CN101600703A - 二螺四噁烷化合物及其在治疗疟疾和/或癌症中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种具有式(I)的化合物，其中环A表示取代的或未取代的单环或多环；m＝任意正整数；n＝0－5；X＝CH和Y＝－C(O)NR1R2，－NR1R2或－S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自独立选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，或X＝N并且Y＝－S(O)2R3或－C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
Description
本发明涉及二螺四噁烷化合物，特别是，但是不仅仅用于治疗疟疾和/或癌症，和用于生产这样化合物的方法。
青蒿素的发现和确立过氧化物药效团对于抗疟活性是重要的，已经见证了化学家合成简单的但是有效的合成的或半合成的内过氧化物的许多尝试。青蒿素(2)是黄花蒿(Artemisia annua，一种中药中使用的草药药物)的天然存在的内过氧化物倍半萜内酯化合物。虽然青蒿素衍生物是针对疟疾广泛使用的，但是关于该类药物，成本、供应和高复发率仍然有问题。其它已知的具有抗疟效能的过氧化物包括鹰爪素(Yingzhaousu)(3)，WR148999(4)和甾类酰胺(5)。
内过氧化物基团是药物化学中重要的官能团。在抗疟药的青蒿素类别中发现诸如蒿甲醚和青蒿琥酯，其中它与血红素(或游离Fe(II))的反应产生导致寄生虫死亡的细胞毒性自由基。更最近地，青蒿素衍生的1，2，4-三噁烷单体和二聚体已经证明是癌细胞增殖的有效力的抑制剂。所述的半合成的化合物的缺点是它们的生产需要青蒿素作为原材料。青蒿素是从植物黄花蒿(Artemisinia annua)以低收率提取的，一个事实是需要大量的作物生产。因此，非常需要开发新的和改善的方法用于合成内过氧化物。
四噁烷最初在工业上用于生产大环烃和内酯，然而，由Vennerstrom小组的开拓性工作表明对称的四噁烷在体外具有显著的抗疟活性。四噁烷被认为具有与青蒿素这样的天然存在的过氧化物类似的活性方式。
迄今为止已经合成的四噁烷的主要缺点包括不良的稳定性和低的口服抗疟活性。除一些最近的关于甾类基的1，2，4，5-四噁烷诸如(5)的成功之外，在前合成的四噁烷全部具有不良的口服生物利用度。虽然许多第一代四噁烷衍生物是高度亲脂性的，表明不良的吸收是影响生物利用度的关键因素，但是也显而易见的是，首过代谢在减少有效药物吸收方面起作用。
本发明的目的是排除或减轻上述问题的一个或多个。
根据本发明的第一方面提供具有式(I)的化合物，
其中环A表示取代的或未取代的单环的或多环的环；m＝任意正整数；n＝0-5；
X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自独立选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，
或
X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
根据本发明的第一方面优选的化合物具有四噁烷类药物的前所未有的体内抗疟活性水平。
本发明的第二方面提供用于生产根据本发明的第一方面的化合物的方法，其中所述方法包括将具有式(Ia)的双氢过氧化物化合物与具有式(Ib)的酮反应，
在形成本发明的第一方面的化合物中，优选地，环A含有3至30个碳原子，更优选地，5至15个碳原子，并且最优选6，8，10或12个碳原子。环A优选是取代的或未取代的单环或多环烷基环。
多环烷基环，其含有超过一个的环体系，可以是“稠合的”，其中相邻的环共享两个相邻碳原子，可以是“桥接的”，其中所述环由至少两个共用碳原子(桥头)和至少三个连接共用碳原子的非环链(桥)限定，或可以是“螺”化合物，其中相邻的环由单个共用碳原子连接。
优选环A选自由下列组成的组：取代的或未取代的环戊基环，取代的或未取代的环己基环，取代的或未取代的环十二烷基环，和取代的或未取代的金刚烷基。在形成本发明第一方面的化合物的特别优选的实施方案中，环A是金刚烷基。
在根据本发明的第一方面的化合物的优选实施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2＝用酯基、胺基或酰氨基取代的烷基。
所述烷基可以是乙基。
所述氨基可以是二乙基氨基乙基。
所述酯基可以是甲酯基团。
在根据本发明的第一方面的化合物的另一个优选实施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2含有取代的或未取代的碳环或取代的或未取代的杂环，在所述碳环或杂环和基团Y的氮原子之间提供零个，一个或多个亚甲基基团。
在该实施方案中，R2优选含有取代的或未取代的含有3至6个碳原子的环烷基基团。所述环烷基基团最优选是直接结合到基团Y的氮原子。
备选地，R2优选含有取代的或未取代的含有3至6个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团，所述或每一个杂原子独立选自由下列组成的组：氮、氧和硫。
杂环基团可以通过任意合适数目的亚甲基基团诸如一个、两个、三个或四个亚甲基基团连接到基团Y的氮原子。最优选的是，所述杂环基团经由两个亚甲基基团连接到基团Y的氮原子。
所述杂环基团优选选自由下列组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。
在根据本发明的第一方面的化合物的另一个优选实施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，并且R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，所述杂环选自由下列组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。
在根据本发明第一方面的化合物的另一个优选实施方案中，X＝N，Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，并且R3是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的杂环基团，所述杂环基团选自由下列组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。
在形成本发明的第一方面的化合物的又一个优选实施方案中，m＝1，n＝0，X＝CH并且Y＝NHR2，其中R2选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
优选地，环A是金刚烷基团。
在另一个优选实施方案中，m＝1，n＝1，X＝CH，Y-S(O)2R4，其中R4选自由下列组成的组：取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
优选的是，环A是C4-C15碳环基团。更优选地，环A选自环己基碳环基团和金刚烷基基团。
在本发明第一方面的还更优选的实施方案中，m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-C(O)R3，其中R是取代的或未取代的胺基或取代的或未取代的含有氮原子的杂环，其中所述氮原子将所述杂环连接到羰基碳原子或基团Y。
在R3是取代的胺基的情况下，即，胺基的氮原子用不同于氢原子的原子和/或基团取代时，取代的类型可以是对称的或非对称的。一个或两个胺取代基可以是相同或不同的烷基或芳基基团，其自身可以是取代的或未取代的。优选地，胺基是用一个或两个甲基、乙基或丙基基团取代的。胺基可以用芳族基团诸如苯基取代。
环A可以是C4-C15碳环基团，优选是环己基碳环基团或金刚烷基基团。
在R3是取代的或未取代的含有氮原子的杂环的情况下，其中所述氮原子将杂环连接到羰基碳原子，R3优选形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基的部分。
如下在实施例中所说明，将适合的酮用不同的氨基化合物还原性胺化提供化合物14-19，其表示根据本发明的第一方面的优选化合物。
14R＝CH(CH2)2 17R＝CH2CH2N(CH2)4O
15R＝CH2CH2N(CH2)4 18R＝CH2CH2N(C2H5)2
16R＝CH2CH2N(CH2)5 19R＝(CH2)4O
在根据本发明第一方面的化合物的又一个更优选的实施方案中，m＝1，n＝1，X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，其中R1和R2各自独立选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分。
优选地，环A是金刚烷基基团。
根据本发明的第一方面的优选化合物表示如下：
27c-27i，R1和R2＝(CH2)5
28c-28i，R1和R2＝(CH2)H11
29c-29j，R1和R2＝亚金刚烷基(Adamantylidine)，
其中
27c，R＝CH(CH2)2 28c，R＝CH(CH2)2
27d，R＝CH2CH2N(CH2)4 28d，R＝CH2CH2N(CH2)4
27e，R＝CH2CH2N(CH2)5 28e，R＝CH2CH2N(CH2)5
27f，R＝CH2CH2N(CH2)4O 28f，R＝CH2CH2N(CH2)4O
27g，R＝CH2CH2N(C2H5)2 28g，R＝CH2CH2N(C2H5)2
27h，R＝(CH2)4O 28h，R＝(CH2)4O
27i，R＝CH2CO2CH3 28i，R＝(CH2)4S
29c，R＝CH(CH2)2 29h，R＝(CH2)4O
29d，R＝CH2CH2N(CH2)4 29i，R＝(CH2)4S
29e，R＝CH2CH2N(CH2)5 29j，R＝CHCH(CH3)2CO2CH3
29f，R＝CH2CH2N(CH2)4O 31，R＝(CH2)4SO2，R1&R2＝CH2)11
29g，R＝CH2CH2N(C2H5)2 32，R＝(CH2)4SO2，R1&R2＝金刚烷基
本发明的另外方面提供具有式(II)和(III)的化合物，
在根据本发明第一方面的化合物的更优选实施方案中，m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
优选地，环A是金刚烷基基团。
根据本发明的第一方面的优选化合物是化合物39a，39f，34p，40a和44，其从相应的酮化合物38a，38f和34f制备，如下所示，其中的一些更具体地描述在实施例中。
根据本发明的第一方面的化合物的优选基团表示如下：
39a-i，R1和R2＝亚金刚烷基
40a-d，R1和R2＝(CH2)11
其中
39a，R＝Me 40a，R＝Me
39b，R＝Et 40b，R＝Et
39c，R＝i-Pr 40c，R＝i-Pr
39d，R＝cyclopropyl 40d，R＝C6H5
39e，R＝CH2CF3
39f，R＝C6H5
39g，R＝p-ClC6H4
39h，R＝p-FC6H4
39i，R＝p-CF3C6H4
在本发明第一方面的优选实施方案中，提供具有式(IX)的化合物(对应于化合物39b)
在本发明第一方面的另一个优选实施方案中，提供具有式(X)的化合物(对应于化合物39d)
另一个更优选的实施方案中，提供具有式(XI)的化合物(对应于化合物34p)
本发明的另一方面提供具有通式(XII)的化合物
其中环A表示取代的或未取代的单环的或多环的环；q＝任意整数；并且环B表示稠合的取代或未取代的单环的或多环的环。
q可以取任何合适的整数值，诸如0(在该情况下，稠合到环B的环将含有5个碳原子)，1，2，3或更大。
环B可以是碳环或杂环芳族的或非芳族的环。优选地，环B是非取代的芳族环，诸如苯基。
环A可以取上面关于本发明的第一方面所陈述的任何任选形式。例如，环A可以是金刚烷基。
通式(XII)的化合物类别的优选实施方案是化合物(XIII)，(XIV)和(XV)，分别对应于下述的化合物35d，36c和36d。
本发明的还另一个方面提供具有通式(XVI)的化合物，
其中环A表示取代的或未取代的单环的或多环的环；o＝任意整数；p＝任意整数；n＝0-5；Z表示桥连基团；和
X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自独立选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，
或
X＝N和Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
Z是任何所需的桥连基团。优选地，Z是可以被取代的或取代的亚烷基或亚芳基并且可以结合一个或多个杂原子，诸如氧、硫和/或氮原子。更优选地，Z是C1-C3亚烷基，最优选亚乙基。
以上以化合物(XVI)的一般定义陈述的多种取代基可以采取以上关于本发明的第一方面所规定的任选的或优选的取代基的任一种。
通式(XVI)的化合物的类别的优选实施方案是对应于以下化合物(XVII)的化合物。
本发明的另一方面提供根据本发明第一方面的化合物的盐。所述盐可以是通过将根据本发明的第一方面的适合的化合物与适当的酸诸如有机酸或无机酸反应而产生的酸加成盐。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明的第一方面的化合物和药用赋形剂。
更进一步，提供一种用于治疗疟疾的药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明的第一方面的化合物和药用赋形剂。
本发明的另一方面提供根据本发明的第一方面的化合物在制备治疗疟疾用的药物中的用途。
本发明的另一方面提供治疗人或动物患者中的疟疾的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据本发明第一方面的化合物施用到所述患者。
本发明的还另一方面提供一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明的第一方面的化合物和药用赋形剂。
还提供根据本发明的第一方面的化合物在制备治疗癌症用的药物中的用途。
本发明的还进一步的方面提供治疗人或动物患者中的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据本发明第一方面的化合物施用到所述患者。
上述本发明的第二方面提供用于生产根据本发明第一方面的化合物的方法，其中所述方法包括将具有式(Ia)的双氢过氧化物化合物与具有式(Ib)的酮反应，
优选的是，通过使用氧化剂氧化适当的原材料并且从任何过量的未反应的氧化剂离析化合物(Ia)而制备化合物(Ia)，之后将化合物(Ia)与化合物(Ib)反应。
可以使用任何适当的氧化剂，但是优选的氧化剂是过氧化氢。
优选的是，所述适当的原材料的氧化是在乙腈存在下进行的。
所述适当的原材料优选选自由化合物(Ic)和(Id)组成的组：
在形成本发明的第二方面的方法的优选实施方案中，根据本发明的第一方面制备的化合物包括X＝CH和Y＝-C(O)NR1R2，并且用于其制备的方法包括在NHR1R2和具有(IV)的化合物之间的酰胺偶联反应，
其中Z＝H或烷基。
优选的是，通过将化合物(V)与化合物(Ib)反应而制备化合物(IV)，
优选地，化合物(V)是通过氧化化合物(VI)而制备的。
化合物(VI)的氧化可以使用任何适合的氧化剂实现，但是优选通过添加过氧化氢而实现。
在制备根据本发明第一方面的化合物的情况下，其中n＝1至4，优选的是，通过将化合物(VII)与化合物(VIII)在促进所述化合物之间的维悌希反应的条件下反应和随后氢化得到的作为所述维悌希反应结果形成的C＝C键而制备化合物(VI)。
在用于生产根据本发明第一方面的化合物的方法的优选实施方案中，所述方法包括将酮化合物(Ic)与氧化剂在反应混合物中反应以便氧化所述酮(Ic)以提供双氢过氧化物(Ia)，并且将酮化合物(Ib)添加到所述反应混合物以使化合物(Ia)与所述酮(Ib)反应，所述氧化反应和所述化合物(Ia)与化合物(Ib)的反应是在氟化醇溶剂存在下实现的。
氟化溶剂优选是1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇。
当任何上述取代基指定为任选取代时，任选地存在的取代基团可以是在药物化合物的开发和/或这样的化合物的改性中常规采用的那些的任何一种或多种，所述改性影响它们的结构/活性，稳定性，生物利用度或其它性质。这样的取代基的具体实例包括，例如，卤素原子，硝基，氰基，羟基，环烷基，烷基，链烯基，卤代烷基，环烷氧基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，甲酸基，烷氧羰基，羧基，烷酰基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基磺酸根合，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳基磺酸根合，氨基甲酰基，烷基酰氨基，芳基，芳烷基，任选取代的芳基，杂环和烷基-或芳基-取代的杂环基团。卤素原子可以是氟，氯，溴或碘原子和含有卤代部分的任何基团，诸如卤代烷基基团，可以由此含有这些卤素原子的任何一个或多个。
本发明的第一方面的化合物可以采取许多不同形式，特别是，取决于其中使用所述化合物的方式。因而，例如，所述化合物可以以下列形式提供：散剂，片剂，胶囊，液体，软膏剂，乳膏剂，凝胶剂，水凝胶，气溶胶，喷雾剂，微团，透皮贴片，脂质体或可以施用到人或动物的任何其它适合的形式。应当理解，本发明化合物的载体应当是被它所给予的受试者充分忍受并且可以将所述化合物递送到需要位置的载体。
所述化合物可以以液体或固体组合物形式经口施用。适于口服的组合物包括固体形式，诸如丸剂，胶囊，颗粒剂，片剂，和散剂，和液体形式，诸如溶液，糖浆剂，酏剂，和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液，乳剂，和混悬剂。
本发明的化合物可以以许多方法使用。例如，全身施用可能是需要的，在这种情况下，所述化合物可以，例如，以片剂、胶囊或液体的形式经口摄取。备选地，可以通过注射到血流中施用所述化合物。注射可以是静脉内的(推注或输注)或皮下的(推注或输注)。可以通过吸入(例如鼻内地)施用所述化合物。
也可以借助于鞘内递送中枢性施用所述化合物。
所述化合物也可以结合在缓释或延迟释放装置之内。这样的装置可以，例如，插入在皮肤之上或之下，并且所述化合物可以经过数周乃至数月释放。当使用通常需要频繁的施用(例如至少每天摄取一片或每天注射)的化合物时，所述装置可以是特别有利的。
应当理解，通过生物活性和生物利用度确定需要的化合物量，其依次取决于施用方式、采用的化合物的物理化学性质和所述化合物是否用作单一治疗或用于组合治疗。施用频率也将受到上述因素影响并且特别受待治疗的受试者之内的化合物半衰期的影响。
施用的化合物的最佳剂量可以由本领域技术人员确定，并且将随使用的具体化合物、制剂的强度、施用方式、和疾病病症的推进而变化。取决于要治疗的具体治疗对象的另外因素将产生调节剂量的需要，所述另外的因素包括治疗对象的年龄、重量、性别、饮食、和施用时间。
已知的步骤，诸如制药工业通常采用的那些(例如体内实验、临床试验等)，可以用于建立具体的化合物和组合物剂型和精确治疗方案(诸如化合物的日剂量和施用频率)。
一般地，根据使用的具体化合物，可以使用每日剂量在0.01μg/kg体重和1.0g/kg体重之间的本发明化合物。更优选，每日剂量在0.01mg/kg体重和100mg/kg体重之间。
日剂量可以以单次施用形式(例如用于口服消耗的每日片剂或作为单次的每日注射)给予。备选地，使用的化合物可能需要在一天期间施用两次或多次。例如，可以以片剂形式作为25mg和5000mg之间的两个或多个日剂量施用给患者。接受治疗的患者可以在清醒时采取第一剂量，然后在夜间(如果采取两个剂量方案)或在其后3或4小时间隔采取第二剂量。备选地，缓释装置可以用于将最佳剂量提供到患者，不需要施用重复剂量。
本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物和，优选地，药用载体。在主题发明中，“治疗有效量”是任何量的化合物或组合物，当将这样的量的化合物或组合物施用到遭受疾病(所述化合物对所述疾病有效)的受试者时，引起疾病的减轻、缓解、或退行。″治疗对象″是脊椎动物，哺乳动物，家畜或人类。在本发明的实践中，“药用载体”是本领域普通技术人员已知的用于配制药物组合物的任何生理学载体。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物中化合物的量是约0.01mg到约800mg的量。在另一个实施方案中，所述化合物的量是约0.01mg至约500mg的量。在另一个实施方案中，所述化合物的量是约0.01mg至约250mg的量。在另一个实施方案中，所述化合物的量是约0.1mg到约60mg的量。在另一个实施方案中，所述化合物的量是约0.1mg到约20mg的量。
在一个实施方案中，在本发明的组合物中采用的药物载体可以是液体并且药物组合物将采取溶液的形式。在另一个实施方案中，药用载体是固体并且所述组合物采取散剂或片剂的形式。在另一个实施方案中，药物载体是凝胶剂并且所述组合物是采取栓剂或乳膏剂的形式。在另一个实施方案中，所述化合物或组合物可以配制为药用透皮贴片的一部分。
