CN101583349A - 糖衣及其所用的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了适用于将固体制剂如片剂、丸剂、细粒剂和颗粒剂包衣的含糖组合物。提供了使用这类包衣料的方法，以及用该组合物包衣的固体剂型。在一些实施方案中，该方法提供了包含结合雌激素和黄体酮，例如醋酸甲羟孕酮的糖衣片剂。

Description

糖衣及其所用的方法

发明领域

本发明总体上涉及药物制剂领域。更具体地，本发明涉及适用于将固体制剂如片剂、丸剂、细粒剂(granules)和颗粒剂(grains)包衣的含糖组合物。提供了使用这类包衣料的方法，以及用该组合物包衣的固体剂型。在一些实施方案中，该方法提供了包含结合雌激素(conjugated estrogens)和黄体酮(progestin)，例如醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)的糖衣片剂。

发明背景

糖衣几十年来广为人知并且在糖果工业中仍大量采用。遗憾地，包糖衣是多步骤的冗长工艺，且高度依赖于熟练人力的使用。因此，制药工业没有充分采用这种失宠的工艺进行药物开发。但是，新的加工技术已经补救了包糖衣法的导致依赖参与包衣过程的人员的个人技能的几个方面，其再次被用作制药工业的另一选择。因此，与现代薄膜包衣程序相比，包糖衣尽管具有缺点(如其较长的加工时间)，但迄今仍保持其作为包衣程序的重要性。

传统上在无孔的(solid)、旋转不锈钢锅中进行包糖衣。但是，在该工艺的现代化过程中，药物包糖衣法从无孔锅转向多孔锅以减少在长的包衣周期过程中附着到片剂上的蔗糖晶体量。多孔包衣锅也已经表明，对于更精致的片剂和稍短的加工时间，有利于空气更有效地穿过该锅中的片剂床。

包糖衣法由各种步骤构成，如密封、包底衣(其是任选的并且也被视为惰性填充以在最终包衣和/或彩色包衣之前弄圆边缘)。过去，也使用平滑化步骤使该表面准备好着色，以及在着色阶段之后的用于非常精致的表面精加工的最终阶段工艺。第一步骤，即密封步骤，包括施加树脂，如虫胶(shellac)的醇溶液。将足够的包衣料施加到片剂床上以覆盖片剂的所有表面。使用滑石或硫酸钙防止片剂粘到锅上。大部分重量增加发生在下一步骤，即包底衣步骤，也称作惰性填充步骤中。如果需要活性外包衣层(overcoat)，可以在此引入附加步骤，其中在包衣悬浮液中加入活性药物。参见授予R.J.Barcomb的美国专利Nos.5,547,948、5,759,576和5,759,577。这可以将两种相互作用的活性物分开(一种在片芯中，一种在包衣中)，或从包衣中速释活性成分。可以在彩色包衣步骤中掺入水溶性染料或水不溶性色淀(lakes)以使该片剂美观有吸引力。最后，在抛光锅中将分散在有机溶剂(如MineralSpirit)中的蜡(如巴西棕榈蜡)施加到包衣片剂上以赋予片剂最终光泽。

传统包糖衣法的缺点之一是需要包底衣或惰性填充阶段以便为外包衣层提供均匀平滑的表面。片剂的形状起到非常重要的作用-尽管这在近圆形片剂的情况下较不重要，但对于带棱的片剂是必要的。圆形的深凸面片剂比椭圆片剂容易包衣得多；无论如何，其实际上取决于悬浮液特性。这种程序通常耗时且冗长。

包糖衣的另一困难是发生包衣裂化的趋势。裂化的潜在原因包括因塑化不足或粘合剂或过度着色而加剧的包衣的低机械强度；芯与包衣之间的热或湿膨胀特性差异；和压实后的芯的延长的弹性恢复。

