CN101600962A - 一种检测β-血红素和疟色素的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请通过检测随着应用磁场的改变而改变的疟色素的适当特性，来利用由疟疾感染引起的血红蛋白的磁状态的变化。图1示出了以标记(10)表示的装置采用光一声技术进行的磁光检测。装置(10)包括光源(12)，该光源用于产生光辐射光束(14)，该光束在投射到固定于标本固定器(24)内的标本(22)上之前，穿过偏振器(16)的光辐射光束(14)，可变LC减速器(0或180°阻尼)(18)，以及斩光器(20)。标本与声检测器(26)直接接触。装置(10)还进一步包括电磁铁(28)，而高斯计(30)可以用来检测施加的磁场强度。与这种方法相关的优点是，可以进行在体检测，而且，可避免与对浑浊液体(诸如全血)进行传统光学检测相关的光散射的问题。

Description

一种检测β-血红素和疟色素的装置和方法
技术领域
本发明涉及检测β-血红素(haematin)和疟色素(haemozoin)的装置和方法，特别涉及(但绝不意味着专门)检测疟疾。
背景技术
在世界许多地方，疟疾依然是一个严重的健康问题。不幸地是，在疟疾为地方病的地区，由于目前已有的最好的诊断工具都要求在实验室环境下使用，结果，因为未能及时而准确诊断和费用过高而常常得不到有效治疗和根除。甚至在欧洲，患病和死亡人数逐年增加，这是由于欧洲人越来越喜欢去疟疾流行地区度假，但同时又不愿采用抗疟疾预防措施所致。欧洲本地人无免疫力，结果，因没能早期诊断，感染会(而且常常确实)造成快速死亡。此外，由于目前全球变暖而使得疟疾更易向包括南欧在内的以前无此疾病的地区蔓延，上述情况只可能会更加严重。
高倍显微镜检查(通常为100个视野的吉氏液染色厚血膜)仍然被看作是所谓的疟疾诊断的“金标准”。这种技术作为主要的检测方法使用了一个多世纪，其灵敏度一般可达到在每微升血液中检测出5到20个疟原虫感染细胞。然而，这种技术耗费时间，而且，特别是在检测的视野数方面，和用该方法在检测视野中从疟原虫数中测定疟原虫血症时，实际上应用这种技术还会出现重大变化。由于其依赖于受过良好培训的显微镜工作者的技术能力，所以，除了专门的实验室之外，很难获得上述灵敏度。在过去的十几年中，人们对这种情况以及需要尽快诊断的认识加快了几种不同技术的研究与开发。目前，用于检测和确定核酸序列的荧光显微镜检查法(fluorescent microscopy)、激光解吸质谱法(laser desorption mass spectrometry)以及包括PCR放大在内的各种技术都被认为是现有的最灵敏的专门技术。然而，一般来讲，这种新一代诊断程序依然很费时，同时，除了专业实验室之外，推广使用成本很高，也很复杂。为了能够在野外使用，许多制造商现在都可以提供传感器杆或传感器棒形式的快速检测试验(RDT)。这些都使用了免疫层析法(immuno-chromatographic methods)来检测疟疾抗原，诸如感染期间存在于周围血液中的富组胺酸蛋白II(histidine-rich protein II(HRP-II))和/或疟原虫乳酸脱氢酶()(parasite lactate dehydrogenase(pLDH))。这些试验在15分钟内就可产生结果，且对操作手的培训要求很低。但是，这些试验比较昂贵，不能量化，且在检测低水平疟原虫血症(＜100疟原虫/微升)方面使用有限。还有，就是迫切需要新的诊断技术，可提供快速诊断且操作更简便的仪器。此外，需要一种可以进行量化的这类技术。还有，还需要一种可适合野外使用或适合出现第一点病症的疟疾检测装置。
发明内容
本发明(在其至少一些实施例中)解决了上述问题和需求。
根据本发明的第一个方面，提供了一种检测标本中分析物存在的方法，其中分析物是一种疟色素、β-血红素或含有化合物的类似铁，该方法包括如下步骤：
提供标本；
对至少部分标本施加磁场；
检测标本的物理特性，将被检测到的物理特性与分析物的物理特性相对应，后者根据施加磁场的变化而变化；以及
将所检测到的物理特性与分析物的存在进行联系。
术语“含有化合物的类似铁”可理解为是指带有与疟色素和β-血红素实质上相同的光谱、磁性和结晶特性和特征的化合物。
标本的物理特性的检测可以包括向标本中引入电磁辐射的步骤。较佳地，物理特性是一种与电磁辐射的吸收相关的特性。可以很方便地利用磁光光谱检测技术。这样，电磁辐射可以在400到700nm的范围之间。电磁辐射优选大于600nm，且最好在640到680nm范围之间。可以利用其它波长的电磁辐射。例如，可以使用尤其是在700-900nm区域内的紫外辐射或近红外辐射。
有利的是，电磁辐射可被偏振。电磁辐射的偏振状态是可以变化的，而且，通过对所检测的物理特性对偏振状态的依赖性而能检测出分析物的存在。
在较佳实施例中，可检测到穿过标本的电磁辐射的传输或光声能的产生。
被检测到的物理特性可以与非线性波混合过程相关。特别是，可以检测到二次谐波产生所引起的辐射。
被检测到的物理特性可以是表面等离子体的产生，所述产生会因分析物的存在而增大，并会随施加磁场情况的变化而变化。