在根据本发明的组合物中采用的固体载体可以包括一种或多种物质，所述物质还可以作为调味剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填充剂，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂崩解剂；它还可以是包封材料。在散剂中，所述载体是精细分开的固体，其与精细分开的有效成分混合。在片剂中，有效成分与具有必要压缩性能的载体以适合的比例混合并且以所需形状和尺寸压紧。所述散剂和片剂优选含有至多99％的有效成分。适合的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可以用于制备根据本发明的溶液，混悬剂，乳剂，糖浆剂，酏剂和加压组合物。本发明第一方面的化合物可以溶解或悬浮在药用液体载体诸如水、有机溶剂、两者的混合物或药用油剂或脂肪中。
液体载体可以含有其它适合的药物添加剂诸如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，甜味剂，调味剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定剂或渗透压调节剂。用于形成本发明第一方面的化合物的口服和肠胃外施用的液体载体的适合的实例包括水(部分含有如上添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它们的衍生物，和油剂(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，所述载体还可以是油质的酯诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体可用于肠胃外给药的无菌液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药用推进剂。
形成本发明第一方面的化合物可以以含有其它溶质或悬浮剂(例如，足够的盐水或葡萄糖以使溶液等渗压)，胆汁盐，阿拉伯胶，明胶，山梨聚糖一油酸酯，聚山梨酸酯80(山梨糖醇和它的与环氧乙烷共聚的酸酐的油酸酯)等的无菌溶液或悬浮液的形式经口施用。
作为无菌溶液或混悬剂的液体药物组合物可以通过例如肌肉内的、鞘内的、硬膜外的、腹膜内的或皮下的注射而使用。无菌溶液还可以静脉内施用。本发明的化合物可以制备作为根据本发明的无菌固体组合物，其可以在施用时使用无菌水、盐水、或其它适当的无菌可注射的介质溶解或悬浮。载体指的是包括必要的和惰性的粘合剂，悬浮剂，润滑剂，调味剂，甜味剂，防腐剂，染料，和涂料。
形成本发明一部分的化合物非常适合在预防性治疗中使用。术语“预防性治疗”包括用于预防、或减轻病症影响而施用的任何治疗。例如，可以对具有预定最小年龄的人或遗传学上易感某种病症的人定期进行预防性治疗。备选地，可以在特别基础上，对于将要经受可以使病症的发作更加可能的病症的人进行预防性治疗。
下面，仅参考下列非限制性实施例和图1作为实例来进一步描述本发明，所述图1显示化合物27h、29a、29c和29h的单晶X-射线结构。
实施例
结构A衍生物
式(I)的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝CH并且Y＝NHR2，其中R2选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
初始的靶分子是由Iskra等报道的方法制备的(方案1)，其中环己酮5和1，4-环己烷二酮6可以以两步顺序反应。
6，R1和R2＝(CH2)5 10，R1和R2＝(CH2)5，28％
7，R1和R2＝(CH2)11 11，R1和R2＝(CH2)11，22％
8，R1和R2＝亚金刚烷基 12，R1和R2＝亚金刚烷基23％
方案1.试剂和条件：a)30％H2O2(2当量)，MTO(0.1当量)/TFE-0.5M，b)[1，4-环己烷二酮-9(2当量)，EtOAc/HBF4(1当量)]
由双-氢过氧化物和1，4-环己烷二酮交叉缩合形成的所需要的1，2，4，5-四噁烷10，是以相当低的收率获得的。从双氢过氧化物的竞争性均匀环化缩合得到的显著量的对称1，2，4，5-四噁烷也用少量三聚的环状过氧化物回收。
为了避免形成任何三聚的产物，通过进行四噁烷的两步合成除去任何过量的过氧化氢；首先通过制备双氢过氧化物并且除去任何未反应的过氧化氢，接着是四噁烷形成反应(方案2)。所需的四噁烷的收率是稍微提高的。
研究了可用于形成双氢过氧化物的多种方法，并且确定了由Ledaal和合作者1报道的方法。在乙腈中进行反应导致消除烧瓶中固体物质的形成，导致酮到双氢过氧化物的定量转化。
虽然一些方法导致唯一形成对称的四噁烷，其它的方法导致化合物13的形成。
将根据现有文献1程序的所述环闭合的数个尝试失败。
6，R1和R2＝(CH2)5 6a，R1和R2＝(CH2)5，76％ 10，R1和R2＝(CH2)5，38％
7，R1和R2＝(CH2)11 7a，R1和R2＝(CH2)11，66％ 11，R1和R2＝(CH2)11，22％
8，R1和R2＝亚金刚烷基 8a，R1和R2＝亚金刚烷基，73％ 12，R1和R2＝亚金刚烷基，23％
方案2.试剂：a)H2O230％(2当量)，CH3CN，0℃，4min.，b)1，4-环己烷二酮-9(2当量)，EtOAc，HBF4(1当量)
用多种氨基化合物还原性胺化2酮，以中等到良好的收率提供化合物14-19。(20-85％)(方案3)
14R＝CH(CH2)2，55％ 17R＝CH2CH2N(CH2)4O，47％
15R＝CH2CH2N(CH2)4，85％ 18R＝CH2CH2N(C2H5)2，20％
16R＝CH2CH2N(CH2)5，60％ 19R＝(CH2)4O，56％
方案3.试剂和条件：a)RNH2(1.3当量)，NaBH(OAc)3(1.3当量)，CH2Cl2。
结构B衍生物
式(I)的化合物，其中m＝1，n＝1，X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，其中R1和R2各自独立选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分。
结构B衍生物是通过备选路线制备的，首先进行在适当的内鎓盐与1，4-环己烷二酮一乙基缩酮之间的维悌希反应(方案4)。在炭载钯存在下的氢化提供需要的原材料17。将形成的双氢过氧化物与多种酮缩合以提供相应的四噁烷27a、28a、29a、30a。水解，接着进行酰胺偶联反应，产生表1中列出的多种水溶性类似物。
20 21，R＝CH3，90％ 23，R＝CH3，95％ 25，R＝CH3，70％
22，R＝C2H5，92％ 24，R＝C2H5，93％ 26，R＝C2H5，88％
27a，R1和R2＝(CH2)5，R＝C2H5，50％ 27b，75％ 27c-27i，R1和R2＝(CH2)5
28a，R1和R2＝(CH2)11，R＝C2H5，33％ 28b，66％ 28c-28i，R1和R2＝(CH2)11
29/30a，R1和R2＝亚金刚烷基 29b，87.8％ 29c-29j R1和R2＝亚金刚烷基
＝C2H5/CH3，50.1/66％
方案4.试剂和条件：a)Ph3P＝CHCO2R，R＝CH3/C2H5(1.1当量)，苯/甲苯，回流，24小时，b)Pd/C，H2，EtOAc，c)H2WO4(2当量)，THF，30％H2O2(2当量)，0℃，48小时d)环己酮/环十二烷酮/金刚烷酮(2当量)，EtOAc，HBF4(1当量)，e)KOH(5.5当量)，CH3OH，70℃，1小时，f)Et3N(1当量)，ClCO2C2H5(1.3当量)，c，0℃，1小时.g)RNH2(2当量)，0℃-室温。
表1.酰胺合成的收率.
27c-27i，R1和R2＝(CH2)5
28c-28i，R1和R2＝(CH2)11
29c-29j，R1和R2＝亚金刚烷基
对于类似物27h，29a，29c和29h，通过缓慢蒸发二氯甲烷/己烷混合物生长晶体，并且对于这两种四噁烷解析了单晶X-射线结构(图1)。
使用过量的在二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸以优异的收率将化合物28i和29i转化成相应的砜31和32。
28i，R1和R2＝(CH2)11 31，R1和R2＝(CH2)11
29i，R1和R2＝亚金刚烷基 32，R1和R2＝亚金刚烷基
方案5.试剂和条件：(a)m-CPBA(2.2当量)，CH2Cl2，室温，4-6小时
初步的体外抗疟数据显示，含有亚金刚烷基基团的酰胺是最有活性的，所以进行更宽范围的亚金刚烷基酰胺29k-29w的合成(表2)。
表2.宽范围的酰胺合成的收率
结构C衍生物
式(I)的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
结构C衍生物39a-i和40a-d如下所示制备。所述方法包括一步程序，其中使用2当量的过氧化氢和大约0.1摩尔％的甲基三氧合铼(MTO)将磺酰基哌啶酮38a-i原位氧化成偕-二氢过氧化物。然后与2当量的HBF4一起添加第二种酮以25-65％的收率选择性提供非对称的四噁烷39a-i和40a-d。在该情况下使用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)，含氟醇作为这些反应的溶剂的应用对于该选择性是重要的。这个一罐式(one-pot)方法容许快速合成非对称的四噁烷，而不使用过量的过氧化氢或需要分离潜在爆炸性的二氢过氧化物中间体。
方案6.试剂和条件：(a)RSO2Cl，K2CO3，DCM，H2O，室温，过夜(b)H2O2，MTO，HFEP，室温，1小时30分钟(c)HBF4，金刚烷酮，室温，1小时(d)HBF4，环十二烷酮，室温，1小时。
已经以良好收率(表3和表4)成功结合了金刚烷酮和环十二烷酮。含有结合的环十二烷酮的化合物的范围是有限的，因为如从初步体外试验结果迅速变成显而易见的，这些化合物比它们的金刚烷对应物是较少活性的。
| 化合物 | R | ％收率38 | ％收率39 |
| a | Me | 62 | 61 |
| b | Et | 59 | 60 |
| c | i-Pr | 52 | 56 |
| d | Cp | 59 | 53 |
| e | CH2CF3 | 62 | 51 |
| f | Ph | 98 | 36 |
| g | p-FPh | 98 | 41 |
| h | p-ClPh | 99 | 38 |
| i | p-CF3Ph | 95 | 25 |
表3：金刚烷二螺化合物的收率
| 化合物 | R | ％收率 |
| 40a | Me | 36 |
| 40b | Et | 32 |
| 40c | i-Pr | 38 |
| 40d | Ph | 20 |
表4：环十二烷酮二螺化合物的收率
研究了结构C衍生物的另一个实施例四噁烷34n的制备。首先，一水合4-哌啶酮盐酸盐34a和合适的碳酰氯之间的回流反应提供相应的哌啶酮34h(方案7)。
方案7.试剂和条件：(a)甲苯，回流，三乙胺，12小时，碳酰氯。
制备1，2-二氢过氧环己烷6a并且与哌啶酮34h缩合以提供目标的四噁烷34n(方案8)。
方案8.试剂和条件：(a)HCOOH，CH3CN，30％H2O2，0℃，15min(b)EtOAc，HBF4，rtp。
结构D衍生物
式(I)的化合物，其中m＝1，n＝1，X＝CH并且Y＝-S(O)2R4，其中R4选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
也研究了磺酰基团的存在而不是酰胺。使用mCPBA将二乙基甲基硫代甲基正膦33a氧化成相应的砜33b。然后经由维悌希反应将砜与1，4-环己烷二酮一乙烯缩酮反应成相应的乙烯基化合物33c。氢化提供所需原材料33d，将其用过氧化氢氧化成偕-二氢过氧化物33e并且与环己酮/2-金刚烷酮缩合成相应的四噁烷33f和33g(方案9)。
方案9.试剂和条件：(a)mCPBA，CH2Cl2(b)THF，-78℃或THF，NaH，-10℃(c)乙酸乙酯，H2，10％Pd/C(d)THF，H3WO4，0℃，48小时(e)甲酮，乙酸乙酯，HBF4
结构E衍生物
式(I)的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-C(O)R3，其中R3是取代的或未取代的胺基或取代的或未取代的含有氮原子的杂环，其中所述氮原子将杂环连接到羰基碳原子或基团Y。
另外，研究了脲型四噁烷34j-o的制备。首先，一水合4-哌啶酮盐酸盐34a和适当的碳酰氯之间的回流反应提供相应的哌啶酮34c-g(方案10)。
34c，X＝N，R1和R2＝(CH2)4，63％
34d，X＝N，R1和R2＝(C2H5)2，56％
34e，X＝N，R1和R2＝(CH2)5，73％
34f，X＝N，R1和R2＝(C2H4)2O，64％
34g，X＝N，R1和R2＝Ph 89％
方案10.试剂和条件：(a)甲苯，回流，三乙胺，12小时，碳酰氯。
然后开发三个途径制备脲型四噁烷。首先，使用哌啶酮34e的甲酸程序制备偕-二氢过氧化物34i，并且与环己酮或2-金刚烷酮缩合成目标四噁烷34j和34k(方案11)。
方案11.试剂和条件：(a)HCOOH，CH3CN，30％H2O2，0℃，15min(b)二乙醚，BF3·OEt2
备选地，将1，2-二氢过氧环己烷6a制备并且与适当的哌啶酮缩合以提供目标四噁烷34l-o(方案12)。
方案12.试剂和条件：(a)HCOOH，CH3CN，30％H2O2，0℃，15min(b)EtOAc，HBF4，rtp。
也研究了使用一罐式方法用于转化到偕-二氢过氧化物接着形成四噁烷的备选策略，以得到吗啉脲34p(方案13)。
方案13.试剂和条件：(a)H2O2，MTO，HFIP，1小时30分钟(b)HBF4，金刚烷酮，1小时。
结构F衍生物
其中环A表示取代的或未取代的单环的或多环的环；q＝任何整数；并且环B表示稠合的取代的或未取代的单环的或多环的环。
另外，本发明人研究了使用2-二氢茚酮35a和β-四氢萘酮36a制备二螺1，2，4，5-四噁烷。通过用30％H2O2处理2-二氢茚酮和β-四氢萘酮制备的偕-二氢过氧化物35b和36b与环己酮和2-金刚烷酮缩合以得到四噁烷35c、35d、36c和36d。所述反应是低收率的。然而，获得了所需要的化合物(方案14)。
方案14.试剂和条件：(a)HCOOH，CH3CN，30％H2O2，0℃，15min(b)EtOAc，HBF4，rtp。
结构G衍生物
其中环A表示取代的或未取代的单环的或多环的环；o＝任意整数；p＝任意整数；n＝0-5；Z表示桥连基团；并且X＝CH和Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自独立选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，或X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
与环十二烷体系相比，金刚烷体系的增加活性引导本发明人假定，稠合的更刚性的金刚烷环具有稳定作用。也使用托品酮41a作为原材料研究了在所述分子的另一端具有更刚性的环状体系的作用。将商售的托品酮41a去甲基化，磺化并且进行上述一罐式反应，以合理的收率得到预期的四噁烷41d(方案15)。
方案15.试剂和条件：(a)氯甲酸1-氯乙酯，DCE，12h，回流(b)三乙胺，Et SO2Cl，DCM，过夜，室温(c)H2O2，MTO，HFIP，1小时30分钟，室温(d)HBF4，金刚烷酮，1小时，室温。
生物活性
1，2，4，5-四噁烷的选择是针对恶性疟原虫(plasmodium falciparum)的3D7菌株测试的，并且结果概括在下面的表5中。相比于天然存在的过氧化物青蒿素，大部分类似物具有可比较的抗疟IC50值。四噁烷的金刚烷类似物和它们相应的酰胺具有相比于它们的环己酮和环十二烷酮相应物的较好活性。
表5.1，2，4，5-四噁烷(10-34k)对恶性疟原虫的3D7*菌株的体外抗疟活性
| 化合物 | a平均IC50(nM) |
| 蒿甲醚 | 1.7 |
| 氯喹 | 8.5 |
| 青蒿素 | 9.5 |
| 10 | 6.0 |
| 14 | 20.0 |
| 16 | 28.1 |
| 19 | 29.4 |
| 27a | 24.2 |
| 27d | 19.1 |
| 27e | 19.2 |
| 27f | 19.1 |
| 27g | 5.15 |
| 27h | 22.2 |
| 28c | 18.7 |
| 28h | 23.7 |
| 28i | 26.9 |
| 29c | 2.3 |
| 29h | 5.2 |
| 29i | 5.9 |
| 29l | 0.5 |
| 29m | 0.5 |
| 29s | 2.7 |
| 31 | 92.6 |
| 32 | 24.2 |
| 34f | 4.7 |
| 34i | 7.2 |
| 34k | 7.0 |
a平均IC50是从一式三份的结果计算的。抗疟活性是通过在前公开的流程评价的。3
在化合物选择上进行4-天Peter抑制试验并且结果概括在表6中。通过以30mg/kg的剂量口服，亚金刚烷基类似物29c、29h和29l显示100％抑制；基于该令人兴奋的结果，数个金刚烷类似物目前正在在4-天Peter试验中经历完全评价以确定ED50和ED90值。
表6.Peter抑制试验结果对比小鼠中的约氏疟原虫(Plasmodium yoelli)
| 化合物 | R1和R2 | R3和R4 | 以30mg/kg(口服)的抑制百分比 |
| 27c | (CH2)5- | H和CH(CH2)2 | 24.8 |
| 27h | (CH2)5- | (CH2)4O- | 33.0 |
| 29c | 亚金刚烷基- | H和CH(CH2)2 | 100 |
| 29h | 亚金刚烷基- | (CH2)4O- | 100 |
| 29l | 亚金刚烷基- | (C2H4)2NCH3 | 100 |
| 青蒿琥酯 | - | - | 100 |
| 蒿甲醚 | - | - | 100 |
清楚的是，基于金刚烷基的体系29c、29h和29l具有四噁烷类别的药物前所未有的体内抗疟活性水平。
然后将化合物29c、29h和29l进行针对伯氏疟原虫(P.berghei)ANKA的剂量反应实验，并且将结果概括在下面的表7中。
表7：针对伯氏疟原虫ANKA的氯喹耐受菌株的体内筛选
| 化合物 | R1和R2 | R3和R4 | ED50(mg/kg) | ED90(mg/kg) |
| 29c | 亚金刚烷基- | H和CH(CH2)2 | 10.27 | 20.33 |
| 29h | 亚金刚烷基- | (CH2)4O | 3.18 | 3.88 |
| 29l | 亚金刚烷基- | (C2H4)2NCH3 | 2.70 | - |
| 蒿甲醚 | - | - | 5.88 | 10.57 |
磺酰胺二螺1，2，4，5-四噁烷
表8：磺酰胺二螺1，2，4，5-四噁烷的IC50值
| 化合物 | R1 | R2和R3 | 平均IC50(nM) |
| 蒿甲醚 | 3.20 | ||
| 青蒿素 | 9.20 | ||
| 39a | Me | 金刚烷基 | 10.18 |
| 40a | Me | 环十二烷基 | 27.75 |
| 39b | Et | 金刚烷基 | 5.55 |
| 40b | Et | 环十二烷基 | 29.13 |
| 39c | iPr | 金刚烷基 | 5.87 |
| 40c | iPr | 环十二烷基 | 86.37 |
| 39d | Cp | 金刚烷基 | 3.52 |
| 39e | CH3CF3 | 金刚烷基 | 14.35 |
| 39f | Ph | 金刚烷基 | 8.10 |
| 40d | Ph | 环十二烷基 | 131.07 |
| 39g | p-FPh | 金刚烷基 | 16.73 |
| 39h | p-ClPh | 金刚烷基 | 22.73 |
| 39i | p-CF3 | 金刚烷基 | 20.73 |
| 41d | Et* | 金刚烷基 | 60.57 |
*注意：直接结合到环氮原子的环碳原子是进一步通过桥接1，2-亚乙基部分连接的。
体外IC50试验结果显示这些化合物的大部分在3-30nM区域内具有活性。在最大活性所需的SAR中存在清楚的趋势。金刚烷基团39a-i的存在大大增加活性。在R1的更小的烷基39a-e，与更大的芳族基团39f-i并列，也增加活性(表8)。托品酮基团的存在导致活性41d的损失。选择化合物39b和39d用于体内筛选。
表9：39b和39d针对伯氏疟原虫ANKA感染的小鼠的体内筛选
| 化合物 | ED50(mg/kg) | ED90(mg/kg) |
| 39b | 6.61 | 35.48 |
| 青蒿琥酯 | 3.20 | 17.78 |
| 化合物 | ED50(mg/kg) | ED90(mg/kg) |
| 39d | 7.93 | 49.77 |
| 青蒿琥酯 | 2.90 | 16.67 |
注意：在39b的情况下在30mg/kg发现94％的抑制，所以39b的ED90低于30mg/kg，但是由于S形曲线计算提供35.48mg/kg
由于化合物29h和39b的高体外和体内活性，选择这些化合物用于进一步体外研究。
表10：关于29h和39b对七个恶性疟原虫菌株的体外分析(AM＝阿莫地喹，CQ＝氯喹)
抗疟活性
恶性疟原虫的3D7菌株用于该研究。该菌株已知是CQ耐受。使用Jensen和Trager4的方法将寄生虫保持在连续培养中。培养物生长在含有人红血球(2-5％)的烧瓶中，寄生物血在1％到10％范围内，悬浮在补充有25mM HEPES和32mM NaHCO3和10％人血清的RPMI 1640培养基中(完全培养基)。将培养物用3％O2，4％CO2和93％N2的混合物通气。使用[3H]-次黄嘌呤结合，采用Desjardins等5的48-h灵敏性测定作为寄生虫生长的评估，评价抗疟活性。将储存的药物溶液制备在100％二甲基亚砜(DMSO)中，并且使用完全培养基稀释到适当的浓度。在无菌96-孔微滴定板中进行测定，每一板包含200μl的寄生虫培养物(2％寄生物血，0.5％血细胞比容)，有或者没有10μl药物稀释物。每一药物一式三份测试，并且将寄生虫生长与对照孔(其构成100％寄生虫生长)相比。在37℃温育24-h以后，将0.5μCi次黄嘌呤加入到每一孔。将培养物温育另外24h，之后将它们收获到过滤器垫上，在55℃干燥1h并且使用Wallac 1450 MicrobetaTrilux Liquid闪烁和发光计数器计数。通过对数剂量-反应曲线的概率单位转化的内插法计算IC50值。