可以看出，需要解决传统糖衣的缺点的改进的糖衣及其制备方法。本发明涉及这些目的以及其它目的。

发明概述

本发明提供了片剂等包糖衣用的组合物和方法，其不需要包底衣或惰性填充阶段来为外包衣层提供均匀平滑表面，并允许在片芯上直接包衣。相应地，本发明的方法比传统包糖衣法更经济更有效。本方法的另一优点是降低包衣片剂的裂化。

本发明进一步提供了含有根据本文所述的组合物的包衣的固体剂型。因此，根据本发明，提供了包含芯材和位于其上的至少一层包衣的固体剂型，其中该包衣包含：

大约30重量％至大约95重量％的至少一种糖；

大约0.3重量％至大约0.8重量％的至少一种稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.4重量％的至少一种表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的至少一种粘合剂；

任选地，最多大约5重量％的量的至少一种增塑剂；

任选地，最多大约3重量％的量的助流剂(glidant)；和

任选地，最多大约10重量％的量的治疗剂。

在另一些实施方案中，该包衣包括或由下列材料构成：

大约70重量％至大约95重量％的至少一种糖；

大约0.3重量％至大约0.8重量％的至少一种稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.4重量％的至少一种表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的至少一种粘合剂；

任选地，大约0.5重量％至大约1.5重量％的至少一种增塑剂；

任选地，最多大约1重量％的量的助流剂；和

任选地，最多大约5重量％的量的治疗剂。

在一些实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约8∶1至大约12∶1；或大约10∶1。

在一些实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约12∶1至大约20∶1；或大约15∶1至大约18∶1；或大约16∶1至大约17∶1。

在一些实施方案中，该包衣中稀释剂/粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约1.2∶1至大约2∶1；或大约1.5∶1至大约1.8∶1。

在一些实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数；与表面活性剂的重量百分数；与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约10∶0.6∶1。

在另一些实施方案中，该包衣包括或由下列材料构成：

大约87重量％至大约94重量％的至少一种糖；

大约0.4重量％至大约0.6重量％的至少一种稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.32重量％的至少一种表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的至少一种粘合剂；

大约0.5重量％至大约1.5重量％的至少一种增塑剂；

任选地，最多大约1重量％的量的助流剂；和

任选地，最多大约5重量％的量的治疗剂。

在一些这样的实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约8∶1至大约12∶1；或大约10∶1。

在另一些这样的实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约12.5∶1至大约20∶1；或大约15∶1至大约18∶1；或大约16∶1至大约17∶1。

在另一些这样的实施方案中，该包衣中稀释剂/粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约1.25∶1至大约2∶1；或大约1.5∶1至大约1.8∶1。

在另一些这样的实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数；与表面活性剂的重量百分数；与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约10∶0.6∶1。

在一些实施方案中，增塑剂、助流剂和治疗剂各自存在于该包衣中。

在一些实施方案中，芯材包括结合雌激素。

在一些实施方案中，该剂型进一步包括一层或多层附加包衣，例如彩色包衣和/或抛光包衣。

在一些实施方案中，本发明提供了可用于制备本发明的剂型的水性组合物。在一些实施方案中，该水性组合物包括固体组分和水。在一些实施方案中，该固体组分包括或由下列材料构成：

固体组分的大约30重量％至大约95重量％的量的至少一种糖；

固体组分的大约0.3重量％至大约0.8重量％的量的至少一种稀释剂/粘合剂；

固体组分的大约0.28重量％至大约0.4重量％的量的至少一种表面活性剂；

固体组分的大约4重量％至大约6重量％的量的至少一种粘合剂；

任选地，固体组分的最多大约5重量％的量的至少一种增塑剂；

任选地，固体组分的最多大约3重量％的量的至少一种助流剂；和

任选地，固体组分的最多大约10重量％的量的治疗剂；其中水以该水性组合物的大约30重量％至大约50重量％的量存在。

在另一些实施方案中，该固体组分包括或由下列材料构成：

大约70重量％至大约95重量％的糖；

大约0.3重量％至大约0.8重量％的稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.4重量％的表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的粘合剂；