或者，被检测到的物理特性可以是标本的比热、标本的导热率，或者与超声波在标本中的传输相关的特性，诸如超声波在标本中的传输强度。
在一些实施例中，所施加磁场的强度和/或方向是可变的，通过对被检测到的物理特性对施加磁场的变化的依赖性的探测，可检测到分析物的存在。为了避免怀疑，施加磁场的所述变化包括了一些实施例，在这些实施例中，可采用和不采用施加磁场进行检测。
对物理特性的相敏检测，可以通过使用施加磁场的调制和/或引入到标本中的电磁辐射来进行。
根据本发明的第二方面，提供了一种检测疟原虫在含有标本的血液中存在的方法，其包括如下步骤：
通过检测技术在含有标本的血液中检测疟色素的存在，该检测技术实际上不受血液中其它成分存在的影响；
将疟色素的存在与在含有标本的血液中疟原虫的存在进行关联。
检测疟色素存在的步骤可以体外进行，也可在体进行。
检测疟色素存在的步骤优选在至少一部分含有标本的血液中施加一个磁场，并检测含有标本的血液中的物理特性，被检测到的物理特性对应于疟色素的物理特性，其会随所施加磁场的变化而变化。作为替代方案，可以在不施加磁场的情况下(例如使用光谱技术)来检测疟色素。显然，本发明的第一方面可以用来检测疟色素的存在。
根据本发明的第三方面，提供一种检测标本内分析物存在的装置，其中，该分析物是疟色素、β-血红素或含有化合物的类似铁，所述装置包括：
磁场应用装置，用于对标本的至少一部分施加磁场；
用于检测标本物理特性的检测装置，被检测到的物理特性对应于分析物的物理特性，后者根据施加磁场的变化而变化；以及
关联装置，用来将被检测到的物理特性与分析物的存在进行关联。
根据本发明的第四方面，提供一种在含有标本的血液中检测疟原虫存在的装置，其包括：
在含有标本的血液中检测疟色素存在的装置，该检测实际上不受血液中其他成分存在的影响；以及
关联装置，用于将疟色素的存在与含有标本的血液中的疟原虫的存在进行关联。
检测疟色素存在的装置优选包括磁场应用装置和检测装置，该磁场应用装置用于在标本的至少一部分中施加磁场；该检测装置用于检测标本的物理特性，被检测到的物理特性对应于疟色素的物理特性，后者根据所施加磁场的变化而变化。
磁场应用装置可以包括永磁铁。
磁场应用装置可以是可控制的，这样，就可改变所施加磁场的强度和/或方向。磁场应用装置可以是电磁铁。
磁场应用装置可以包括微磁元件。通常，微磁元件的尺寸可与分析物的晶体长度相对等，一般在1-2μm左右。微磁元件可以包括合适材料的极片，诸如软镍或镍铁(NiFe)。典型情况下，微磁元件嵌入到由光学钝性基底形成的基底内，该光学钝性基地不会表现出双折射或二向色性。
检测装置可以包括用于提供电磁辐射的装置，和用于检测与被疟色素吸收的电磁辐射相关的物理特性的感应装置。提供电磁辐射的装置可以提供偏振电磁辐射。作为替代方案，可以提供非偏振的辐射。电磁辐射的波长可以在400到700nm的范围之间，优选大于600nm，最好在640到680nm之间。
感应装置可以是声探测器。
感应装置可以是一种电磁辐射检测器，用于检测通过标本传输的电磁辐射。
检测装置可包括用于改变电磁辐射强度的装置和用于检测物理特性对所述强度的变化的依赖性的装置。
疟色素的存在可以通过改变所施加磁场的强度和/或方向来检测。
可以使用相敏检测装置。
偏振电磁辐射的偏振状态是可控制改变的。在这些实施例中，疟色素的存在可以通过改变偏振电磁辐射的偏振状态和观察偏振状态对所检测物理特性的依赖性来进行检测。提供电磁辐射的装置可以提供脉冲的、偏振的电磁辐射，而感应装置可以包括将弹道和准弹道光子从弥散光子中相分离的装置。为此，可以使用一种格栅系统。这样，就能够解决病人组织内出现的消去偏振的影响。
用于提供偏振电磁辐射的装置可以包括至少一个激光器。用于提供偏振电磁辐射的装置可以包括至少一对激光器，其中，所述这对激光器中的第一个激光器产生第一电磁辐射光束，而该对激光器中的第二激光器产生第二电磁辐射光束，而且，其中，在第一和第二光束被引入到标本中时，其具有不同的(优选相互正交的)偏振状态。
第一和第二光束可以使用光学元件将它们相结合，以便在引入到标本中时第一和第二光束为共线性。
第一和第二电磁辐射光束可以是光强调制反相180°。
这对激光器中的每个激光器优选具有电子驱动结构，其控制电磁辐射的各个光束的产生，而且该装置还进一步包括用于控制该电子驱动结构的控制装置，以便使第一和第二电磁辐射光束为光强调制反相180°。
该装置可以设置成电磁辐射沿一个轴向标本中传播，磁场应用装置沿与所述传播轴平行的方向施加磁场。
作为替代方案，该装置可以设置为电磁辐射沿轴向标本传播，磁场应用装置沿与所述传播轴正交对准的方向施加磁场。
在较佳实施例中，该装置可连接在病人的末梢组织上，优选耳垂或手指；用于检测疟色素存在的装置用来在体检测疟色素在病人血流中的存在。
根据本发明的第五方面，提供一种用于产生偏振调制电磁辐射光束的装置，包括：用于产生第一电磁辐射光束的第一激光器；用于产生第二电磁辐射光束的第二激光器；对第一电磁辐射光束进行偏振的第一偏振结构；对第二电磁辐射光束进行偏振的第二偏振结构，其中，第一和第二偏振结构设置为使第一和第二光束以正交偏振状态进行偏振；用于将各偏振光束结合的光学元件，以便所述光束呈共线性；以及用于调制第一和第二光束强度的强度调制装置。