体内抗疟筛选
选择所述化合物以筛选体内活性。在4-天Peter试验中使用30mg/kg口服的(po)和皮下的(sc)剂量确定体内数据(表6)。对于皮下施用，将化合物溶解在蒸馏水中的10％二甲亚砜(DMSO)，0.05％吐温80(Sigma，Dorset，UK)。对于口服施用，将化合物溶解在标准悬浮制剂(SSV)[0.5％羧甲基纤维素钠，0.5％苯甲醇，0.4％吐温80，0.9％NaCl(全部是Sigma)]中。用0.2ml的测试化合物的溶液进行皮下的(s.c)或口服的(p.o)治疗两小时(第0天)并且在感染后的第1、2、和3天进行。通过显微镜检查在第4天取的Giemsa染色血液膜确定寄生虫血症。来自每一小鼠的血液膜显微镜计数是使用MICROSOFT@EXCELL电子表格(微软公司)处理的并且表示为相对于未处理的组的来自每一组的算术平均寄生虫血症的抑制百分数。
细胞毒性研究
表11：选择的先导四噁烷29h、39b和39d的细胞毒性筛选和治疗指数(TI)。
| 药物 | Hep2G | L6 | MRC-5 | VERO | H9c(2-1) |
| 29h | ＞50 | 23 | ＞50 | ＞50 | ＞50 |
| TI | ＞16666 | 7666 | ＞16666 | ＞16666 | ＞16666 |
| 39b | ＞50 | 31 | ＞50 | ＞50 | ＞50 |
| TI | ＞9090 | 5636 | ＞9090 | ＞9090 | ＞9090 |
| 39d | ＞50 | ＞50 | ＞50 | ＞50 | ＞50 |
| TI | ＞14285 | ＞14285 | ＞14285 | ＞14285 | ＞14285 |
| 多柔比星 | 0.3 | ＞5 | 2 | ＞5 | 3 |
HepG2高加索人类肝细胞癌
H9c2(2-1)心肌，心脏，大鼠
L6骨骼肌成肌细胞，大鼠
Vero肾，非洲绿猴，绿猴(Cercopithecus aethiops)
MRC-5胚胎肺，二倍体，雄性，人
数值表示μM为单位的Tox 50。通过刃天青还原(resazurin reduction)测量的细胞毒性。
使用10个独立的药物浓度产生单个完全剂量反应曲线。100治疗指数(TI)是具体化合物针对3D7恶性疟原虫隔离群的TOX 50对于IC50的比例。初级肝细胞具有可证明的药物代谢活性。在这些筛选中，四噁烷衍生物显著地是无毒的，其体外TIs为5000至17000！。
基因毒性研究
选择的先导化合物(RKA216(29h)，GE75(39b)和GE114(39d))的潜在基因毒性已经由两个菌株中的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)SOS/umu测定而确定(表12和表13)：TA1535/pSK1002和NM2009。该测定基于DNA破坏性试剂诱导umu操纵子表达的能力。沙门氏菌属菌株具有携带umuC-lacZ融合基因的质粒pSK1002，其产生具有β-半乳糖苷酶活性的杂合蛋白质，并且它的表达是由umu调控区域控制的。因为许多化合物直到它们已经代谢才发挥它们的突变性作用，所以所述测定也在大鼠肝S9-混合物存在下进行。将阳性对照试剂(4-硝基喹啉-1-氧化物(4NNQO)和2-氨基蒽(2Aan))用于测试检验器菌株的反应。对于GE75(39b)、GE114(39d)和RKA216(29h)在测试的最高浓度(50μM)获得阴性结果，两者都在体外代谢激活系统(S-9混合物)存在或不存在下进行的。
表12.鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA 1535/pSK1002菌株在S9-混合物不存在和存在下的致突变潜力。(D535＝4’氯N-叔丁基阿莫地喹作为另外的比较剂)
1.MCE：对细菌生长或β-半乳糖苷酶生产没有影响的最大Co。
2.阳性反应：对于平均对照值，β-半乳糖苷酶活性方面＞2-倍剂量相关的增加。
表13.鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)NM2009菌株在S9-混合物不存在和存在的情况下的致突变潜力。
1.MCE：对于细菌生长或β-半乳糖苷酶生产没有影响的最大Co。*在大鼠S9存在下，对于2Aan，在对细菌生长或β-半乳糖苷酶生产没有影响的情况下的最大浓度(MCE)是0.31μg/mL。
2.阳性反应：对于平均对照值，β-半乳糖苷酶活性方面＞2-倍剂量相关的增加。
稳定性研究
化学稳定性
研究了29b和39b的化学稳定性，以证实水溶液中和在酸存在下的稳定性。如从下表可以看出，在全部情况下观察到大于95％的起始四噁烷的回收率(表14)。这些反应是基于物料的回收，接着是对50mg规模反应物的色谱法。除条目2(其中次要产物出现在TLC上)之外，没有其它分解产物可以检测到。在估计柱的对照中，回收50mg收率48mg表明作为百分比对照，检验的内过氧化物在测试条件下是完全稳定的。
表14：关于39b和29h的化学稳定性研究。
a括号中的数字指的是作为对照的％的回收。(DCM＝二氯甲烷)在Fe(II)离子存在下的稳定性
使四噁烷39f，臭氧化物42(在下面也称为OZ)和三噁烷43(结构见下文，由于UV生色团而选择的化合物以帮助TLC分析)经受THF中1.0当量的FeBr2达表中列出的设定时期(该组合导致24h以后青蒿素的完全降解)。通过快速柱色谱法纯化得到的残渣并且计算起始内过氧化物的％回收(表15)。
表15：记录时间的铁降解稳定性研究。
表16
表15和16表明1，2，4，5四噁烷环状体系的显著稳定性。溴化亚铁/THF体系已经在文献中广泛地用于铁降解反应，并且在青蒿素的研究中，完全降解可以在小于24h内实现。在OZ杂环的情况下，本发明人观察到在4h以后几乎90％降解；相应的四噁烷39f仅降解10％。在48h以后观察到OZ物料42的完全损失(100％转换)，而对于39f可以回收69％(31％转换)。四噁烷也比相应的1，2，4-三噁烷43更稳定，1，2，4-三噁烷在48h以后降解57％。
已知的容易降解青蒿素和合成的内过氧化物诸如阿替夫林的铁盐的进一步研究被证明在降解39f时是无效的。
结果证实，1，2，4，5-四噁烷杂环对于用亚铁盐的分解是非常稳定的。这与合成的OZ衍生物(其中不稳定性成为它们的开发中的主要困难)形成对比。
本发明化合物的实验制备
用于制备双氢过氧化物的一般程序
环己烷-1，1-二基双-氢过氧化物6a的制备
搅拌的环己酮6(5.889g，60mmol)在甲酸(40ml)中的溶液添加30％过氧化氢水溶液(20ml)并且将混合物在室温搅拌4分钟。然后将混合物倾入到冰冷却的水中并将有机产物用二乙醚(300ml)萃取。在常规的处理(workup)以后，将残余物在硅胶上用柱色谱法分离，以76％得到双氢过氧化物。
环十二烷-1，1-二基双氢过氧化物7a的制备
根据制备双氢过氧化物的一般程序以72％制备该产物。
金刚烷-2，2-二基双氢过氧化物8a的制备
根据制备双氢过氧化物的一般程序以76％制备该产物。
制备四噁烷酮的一般程序
7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-酮10的制备
将在4ml的2，2，2-三氟乙醇(TFE)中的(0.12g，2mmol)环己酮6、(0.05g，4mmol)的30％H2O2和(0.0005g，0.002mmol)的甲基三氧合铼(MTO)的溶液在室温搅拌2小时。将(0.4485g，4mmol)的1，4-环己二酮9添加到溶液中，接着添加(0.095g，2mmol)的54％四氟硼酸的醚制溶液。将反应混合物置于搅拌下另外1小时。添加二氯甲烷并将有机相用稀释的NaHSO4洗涤，经过MgSO4干燥并将溶剂在减压下蒸发。产物用NMR光谱仪确定，用柱色谱法分离(SiO2，CH2Cl2∶己烷＝9∶1)，以38％提供四噁烷。
7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-酮11的制备
根据用于制备四噁烷酮的一般程序以38％制备该产物。
金刚烷四噁烷酮12的制备
根据用于制备四噁烷酮的一般程序以40％制备该产物。
用于四噁烷酮的还原性胺化的一般程序
4-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-吗啉19的制备
将7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-酮10(0.1g，0.4mmol)和吗啉(0.26g，0.26ml，3.03mmol)混合在二氯甲烷(15ml)中，之后添加三乙酰氧基氢硼化钠(0.64g，3.03mmol)。将反应在室温搅拌18小时，然后用蒸馏水洗涤。将有机层干燥并在真空下蒸干。用色谱纯化以56％提供产物。
环丙基-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-胺14的制备
根据用于四噁烷酮的还原性胺化的一般程序以55％制备该产物。
维悌希反应的一般程序
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-亚基)-乙酸乙酯22的制备
将在无水苯(80ml)中的1，4-环己烷二酮一乙基缩酮20(6g，40mmol)和(三苯基正膦亚基)乙酸乙酯22(15g，44mmol)的溶液在氩气下回流24小时。在真空下除去溶剂，并将产物用快速色谱法纯化，以90％得到产物。
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-亚基)-乙酸甲酯21的制备
根据维悌希反应的一般程序以93％制备该产物。
用于氢化反应的一般程序
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯24的制备
将在乙酸乙酯(80ml)中的化合物(3.14g，13.7mmol)的悬浮液和Pd-C(10％w/w，1.97g)在氢气气氛中搅拌3小时。将溶剂在真空下除去，并将产物用快速色谱法纯化，以90％提供产物。
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸甲酯23的制备
根据用于氢化反应的一般程序以95％制备该产物。
通过钨酸催化的方法制备双氢过氧化物的一般程序
(4，4-双-氢过氧-环己基)-乙酸乙酯26的制备
将在无水THF(20ml)中的缩酮24(1g，4.4mmol)的溶液用H2O2(30％aq，20ml)和钨酸(2.2g，8.8mmol)处理，并在0℃搅拌48小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。用柱色谱法纯化，以73％提供产物。
(4，4-双-氢过氧-环己基)-乙酸甲酯25的制备
根据通过钨酸催化的方法制备双氢过氧化物的一般程序以76％制备该产物。
用于制备1，2，4，5-四噁烷酯的一般程序
(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸乙酯27a的制备
将在乙酸乙酯中的环己酮6(1.7g，7.26mmol)的搅拌溶液添加HBF4(1.25g，14.2mmol)的54％醚制溶液到2-(4，4-二氢过氧化环己基)乙酸乙酯26，并且在室温搅拌3小时。用柱色谱法纯化，以50％提供产物。
(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酸乙酯28a的制备
根据制备1，2，4，5-四噁烷酯的一般程序以33％制备该产物。
金刚烷基四噁烷乙酯29a的制备
根据制备1，2，4，5-四噁烷酯的一般程序以50％制备该产物。
金刚烷基四噁烷甲酯30a的制备
根据制备1，2，4，5-四噁烷酯的一般程序以66％制备该产物。
制备羧酸的一般程序
制备7，8，15，16-四噁二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸27b
将乙酯27a(1.82g，5.8mmol)在60ml甲醇中在70℃用KOH(1.8g，31.65mmol)和6ml水水解。在一小时加热以后，将反应混合物冷却并用90ml二氯甲烷和30ml水稀释。将水层用浓HCl(6ml)酸化。将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并蒸干。用柱色谱法纯化，以75％提供纯酸27b。
制备(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酸28b
根据制备碳环酸的一般程序以66％制备该产物。
金刚烷基四噁烷羧酸29b的制备
根据制备羧酸的一般程序以66％制备该产物。
制备酰胺偶联反应的一般程序
制备1-吗啉-4-基-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-乙酮27h
将在无水二氯甲烷(18ml)中的7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸27b(0.1g，0.35mmol)的溶液，添加有三乙胺(0.04g，0.005ml，0.35mmol)和氯甲酸乙酯(0,005g，0.04ml，0.46mmol)，在0℃搅拌60分钟。添加(0.06g，0.06ml，0.70mmol)的吗啉，并且在搅拌30分钟以后，将反应混合物温热到室温。在90分钟以后，将它用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经过无水Na2SO4干燥。将粗产物用快速色谱法纯化，以84％提供纯的酰胺。
制备N-环丙基-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-乙酰胺27c
根据酰胺偶联反应的一般程序以84％制备该产物。
制备N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27d
根据酰胺偶联反应的一般程序以78％制备该产物。
制备N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27e
根据酰胺偶联反应的一般程序以81％制备该产物。
制备N-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27f
根据酰胺偶联反应的一般程序以76％制备该产物。
制备N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27g
根据酰胺偶联反应的一般程序以58％制备该产物。
制备(2-7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基-乙酰基氨基)-乙酸甲酯27i
根据酰胺偶联反应的一般程序以45％制备该产物。
制备N-环丙基-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺28c
根据酰胺偶联反应的一般程序以88％制备该产物。
制备N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺29d
根据酰胺偶联反应的一般程序以81％制备该产物。
制备N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁二螺[5.2.11.2]-二十二烷-3-基)-乙酰胺28e
根据酰胺偶联反应的一般程序以82％制备该产物。
制备N-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺28f
根据酰胺偶联反应的一般程序以78％制备该产物。
制备N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]-二十二烷-3-基)-乙酰胺28g
根据酰胺偶联反应的一般程序以74％制备该产物。
制备1-吗啉-4-基-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酮28h
根据酰胺偶联反应的一般程序以90％制备该产物。
制备2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-1-硫代吗啉-4-基-乙酮28i
根据酰胺偶联反应的一般程序以78％制备该产物。
制备金刚烷基-N-环丙基四噁烷乙酰胺29c
根据酰胺偶联反应的一般程序以83％制备该产物。
制备N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[金刚烷基]乙酰胺29d
根据酰胺偶联反应的一般程序以80％制备该产物。
制备N-(2-哌啶-1-基-乙基)-[金刚烷基]乙酰胺29e
根据酰胺偶联反应的一般程序以78％制备该产物。
制备N-(2-吗啉-4-基-乙基)-金刚烷基乙酰胺29f
根据酰胺偶联反应的一般程序以77％制备该产物。
制备N-(2-二乙基氨基-乙基)-[金刚烷基]乙酰胺29g
根据酰胺偶联反应的一般程序以66％制备该产物。
制备金刚烷基-1-吗啉-4-基四噁烷乙酰胺29h
根据酰胺偶联反应的一般程序以81％制备该产物。
制备四噁-二螺-(金刚烷基)-硫代吗啉-4-基-乙酮29i
根据酰胺偶联反应的一般程序以77％制备该产物。
制备金刚烷基乙酰胺29j
根据酰胺偶联反应的一般程序以69％制备该产物。
制备四噁烷29k
根据酰胺偶联反应的一般程序以83％分离该产物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29l
根据酰胺偶联反应的一般程序以87％分离该产物。使用DCM/甲醇(9∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂用快速柱色谱法纯化该产物。
制备四噁烷29m
根据酰胺偶联反应的一般程序以89％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.7)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29n
根据酰胺偶联反应的一般程序以43％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.2)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29o
根据酰胺偶联反应的一般程序以83％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.7)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29p
根据酰胺偶联反应的一般程序以76％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.3)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29q
根据酰胺偶联反应的一般程序以80％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.5)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29r
根据酰胺偶联反应的一般程序以72％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.2)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29s
根据酰胺偶联反应的一般程序以87％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.4)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29t
根据酰胺偶联反应的一般程序以68％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.3)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29u
根据酰胺偶联反应的一般程序以73％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.7)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29v
根据酰胺偶联反应的一般程序以77％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29w
根据酰胺偶联反应的一般程序以64％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.7)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
制备四噁烷29x
根据酰胺偶联反应的一般程序以70％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂，将该产物用快速柱色谱法纯化。
用于制备四噁烷砜的一般程序
制备1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酮31