任选地，大约0.5重量％至大约1.5重量％的增塑剂；

任选地，最多大约1重量％的助流剂；和

任选地，最多大约5重量％的治疗剂。

在另一些实施方案中，该固体组分包括或由下列材料构成：

大约87重量％至大约94重量％的糖；

大约0.4重量％至大约0.6重量％的稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.32重量％的表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的粘合剂；

大约0.5重量％至大约1.5重量％的增塑剂；

任选地，最多大约1重量％的助流剂；和

任选地，最多大约5重量％的治疗剂。

在本发明的剂型和水性组合物的固体组分的一些实施方案中，糖包括或由蔗糖构成；稀释剂/粘合剂包括或由微晶纤维素构成；表面活性剂包括或由十二烷基硫酸钠构成；且粘合剂包括或由聚乙烯基吡咯烷酮构成。在一些这样的实施方案中，增塑剂在存在时包括或由聚乙二醇构成；助流剂在存在时包括或由二氧化硅构成；且治疗剂在存在时包括或由黄体酮，例如醋酸甲羟孕酮构成。

在一些实施方案中，在本发明的水性组合物的固体组分中，粘合剂、表面活性剂和粘合剂的重量百分数的比率如上所述。

本发明进一步提供了制备固体剂型的方法。在一些实施方案中，该方法包括用本发明的水性组合物包覆芯材。在一些实施方案中，该方法进一步包括在包衣芯材上施加一个或多个附加包衣，如彩色包衣、抛光包衣、或彩色包衣与抛光包衣。

在本发明的各剂型的一些实施方案中，芯材包括至少一种治疗剂。在一些实施方案中，雌激素是结合雌激素。在一些实施方案中，该固体剂型的包衣包括黄体酮，例如醋酸甲羟孕酮。

本发明还提供了本文所述的方法的产物。

附图描述

图1-5显示了可用于制备本发明的剂型的挡板设计和包含该挡板的包衣锅。

发明详述

浓度、量、百分数和其它数值数据在本文中可以以范围形式表示或呈现。要理解的是，这种范围形式仅为方便简要起见使用，因此应该灵活解释以不仅包括作为该范围的极限明确列举的数值，还包括该范围内所含的各独立数值或子范围，就像明确列举了各数值和子范围那样。

如所示，“大约1重量％至大约10重量％”的浓度范围应该被解释为不仅包括明确列举的大约1重量％至大约10重量％的浓度，还包括在所示范围内的独立浓度和子范围。因此，在该数值范围内包括如2重量％、5重量％和8重量％之类的独立浓度，和如1重量％至3重量％、5重量％至9重量％等子范围。该相同原则适用于仅列举一个数值的范围。

类似地，作为“小于大约10重量％”或“最多大约5重量％”列举的开端范围应该被解释为包括如上详述的所有数值和范围。此外，要理解的是，对于开端范围没有明确举出的极限，可能存在功能上的限制，且这类限制固有地作为本申请的公开内容的一部分被包含在内，尽管没有明确列举。无论该范围的幅度或所描述的特性如何，这种解释都应适用。

在一些实施方案中，本发明提供了包括芯材和位于其上的至少一层包衣的固体剂型。在一些实施方案中，该包衣包括或由下列材料构成：

大约30重量％至大约95重量％的至少一种糖；

大约0.3重量％至大约0.8重量％的至少一种稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.4重量％的至少一种表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的至少一种粘合剂；

任选地，最多大约5重量％的量的至少一种增塑剂；

任选地，最多大约3重量％的量的助流剂；和

任选地，最多大约10重量％的量的治疗剂。

在另一些实施方案中，该包衣包括或由下列材料构成：

大约70重量％至大约95重量％的至少一种糖；

大约0.3重量％至大约0.8重量％的至少一种稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.4重量％的至少一种表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的至少一种粘合剂；