已经发现，这种结构可以非常方便地形成正交偏振状态的光强调制光束。该装置可以方便地应用到此处所讨论的检测技术上。不过，该装置也可以有效地应用到需要电磁辐射源的其它分析技术或实验中，而这种电磁辐射源可在相互正交的偏振状态之间交替进行。
激光器优选半导体激光器。
第一和第二电磁辐射光束优选光强调制反相180°。有利的是，第一和第二激光器每个都带有用于控制产生其各自电磁辐射光束的电子驱动结构，该设备进一步包括用于控制电子驱动结构的控制装置，以使第一和第二电磁辐射光束为光强调制反相180°。控制装置可以包括产生数字时钟信号的数字时钟，以及用于将数字时钟信号转换成两个反相数字时钟信号的装置，这样，每个激光器就可以在两个光强级之间交替转换，第一激光器的转换与第二激光器的转换为反相180°。
将两个光束结合的光学元件可以是一种偏振光束分裂器。
第一和第二光束中的至少一个可以通过偏振光束分裂器指向将两个光束结合的光学元件上。
第一和第二光束在由光学元件进行结合之前，其均可使用单独的格兰-泰勒偏振器进行偏振。
至少其中一个偏振结构可以包括用于可控制地调整第一或第二光束偏振状态的调整级。该调整级可以是一个旋转级，其可控制地旋转该偏振结构的至少一个元件。
虽然上面介绍了本发明，但本发明可以扩展到上述或下面说明或附图或权利要求所提出的任何创造性组合或次组合形式的特征。
附图说明
下面结合附图介绍根据本方面的方法和设备的实施例，附图如下：
图1示出了本发明的装置的(a)第一种设置形式和(b)第二种设置形式；
图2示出了所观察到的施加磁场作用的信号；
图3示出了相对于血液中β-血红素浓度的差分吸收信号；
图4示出了整个血液的吸收光谱；
图5示出了(a)检测相对于血液中β-血红素浓度的差分透射率的进一步实验结果，和(b)检测相对于血液中β-血红素浓度的差分透射率的实验结果；
图6为用于产生偏振调制激光器光束的装置的平面图；
图7示出了检测相对于悬浮液中活的感染疟原虫的红血球浓度的差分透射率的实验结果；
图8为疟疾感染的在体检测装置，其分别连接(a)耳垂和(b)手指尖；
图9示出了(在例如手指上进行的)在体检测的设置形式；
图10示出了采用图9所示设置形式通过调制磁场获得的信号电平；
图11为用于在体检测的调制磁场装置的示意图。
具体实施方式
尽管本发明可适用于检测疟色素和β-血红素本身，但本发明的一个重要方面是用于检测疟原虫。疟原虫进入到红血球(红血细胞)并将血红蛋白转换成疟色素，在该过程中改变磁性状态。红血细胞随后破裂，向血浆中释放疟色素，同时，疟原虫继续感染红血细胞。本发明人已经发现，可以通过检测血液中疟色素的存在来检测疟原虫。
在一些具体的较佳实施例中，通过检测疟色素的适当特性来利用由疟疾感染造成的血红蛋白的磁性状态的变化，其中疟色素的适当特性取决于对磁场的应用。
在一个较佳实施例中，使用了光声检测。与这种方法相关的优点是，可以进行在体检测，而且，可避免与对浑浊液体(诸如全血)进行传统光学检测相关的光散射问题。图1示出了一种装置，标记为10，可用光声技术来进行磁光检测。装置10包括光源12，该光源用于产生光辐射光束14，该光束在投射到固定于标本固定器24内的标本22上之前，穿过偏振器16的光辐射光束14，可变LC减速器(0或180°阻尼)18，以及一个斩光器20。标本与声检测器26直接接触。装置10还进一步包括电磁铁28，而高斯计30可以用来检测施加的磁场强度。在图1a所示的设置形式中，电磁铁28设置成与光束14轴正交。在图1b所示的设置形状中，电磁铁28设置成与光束14轴相平行，而电磁铁28内设有磁芯32，以使光束透射到标本22上。本领域技术人员会很清楚，在图1a所示的设置形式中，施加磁场与光束14轴相互正交，而在图1b中，施加磁场与光束14轴相平行。典型情况下，光源12是一种任何合适形式的激光器，而且在一组实验中，可以利用工作波长在650nm的半导体激光器。利用在图1所示纸片的平面上偏振的激光源(以下称之为p偏振)，和在纸片平面范围之外偏振的激光辐射(以下称之为s偏振)进行实验。就疟色素类似β-血红素的解决方案进行实验。采用图1a所示的设置形式，即施加的磁场与标本22平面平行，所记录的信号与磁场呈M2的关系。该信号会在p偏振的施加磁场下减弱，而在s偏振的施加磁场下增强。当使用图1b所示设置形式时，即施加的磁场垂直于标本22的平面时，该信号实质上也呈M2，但会随着磁场而增加，而不论偏振状态如何。图2示出了使用图1a所示设置形式获得的信号，和在实验中带有p偏振的激光辐射，在该实验中，磁场是从0上斜到14kOe，然后再下斜到0kOe。可以看出，该信号是随着磁场强度的增加而减小。