将在10ml CH2Cl2中的28i(0.1g，0.22mmol)和mCPBA(0.11g，0.66mmol)的溶液在室温搅拌4-6小时。在消耗更多极性中间体亚砜(由tlc监测)以后，将混合物倾入到冷却的5％K2CO3溶液的饱和溶液中。然后将混合物用CH2Cl2萃取，分离有机层，经过MgSO4干燥并蒸发。用柱色谱法实现纯化，以92％得到所需的砜。
制备1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-四噁-二螺-金刚烷基乙酮32
根据制备四噁烷砜的一般程序以88％制备该产物。
制备甲基磺酰甲基膦酸二乙酯33b
将DCM(30mL)中的二乙基甲基硫代甲基正膦(1g，3.8mmol)和mCPBA(1.4g，7.98mmol)的溶液在室温搅拌4-6小时。将混合物倾入到冷K2CO3的饱和溶液中，然后用DCM萃取。分离有机层，经过MgSO4干燥并浓缩以提供产物。
制备8-(甲基磺酰亚甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷33c
向氮气下并且在78℃的THF(50mL)中的二乙基甲基砜甲基膦酸酯(2.4g，10mmol)的搅拌溶液添加(6.4g，9.2mL，10mmol)的在戊烷中的1.32M nBuLi。将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟至3小时，在所述时间，将1，4-环己烷二酮一乙烯缩酮(1.5g，10mmol)添加在THF(10mL)中。将澄清的溶液在-78℃搅拌1小时，然后容许温热到室温，并且在所述温度继续搅拌过夜。将得到的溶液倾入到50mL的NH4Cl饱和溶液中，并用乙醚萃取，用水、NaHCO3和盐水洗涤。将合并的萃取物经过MgSO4干燥并浓缩，以67％提供产物。
制备8-(甲基磺酰甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷33d
将乙酸乙酯(40mL)中的8-(甲基磺酰亚甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷(1.6g，6.7mmol)和10％Pd/C(1g)的悬浮液在氢气气氛下搅拌1小时。将反应混合物通过C盐滤去，并且将滤液浓缩，以88％得到产物。
制备四噁烷33f
向THF(20mL)中的8-(甲基磺酰甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷(1.6g，6.6mmol)的溶液，在0℃顺序添加30％H2O2(20mL)和钨酸(3.4g，13.7mmol)。在没有光的情况下搅拌48小时以后，在0℃，将混合物用DCM萃取并将合并的有机层用NaCl的饱和溶液洗涤，干燥并真空蒸发。将得到的偕-二氢过氧化物溶解在乙酸乙酯(30mL)和环己酮(0.7g，6.6mmol)中，接着添加54％四氟硼酸(1.15g，13.08mmol)的醚溶液，并且将反应混合物搅拌1小时。将混合物用NaHCO3洗涤，在MgSO4中干燥并将溶剂在减压下蒸发。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化粗产物，以15％提供作为白色粉末的所需产物。
制备四噁烷33g
根据以上一般程序以8％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.7)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制造哌啶酮的一般程序
制备1-苯甲酰哌啶-4-酮34b
向50mL甲苯中的苯甲酰氯(5g，4.1mL，35.6mmol)和三乙胺(7.2g，9.9mL，71.2mmol)的溶液添加一水合4-哌啶酮盐酸盐(5g，29.1mmol)并且加热回流2-3小时。将固体滤去并将液体浓缩。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.4)通过柱色谱法纯化，以66％提供液体形式的纯产物。
制备1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-酮34c
根据制造哌啶酮的一般程序以63％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.4)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备N，N-二乙基-4-氧代哌啶-1-甲酰胺34d
根据制造哌啶酮的一般程序以56％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.3)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-酮34e
根据制造哌啶酮的一般程序以73％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.3)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备1-(吗啉-1-羰基)哌啶-4-酮34f
根据制造哌啶酮的一般程序以64％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.3)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备4-氧代-N，N-二苯基哌啶-1-甲酰胺34g
根据制造哌啶酮的一般程序以89％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.7)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备1-(4-三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-酮34h
根据制造哌啶酮的一般程序以74％分离该产物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.3)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备(4，4-二氢过氧哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮34i
根据制造偕-二氢过氧化物的一般程序以定量收率分离该产物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.2)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备四噁烷34j
将二乙醚(5mL)中的1，1-二乙氧基金刚烷酮(0.17g，0.77mmol)添加到二乙醚(5mL)中的(4，4-二氢过氧哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(0.2g，0.77mmol)和BF3.OEt3(1.4当量)的搅拌的悬浮液中。将混合物搅拌直到转化偕-二氢过氧化物，然后添加K2CO3。将得到的两相体系搅拌30-60分钟并且分离有机相。将水相用二乙醚萃取并用MgSO4干燥，浓缩并用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂进行色谱，以33％得到产物。
制备四噁烷34k
根据以上一般程序以37％分离该产物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备四噁烷34o
根据以上一般程序以18％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.5)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备四噁烷34l
根据以上一般程序以19％分离该产物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.2)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备四噁烷34m
根据以上一般程序以32％分离该产物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.7)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备四噁烷34n
向乙酸乙酯(30mL)中的1，2-二氢过氧环己烷(0.97g，6.65mmol)的搅拌溶液添加1-(4-三氟甲基)苯甲酰)哌啶-4-酮(1.8g，6.54mmol)。添加四氟硼酸((1.15g，13.08mmol)的54％醚溶液，并且将反应混合物搅拌1小时。将混合物用NaHCO3洗涤，在MgSO4中干燥并在减压下蒸发溶剂。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化粗产物，以24％提供作为白色粉末的所需产物。
制备吗啉脲1，2，4，5-四噁烷34p
将HFIP(2.36ml)中的酮(250mg，1.18mmol)，30％H2O2(0.27ml，2.36mmol，2.0当量)和MTO(痕量)的溶液在室温下搅拌2小时。在该时间以后，添加2-金刚烷酮(355mg，2.36mol，2.0当量)，接着逐滴添加HBF4(0.33ml，2.36mmol，2.0当量)的54％醚溶液。然后在室温下将反应搅拌1小时。添加二氯甲烷(10ml)并且将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，经过MgSO4干燥并将溶剂在真空中除去。将得到的残余物用快速柱色谱法(SiO2，己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化以得到标题化合物(30.8mg，6.6％)。
制备结合稠环部分的四噁烷
制备二氢茚酮四噁烷35d
在0℃，向10ml乙腈中的2-二氢茚酮(2g，6.6mmol)的溶液添加5ml甲酸和5ml的30％H2O2。将混合物搅拌15分钟并添加DCM。将有机相用饱和NaHCO3洗涤，干燥并浓缩。将得到的偕-二氢过氧化物溶解在乙酸乙酯(30ml)和2-金刚烷酮(3g，18mmol)中，接着添加四氟硼酸(2.7g，2.3mL，30.3mmol)的54％醚溶液并将反应混合物搅拌1小时。将混合物用NaHCO3洗涤，在MgSO4中干燥并在减压下蒸发溶剂。使用己烷/乙酸乙酯(9∶1，体积比，Rf＝0.5)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化粗产物，以20％提供作为白色粉末的所需产物。
制备四氢萘酮四噁烷36c
根据以上一般程序以28％分离该产物。使用己烷/乙酸乙酯(9∶1，体积比，Rf＝0.6)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备四氢萘酮四噁烷36d
根据以上一般程序以26％分离该产物。使用己烷/乙酸乙酯(9∶1，体积比，Rf＝0.5)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化该产物。
制备磺酰哌啶酮的一般程序
将R1-磺酰氯(17.48mmol，1.5当量)添加到一水合4-哌啶酮盐酸盐(2.00g，11.65mmol)，K2CO3(4.03g，29.13mmol，2.5当量)，水(16m)和氯仿(16ml)的料浆中。将双相反应物在室温下搅拌过夜。然后将反应用饱和的NaHCO3水溶液猝灭。分离水层并用DCM(3x30ml)萃取。将合并的有机萃取物经过NaSO4干燥并浓缩。将得到的残渣用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝3∶2)纯化以得到所需的磺酰哌啶酮。
制备1-甲烷磺酰-哌啶-4-酮38a
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以62％制备该产物。
制备1-乙烷磺酰-哌啶-4-酮38b
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以59％制备该产物。
制备1-(丙烷-2-磺酰)-哌啶-4-酮38c
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以52％制备该产物。
制备1-环丙基磺酰-哌啶-4-酮38d
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以59％制备该产物。
制备1-(2，2，2-三氟乙烷磺酰)-哌啶-4-酮38e
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以62％制备该产物。
制备1-苯磺酰基-哌啶-4-酮38f
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以98％制备该产物。
制备1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-酮38g
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以99％制备该产物。
制备1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-酮38h
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以98％制备该产物。
制备1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-酮38i
根据制备磺酰哌啶酮的一般程序以95％制备该产物。
制备金刚烷基-1，2，4，5-四噁烷的一般程序
将HFIP(2.27ml)中的1-R1磺酰-哌啶-4-酮(1.13mmol)，30％H2O2(0.26ml，2.26mmol，2.0当量)和MTO(痕量)的溶液在室温下搅拌2小时。在该时间以后，添加2-金刚烷酮(339mg，2.26mol，2.0当量)，接着逐滴添加HBF4(368mg，2.26mmol，2.0当量)的54％醚溶液。然后在室温下将反应物搅拌1小时。添加二氯甲烷(10ml)并用NaHCO3的饱和溶液洗涤有机层，经过MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。将得到的残余物用快速柱色谱法(SiO2，己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化以得到所需的二螺-1，2，4，5-四噁烷。
制备1，2，4，5-四噁烷39a
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以61％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷39b
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以60％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷39c
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以56％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷39d
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以53％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷39e
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以51％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷39f
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以35％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷39g
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以41％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷39h
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以38％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷39i
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以25％制备该产物。
制备环十二烷基-1，2，4，5-四噁烷的一般程序
将HFIP(2.27ml)中的1-R1磺酰-哌啶-4-酮()(1.13mmol)，30％H2O2(0.26ml，2.26mmol，2.0当量)和MTO(痕量)的溶液在室温下搅拌2小时。在该时间以后，添加环十二烷酮(412mg，2.26mol，2.0当量)，接着逐滴添加HBF4(368mg，2.26mmol，2.0当量)的54％醚溶液。然后在室温下将反应物搅拌1小时。添加二氯甲烷(10ml)并用NaHCO3的饱和溶液洗涤有机层，经过MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。将得到的残余物用快速柱色谱法(SiO2，己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化以得到所需的二螺-1，2，4，5-四噁烷。
制备1，2，4，5-四噁烷40a
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以36％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷40b
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以32％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷40c
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以38％制备该产物。
制备1，2，4，5-四噁烷40d
根据制备1，2，4，5-四噁烷的一般程序以20％制备该产物。
制备结合桥接部分的四噁烷
制备8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-酮41b
将1，2-二氯乙烷(44ml)中的托品酮(4.38g，31.51mmol)的溶液冷却至4℃，添加氯甲酸1-氯乙酯(3.77ml，34.66mmol，1.1当量)并将溶液在回流加热12小时。在冷却以后，蒸发溶剂并将残余物溶解在甲醇(44ml)中。然后将溶液回流另外5小时。在冷却以后，将溶液蒸发至它的体积的一半并添加丙酮(25ml)。然后将烧瓶放置在冰箱中过夜。将产物从溶液中沉淀出并过滤并在真空下干燥以得到浅黄色固体形式的(3.27g，83％)的标题化合物。
制备8-乙烷磺酰-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮41c
将三乙胺(0.67ml，4.80mmol，1.5当量)添加到二氯甲烷(6.5ml)中的甲酮(400mg，3.20mmol)的溶液。将溶液冷却至0℃并添加乙烷磺酰氯(0.32ml，3.84mmol，1.2当量)。然后将反应物在室温下搅拌过夜并随后用饱和的NaHCO3水溶液猝灭。分离水层并用DCM(3x10ml)萃取。
将合并的有机萃取物经过NaSO4干燥并浓缩。将得到的残余物用快速柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝3∶2)纯化以得到标题化合物(437mg，63％)。
制备托品酮衍生的1，2，4，5-四噁烷41d
将HFIP(1.89ml)中的甲酮(200mg，0.92mmol)，30％H2O2(0.21ml，1.84mmol，2.0当量)和MTO(痕量)的溶液在室温下搅拌2小时。在该时间以后，添加2-金刚烷酮(335mg，1.84mol，2.0当量)，接着逐滴添加HBF4(0.25ml，1.84mmol，2.0当量)的54％醚溶液。然后在室温下将反应物搅拌1小时。添加二氯甲烷(10ml)并用NaHCO3的饱和溶液洗涤有机层，经过MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。将得到的残余物用快速柱色谱法(SiO2，己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化以得到标题化合物(128mg，35％)。
附录A
表征数据
环己烷-1，1-二基双-氢过氧化物6a
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.46(m，2H，环己基)，1.58(m，4H，环己基)，1.84(t，4H，J＝6.46Hz，环己基)，8.1(s，2H，OH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 22.81，25.61，25.69，29.91，111.20.