任选地，大约0.5重量％至大约1.5重量％的至少一种增塑剂；

任选地，最多大约1重量％的量的助流剂；和

任选地，最多大约5重量％的量的治疗剂。

在一些优选实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约8∶1至大约12∶1，优选大约10∶1。

在另一些优选实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约12∶1至大约20∶1，优选大约15∶1至大约18∶1；更优选大约16∶1至大约17∶1。

在一些实施方案中，该包衣中稀释剂/粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约1.2∶1至大约2∶1；优选大约1.5∶1至大约1.8∶1。

在一些优选实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数；与表面活性剂的重量百分数；与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约10∶0.6∶1。

在另一些实施方案中，该包衣包括或由下列材料构成：

大约87重量％至大约94重量％的至少一种糖；

大约0.4重量％至大约0.6重量％的至少一种稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.32重量％的至少一种表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的至少一种粘合剂；

大约0.5重量％至大约1.5重量％的至少一种增塑剂；

任选地，最多大约1重量％的量的助流剂；和

任选地，最多大约5重量％的量的治疗剂。

在一些这样的实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率优选为大约8∶1至大约12∶1；优选大约10∶1。

在另一些这样的实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率优选为大约12.5∶1至大约20∶1；优选大约15∶1至大约18∶1；优选大约16∶1至大约17∶1。

在另一些这样的实施方案中，该包衣中稀释剂/粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率优选为大约1.25∶1至大约2∶1；优选大约1.5∶1至大约1.8∶1。

在各前述剂型的一些优选实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数；与表面活性剂的重量百分数；与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约10∶0.6∶1。

在一些实施方案中，本发明提供了包含芯材和位于其上的至少一层包衣的固体剂型，其中该包衣包括或由下列材料构成：

大约87重量％至大约94重量％的至少一种糖；

大约0.4重量％至大约0.6重量％的微晶纤维素；

大约0.28重量％至大约0.32重量％的十二烷基硫酸钠；

大约4重量％至大约6重量％的聚乙烯基吡咯烷酮；

大约0.5重量％至大约1.5重量％的至少一种增塑剂；

任选地，最多大约1重量％的量的助流剂；和

最多大约5重量％的量的醋酸甲羟孕酮；

且其中该芯材包含结合雌激素。在一些这样的实施方案中，糖包括或由蔗糖构成。在另一些这样的实施方案中，糖包括或由蔗糖构成；增塑剂包括或由聚乙二醇构成；且粘合剂包括或由Povidone(聚维酮)K25构成。在另一些这样的实施方案中，粘合剂的重量百分数；与表面活性剂的重量百分数；与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约10∶0.6∶1。

本发明的组合物特别适用于将芯材包衣以制造固体剂型。术语“芯材”是指任何片剂、囊片(caplet)、粒剂、微粉化粒剂、微粒剂、丸粒、丸剂、芯、粉剂、颗粒剂、颗粒物(granulate)、小物质(small mass)、种子、微粒(specks)、球体、晶体、珠粒、附聚物、它们的混合物和类似物。通常，优选芯材是充分物理和化学稳定的形式以便在涉及一定运动的系统中有效包衣，例如在多孔包衣锅中的片剂。

在优选实施方案中，芯材以片剂形式存在。本文所用的术语“片剂”是指含有治疗剂以及含或不含合适的稀释剂并通过如本领域普通技术人员公知的压制或模塑法制成的固体药物剂型。例如在Edward MRudnick等人，“Oral Solid Dosage Forms，”在Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，第20版，第45章，Alfonso R.Gennaro，编辑，Philadelphia College of Pharmacy and Science，Philadelphia，PA(2000)(其全文经此引用并入本文)中描述了合适的形成片剂的方法。在一些优选实施方案中，芯材是通过压制法形成的片剂。