不希望受任何具体理论的束缚或限制，上述结果可以解释如下。β-血红素的晶体是杆状的。在直线偏振辐射的激励下，当辐射的电矢量沿杆的轴时，β-血红素的晶体会吸收。β-血红素晶体在血液或其它液体中悬浮时，β-血红素晶体的轴会随意定向，于是，悬浮物就在直线偏振辐射下在探查(interrogation)时不会呈现较佳方向。然而，在施加磁场后，晶体的作用只不过就像经受扭矩的弱的条形磁铁一样，该扭矩试图沿施加磁场方向来确定晶体的方向。这与不断作用以任意排列组合的其环境的热能相反。实验表明，在施加的磁场为14kOe左右时，晶体会密切地保持对准。在图1a所示的设置形式中，通过将光辐射的偏振状态从平行于施加磁场方向转换为正交于施加磁场方向，可以获得以呈现β-血红素为特征的差分吸收信号。或者，通过将沿正交于光波偏振方向的方向颠倒磁场，也可进行相同的检测。很显然，对于本领域的技术人员来讲，图1b所示设置形式并不适合这种差分吸收检测技术，因为p和s偏振光会产生相同的结果。然而，在用直线偏振辐射来探查标本的同时，通过改变磁场强度，以及通过监视信号对磁场的依赖性，使用图1b的设置形式也可检测β-血红素。这种方法也可以与图1a的设置形式一起使用。
进行了探查人体血液中β-血红素标本的实验。使用了图1a的设置形式，并研究了用p和s偏振光获得的信号之间的差异，即获得了差分吸收信号。图3示出了相对于血液中β-血红素浓度的差分吸收信号(用ΔPA/l0表示)。从图3中可以看出，已经确定，血液中β-血红素的存在可以很容易地在小于10μgm/ml的水平下检测到。这大致等同于0.3％的疟疾感染或疟原虫血症水平。然而，应该注意的是，在这个浓度下，信号电平和信噪比是这样的，即以前的试验情况允许的可靠的期望值是该技术的检测率能达到0.05％或以上的疟原虫血症水平。对计量大大低于0.3％的疟原虫血症水平的限制，只不过是受到难以制作的按不到10μgm/ml浓度均匀弥散的含β-血红素的0.1ml标本的约束。
因为β-血红素更接近疟色素，因此对β-血红素进行实验。例如，β-血红素和疟色素的电子显微照片都反映出几乎相同的杆状晶体形态。此外，S.Pagola等人在2000年的《自然》杂志(Nature)第404期以及所引用的参考文献中提出“β-血红素在化学、光谱和结晶学上都与疟色素相似”。为此，可以预言，使用β-血红素获得的结果应可换位到对所获得的含疟色素的疟疾血液进行的检测中。
尽管上述光声实验是以650nm进行的，但也可以利用其它波长的光。特别是，可以利用较短波长的光，例如蓝/绿光谱范围。
在另一个较佳实施例中，人们已经发现使用光学传输检测也可以检测血流中的β-血红素。图4示出了全血的吸收光谱。可以看出，对大于600nm的，血流吸收的少得多。本发明人已经发现，对于大于600nm的，β-血红素吸收很多，而且实际上，会看到在659nm时β-血红素吸收光谱达到高峰。此外，看来在以高于600nm的波长自全血中散射至少是一个可解决的问题。为此，除了光声检测器可以用诸如硅光检测器的光学检测器代替外，β-血红素的检测可以使用非常接近图1a和图1b的设置形式来实现。使用半导体激光器光源以650nm进行了实验，以探查血流中的β-血红素，而且，使用差分吸收信号方法以观察使用p和s偏振光进行光学传输之间的差别，得到了与图3所示非常相似的结果。
另外，也可以用非常相似的实验设置形式来探查血流中的β-血红素，在这种设置中，来自半导体激光器的660nm光与光检测器一起使用，以检测穿过血流标本的传输情况。使用了在平面磁场的1T。结果如图5所示，这些结果说明，观察到了可检测的差分信号，并连同下降到1μg/ml或更低的β-血红素浓度。
原来设想，使用上述技术可随时检测到后期疟疾感染(此时，红血细胞已经破裂，向血浆释放自由疟色素)。原先设想早期感染是可以检测的，此时，疟色素仍然被限制在红血细胞内，虽然原先并不清楚仍被限制在红血细胞内的疟色素是否完全可移动并自由转动。红血细胞的存在可以减慢疟色素与磁场的对准，在这种情况下，可以用血浆内的自由疟色素来获得不同的响应。可以利用交替的磁场来确定早期感染，将血浆内的疟色素的响应与红血细胞内的疟色素的响应进行分离，并独立评估血浆内的疟色素的响应。例如，这种响应在特征上可以是依赖于交替磁场的频率。这些因素主要是与在体检测相关。采用体外检测时，例如，采用针刺血液分析装置，例如，通过向标本中添加小量的清洁剂或喷射细胞至冻融循环的方式，可以增加红细胞的数量。
进一步的实验确认，后期和早期疟疾感染都能够被检测到。
在一组实验中，向新鲜血液中添加了以成熟滋养体期疟原虫感染红细胞(PRBC)形式的不同浓度的疟色素，这些红细胞经培养，并在用新鲜全血稀释之前通过冷冻和融化来溶解。使用实验设置形式来对标本进行分析，以获得图5a所示数据，即检测用660nm透射的相对变化率。图5b示出了添加疟色素的血液的检测结果。
图5a和图5b所示图形的线性是很明显的，并持续到浓度至少超过100μg/ml(图未示)。另外，还要注意的是，在晶体被认为是特别小的时候，在疟色素形成早期阶段感染的细胞获得的数据点(
Figure A20078004178500151
