和载体用于制备治疗眼部疾病的眼用组合物的用途，其中载体包含对组合物的粘度具有协同作用的三种聚合物成分并且其中所述的三种聚合物成分是：a)透明质酸，b)瓜尔胶，和c)羟丙基甲基纤维素或羧乙烯基聚合物，条件是如果组合物包含羧乙烯基聚合物，则组合物不含氯化钠或硼酸。
18.权利要求17的用途，其中组合物经局部施用于眼。
19.权利要求17的用途，其中组合物被注射。
20.权利要求19的用途，其中组合物以玻璃体内注射、结膜下注射、眼球筋膜鞘下注射、眼球后注射、脉络膜上注射或眼周注射而被注射。
21.权利要求17的用途，其中三种聚合物成分的总浓度为0.1-1％w/v。
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