环十二烷-1，1-二基双氢过氧化物7a
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.44(m，14H，环十二烷基)，1.53(m，3H，环十二烷基)，1.69(d，4H，环十二烷基)，2.47(d，1H，环十二烷基)，8.1(s，2H，OH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 19.39，21.94，22.20，22.27，24.33，24.83，25.93，25.99，26.16，26.51，40.50，115.15MS(ES+)[M+Na]+(100)，255.2HRMS计算的255.1596C12H24O4Na实测的，255.1607。
金刚烷-2，2-二基双氢过氧化物8a
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.66-1.73(m，6H，亚金刚烷基)，1.88(s，2H，亚金刚烷基)，1.96(s，2H，亚金刚烷基)，2.0(s，2H，亚金刚烷基)，2.36(s，2H，亚金刚烷基)，8.02(s，2H，OH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 27.42，31.56，34.14，37.44，112.85MS(ES+)[M+Na]+(100)，223.1，HRMS计算的223.0970C12H16O4Na实测的，233.0962。
7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-酮10
熔点78-80℃ Vmax(CHCl3)/cm-1 1719.8，2856.2，2942.3，3012.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.5(m，6H，环己基)，1.80(s，4H，环己基)，2.15(t，2H，CH2)，2.30(t，2H，CH2)，2.5(m，4H，CH2)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.0，23.07，25.84，31.98，37.25，106.60，108.56，210.77，MS(ES+)[M+Na]+(100)，265.0，[M+Na+CH3OH]+(60)297.1
7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-酮11
Vmax(CHCl3)/cm-1 1715.9，2856.2，2926.7，3012.7 Mpt.108-110℃ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.2-1.7(m，18H，环十二烷基)，1.96(bs，4H，环十二烷基)，2.28(bs，2H，CH2)，2.42(d，2H，CH2)，2.66(bs，2H，CH2).13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.5，22.98，25.06，31.97，106.94，113.35，209.48.MS(ES+)[M+Na]+(100)，349.6
金刚烷四噁烷酮12
熔点156-158℃ Vmax(CHCl3)/cm-1 1722.2，2854.9，2912.3，3010.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.59-1.83(m，4H，金刚烷基)，1.88-2.13(m，8H，金刚烷基)，2.41-2.52(m，4H，CH2)，2.54(bs，4H，CH2O)，2.68-2.78(m，2H，CH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc 27.38，27.84，33.51，36.69，37.25，39.64，47.36，106.97，111.38，209.63 MS(ES+)[M+Na]+(100)，317.1HRMS 计算的317.1365C16H22O5Na，实测的317.1331。
4-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-吗啉19
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.5，2859.1，2931.2，3011.3 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.4-1.5(m，4H，环己基)，1.6(bs，6H，环己基)，1.7-1.9(m，6H，环己基)，2.15-2.3(m，2H，环己基)，2.35(m，1H，CH)，2.55(t，4H，J＝4.61Hz，NCH2)，3.7(t，4H，J＝4.61Hz，NCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 22.39，24.20，25.31，25.76，30.06，30.63，32.76，33.38，34.95，35.00，50.14，50.41，62.50，67.74，107.99，108.72.MS(ES+)[M+H]+(100)314.2[M-H+Na]+(50)336.1，HRMS(CI+)计算的，314.19675C16H28O5N实测的，314.19687
环丙基-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷基-3-基)-胺14
Vmax(CHCl3)/cm-1 14445.3，2856.2，2934.5，3012.7，3443.2 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 13CNMR 0.36(m，2H，环己基)，0.47(m，2H，环己基)，1.37-1.37(m，4H，环己基)，1.52-1.66(m，6H，环己基)，1.84-1.99(m，4H，环己基)，2.14(m，1H，CH)，2.18-2.49(m，4H，环己基)，2.75(m，1H，CH)，5.7(bs，1H，NH)(100MHz，CDCl3)，δC 8.54，22.38，24.19，25.76，27.76，28.64，28.82，30.09，30.52，32.47，32.95，34.99，56.00，108.18，109.62MS(ES+)[M+H]+(100)，283.8HRMS(CI+)计算的284.18616C15H26O4N实测的，284.18622
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基亚基)-乙酸乙酯22
Vmax(净)/cm-1 926.3，1104.9，1169.1，1237.8，1269.8，1301.9，1352.3，1430.2，1650.1，1709.6，2876.1，2949.4 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.28(t，3H，.J＝7.15Hz，CH3)，1.77(m，4H，环己基)，2.38(t，2H，J＝6.68Hz，CH2)，3.0(t，2H，J＝7.47Hz，CH2)，3.98(s，4H，OCH2)，4.15(q，2H，J＝7.15Hz，CH2)，5.7(s，1H，CH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.31，26.09，34.61，35.01，35.81，59.63，64.47，108.06，114.37，160.14，166.56.MS(CI)[M+H]+(100)，227[M+NH4]+(95)，244，HRMS计算的227.1283 C12H19O4实测的，227.1280。
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-亚基)-乙酸甲酯21
Vmax(净)/cm-1 860.1，908.0，1028.0，1084.0，1120.0，1168.0，1204.01272.0，1432.0，1652.0，1716.0，2879.9，2943.9 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.73-1.80(m，4H，环己基)，2.38(dt，2H，J＝6.45Hz，环己基)，3.0(dt，2H，J＝6.46Hz，环己基)，3.68(s，3H，OCH3)，3.97(s，4H，OCH2)，5.68(s，1H，CH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 26.39，34.90，35.31，36.10，51.13，64.75，108.27，114.20，160.82，167.18MS(CI)[M+H]+(60)，227[M+NH4]+(100)，230，HRMS计算的213.1127C11H17O4实测的，213.1122
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯24
Vmax(净)/cm-1 926.3，1031.6，1104.9，1169.9，1237.8，1288.2，1375.2，1443.9，1728.0，2876.1，2931.0，1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，3H，J＝7.15Hz，CH3)，1.33(m，2H，环己基)，1.56(m，2H，环己基)，1.74(d，4H，J＝6.99Hz，环己基)，2.2(d，2H，J＝6.99Hz，CH2CO)，3.93(s，4H，OCH2)，4.13(q，2H，J＝7.15Hz，CH2)，5.7(s，1H，CH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.29，30.02，30.16，33.34，33.50，34.16，34.48，41.01，60.35，64.25，108.62，172.87.MS(CI)[M+H]+(100)，229[M+NH4]+(30)，246，HRMS 计算的229.1440C12H19O4 实测的，229.1440.
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸甲酯23
Vmax(净)/cm-1 932.1，1032.0，1108.0，1164.0，1240.0，1288.0，1436.0，1732.0，2879.9，2935.9，1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.24-1.37(m，2H，环己基)，1.56(dt，2H，J＝12.91H，z，12.52Hz，环己基)，1.73(4H，J＝9.49Hz，环己基)，1.79-1.90(m，1H，CH)，2，24(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，3.67(s，3H，OCH3)，3.94(s，4H，OCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 30.31，33.75，34.59，41.03，51.66，64.53，108.85，173.56MS(CI)[M+H]+(100)，215[M+NH4]+(40)，232，HRMS计算的215.1283C11H19O4实测的，215.1283
(4，4-双-氢过氧-环己基)-乙酸乙酯26
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.26(t，3H，.J＝7.15Hz，CH3)，1.62(m，2H，环己基)，1.78(m，4H，环己基)，1.92(m，2H，环己基)，2.22(d，2H，J＝13.51Hz，CH2CO)，2.4(m，1H，CH)，4.14(q，2H，J＝7.15Hz，OCH2)，8.55(bs，2H，OH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc14.20，24.78，28.19，41.76，60.67，109.58
(4，4-双-氢过氧-环己基)-乙酸甲酯25
Vmax(CHCl3/cm-1 1111.7，1166.0，1243.0，1292.8，1351.7，1437.7，1709.7，2858.9，2940.4，3393.2 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.34(m，2H，环己基)，1.52(dt，2H，J＝13.09Hz，13.66Hz，环己基)，1.70(dd，2H，J，3.42Hz，环己基)，1.80-1.94(m，3H，环己基/CH)，2.27(d，2H，J＝7.03Hz，CH2CO)，3.68(3H，OCH3)，9.72(bs，2H，OH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 25.89，28.79，29.19，34.07，40.97，51.98，110.11，174.24MS(ES+)[M+Na]+(100)，243.1HRMS计算的243.0845C9H16O6Na实测的，243.0891
(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸乙酯27a
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.8，1731.6，2853.8，2926.4，3014.3 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，4H，J＝7.15Hz，CH3)，1.4-1.84(m，14H，环己基)，1.9(m，2H，CH2)，2.14-2.50(m，4H，环己基)，3.09(bs，1H，CH)，4.13(q，2H，J＝4.45Hz，CH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.65，22.57，25.75，28.75，29.10，31.46，34.07，41.12，60.79，108.15，108.70，173.07MS (ES+)[M+Na]+(100)，337.2[2M+Na]+，651.4HRMS计算的337.1627C12H20O6Na实测的，337.1615
(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酸乙酯28a
Vmax(CHCl3)/cm-1 1450.0，1723.0，2849.8，2936.8，3020.4，3435.3 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，3H，J＝7.21Hz，CH3)，1.26-1.40(m，16H，CH2)，1.40-1.49(m，4H，CH2)，1.50-1.62(m，4H，CH2)，1.64-1.81(m，6H，CH2)，1.83-1.99(m，1H，CH)，1.23(d，2H，J＝4.56Hz，CH2CO)，4.13(q，2H，J＝7.21Hz，OCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.67，22.65，22.97，24.62，24.99，25.15，25.77，26.29，26.39，27.82，34.10，40.79，41.15，60.71，107.94，112.81，173.11MS(ES+)，m/z 398.53[M+Na]+(100)，421.1HRMS计算的421.2566C22H38O6Na实测的，421.2581。
金刚烷基四噁烷乙酯29a
熔点60-62℃Vmax(CHCl3/cm-1 1446.8，1718.5，2858.9，2922.3，3003.81HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，3H，J＝7.31Hz，CH3)，1.28-1.37(m，2H，CH2)，1.48-1.79(m，10H，CH2)，1.87(bs，2H，CH2)，1.91-2.20(m，9H，CH2/CH)，2.23(d，2H，J＝6.83Hz，CH2CO)，4.13(q，2H，J＝7.21Hz，CH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc14.62，27.48，27.87，34.10，36.72，37.37，39.65，41.12，47.38，60.62，107.99，110.78，173.00MS(ES+)，[M+Na]+(100)，389.1[2M+Na]+755.2HRMS计算的389.1940C20H30O6Na实测的，389.1954。
金刚烷基四噁烷甲酯30a
Vmax(净)/cm-1 921.5，994.0，1043.81102.6，1161.5，1238.5，1446.8，1736.6，2849.8，29.13.21HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.18-1.37(m，2H，金刚烷基)，1.50-1.77(m，12H，CH2)，1.80-1.89(m，4H，CH2)，1.90-2.03(m，5H，CH)，2.25(d，2H，J＝6.64Hz，CH2CO)，3.68(s，3H，OCH3)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc27.48，32.61，33.54，34.08，34.60，35.32，36.87，37.37，40.85，51.85，107.96，110.79，173.41MS(ES+)，[M+Na]+(100)，375.1 HRMS计算的375.1784C19H28O6Na实测的，375.1774。
7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸27b
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.2-1.37(m，4H，环己基)，1.46(m，2H，环己基)，1.57(bs，6H，环己基)，1.75(m，4H，环己基)，1.88(m，1H，CH)，2.27(d，2H，J＝6.3Hz，CH2CO)，2.12-2.39(m，2H，环己基)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc23.12，25.76，25.80，25.92，28.97，30.02，30.24，30.95，32.28，33.86，40.63，107.51，108.04，178.42MS(ES+)，[M-H]+(100)，285.1，[2M-H]+，571.1
(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酸28b
Vmax(CHCl3)/cm-1 1692.8，2851.1，2931.2，3019.3，3355.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.45(m，22H，CH2)，1.51-1.64(m，4H，CH2)，1.65-1.77(m，4H，CH2)，1.90-1.90(m，1H，CH)，2.28(d，2H，J＝7.03Hz，CH2CO)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc 19.77，22.41，22.98，24.70，25.06，25.20，26.37，29.77，40.81，107.30，118.89，177.48
金刚烷基四噁烷羧酸29b
Vmax(CHCl3)/cm-1 991.8，1057.5，1446.7，1694.3，2844.0，2924.8，3005.73355.71HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.46(m，2H，CH2)，1.50-1.90(m，12H，CH2)，1.01-2.05(m，4H，CH2)，2.06-2.15(m，5H，CH)，2.29(d，2H，J＝6.83Hz，CH2CO)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc 27.47，27.84，33.52，33.86，36.69，37.35，39.65，40.75，47.34，108.89，110.79，178.23.MS(ES+)，[M-H]+(100)，337.2HRMS计算的337.1651C18H25O6实测的，337.1663
1-吗啉-4-基-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-乙酮27h
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.5，1632.7，2851.1，2931.2，3011.3熔点126-128℃1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.19-1.35(m，4H，环己基)，1.46(bs，2H，环己基)，1.57(bs，6H，环己基)，1.77(m，4H，环己基)，1.98(m，1H，CH)2.16-2.35(m，4H，CH2/环己基)，3.45(t，2H，J＝4.76Hz，NCH2)，3.59-3.67(m，6H，CH2O)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc25.76，34.20，39.22，67.35，108.21，108.69，170.9MS(ES+)，[M+Na]+(100)378.2，[2M+Na]+ 733.4 HRMS计算的378.1893C18H29NO6Na实测的，378.1886。
N-环丙基-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-乙酰胺27c
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.6，1535.6，1636.7，2851.1，2939.2，3019.3，3299.6熔点148-150℃1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，0.47(m，2H，环丙基)，0.77(m，2H，环丙基)，1.25(m，4H，环己基)，1.46(m，2H，环己基)，1.57(bs，6H，环己基)，1.72(m，4H，环己基)，1.94(m，1H，CH)，2.02(d，2H，J＝5.04Hz，CH2CO)，1.96-2.08(m，2H，环己基)，2.71(m，1H，CH-环丙基)，5.7(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)δc7.03，22.99，25.75，34.43，43.49，108.20，108.67，173.54MS(ES+)，[M+Na]+(100)348.2，[2M+Na]+673.3HRMS计算的348.1787C17H27O5NNa实测的，348.1791。
N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27d
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.6，1512.6，1652.8，2859.2，2931.2，3011.3，3315.6熔点110-112℃1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.2-1.34(m，4H，环己基)，1.47(m，2H，环己基)，1.57(bs，6H，环己基)，1.73(m，4H，环己基)，1.83-2.1(m，5H，CH/CH2)，2.16(d，2H，J＝6.99Hz，CH2CO)，2.23-2.32(m，2H，环己基)，2.68-2.79(m，2H，CH2N)，2.86(t，4H，J＝6.04Hz，NCH2)，3.49(q，2H，J＝5.88Hz，NHCH2)，6.98(bs，1H，NH)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc15.01，23.77，23.82，25.75，34.42，37.26，43.33，54.42，55.57，108.23，108.61，172.79MS(ES+)，m/z 382.49[M+H]+(74.77)383.1，[M+Na]+(100)405.1HRMS计算的383.2546C20H35O5实测的，383.2553和计算的405.2365C20H34N2O5Na，实测的，405.2364。
N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27e
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.4，1508.6，1648.8，2856.2，2934.5，3012.7，3325.8熔点68-78℃1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，4H，J＝7.16Hz，环己基)，1.47(m，4H，环己基/哌啶基)，1.57(bs，6H，环己基)，1.65(m，4H，环己基)，1.74(m，4H，哌啶基)，1.94(m，1H，CH)，2.15(d，2H，J＝7.0Hz，CH2CO)，2.30(m，2H，环己基)，2.53(m，2H，NCH2)，2.66(m，4H，CH2N)，3.45(q，2H，J＝5.73Hz，NHCH2)，6.94(bs，1H，NH)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc20.08，21.53，21.99，22.75，23.41，32.11，33.24，35.34，41.07，52.26，52.39，55.38，55.77，58.78，105.89，106.27，170.30MS(ES+)，[M+H]+(66.29)397.1，[M+Na]+(100)419.1 HRMS计算的397.2702C21H37N2O5实测的，397.2704，和计算的419.2522C21H36N2O5Na实测的419.2518。
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27f
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.4，1508.6，1656.8，2811.1，2851.1，2931.2，3307.61HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(m，4H，环己基)，1.47(m，2H，环己基)，1.58(m，6H，环己基)，1.70-1.78(m，4H，环己基)，1.94(m，1H，CH)，2.1(d，2H，J＝7.15Hz，CH2CO)，2.13-2.37(m，2H，环己基)，2.41-2.51(m，6H，CH2N/NCH2)，3.36(q，2H，J＝5.88Hz，NHCH2)，3.7(m，4H，CH2O)，5.98(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc15.03，25.74，34.44，35.92，43.66，53.75，57.52，67.25，67.29，108.20，108.68，172.16MS(ES+)，[M+Na]+(100)421.1，HRMS计算的421.2315C20H34O6N2Na实测的，421.2323。
N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27g
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.5，1508.6，1652.8，2859.1，2939.2，3011.4，3323.6 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.02(t，3H，J＝7.15Hz，CH3)，1.05(t，3H，J＝7.15Hz，CH3)，1.25(m，4H，环己基)，1.46(m，2H，环己基)，1.59(bs，6H，环己基)，1.74(m，4H，环己基)，1.94(m，1H，CH)，2.1(d，2H，J＝7.16Hz，CH2CO)，2.14-2.35(m，2H，环己基)，2.57(m，6H，CH2N/NCH2)，3.23(q，1H，J＝5.88Hz，NHCH2)，3.33(q，1H，J＝6.2Hz，NHCH2)，6.30(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC11.76，11.98，15.02，25.73，34.43，36.95，43.60，47.19，51.99，52.33，108.21，108.60，172.25MS(ES+)，[M+H]+(100)385.2，HRMS计算的385.2702C20H37N2O5实测的，385.2695
(2-7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基-乙酰基氨基)-乙酸甲酯27i
Vmax(CHCl3)/cm-1 1440.5，1516.6，1692.8，1744.9，2859.1，2931.2，3011.3，3419.71HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.24(m，4H，环己基)，1.46(bs，2H，环己基)，1.51，bs，4H，环己基)，1.90(m，1H，CH)，2.18(d，2H，J＝7.15Hz，CH2CO)，2.20-2.48(m，2H，环己基)，3.70(s，3H，OCH3)，4.05(d，2H，J＝5.08Hz，NCH2)，6.04(s，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 22.44，25.75，33.89，41.56，43.25，51.14，52.74，108.17，108.68，170.86，172.51MS(ES+)，[M+Na]+(100)380.1 HRMS计算的380.1685C17H27NO7Na实测的，380.1778。