)是如何接近线性趋势的。两个图形梯度上的差异也许由至少两个因素所致。首先，在原位的(in situ)疟色素晶体会呈现一种凝聚趋势，与相等数量的单个晶体相比，这会降低二向色性(dichroism)，例如β-血红素就属于这种情况。其次，将培养的细胞经冷冻处理，以确保所有的细胞在其感染循环时都处于相同点上以方便安全操作。然而，冷冻似乎只能部分地释放疟色素，这样，细胞残骸继续附着在晶体上，改变了作用在其上的动态力，并可能会抑制在某个给定施加磁场内获得的旋转。抗磁性细胞物质在晶体上的附着会(例如)引起些微抵抗试图用磁场定位晶体的扭矩。另外，附着细胞物质可能仅提供热恢复机制的较大相互作用截面。对于采用这种方式添加的血液来讲，以与图5a同样方式获得的图形具有完全相同的形式，但二向色性降低了。同样，还发现二向色性信号对施加磁场变化的响应降低了。实际上，可以优选使用清洁剂来完全释放疟色素，目的是将二向色性信号的强度恢复到等量β-血红素浓度所表现的程度。通过从形成图5b时使用的两个疟原虫感染红细胞(PRBC)标本中提取疟色素验证了这种手段的有效性。在以相同浓度重新注入新鲜全血之前对其进行清洁。这些标本的相对光强变化率在图5a中标以(◇)符号。可以看出，按这种方式处理的疟色素标本可提供与β-血红素非常一致的结果。
图5a和图5b所示结果和疟原虫血症之间的相关性最初是通过假设全血含5×109RBCs/ml建立的，而且，在疟原虫感染的成熟细胞中，50％的红血细胞的转换会产生≈0.6pg疟色素/每个细胞。在此基础上，例如，检测100PRBC/μl(0.002％疟原虫血症)要求检测≈0.06μg/ml的疟色素浓度。迄今为止实际检测的最低浓度是0.1μg/ml，但是如图5中较低数据点的线性分离所示，仪器的分辨率实际上都稍许优于0.05μg/ml。最终，可获得的灵敏度大多都可能在一定程度上确定，即用来探查感应的二元色性的正交偏振状态是在与疟色素晶体交互作用前，在其通过血流标本期间从细胞结构和其它物质中散射而消去偏振。在该点之后的偏振损失是不重要的，因为只会检测到最终形成的强度调制(intensity modulation)。
在一个保密的临床研究中，本发明的技术曾用来分析了13个病人的血液标本。血液标本都进行了细胞溶解，这样，最初存在于红细胞内的疟色素在检测的时候呈自由状态的。用来获得图5所示数据的仪器被用于分析临床血液标本。需要注意的是，本发明提供了一个量化值，该值与疟色素负载相关，后者又与疟原虫血症的进程有关。也可用来自“和风生物医学”(Zephyr Biomedicals)的由奥科生物医学系统(Orchid Biomedical Systems and Parascreen)提供的快速诊断测试剂(RDT)对临床血液标本进行分析。表1示出了分析结果，该表表明临床研究100％成功。特别令人鼓舞的是，本发明正确地给出了标本#1的疟疾阳性识别，因为在该例中，发现感染性标本为卵形疟原虫，而人们知道这是很难检测到的。
  ID#   病人描述   RDT诊断   状态   本发明   Δl/l
  A   尼日利亚儿童   P   恶性疟原虫   P   8.2E-5
  B   尼日利亚儿童   P   恶性疟原虫   P   4.7E-5
  C   尼日利亚儿童   P   恶性疟原虫   P   7.8E-5
  D   尼日利亚儿童   P   恶性疟原虫   P   9.5E-5
  E   尼日利亚儿童   P   恶性疟原虫   P   5.8E-5
  1   旅游返回的荷兰人   P   卵形疟原虫   P   4.4E-5
  2   不适用   P   恶性疟原虫   P   5.9E-3
  3   坦桑尼亚人   N   镰刀形红细胞贫血症   N   -
  4   坦桑尼亚人   N   β地中海贫血   N   -
  5   坦桑尼亚人   N   基因失调   N   -
6   不适用   N稀释后   -   N   -
  7   不适用   不确定   -   N   -
  8   荷兰病人   -   不适用   N   -
表1.临床研究结果  P＝阳性诊断  N＝阴性诊断
在进一步研究中，检测了培养的活的疟原虫感染红细胞悬浮系的传输强度的相对变化率。悬浮时的细胞浓度是不同的，对于每个悬浮细胞，疟色素的疟色素浓度通过光谱学建立。在这些实验中，没有发现在活细胞外部的自由疟色素。用来获得图5所示结果的仪器是用于分析活的疟原虫感染红细胞悬浮系，即，使用光检测器来测量透射率。
图7所示结果最终反映了活细胞液胞内的至少一部分疟色素是通过施加磁场自由响应方向定位。
可以制作用于在体检测病人疟疾感染的装置，采用这种装置可进行末梢组织的检测。进行在体检测的较佳位置是耳垂，手指和脚趾，尽管也可以考虑其它周边组织，诸如手指和脚趾之间的指蹼皮肤。有利的是，这种装置所提供的试验是非侵害性的。一般如图1a所示类型的设备从灵敏度的角度来讲是较佳的，因为在这种装置中，磁场与入射波成正交对准，且在耳垂平面上。然而，使用通常如图1b所示的设置形式也有优点，在这种装置中，磁场与入射波成水平对准，而与耳垂平面正交。在这种设置中，可以相当方便地将磁场产生装置定位在耳垂任一侧。也可以使用上述光声或光学传输技术。若在磁场强度不会变化的环境下使用时，优选使用永磁铁。在磁场会以某种方式发生变化的应用环境下，可以使用电磁铁，尽管也可以使用包括永磁铁(诸如旋转磁铁系)的机械系统。为了可以调制光的偏振状态，使用两个激光器比较方便，两个激光器可以相互正交偏振，光强调制为反相180°，并可通过合适的光学元件，诸如偏振光束分裂器块，依次指向相关位置。