最常见地，该芯材包含至少一种治疗剂和至少一种可药用赋形剂。本文所用的术语“治疗剂”是指能在体内发挥治疗性生物效应的物质。该治疗剂可以是中性的或带正电或负电的。合适的药剂的实例尤其包括诊断剂、药剂、药物、合成有机分子、蛋白质、肽、维生素和类固醇。本文所用的术语“可药用”是指当用在本发明的组合物中时(包括在通过口服途径施用该组合物时)通常对患者无毒或无害的材料。本文所用的术语“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。本文所用的术语“赋形剂”是指提供主体(bulk)、赋予令人满意的加工和压制特性、有助于控制溶出速率和/或以其它方式赋予芯材其它合意物理特性的成分。在该术语内包括例如本领域普通技术人员公知的，如全文经此引用并入本文的Handbook of Pharmaceutical Excipients，AmericanPharmaceutical Association，Washington，D.C.和The PharmaceuticalSociety of Great Britain，London，England(1986)中所述的稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。合适的赋形剂可以包括，例如，纤维素材料，如羟丙甲纤维素(hypromellose)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、以及它们的衍生物和盐；其它有机化合物，如聚乙二醇(PEG)、滑石、乳糖和其它糖(如上所述)、阿拉伯树胶、糊精、藻酸、乙基纤维素树脂、明胶、瓜尔胶、甲基纤维素、预胶质化淀粉、藻酸钠、淀粉、玉米蛋白、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物；增塑剂，如丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、聚乙二醇聚合物、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、三醋精、三乙酸甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和柠檬酸三乙酯；和润滑剂，如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、十二烷基硫酸镁、苯甲酸钠、苯甲酸钠和乙酸钠的混合物、氯化钠、亮氨酸和