N-环丙基-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺28c
熔点136-138℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1523.8，1637.0，2849.8，2931.3，3003.8，3311.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，0.46(m，2H，环丙基)，0.77(m，2H，环丙基)，1.14-1.47(m，22H，CH2)，1.50-1.84(m，8H，CH2)，1.94(m，1H，CH)，2.02(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.70(m，1H，CH)，5.6(bs，1H，NH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc7.04，8.88，22.43，22.72，23.00，26.33，26.39，28.74，29.56，34.46，43.51，107.99，112.77，173.54MS(ES+)，[M+Na]+(100)，432.2[2M+Na]+，841.4 HRMS计算的432.2726 C23H39O5Na实测的，432.2723。
N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺29d
熔点108-110℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1548.6，1628.7，2859.1，，2931.5，3003.7，3327.11HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.10-1.49(m，22H，CH2)，1.50-1.83(m，8H，CH2)，1.94-2.00(m，5H，CH)，2.16(d，2H，J＝7.03Hz，CH2CO)，2.81-3.18(m，6H，NCH2/CH2N)，3.51(q，2H，J＝5.70Hz，NHCH2)，7.1(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc18.60，19.74，22.34，22.70，23.77，26.30，26.37，28.58，29.40，31.54，34.41，37.14，43.28，54.42，55.48，107.97，112.67，172.88MS(ES+)，[M+H]+(100)，467.3 HRMS计算的467.3485C26H47O5N2实测的，467.3487。
N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁二螺[5.2.11.2]-二十二烷-3-基]乙酰胺28e
熔点96-98℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1505.7，1650.6，2849.0，2931.3，3019.3，3320.8 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.18-1.64(m，30H，CH2)，1.65-1.79(m，6H，CH2)，1.89-1.86-1.90(m，1H，CH)1.13(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.49-2.62(m，6H，CH2N/NCH2)，3.41(q，2H，J＝5.88Hz，NHCH2)，6.20(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc22.72，24.17，25.51，26.39，34.50，35.81，43.55，54.65，57.69，108.03，112.73，172.47MS(ES+)，[M+Na]+(100)，5.5.2[M+H]+，481.2 HRMS计算的503.3461C27H48ON2Na实测的，503.3449。
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺28f
熔点78-80℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1533.1，1643.0，2806.2，2850.2，2920.5，3315.91HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.10-1.49(m，22H，CH2)，1.50-1.80(m，8H，CH2)，1.86(m，1H，CH)，2.11(d，2H，J＝7.03Hz，CH2CO)，2.42-2.51(m，6H，NCH2/CH2N)，3.37(q，2H，J＝5.88Hz，NHCH2)，3.72(t，4H，J＝4.55Hz，CH2O)，6.0(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc19.67，19.73，19.81，22.33，2251，22.59，26.28，26.35，26.54，26.59，26.98，27.06，28.77，29.21，29.49，29.80，31.86，34.70，35.87，44.01，53.72，57.50，67.26，107.47，112.14，172.55MS(ES+)，[M+H]+(100)，483.3[M+Na]+，505.2HRMS计算的483.3434C26H47O6N2实测的，483.3424。
N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]-二十二烷-3-基)-乙酰胺28g
熔点64-66℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1446.6，1660.8，2812.3，2931.2，3003.8，3251.6 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.15(t，6H，J＝7.21Hz，CH3)，1.23-1.49(m，22H，CH2)，1.50-1.79(m，8H，CH2)，1.85(m，1H，CH)，2.12(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.73(q，6H，J＝7.02Hz，NCH2/CH2N)，3.42(q，2H，J＝5.89Hz，NCH2)，6.30(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc10.97，19.70，19.76，19.79，22.40，22.59，22.67，26.33，26.38，26.56，26.62，27.04，27.11，28.77，29.21，29.47，31.86，34.61，36.44，43.80，47.51，51.08，52.38，107.49，112.11，172.90MS(ES+)，[M+H]+(100)，469.3[M+Na]+，491.3HRMS计算的469.3641C26H49O5N2实测的，469.3659。
1-吗啉-4-基-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酮28h
熔点118-120℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1437.7，1632.5，2858.9，2931.3，3003.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.15-1.49(m，22H，CH2)，1.50-1.84(m，8H，CH2)，1.98(m，1H，CH)，2.23(bs，2H，CH2)，3.45(m，2H，吗啉)，3.65(m，6H，吗啉)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc22.25，22.72，26.33，26.39，29.52，31.61，34.23，39.23，42.37，46.60，67.06，67.37，107.99，112.79，170.92MS(ES+)，[M+Na]+(100)，462.2[2M+Na]+，901.4HRMS计算的462.2832C24H41O6Na实测的，462.2834。
2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-1-硫代吗啉-4-基-乙酮28i
熔点108-110℃Vmax(CHCl3/cm-1 1169.6，1182.1，1290.0，1422.8，1443.6，1464.3，1638.7，2854.8，2921.21HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.29-1.50(m，24H，CH2)，1.51-1.66(m，4H，CH2)，1.71-1.81(m，m，2H，CH2)，1.91-2.03(m，1H，CH)，2.22(bs，2H，CH2CO)，2.60(t，4H，CH2S)，3.74(2H，J＝4.36Hz，NCH2)，3.89(bs，2H，NCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc22.41，22.73，25.86，26.33，26.40，27.86，28.36，29.67，34.1839.57，44.73，48.84，108.00，112.79，170.65.MS(ES+)，[M+H]+(100)，478.2HRMS计算的478.2603C24H41O5Na实测的，478.2605。
金刚烷基-N-环丙基四噁烷乙酰胺29c
熔点140-142℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1496.6，1664.2，2858.9，2922.3，3012.8，3320.81HNMR(400MHz，CDCl3)δH，0.48(m，2H，环丙基)，0.78(m，2H，环丙基)，1.14-1.38(m，2H，CH2)，1.40-1.80(m，14H，CH2)，1.88(bs，2H，CH2CO)，1.83-2.05(m，7H，CH/CH2)，2.70(m，1H，CH-环丙基)，5.5(bs，1H，NH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc7.05，8.89，23.00，27.47，27.49，33.54，33.56，34.46，37.37，39.48，43.52，108.09，110.80，173.53MS(ES+)，[M+Na]+(100)，400.2[2M+Na]+，777.4 HRMS计算的400.21C21H31O5NNa实测的，400.2083
N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[金刚烷基]乙酰胺29d
熔点142-144℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1446.7，1559.9，1641.1，2859.1，2931.2，2937.7，3260.81HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.19-1.35(m，2H，CH2)，1.50-1.83(m，14H，CH2)，1.83-1.89(m，4H，CH2)，1.90-2.04(m，5H，CH)，2.12(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.50-2.67(m，6H，NCH2/CH2N)，3.31(q，4H，J＝5.50Hz，CH2)，6.55(bs，1H，NH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc23.81，23.83，27.47，27.85，28.61，33.52，33.53，34.45，36.69，37.35，37.95，39.64，39.80，43.51，47.36，50.89，54.29，55.33，55.57，61.06，108.12，110.74，172.53MS(ES+)，[M+Na]+(100)，457.2[2M+Na]+，891.3HRMS计算的457.2678C24H38O5N2Na实测的，457.268
N-(2-哌啶-1-基-乙基)-[金刚烷基]乙酰胺29e
熔点119-121℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1446.7，1541.3，1650.3，2794.9，2846.8，2919.4，3324.1 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，)1.22-1.41(m，2H，CH2)，1.45-1.79(m，16H，CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.89-2.17(m，9H，CH/CH2)，2.24(d，2H，J＝6.83Hz，CH2CO)，3.10(t，6H，J＝5.50Hz，CH2N/NCH2)，3.68(q，2H，J＝5.31Hz，NHCH2)，8.15(bs，1H，NH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc22.44，22.94，27.50，33.55，34.16，34.48，37.40，43.05，54.64，58.15，108.10，110.70，173.46MS(ES+)，[M+Na]+(100)，471.2 HRMS计算的471.2835C25H40O5N2Na实测的，471.2854
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-金刚烷基乙酰胺29f
Vmax(净)/cm-1 1446.2，1539.6，1648.6，2858.9，2913.2，2926.4，3331.11HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.42-1.79(m，14H，CH2)，1.80，1.99(m，2H，CH2)，1.99-2.20(m，5H，CH)，2.30-2.07(m，2H，CH2)，2.09(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，3.28(q，2H，J＝5.51Hz，CH2N/NCH2)，3.67-3.73(m，4H，CH2O)，6.0(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc27.45，27.47，33.53，33.55，34.46，35.94，37.35，43.68，53.74，67.28，108.08，110.80，172.23MS(ES+)，m/z 450.57[M+Na]+(100)，473.2[M+H/K]+，451.2/489.2HRMS计算的473.2628C24H38O6N2Na实测的，473.2649
N-(2-二乙基氨基-乙基)-[金刚烷基]乙酰胺29g
Vmax(净)/cm-1 1446.7，1524.1，1660.6，2812.3，2928.4，2957.5，3341.51HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.18(t，6H，J＝7.21Hz，CH3)，1.22-1.40(m，2H，CH2)，1.50-1.78(m，14H，CH2)，1.80-1.88(m，2H，CH2)，1.90-2.04(m，5H，CH)，2.15(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.76-2.85(m，6H，NCH2/CH2N)，3.45(m，2H，NCH2)，7.18(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc10.68，27.47，33.53，34.43，37.36，43.39，47.56，50.99，52.39，52.51，108.10，110.10，172.86MS(ES+)，m/z 436.58[M+H]+(100)，437.2[M+Na]+，459.2HRMS计算的437.3015C24H41O5N2实测的，437.3035
金刚烷基-1-吗啉-4-基四噁烷乙酰胺29h
熔点139-140℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1442.3，1632.5，2858.9，2913.2，3003.8 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.11-1.38(m，2H，CH2)，1.50-1.82(m，12H，CH2)，1.85(bs，2H，CH2)，1.90-2.18(m，5H，CH)，2.30(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，3.46(t，2H，J＝4.56Hz，NCH2)，3.60-3.69(m，6H，NCH2/CH2O)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc26.52，27.47，27.49，28.94，30.69，33.54，33.56，33.82，34.25，35.20，37.37，39.21，42.37，46.60，67.07，67.37，108.10，110.81，170.92MS(ES+)，[M+Na]+(100)，430.2[2M+Na]+，837.4HRMS计算的430.2206C22H33O6NNa实测的，430.2213
四噁-二螺-(金刚烷基)-硫代吗啉-4-基-乙酮29i
熔点150-152℃Vmax(CHCl3)/cm-1 955.9，992.4，1056.5，1102.2，1184.5，1285.2，1417.8，1445.2，1632.7，2848.0，2921.1 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.17-1.50(m，16H，CH2)，1.50-1.67(m，4H，CH)，1.71-1.86(m，2H，CH2)，1.91-2.04(m，1H，CH)，2.16-2.35(m，2H，CH2CO)，3.04(bs，4H，CH2S)，3.97(bs，2H，NCH2)，4.11(bs，2H，NCH2)13CNMR(400MHz，CDCl3)，δc 14.60，22.67，26.30，26.38，34.05，39.26，40.65，44.32，52.55，52.69，107.83，112.89，170.83.MS(ES+)，[M+Na]+(100)，446.0HRMS计算的446.1977C22H33O5NSNa实测的，446.1974。
金刚烷基乙酰胺29j
熔点108-110℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1536.3，1650.3，2859.1，2919.4，2931.2，3376.0 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，0.87-0.99(m，6H，CH3)，1.25(t，2H，J＝7.21Hz，CH2)，1.49-1.80(m，12H，CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.90-2.03(m，5H，CH)，2.06-2.22(m，5H，CH/CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，4.57(dd，1H，J＝4.94Hz，CH)，5.92(d，1H，J＝8.54Hz，NH)，13CNMR(400MHz，CDCl3)，δc18.13，18.21，19.34，27.48，31.62，33.55，34.43，37.38，43.62，52.50，57.32，108.07，110.77，172.10，173.00MS(ES+)，[M+Na]+(100)，474.2HRMS计算的474.2468C24H37O7NNa实测的，474.2448。
1-(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酮31
熔点170-172℃Vmax(CHCl3)/cm-1 859.8，946.7，1065.6，1120.5，1170.8，1285.2，1321.7，1431.5，1463.5，1637.3，2857.1，2930.3，3012.6 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.50-1.82(m，24H，CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.04(m，5H，CH2/CH)，2.18-2.28(m，2H，CH2CO)，2.60(t，4H，J＝4.93Hz，CH2S)，3.73(t，2H，J＝4.93Hz，NHCH2)，3.89(bs，2H，NCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 27.46，27.46，27.86，28.36，33.53，33.55，33.83，36.77，37.34，39.55，44.73，48.85，108.12，110.83，170.68MS(ES+)，[M+Na]+(100)，510.0HRMS 计算的510.2501C24H41O7NNa实测的，510.2489
1-(1，1-二氧-1λ-硫代吗啉-4-基)-2-四噁-二螺-金刚烷基乙酮32
熔点189-191℃Vmax(CHCl3)/cm-1 905.7，1068.8，1119.0，1169.2，1273.7，1428.5，1461.9，1633.4，2847.5，2914.4 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.37(m，4H，亚金刚烷基)，1.50-1.82(m，14H，CH2)，1.90-2.05(m，2H，CH2CO)，3.03(q，4H，J＝4.94Hz，CH2SO2)，4.97(t，2H，J＝4.74Hz，NCH2)，4.07-4.16(m，2H，NCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 27.01，27.03，29.70，33.12，33.14，33.66，36.91，38.85，40.24，43.91，52.13，52.28，107.53，110.54，170.44MS(ES+)，[M+Na]+(100)，478.0HRMS 计算的478.1875C22H33O7NSNa实测的，4578.1864。
四噁烷29k
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.19(d，6H，J＝6.5Hz，CH3)，1.37(d，6H，J＝6.8Hz，CH3)，1.22-1.30(m，4H，亚金刚烷基)，1.50-1.81(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.19(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CO)，3.89-4.01(m，2H，CH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc21.2，21.4，21.5，27.5，33.6，34.3，37.4，41.4，46.1，108.3，110.8，171.1.MS(ES+)，[M+Na]+(100)，444.2[2M+Na]+865.5HRMS计算的444.2726C24H39O5NNa，实测的444.2713。
四噁烷29l
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.10-1.30(m，4H，亚金刚烷基)，1.45-1.75(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.79(bs，2H，CH2)，1.84-1.98(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.16(bs，2H，CH2CO)，2.24(s，3H，CH3)，2.27-2.34(m，4H，CH2N)，3.38-3.45(m，2H，NCH2)，3.54-3.60(m，2H，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.6，34.3，37.4，39.4，41.9，44.0，46.2，46.5，55.1，55.2，55.6，108.2，110.8，170.7。MS(ES+)，[M+H]+(100)，421.3[M+Na]+443.1 HRMS计算的443.2522C23H36O5N2Na，实测的443.2526。
四噁烷29m
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.20-1.35(m，4H，亚金刚烷基)，1.49-1.80(m，18H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.03(m，5H，亚金刚烷基/CH/CH2CO)，2.24(d，2H，J＝7.22Hz，CH2CO)，3.39(t，2H，J＝5.4Hz，NCH2)，3.56(t，2H，J＝5.4Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc25.0，26.1，27.0，27.5，33.6，34.4，37.4，39.4，43.1，47.3，108.2，110.8，170.5MS(ES+)，[M+Na]+(100)，428.1[2M+Na]+883.1 HRMS计算的428.2413C23H35O5NNa，实测的428.2416。
四噁烷29n
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.20-1.36(m，4H，亚金刚烷基)，1.50-1.82(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.05(m，5H，亚金刚烷基)，2.29(d，2H，J＝6.8Hz，CH2CO)，13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，30.1，33.6，34.0，37.4，40.5，107.9，110.9，177.3MS(ES+)，[M+Na]+(100)，360.0HRMS计算的360.1787C18H27O5NNa，实测的360.1776。
四噁烷29o
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.20-1.31(m，4H，亚金刚烷基)，1.34(s，9H，CH3)1.50-1.78(m，13H，亚金刚烷基/CH2)，1.86bs，2H，CH2)，1.91-2.04(m，6H，亚金刚烷基/CH/CH2CO)，5.20(bs，1H，NH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc26.5，27.5，28.2，29.3，30.0，33.5，34.5，37.4，39.7，44.7，51.6，108.2，110.8，171.5MS(ES+)，[M+Na]+(100)，416.2HRMS计算的416.2413C22H35O5NNa，实测的416.2397。
四噁烷29p
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.36(m，4H，亚金刚烷基)，1.42-1.80(m，14H，亚金刚烷基/CH2)，1.81-1.89(m，8H，CH2)，1.90-2.04(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.24(d，2H，J＝7.22Hz，CH2CO)，2.62-2.73(m，4H，NCH2)，3.05(t，1H，J＝11.6Hz，NH)，3.85(t，2H，J＝13.5Hz，NCH2)，4.56(t，2H，J＝13.5Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc23.7，27.5，31.0，32.0，33.6，34.4，37.4，39.4，40.7，44.8，51.7，62.1，108.2，110.8，170.5MS(ES+)，[M+Na]+(100)，475.3HRMS计算的475.3172C27H43O5N2Na，实测的475.3163。
四噁烷29q
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.36(m，4H，亚金刚烷基)，1.52-1.83(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(s，2H，CH2)，1.90-2.02(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.29-2.37(m，2H，CH2CO)，2.48(t，4H，J＝6.0Hz，CH2CO)，3.76(t，2H，J＝6.3Hz，NCH2)，3.90(t，2H，J＝6.3Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.5，33.6，34.2，37.3，39.5，41.2，41.7，44.6，108.1，110.8，171.1，207.1MS(ES+)，[M+Na+CH3OH]+(100)，474.2[2M+Na+CH3OH]+925.5HRMS计算的474.2468C24H37O7NNa，实测的474.2480.