下面介绍在体检测的另一些装置。图8(a)示出了在体检测病人疟疾感染的装置70，该装置夹在病人的耳垂上。装置70包括主体72，其内装有本文所述类型的仪器，导线74将检测数据传送到适当的记录/分析装置(图中未示)。也可以使用数据传输系统来取代导线74。图8(b)示出了另一个在体设备76的实施例，其适合安装到病人的手指上。另外，装置76包括主体78和导线80，对有关装置70的类似说明也适用于装置76。装置70和76都可通过适当装置联接到身体相应部位，优选为夹具装置。
人们认为，病人组织内各种机制所引起的消去偏振可以影响使用偏振辐射的在体装置的实施。可以解决这个问题的一个方法就是利用偏振脉冲光学场将弹道或准弹道光子从弥散光子中分离。已经开发了各种格栅技术，可以实现这个目的(例如，参见Opt.Comm.241(2004)1-9，本文全文引用该文件的内容)。偏振光的输送可以采用低双折射初纺纤维(low birefringence spun fibres)(例如，参见Optics Express 13(10)(2005)3841-3851，本文全文引用该文件的内容)，这些纤维可以保持任何偏振状态，甚至在纤维弯曲或扭结时。可以利用偏振激光技术，尽管也可以使用在脉冲式血氧定量(pulse oximetry)中使用的专用光电二极管。
或者，如上所述，可以利用图1b通常所示的设置形式。图9示出了这样的一种设置形式，标号为90。装置90包括适当的孔92，用来置放期望的病人的某个部位，在图9所示实施例中，病人的手指94放在孔92内。应该注意的是，孔92可以不是该装置的固定特征，而是根据病人的身体部分形成的夹具、卡箍或其它固定方式。该装置还包括能产生磁场的磁场产生装置96，该磁场与被检查病人的身体部分成横向，并与电磁辐射的光束98平行。磁场生成装置96带有芯，通过该芯使得电磁辐射的光束98指向病人手指94。为了方便展示，图9中未示出用于检测穿过手指94的光束98透射率的产生电磁辐射光束的光源和检测器，诸如光检测器。在图9所示的装置中，即所施加磁场与被探查的身体部分成横向，就不必再对探查电磁辐射进行偏振。实际上，较佳的是利用未偏振的电磁辐射。可以通过光学强度调制和/或磁场调制来实现检测。在任一种情况下，未偏振的激光器或超荧光二极管光源可以用来提供探查的电磁辐射。可使用光学斩波器或声调制器来实现光强度调制，以调制电磁辐射的强度。然后，可以使用适当的装置，例如锁相放大器，以在应用直流磁场时从光检测器(诸如光二极管)中获得强度变化情况。通过使用去偏振器或非偏振保持光学纤维来利用固有偏振光源时，可以获得非偏振光。
利用持续强度的光束98并改变施加在病人身体某个部位的磁场可实现磁场调制。在这种情况下，磁场生成装置96必须能够提供一种可控变化磁场。磁场可以通过在直流部件上施加交流信号进行调制。交流磁场会在检测的传输光中产生交流分量(Vac)，该分量与磁场调制造成的疟色素的吸收变化率成正比。直流磁场在由光检测器检测的传输光中产生直流分量(Vdc)。图10示出了在使用这种调制磁场时光检测器所产生的信号电平。
图11以示意图的形式示出了一种设置形式，标号为110，用来使用调制磁场通过未偏振光来进行在体检测，该磁场横向施加于病人被探查的身体部位，并与电磁辐射的探查光束成水平。
这种设置形式包括光源112，其可以是(例如)与光学纤维装置相连的激光器光源。光源112将电磁辐射指向探查区域113，后者包括电磁装置114，期望的身体相关部位，如手指，就置于该装置中。图8所示的设置形式可以适合这种用途。磁铁动力源116控制电磁铁114以产生调制磁场，同时也产生基准输入，后者被送入信号处理模块118和锁相放大器120内。光检测器122检测通过手指传输的电磁辐射，来自光检测器122的信号被送入信号处理模块118，后者向锁相放大器提供直流输入和交流输入。锁相放大器120的输出对应于相对透射变化率Vac/Vdc。
在660nm左右的探查波长处，必须以远远高于病人脉搏的频率(ca.72跳/分钟或1.2Hz)来调制磁场，以排除干扰。或者，可以使用800nm或左右的等消光点(isobestic point)的波长，在这种情况下，这个问题可以最小话，尽管会出现一些灵敏度损失。可以使用0.5-0.7T左右的施加磁场。在使用低频(10Hz-20Hz)磁场的磁场调制时，较佳的是在末梢部位进行在体检测，诸如手指或脚趾，这些部位距离病人头部相对较远。
本发明还提供了一种以预定波长实现偏振调制的有利技术，这种波长会最终形成电磁辐射的单个光束，而这种电磁辐射会在正交偏振状态之间交替地可控制地被改变。图6示出了本发明关于这方面的一个实施例，该实施例说明了产生第一电磁辐射光束60a的第一半导体激光器60和产生第二电磁辐射光束61a的第二半导体激光器61。第一和第二半导体激光器60，61产生相同波长的光，尽管至少原则上也可以利用不同的波长。第一电磁辐射光束60a通过格兰-泰勒偏振器62，然后穿过偏振光束分裂器63。第二电磁辐射光束61a同样经过格兰-泰勒偏振器64，随后用合适的偏振光束分裂器65转动90度，从而指向偏振光束分裂器63，这样，第一和第二电磁辐射光束60a，61a就得以结合而产生一个共线的输出光束66。第一光束60a和第二光束61a的线性偏振状态通过格兰-泰勒偏振器62，64和微手动旋转级67而以彼此相对90度的角度设定。
格兰-泰勒偏振器的消光比(extinction ratios)为10-5，而偏振光束分裂器的消光比是10-3，使得每个光束的偏振纯度非常高，达到10-8。两个光束的正交性原则上仅受到旋转级67的分辨率的限制，这可以很容易达到15弧/秒级，因此，给出的正交性为90±4.17×10-3o。
每个激光器60，61都具有各自的激光器驱动器60b，61b。通过使用控制装置68可以将一个激光器与另一个激光器电子调制反相180°，从而实现偏振转换。这可使用两个反相数字时钟信号来进行，这样，激光器就可以在两个可调强度电平之间交替转换。诸如时钟和数字逆变器的部件可以用来实施该功能。在个具体实施例中，可使用单独的激光器驱动器(Micro Laser Systems微激光器系统公可)，每个驱动器在两个小时时间内提供＞0.1％的激光器功率稳定性，以驱动两个以660nm来辐射50mW的环形准直(2mm直径)激光器模块(circularised collimated laser modules)(Blue Sky Research蓝天研究公司)。以最大2MHz(驱动器的频率范围)的频率，通过将两个激光器彼此电子调制反相180°，以实现偏振转换。通过全通滤波器或触发逻辑电路也可以提供相移，这样，从光学装置出来的光束就具有恒定的强度(稳定度＞0.2％)，与此同时，可在正交状态之间进行偏振转换。通常，使用不同的驱动电子设备可以获得较高的转换频率。
图6所示的所有光学部件62，63，64，65，67都可以安装在可调级上，从而对输出光束66的共线性进行微调。
图6所示的设置形式可以方便地与本发明的检测技术一起使用。特别是，图1a所示的一般设置形式也可以与图6所示装置一起使用。在这种情况下，可以对准带有光学部件62，63，64，65，67的一个级，以使输出光束66的一个偏振状态与施加磁场的方向平行。光束66在引入标本前可通过合适的光束扩展器扩展到期望的范围(例如到4-5mm左右)，以便探查较大部分或实际上全部标本容积。在一个实施例中，穿过标本的传输光由较大面积的光二极管来聚光，以确保最大限度地采光。也可以加装一个聚光透镜。
与图6相关的所述偏振调制技术可方便地集成到本发明的检测技术中。然而，所属领域的技术人员会了解，所提供的偏振调制也可方便地用于其它实验和检测技术中。

Claims (39)

1.一种检测标本中分析物存在的方法，其中，分析物是疟色素、β-血红素或含有化合物的类似铁，该方法包括如下步骤：
提供标本；
对至少部分标本施加磁场；
检测标本的物理特性，将被检测到的物理特性与分析物的物理特性相对应，后者根据施加磁场的变化而变化；以及
将所检测到的物理特性与分析物的存在进行联系。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，检测标本的物理特性包括步骤：将电磁辐射引入标本。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，该物理特性是与电磁辐射的吸收相关的特性。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，电磁辐射的范围在400到700nm之间，优选大于600nm，最好在640到680nm的范围之间。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，电磁辐射被偏振。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，电磁辐射的偏振状态是可变的，通过检测被检测到的物理特性对偏振状态的依赖性来检测分析物的存在。
7.根据权利要求3至6中任何一项所述的方法，其中，检测穿过标本的电磁辐射的传输情况。
8.根据权利要求3至6中任何一项所述的方法，其中，检测光声能的产生。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，被检测到的物理特性是标本的比热，标本的导热率，或与经由标本的超声波传输相关的特性。
10.根据以上任何一项权利要求所述的方法，其中，施加磁场的强度和/或方向是可变的，通过检测被检测到的物理特性对所施加磁场的变化的依赖性来检测分析物的存在。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，通过对所施加的磁场和/或引入标本的电磁辐射的调制，来进行该物理特性的相敏检测。
12.一种在含有标本的血液中检测疟原虫存在的方法，其包括如下步骤：
通过检测技术在含有标本的血液中检测疟色素的存在，该检测技术实际上不受血液中其它成分存在的影响；