四噁烷29r
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.42(m，4H，亚金刚烷基)，1.50-1.82(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.90-2.05(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.64(d，2H，J＝6.8Hz，CH2CO)，6.81(bs，2H，NH2)，8.46(bs，1H，NH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，28.2，33.6，34.3，36.7，38.0，39.5，41.4，108.0，110.9，173.0MS(ES+)，[M+Na]+(100)，375.2HRMS计算的375.1896C18H28O5N2Na，实测的375.1891。
四噁烷29s
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，0.89(m，6H，J＝6.46Hz，CH3)，1.17-1.36(m，2H，亚金刚烷基)，1.50-1.84(m，14H，亚金刚烷基/CH2)，1.86bs，2H，CH2)，1.90-2.04(m，6H，CH)，2.08(d，2H，J＝7.40Hz，CH2CO)，2.20-2.27(m，2H，NCH2)，2.35(t，4H，CH2N)，3.45(t，2H，J＝4.74Hz，NCH2)，3.62(t，2H，J＝4.74Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc21.2，25.8，27.4，33.5，34.4，37.3，39.4，42.1，46.3，53.7，54.2，67.2，108.2，110.8，170.7MS(ES+)，[M+Na]+(100)，463.3HRMS计算的463.3172C26H43O5N2Na，实测的4632.3187。
四噁烷29t
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.22-1.36(m，4H，亚金刚烷基)，1.50-1.82(m，13H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.04(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.26(bs，2h，CH2CO)，3.40-3.76(m，8H，NCH2/CH2N)，7.38-7.46(m，5H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.5，33.6，34.2，37.4，39.5，53.2，108.1，110.8，127.5，129.0，130.4，135.6，171.0MS(ES+)，[M+Na]+(100)，533.1HRMS计算的533.2628C29H38O6N2Na，实测的533.2653。
四噁烷29u
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 0.92(d，6H，J＝6.6Hz，CH3)，1.20-1.35(m，4H，亚金刚烷基)，1.50-1.82(m，13H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.90-2.04(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.09(d，2H，J＝7.22Hz，CH2CO)，3.09(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2)，5.41(s，1H，NH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc20.5，27.5，28.9，33.5，34.5，37.4，44.0，47.2，108.1，110.8，172.1MS(ES+)，[M+Na]+(100)，416.1，[2M+Na]+809.2HRMS计算的416.2413C22H35O5NNa，实测的416.2392。
四噁烷29v
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.36(m，4H，亚金刚烷基)，1.50-1.80(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.28(d，2H，J＝7.2Hz，CH2CO)，3.15(t，4H，J＝4.9Hz，NCH2)，3.63(t，4H，J＝4.9Hz，CH2N)，3.79(t，2H，J＝4.8Hz，NCH2)，6.88-6.95(m，2H，Ar)，7.25-7.31(m，2H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.6，34.4，37.4，39.4，42.0，46.1，49.9，50.2，108.1，110.8，117.0，121.0，130.0，151.3，171.0MS(ES+)，[M+Na]+(100)，523.3[2M+Na]+1024.6HRMS计算的523.2584C28H37O5N2Na，实测的523.2568。
四噁烷29w
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.35(m，4H，亚金刚烷基)，1.51-1.82(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.28(d，2H，J＝7.2Hz，CH2CO)，3.15(t，4H，J＝4.9Hz，NCH2)，3.63(t，4H，J＝4.9Hz，CH2N)，3.77(t，2H，J＝4.8Hz，NCH2)，6.88-6.95(m，3H，Ar)，7.25-7.31(m，2H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.6，34.4，37.4，39.4，42.0，46.2，49.9，50.2，108.1，110.8，117.0，121.0，129.6，151.3，170.8MS(ES+)，[M+Na]+(100)，483.2HRMS计算的483.2859C28H39O5N2Na，实测的483.2881。
四噁烷29x
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.21-1.39(m，4H，亚金刚烷基)，1.51-1.81(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.16(d，2H，J＝7.21Hz，CH2CO)，6.60(s，1H，NH)，6.75-6.84(m，1H，Ar)，6.90(t，2H，J＝6.5Hz，Ar)，7.19-7.19(m，2H，Ar)，8.60(bs，1H，NH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.0，33.1，33.2，33.9，36.9，40.9，107.6，110.5，113.6，121.5，129.4，147.9，171.9MS(ES+)，[M+Na]+(100)，451.3[2M+Na]+879.6HRMS计算的451.2209C24H32O5N2Na，实测的451.2213。
二乙基甲基磺酰甲基膦酸酯33b
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.38(t，6H，J＝7.0Hz，CH3)，3.21(s，3H，SO2CH3)，3.60(s，1H，SO2CH2)，3.64(s，1H，SO2CH2)，4.21-4.29(m，4H，OCH2).13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc16.3，42.7，51.6，53.0，63.8MS(CI+)，[M+NH4]+(100)，248HRMS计算的231.0456C6Hi6O5SP，实测的231.0453
8-(甲基磺酰亚甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷33c
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.81(t，4H，J＝6.5Hz，CH2)，2.42(t，4H，J＝6.5Hz，CH2)，2.96(s，3H，SO2CH3)，3.98(s，4H，OCH2)，6.17(s，1H，CH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc26.1，35.9，44.6，65.0，107.6，124.3，159.6MS(ES+)，[M+Na]+(100)，255.1[2M+Na]+487.2HRMS计算的255.0667Ci0H16O4SNa，实测的255.0648。
8-(甲基磺酰甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷33d
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.41-1.79(m，5H，环己基)，1.94-2.18(m，4H，环己基)，2.92(s，3H，SO2CH3)，2.96(d，2H，J＝6.5Hz，CH2SO2)，3.95(s，4H，OCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc28.5，29.5，40.4，58.6，62.6，106.2MS(ES+)，[M+Na]+(100)，257.1HRMS计算的257.0824C10H18O4SNa，实测的257.0836。
四噁烷33f
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.36-1.50(m 4H，CH2)，1.51-1.68(m，10H，CH2)，1.71-2.34(m，5H，CH2/CH)，2.92(s，3H，SO2CH3)，2.95(d，2H，CH2SO2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc23.8，26.2，30.0，30.2，32.3，35.5，43.0，60.9，107.9，109.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，343.1 HRMS计算的343.1191C14H24O6SNa，实测的343.1198。
四噁烷33g
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.06-1.38(m，4H，亚金刚烷基)，1.41-1.78(m，12H，亚金刚烷基/CH2)，1.87(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亚金刚烷基/CH)，2.92(s，3H，SO2CH3)，2.95(d，2H，J＝5.9Hz，CH2SO2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc26.1，27.5，29.0，31.8，33.1，33.5，37.3，42.5，60.5，107.3，111.0MS(ES+)，[M+Na]+(100)，395.2 HRMS计算的395.1504C18H28O6SNa，实测的395.1482。
1-苯甲酰哌啶-4-酮34b
νmax(净)/cm-1 3089.1，2958.5，2877.0，1714.0，1632.5，1433.2，1365.3，1315.5，1274.7，1243.0，1143.4，708.7 1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 2.50(bs，4H，CH2CO)，3.89(bs，4H，NCH2)，7.41-7.49(m，5H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc41.6，42.4，127.4，129.0，130.6，135.6，171.3，207.0
1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-酮34c
νmax(净)/cm-1 2963.9，2871.3，1714.6，1629.8，1467.8，1421.6，1340.6，1228.8，1190.2，1132.4，750.6 1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.85-1.90(m，4H，CH2)，2.49(t，4H，J＝6.3Hz，CH2CO)，3.43(t，4H，J＝6.7Hz，NCH2)，3.58(t，4H，J＝6.3Hz，CH2N)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc25.9，41.8，46.0，48.3，48.9，162.6，208.6
N，N-二乙基-4-氧代哌啶-1-甲酰胺34d
νmax(净)/cm-1 2965.8，2928.3，2872.1，1714.8，1639.8，1419.7，1358.8，1260.5，1166.8，1101.2，979.4，773.4 1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.16(t，6H，J＝7.0Hz，CH3)，2.49(t，4H，J＝6.3Hz，CH2CO)，3.29(q，4H，J＝7.0Hz，NCH2)，3.50(t，4H，J＝6.1Hz，CH2N)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc13.3，41.4，42.0，46.7，164.0，208.1MS(CI+)，[M+H]+(100)，199HRMS计算的199.1447C10H19O2N2，实测的199.1452
1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-酮34e
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.50-1.68(m，6H，CH2)，2.48(t，4H，J＝6.3Hz，CH2CO)，3.27(t，4H，J＝5.7Hz，NCH2)，3.52(t，4H，J＝6.1Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δC 25.1，26.1，41.8，46.9，48.3，164.2，208.4
1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-酮34f
δH(400MHz，CDCl3)，3.75(4H，m，4H1)，3.60(4H，t，J 6.3，4H3)，3.31(4H，m，4H2)，2.50(4H，t，J 6.2，4H4)；δc(100MHz，CDCl3)，207.8，163.8，67.0，47.8，46.7，41.6；m/z(CI，+ve，NH3)，213([M+H]+，100％)；实测的[M+H]+，213.12448，C10H17N2O3需要213.12392。
4-氧代-N，N-二苯基哌啶-1-甲酰胺34g
νmax(净)/cm-1 3013.4，2965.8，2861.1，1711.9，1650.0，1588.2，1493.0，1412.1，1264.5，1212.2，755.31HNMR(400MHz，CDCl3)δH2.3(t，4H，J＝6.3Hz，CH2CO)，3.63(t，4H，J＝6.3Hz，CH2N)，7.09(d，2H，J＝7.4Hz，Ar)，7.15(t，4H，7.4Hz，Ar)，7.32(t，4H，7.4Hz，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc41.1，45.1，125.7，129.8，160.3，207.5，MS(ES+)，[M+Na+CH3OH]+(100)，349.1HRMS计算的349.15289C19H22O3N2Na，实测的349.1513。
1-(4-三氟甲基)苯甲酰)哌啶-4-酮34h
νmax(净)/cm-1 2964.1，2908.5，2871.4，1712.2，1638.0，1512.8，1438.6，1322.7，1123.3，1016.6，974.9，849.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 2.53(bs，4H，CH2CO)，3.60-4.14(m，4H，CH2N)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz，Ar)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz，Ar)13C NMR(100MHZ，CDCl3)，δc41.4，46.5，125.4，126.2，126.2，127.7，139.1，169.8，206.3MS(ES+)，[M+Na+CH3OH]+(100)，326.1HRMS计算的326.0980C14H16O3NF3，实测的326.0982。
(4，4-二氢过氧哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮34i
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.42-1.59(m，6H，CH2)，1.74(t，4H，J＝5.7Hz，CH2)，3.01-3.15(m，4H，NCH2)，3.28-3.35(m，4H，NCH2)，11.13(s，2H，OH)，13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc24.6，25.7，29.9，43.7，47.6，107.1，163.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，283.1[2M+Na]+543.1HRMS计算的283.1270C11H20O5N2Na，实测的283.1282。
四噁烷34j
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.50-1.90(m，14H，亚金刚烷基/CH2)，1.91-2.05(m，8H，CH2)，3.15-3.22(m，4H，CH2N)，3.26-3.37(m，4H，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc 25.1，26.1，27.7，33.5，34.2，36.2，36.7，37.3，39.7，107.1，111.1，164.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，415.2[2M+Na]+807.5HRMS计算的415.2209C21H32O5N2Na，实测的415.2209
四噁烷34k
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.44-1.51(m，4H，CH2)，1.52-1.65(m，12H，CH2)，2.15-2.51(m，4H，CH2)，3.17-3.21(m，4H，CH2N)，3.26-3.33(m，4H，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc22.4，25.1，25.7，26.1，30.1，32.1，48.3，107.2，109.0，164.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，363.2[2M+Na]+703.4HRMS计算的363.1896C17H28O5N2Na，实测的363.1879。
四噁烷34l
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.36-1.51(m，2H，CH2)，1.54-1.75(m，12H，CH2)，1.79-1.88(m，4H，CH2)，2.20-2.50(m，4H，NCH2)，3.36(t，4H，J＝6.7Hz，CH2N)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc21.3，24.7，25.7，28.7，34.0，48.8，107.2，109.0，162.9MS(ES+)，[M+Na]+(100)，349.1[2M+Na]+675.2HRMS计算的349.1739C16H26O5N2Na，实测的349.1737。
四噁烷34m
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.12(t，6H，J＝7.2Hz，CH3)，1.43-1.81(m，6H，环己基)，2.20-2.51(m，4H，环己基)，3.20(q，4H，J＝7.0Hz，NCH2)，3.28(bs，4H，NCH2)，13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc13.6，22.4，25.7，30.1，31.8，42.3，44.4，107.2，109.0，164.6MS(ES+)，[M+Na]+(100)，351.1[2M+Na ]+679.3HRMS计算的351.1896C16H28O5N2Na，实测的351.1899。
四噁烷34n
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.13-1.19(m，10H，CH2)，2.14-2.66(m，4H，CH2)，3.44(bs，2H，CH2N)，3.82(bs，2H，CH2N)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc22.4，25.7，29.9，30.6，44.8，106.6，109.4，132.4，125.4，127.7，126.1，139.6，169.3MS(ES+)，[M+Na]+(100)，424.1[2M+Na]+825.2HRMS计算的424.1348C19H22O5NNa，实测的424.1364。
四噁烷34o
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.56-1.76(m，4H，亚金刚烷基)1.83-2.24(m，19H，亚金刚烷基/CH2)，3.45(t，4H，J＝5.9Hz，CH2N)，7.04(d，2H，J＝7.4Hz，Ar)，7.13(t，1H，J＝7.4Hz，Ar)，7.30(t，2H，J＝7.4Hz，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.4，27.9，31.38，33.5，36.7，37.3，39.7，106.7，111.2，125.3，125.5，129.7，145.3，160.1MS(ES+)，[M+Na]+(100)，499.2HRMS计算的499.2209C28H32O5N2Na，实测的499.2206。
四噁烷34p
δH(400MHz，CDCl3)，3.70(4H，t，J4.3，4H3)，3.30(4H，m，4H1)，3.20(4H，t，J4.5，4H4)，2.50(2H，bs，2H2a)，1.50-2.05(16H，m，2H2b和金刚烷)；δc(100MHz，CDCl3)，163.9，111.2，106.8，67.0，47.8，42.5，37.3，33.5，31.8，30.6，27.4；m/z(ES，+ve，CH3OH)，417([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，417.1982，C20H30N2O6Na需要417.2002。
四噁烷35d
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.55-2.21(m，14H，亚金刚烷基)，3.07(bs，2H，CH2)，3.81(bs，2H，CH2)，7.17(bs，4H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，32.7，33.6，37.5，41.1，110.2，111.1，125.2，127.2，139.5MS(ES+)，[M+Na]+(100)，337.1[2M+Na]+651.2HRMS计算的337.1416C19H22O4Na，实测的337.1416。
四噁烷36c
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.34-1.66(m，6H，环己基)，1.70-1.98(m，4H，环己基)，2.19-2.46(m，2H，CH2)，2.76-3.04(m，4H，CH2)，7.11(bs，4H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc22.5，23.1，25.8，27.9，31.9，35.8，108.2，109.0，126.2，129.3，133.9，136.6MS(ES+)，[M+Na]+(100)，299.1[2M+Na]+575.2HRMS计算的299.1259C16H20O4Na，实测的199.1271。
四噁烷36d
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.34(m，4H，亚金刚烷基)，1.55-1.80(m，6H，亚金刚烷基)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.07(m，4H，CH)，2.55-2.35(m，4H，CH2)，7.14(bs，4H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc23.1，27.5，32.0，33.6，37.4，108.8，110.9，128.7，129.3，133.7，136.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，351.1[2M+Na]+679.3HRMS计算的351.1572C20H24O4Na，实测的351.1567。
1-甲烷磺酰-哌啶-4-酮38a
δH(400MHz，CDCl3)，3.60(4H，m，4H1)，2.91(3H，s，CH3)，2.55(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.8，46.0，41.5，37.2；m/z(CI，+ve，NH3)，195([M+NH3]+，100％)；实测的[M+NH3]+，195.08052，C6H15N2O3S需要195.08035。
1-乙烷磺酰-哌啶-4-酮38b
δH(400MHz，CDCl3)，3.71(4H，m，4H1)，3.10(2H，q，J 7.4，CH2)，2.62(4H，m，4H2)，1.45(3H，t，J7.4，CH3)；δc(100MHz，CDCl3)，206.3，46.2，46.1，42.2，8.4；m/z(CI，+ve，NH3)，209([M+NH3]+，100％)；实测的[M+NH3]+，209.09640，C7H17N2O3S需要209.09599。
1-(丙烷-2-磺酰)-哌啶-4-酮38c
δH(400MHz，CDCl3)，3.68(4H，m，4H1)，3.25(1H，m，CH(CH3)2)，2.55(4H，m，4H2)，1.35(6H，d，J6.9，(CH3)2)；δC(100MHz，CDCl3)，206.7，54.6，46.6，42.7，17.7.