将疟色素的存在与在含有标本的血液中疟原虫的存在进行关联。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，检测疟色素存在的步骤是在体外进行。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，检测疟色素存在的步骤是在体进行。
15.根据权利要求12至14中任何一项所述的方法，其中，检测疟色素存在的步骤，是通过对含有标本的血液的至少一部分施加磁场并检测含有标本的血液的物理特性来进行的，被检测到的物理特性对应于疟色素的物理特性，后者根据施加磁场的变化而变化。
16.一种检测标本中分析物存在的装置，其中，该分析物是疟色素、β-血红素或含有化合物的类似铁，所述装置包括：
磁场应用装置，用于对标本的至少一部分施加磁场；
用于检测标本物理特性的检测装置，被检测到的物理特性对应于分析物的物理特性，后者根据施加磁场的变化而变化；以及
关联装置，用来将被检测到的物理特性与分析物的存在进行关联。
17.一种在含有标本的血液中检测疟原虫存在的装置，其包括：
在含有标本的血液中检测疟色素存在的装置，该检测实际上不受血液中其他成分存在的影响；以及
关联装置，用于将疟色素的存在与在含有标本的血液中的疟原虫的存在进行关联。
18.根据权利要求17所述的装置，其中，检测疟色素存在的装置包括磁场应用装置和检测装置，该磁场应用装置用于在标本的至少一部分中施加磁场；该检测装置用于检测标本的物理特性，被检测到的物理特性对应于疟色素的物理特性，后者根据所施加磁场的变化而变化。
19.根据权利要求18所述的装置，其中，磁场应用装置包括永磁铁。
20.根据权利要求18所述的装置，其中，磁场应用装置是可控的，以便改变施加磁场的强度和/或方向。
21.根据权利要求20所述的装置，其中，磁场应用装置包括电磁铁。
22.根据权利要求18至21中任何一项所述的装置，其中，检测装置包括用于提供电磁辐射的装置，和用于检测与被疟色素吸收的电磁辐射相关的物理特性的感应装置。
23.根据权利要求22所述的装置，其中，用于提供电磁辐射的装置设有偏振电磁辐射。
24.根据权利要求22或23所述的装置，其中，电磁辐射的波长在400到700nm的范围之间，优选大于600nm，最好在640到680nm的范围之间。
25.根据权利要求22至24中任何一项所述的装置，其中，感应装置是声检测器。
26.根据权利要求22至24中任何一项所述的装置，其中，感应装置是一个电磁辐射检测器，用于检测通过标本传输的电磁辐射。
27.根据权利要求22至26中任何一项所述的装置，其中，检测装置包括用于改变电磁辐射强度的装置，和用于检测该物理特性对所述强度变化的依赖性的装置。
28.根据权利要求18至27中任何一项所述的装置，其中，通过改变施加磁场的强度和/或方向来检测疟色素的存在。
29.根据权利要求23至28中任何一项所述的装置，其中，电磁辐射被偏振，而偏振的电磁辐射的偏振状态是可控制变化的。
30.根据权利要求29所述的装置，其中，通过改变偏振的电磁辐射的偏振状态，和观察偏振状态对被检测到的物理特性的依赖性，来检测疟色素的存在。
31.根据权利要求22至30中任何一项所述的装置，其中，用于提供偏振电磁辐射的装置包括至少一个激光器。
32.根据权利要求31所述的装置，其中，用于提供偏振电磁辐射的装置包括至少一对激光器，其中，这对激光器中的第一激光器产生第一电磁辐射光束，而这对激光器中的第二激光器产生第二电磁辐射光束，而且其中，第一和第二光束在引入到标本中时具有不同的，优选正交的偏振状态。
33.根据权利要求32所述的装置，其中，第一和第二光束通过光学器件进行结合，以便两个光束在引入标本时为共线性。
34.根据权利要求32或33所述的装置，其中，第一和第二电磁辐射光束的强度调制反相180°。
35.根据权利要求34所述的装置，其中，这对激光器中的每个激光器都具有用于控制各自电磁辐射光束的产生的电子驱动结构，该装置进一步包括用于控制两个电子驱动结构的控制装置，以便第一和第二电磁辐射光束是光强调制反相180°。
36.根据权利要求22至35中任何一项所述的装置，其中，该装置设置成使电磁辐射沿着轴传播到标本中，而磁场应用装置向与所述传播轴平行对准的方向施加磁场。
37.根据权利要求22至35中任何一项所述的装置，其中，该装置设置成使电磁辐射沿轴传播到标本中，而磁场应用装置向与所述传播轴正交对准的方向施加磁场。
38.根据权利要求18所述的装置，其中，
磁场应用装置是可控制的，以便改变施加磁场的强度；
检测装置包括用于提供电磁辐射的装置和用于检测与疟色素吸收电磁辐射相关的物理特性的感应装置；
其中，该装置设置成使电磁辐射沿轴传播到标本中，而磁场应用装置向与所述传播轴正交对准的方向施加磁场；
其中，通过改变施加磁场强度并检测物理特性对所述变化的依赖性来检测疟色素的存在。
39.根据权利要求17至38中任意一项所述的装置，其中，该装置可固定到病人的末梢组织上，优选手指、脚趾或耳垂，而且，其中，检测疟色素存在的装置在体检测病人血流中疟色素的存在。
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