1-环丙基磺酰-哌啶-4-酮38d
δH(400MHz，CDCl3)，3.65(4H，m，4H1)，2.55(4H，m，4H2)，2.31(1H，m，CH2CHCH2)，1.20(2H，m，CH2CHCH2)，1.05(2H，m，CH2CHCH2)；δc(100MHz，CDCl3)，206.1，46.3，41.7，27.7，5.1；m/z(CI，+ve，NH3)，221([M+NH3]+，100％)；实测的[M+NH3]+，221.09643，C8H17N2O3S需要221.09599。
1-(2，2，2-三氟乙烷磺酰)-哌啶-4-酮38e
δH(400MHz，CDCl3)，3.94(2H，m，CH2CF3)，3.71(4H，m，4H1)，2.59(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.1，122.2，54.4，54.1，45.7，41.9；m/z(ES，-ve，CH3OH)，244([M-H]″，100％)；实测的[M-H]″，244.0255，C8H9NO3F3S需要244.0246。
1-苯磺酰-哌啶-4-酮38f
δH(400MHz，CDCl3)，7.84-7.51(5H，m，芳族的)，3.45(4H，m，4H1)，2.50(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.8，133.6，129.7，127.9，127.4，46.3，41.1；m/z(CI，+ve，NH3)，257([M+NH3]+，100％)；实测的[M+NH3]+，257.09645，C11H17N2O3S需要257.09598。
1-(4-氟-苯磺酰)-哌啶-4-酮38g
δH(400MHz，CDCl3)，7.90-7.15(4H，m，芳族的)，3.40(4H，m，4H1)，2.55(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.5，130.6，130.5，117.1，116.9，46.2，41.1；m/z(CI，+ve，NH3)，275([M+NH3]+，100％)；实测的[M+NH3]+，275.08711，C11H16FN2O3S需要275.08655。
1-(4-氯-苯磺酰)-哌啶-4-酮38h
δH(400MHz，CDCl3)，7.80-7.45(4H，m，芳族的)，3.40(4H，m，4H1)，2.55(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.4，140.3，135.6，130.1，129.3，46.2，41.1；m/z(CI，+ve，NH3)，291([M+NH3]+，100％)；实测的[M+NH3]+，291.05742，C11H16ClN2O3S需要291.05704。
1-(4-三氟甲基-苯甲酰)-哌啶-4-酮38i
δH(400MHz，CDCl3)，8.25-7.70(4H，m，芳族的)，3.45(4H，m，4H1)，2.55(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.1，128.4，128.0，127.4，127.3，126.9，46.2，41.1；m/z(CI，+ve，NH3)，325([M+NH3]+，100％)；实测的[M+NH3]+，325.08377，C12H16F3N2O3S需要325.08337。
1，2，4，5-四噁烷39a
δH(400MHz，CDCl3)，3.22-3.45(4H，m，4H1)，2.80(3H，s，CH3)，2.52(2H，s，2H2a)，1.51-2.23(16H，m，2H2b和金刚烷)；δc(100MHz，CDCl3)，111.6，105.8，41.6，37.2，36.2，34.2，33.5，31.4，27.4，26.2.m/z(ES，+ve，CH3OH)，382([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，382.1313，C16H25NO6NaS需要382.1300。
1，2，4，5-四噁烷39b
δH(400MHz，CDCl3)，3.22-3.45(4H，m，4H1)，2.95(2H，q，J 7.4，CH2CH3)，2.50(2H，s，2H2a)，1.51-2.23(16H，m，2H2b和金刚烷)，1.35(3H，t，J 7.4，CH2CH3)；δc(100MHz，CDCl3)，111.5，106.0，44.9，37.2，36.2，33.5，31.35，30.6，27.4，8.3.m/z(ES，+ve，CH3OH)，396([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，396.1447，C17H27NO6NaS需要396.1457。
1，2，4，5-四噁烷39c
δH(400MHz，CDCl3)，3.22-3.35(4H，m，4H1)，3.15(1H，m，CH3CHCH3)，2.50(2H，s，2H2a)，1.51-2.10(16H，m，2H2b和金刚烷)，1.31(6H，d，J 6.9，CH3CHCH3)；δc(100MHz，CDCl3)，111.5，106.0，54.1，44.9，37.3，33.5，32.0，27.4，23.0，17.1，14.5.m/z(ES，+ve，CH3OH)，410([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，410.1600，C18H29NO6NaS需要410.1613。
1，2，4，5-四噁烷39d
δH(400MHz，CDCl3)，3.30-3.50(4H，m，4H1)，2.50(2H，s，2H2a)，2.20(1H，m，CH2CHCH2)，1.51-2.10(16H，m，2H2b和金刚烷)，1.15(2H，m，CH2CHCH2)，0.95(2H，m，CH2CHCH2)；δc(100MHz，CDCl3)，111.5，106.0，54.1，44.9，37.3，33.5，32.0，27.4，26.5，4.8.m/z(ES，+ve，CH3OH)，408([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，408.1438，C18H27NO6NaS需要408.1457。
1，2，4，5-四噁烷39e
δH(400MHz，CDCl3)，3.70(2H，q，J 9.3，CH2CF3)，3.30-3.60(4H，m，4H1)，2.50(2H，s，2H2a)，1.51-2.23(16H，m，2H2b和金刚烷)；δc(100MHz，CDCl3)，110.2，104.3，52.2，51.9，35.9，32.1，31.35，30.6，27.4，-1.0.m/z(ES，+ve，CH3OH)，450([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，450.1156，C17H24NO6F3NaS需要450.1174。
1，2，4，5-四噁烷39f
δH(400MHz，CDCl3)，7.50-7.85，(5H，芳族的)，3.01-3.25，(4H，m，4H1)，2.51，(2H，s，2H2a)，1.51-2.20(16H，m，2H2b和金刚烷)；δc(100MHz，CDCl3)，136.6，133.4，129.6，128.0，111.5，105.8，47.4，39.7，37.2，36.7，33.4，27.8，27.3；m/z(ES，+ve，CH3OH)，444([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，444.1445，C21H27NO6NaS需要444.1457。
1，2，4，5-四噁烷39g
δH(400MHz，CDCl3)，7.10-7.80，(4H，芳族的)，3.05-3.25，(4H，m，4H1)，2.55，(2H，s，2H2a)，1.55-2.10(16H，m，2H2b和金刚烷)；δc(100MHz，CDCl3)，130.7，130.6，117.0，116.7，111.5，105.6，47.4，39.7，37.2，36.7，33.4，32.0，27.3；m/z(ES，+ve，CH3OH)，462([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，462.1341，C21H26NO6FNaS需要462.1363。
1，2，4，5-四噁烷39h
δH(400MHz，CDCl3)，7.50-7.85，(4H，芳族的)，3.05-3.25，(4H，m，4H1)，2.55，(2H，s，2H2a)，1.55-2.10(16H，m，2H2b和金刚烷)；δc(100MHz5CDCl3)，140.0，129.9，129.4，124.0，111.5，105.6，47.4，39.7，37.2，36.7，33.4，32.0，27.3；m/z(ES，+ve，CH3OH)，478([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，478.1081，C21H26NO6NaSCl需要478.1067。
1，2，4，5-四噁烷39i
δH(400MHz，CDCl3)，7.75-7.95，(4H，芳族的)，3.05-3.25，(4H，m，4H1)，2.55，(2H，s，2H2a)，1.55-2.10(16H，m，2H2b和金刚烷)；δc(100MHz，CDCl3)，128.4，128.0，127.3，127.3，126.9，116.8，111.4，47.4，39.7，37.2，36.7，33.4，32.0，27.3；m/z(ES，+ve，CH3OH)，512([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，512.1346，C22H26NO6F3NaS需要512.1331。
1，2，4，5-四噁烷40a
δH(400MHz，CDCl3)，3.25-3.42，(4H，m，4H1)，2.80，(3H，s，CH3)，2.50(2H，bs，2H2a)，2.25(2H，m，2H3a)，1.85(2H，bs，2H2b)，1.60(2H，m，2H3b)，1.21-1.49(18H，m，十二烷环)；δc(100MHz，CDCl3)，113.5，105.7，43.3，42.1，35.5，29.9，29.5，26.3，22.6，19.8，18.4；m/z(ES，+ve，CH3OH)，414([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，414.1926，C18H33NO6NaS需要414.1926。
1，2，4，5-四噁烷40b
δH(400MHz，CDCl3)，3.31-3.50，(4H，m，4H1)，2.95，(2H，q，J 7.4，CH2CH3)，2.50(2H，bs，2H2a)，2.25(2H，bs，2H3a)，1.85(2H，bs，2H2b)，1.60(2H，m，2H3b)，1.28(3H，t，J 7.4，CH2CH3)，1.31-1.49(18H，m，十二烷环)；δc(100MHz，CDCl3)，113.5，106.0，44.9，42.1，35.5，29.9，26.4，26.2，22.6，19.8，8.26；m/z(ES5+ve，CH3OH)，428([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，428.2100，C19H35NO6NaS需要428.2083。
1，2，4，5-四噁烷40c
δH(400MHz，CDCl3)，3.31-3.50，(4H，m，4H1)，3.15，(2H，m，CH3CHCH3)，2.50(2H，bs，2H2a)，2.25(2H，bs，2H3a)，1.85(2H，bs，2H2b)，1.60-1.20(26H，m，2H3b，CH3CHCH3，十二烷环)；δc(100MHz，CDCl3)，113.5，105.9，54.2，44.8，42.0，35.3，29.9，26.3，26.1，22.6，19.7，17.7；m/z(ES，+ve，CH3OH)，442([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，442.2256，C20H37NO6NaS需要442.2239。
1，2，4，5-四噁烷40d
δH(400MHz，CDCl3)，7.95-7.45(5H，m，芳族的)，3.05-3.35，(4H，m，4H1)，2.50(2H，bs，2H2a)，2.25(2H，bs，2H3a)，1.85(2H，bs，2H2b)，1.62(2H，m，2H3b)，1.21-1.49(18H，m，十二烷环)；δc(100MHz，CDCl3)，136.5，133.4，129.6，128.0，113.4，105.7，43.7，42.4，31.6，29.7，26.5，26.2，23.1，19.7；m/z(ES，+ve，CH3OH)，476([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，476.2097，C23H35NO6NaS需要476.2083。
8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮41b
δH(400MHz，CDCl3)，10.45(1H，bs，NH)，4.35，(2H，m，2H2)，3.30(2H，m，2H1a)，2.51(2H，m，2H1b)，2.40(2H，m，2H3a)，1.90(2H，m，2H3b)；δc(100MHz，CDCl3)，202.4，55.2，46.7，27.6；m/z(CI，+ve，NH3)，126([M+H]+，100％)；实测的[M+H]+，126.09203，C7H12NO需要126.09189。
8-乙烷磺酰-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮41c
δH(400MHz，CDCl3)，4.40，(2H，m，2H2)，3.10(2H，q，J 7.4，CH2CH3)，2.80(2H，m，2H1a)，2.41(2H，m，2H1b)，2.15(2H，m，2H3a)，1.80(2H，m，2H3b)，1.39(3H，t，J 7.4，CH2CH3)；δc(100MHz，CDCl3)，207.2，56.7，50.3，48.8，30.5，8.8；m/z(CI，+ve，NH3)，235([M+NH3]+，100％)；实测的[M+NH3]+，235.11197，C9H19N2O3S需要235.11163。
托品酮衍生的1，2，4，5-四噁烷41d
δH(400MHz，CDCl3)，4.30，(2H，bs，2H2)，3.20(2H，m，2H1a)，3.10(2H，m，2H1b)，3.00(2H，q，J 7.3，CH2CH3)，2.15(2H，m，2H3a)，1.50-2.01(16H，m，2H3b和金刚烷)，1.39(3H，t，J7.3，CH2CH3)；δc(100MHz，CDCl3)，111.1，106.9，56.2，48.8，38.0，37.3，36.5，33.5，30.1，27.4，8.8；m/z(ES，+ve，CH3OH)，422([M+Na]+，100％)；实测的[M+Na]+，422.1592，C19H29NO6NaS需要422.1613。
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Claims (46)
1.一种具有式(I)的化合物，
其中
环A表示取代的或未取代的单环或多环；
m＝任意正整数；
n＝0-5；
X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自独立选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，
或
X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
2.根据权利要求1的化合物，其中环A含有3至30个碳原子。
3.根据权利要求1的化合物，其中环A含有5至15个碳原子。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中环A是取代的或未取代的单环-或多环烷基环。
5.根据任一项在前权利要求的化合物，其中环A选自由下列组成的组：取代的或未取代的环戊基环，取代的或未取代的环己基环，取代的或未取代的环十二烷基环，和取代的或未取代的金刚烷基。
6.根据任一项在前权利要求的化合物，其中X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2＝用酯基、胺基或酰氨基取代的烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述烷基是乙基。
8.根据权利要求6或7的化合物，其中所述氨基是二乙基氨基乙基。
9.根据权利要求6或7的化合物，其中所述酯基是甲酯基。
10.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2含有取代的或未取代的碳环或取代的或未取代的杂环，在所述碳环或杂环和基团Y的氮原子之间中提供0、1或多个亚甲基基团。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2含有取代的或未取代的含有3至6个碳原子的环烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述环烷基直接结合到基团Y的氮原子。
13.根据权利要求10的化合物，其中R2含有取代的或未取代的含有3至6个碳原子和至少一个杂原子的杂环基，所述或每个杂原子单独选自由氮、氧和硫组成的组。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述杂环基经由两个亚甲基基团连接到基团Y的氮原子。
15.根据权利要求13或14的化合物，其中所述杂环基选自由下列组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。
16.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，并且R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分，所述杂环选自由下列组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。
17.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中X＝N，Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，并且R3是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的杂环基，所述杂环基选自由下列组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和硫代吗啉基砜基。
18.根据权利要求1的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝CH和Y＝NHR2，其中R2选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
19.根据权利要求1的化合物，其中m＝1，n＝1，X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，其中R1和R2各自独立选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合，或R1和R2是连接的以形成取代的或未取代的杂环的部分。
20.根据权利要求1的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
21.根据权利要求18、19或20的化合物，其中环A是金刚烷基。
22.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝CH并且Y＝NHR2，其中R2选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
23.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中m＝1，n＝1，X＝CH，Y＝-S(O)2R4，其中R4选自由下列组成的组：H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳环，取代的或未取代的杂环，或其任意组合。
24.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-C(O)R3，其中R3是取代的或未取代的胺基或取代的或未取代的含有氮原子的杂环，其中所述氮原子将杂环连接到羰基碳原子或基团Y。
25.一种具有式(II)的化合物，
26.一种具有式(III)的化合物，
27.一种具有式(IX)的化合物，
28.一种具有式(X)的化合物，
29.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据任一项在前权利要求的化合物和药用赋形剂。
30.一种用于治疗疟疾的药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1至28任何一项的化合物和药用赋形剂。
31.根据权利要求1至28任何一项的化合物在制备用于疟疾治疗的药物中的用途。
32.一种治疗人或动物患者中疟疾的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至28任何一项的化合物施用至所述患者。
33.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1至28任何一项的化合物和药用赋形剂。
34.根据权利要求1至28任何一项的化合物在制备用于癌症治疗的药物中的用途。
35.一种治疗人或动物患者中癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至28任何一项的化合物施用至所述患者。
36.一种用于生产根据权利要求1的化合物的方法，其中所述方法包括将具有式(Ia)的双氢过氧化物化合物与具有式(Ib)的酮反应，
37.一种根据权利要求36的方法，其中化合物(Ia)是通过使用氧化剂氧化合适的原材料，并且在将化合物(Ia)与化合物(Ib)反应之前，从任何过量的未反应氧化剂离析化合物(Ia)而制备。
38.根据权利要求37的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢。
39.根据权利要求37或38的方法，其中所述合适原材料的氧化是在乙腈存在下进行的。
40.根据权利要求37，38或39的方法，其中所述合适的原材料选自由下列组成的组：化合物(Ic)和(Id)
41.一种生产根据权利要求1的化合物的生产方法，其中X＝CH和Y＝-C(O)NR1R2，其中所述方法包括在NHR1R2和具有式(FV)的化合物之间的酰胺偶联反应，
其中Z＝H或烷基。
42.根据权利要求41的方法，其中化合物(IV)是通过将化合物(V)与化合物(Ib)反应而制备的，
43.根据权利要求42的方法，其中化合物(V)是通过氧化化合物(VI)而制备的，
44.根据权利要求43的方法，其中化合物(VI)的氧化是通过加入过氧化氢而实现的。
45.根据权利要求43或44的方法，其中n＝1至4，其中化合物(VI)是通过将化合物(VII)与化合物(VIII)在促进所述化合物之间的维悌希反应的条件下反应并且随后氢化所得到的作为所述维悌希反应的结果而形成的C＝C键而制备的，
46.用于生产根据权利要求1的化合物的方法，其中所述方法包括将酮化合物(Ic)与氧化剂在反应混合物中反应以便氧化所述酮(Ic)以提供双氢过氧化物(Ia)，并且将酮化合物(Ib)添加到所述反应混合物以使化合物(Ia)与所述酮(Ib)反应，所述氧化反应和所述化合物(Ia)与化合物(Ib)的反应是在氟化醇溶剂存在下实现的，
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