4000。

在芯材中可以采用多种治疗剂。治疗剂的具体实例包括，但不限于：醋磺环己脲(acetohexamide)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿拉曲伐沙星(alatrofloxacin)、舒喘宁(albuterol)、阿氯芬酸(alclofenac)、阿洛泼林(aloxiprin)、前列地尔(alprostadil)、阿莫地喹(amodiaquine)、两性霉素(amphotericin)、amylobarbital、阿司匹林(aspirin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿托伐醌(atovaquone)、巴氯芬(baclofen)、巴比妥(barbital)、贝那普利(benazepril)、苯扎贝特(bezafibrate)、bromfenac、布美他尼(bumetanide)、丁巴比妥(butobarbital)、坎地沙坦(candesartan)、辣椒碱(capsaicin)、卡托普利(captopril)、头孢唑啉(cefazolin)、celecoxib、cephadrine、先锋霉素IV(cephalexin)、西伐他汀(cerivastatin)、西替立嗪(cetrizine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯噻酮(chlorthalidone)、西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克利贝特(clinofibrate)、氯唑西林(cloxacillin)、cromoglicate、色甘酸(cromolyn)、丹曲洛林(dantrolene)、双氯酚(dichlorophen)、双氯芬酸(diclofenac)、双氯青霉素(dicloxacillin)、双香豆素(dicumarol)、二氟尼柳(diflunisal)、茶苯海明(dimenhydrinate)、双丙戊酸钠(divalproex)、多库酯钠(docusate)、屈大麻酚(dronabinol)、依诺昔酮(enoximone)、依那普利(enalapril)、依诺沙星(enoxacin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、依帕司他(epalrestat)、eposartan、必需脂肪酸(essentialfatty acids)、雌莫司汀(estramustine)、利尿酸(ethacrynic acid)、乙苯妥英(ethotoin)、依托度酸(etodolac)、依托泊苷(etoposide)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非索非那定(fexofenadine)、氟康唑(fluconazole)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟伐他汀(fluvastatin)、福辛普利(fosinopril)、磷苯妥英(fosphenytoin)、烟曲霉素(fumagillin)、呋噻米(furosemide)、加巴喷丁(gabapentin)、吉非罗齐(gemfibrozil)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glybenclamide)、glyburide、格列美脲(glimepiride)、格帕沙星(grepafloxacin)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、亚胺培南(imipenem)、吲哚美辛(indomethacin)、伊贝沙坦(irbesartan)、异维A酸(isotretinoin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左氧氟沙星(levofloxacin)、赖诺普利(lisinopril)、洛美沙星(lomefloxacin)、洛沙坦(losartan)、洛伐他丁(lovastatin)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲灭酸(mefenamic acid)、mesalamine、甲氨蝶呤(methotrexate)、美托拉腙(metolazone)、montelukast、萘啶酮酸(nalidixic acid)、萘普生(naproxen)、纳他霉素(natamycin)、尼美舒利(nimesulide)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、非必需脂肪酸(non-essential fatty acids)、诺氟沙星(norfloxacin)、制霉菌素(nystatin)、氧氟沙星(ofloxacin)、苯唑西林(oxacillin)、噁丙嗪(oxaprozin)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、青霉素(penicillins)、戊巴比妥(pentobarbital)、培氟沙星(perfloxacin)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、吡格列酮(pioglitazone)、吡罗昔康(piroxicam)、普拉克索(pramipexol)、普仑司特(pranlukast)、普伐他汀(pravastatin)、丙磺舒(probenecid)、普罗布考(probucol)、丙泊酚(propofol)、丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)、喹那普利(quinapril)、雷贝拉唑(rabeprazole)、瑞格列奈(repaglinide)、利福平(rifampin)、利福喷汀(rifapentine)、司帕沙星(sparfloxacin)、苯酰磺胺(sulfabenzamide)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、周效磺胺(sulfadoxine)、磺胺甲基嘧啶(sulfamerazine)、磺胺甲基异噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺异噁唑(sulfafurazole)、磺胺吡啶(sulfapyridine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、sulphasalazine、硫噻嗪(sulthiame)、替米沙坦(telmisartan)、替尼泊甙(teniposide)、特布他林(terbutaline)、四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)、替罗非班(tirofiban)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、托卡朋(tolcapone)、托美汀(tolmetin)、维甲酸(tretinoin)、曲格列酮(troglitazone)、曲氟沙星(trovafloxacin)、十一碳烯酸(undecenoic acid)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)、丙戊酸(valproic acid)、缬沙坦(valsartan)、万古霉素(vancomycin)、维替泊芬(verteporfin)、氨己烯酸(vigabatrin)、维生素K-S(II)、和扎鲁司特(zafirlukast)。附加的治疗剂包括阿巴卡韦(abacavir)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿拉曲伐沙星(alatrofloxacin)、舒喘宁(albuterol)、阿苯达唑(albendazole)、阿芬太尼(alfentanil)、阿普唑仑(alprazolam)、烯丙洛尔(alprenolol)、金刚烷胺(amantadine)、阿米洛利(amiloride)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、乙胺碘呋酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、氨氯地平(amlodipine)、阿莫地喹(amodiaquine)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他明(amphetamine)、两性霉素(amphotericin)、安普那韦(amprenavir)、氨力农(amrinone)、安吖啶(amsacrine)、阿朴吗啡(apomorphine)、阿司咪唑(astemizole)、阿替洛尔(atenolol)、阿托品(atropine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿奇霉素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、苯明青霉素(benethamine)、贝尼地平(benidipine)、苯海索(benzhexol)、苄硝唑(benznidazole)、苯托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)、比沙可啶(bisacodyl)、bisanthrene、溴西泮(bromazepam)、溴隐亭(bromocriptine)、溴哌利多(bromperidol)、溴苯那敏(brompheniramine)、溴替唑仑(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(butoconazole)、坎苯达唑(cambendazole)、喜树碱(camptothecin)、卡比沙明(carbinoxamine)、cephadrine、先锋霉素IV(cephalexin)、西替立嗪(cetrizine)、桂利嗪(cinnarizine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙胍(chlorproguanil)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯普噻吨(chlorprothixene)、氯喹(chloroquine)、西咪替丁(cimetidine)、环丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、西酞普兰(citalopram)、克拉霉素(clarithromycin)、氯马斯汀(clemastine)、克立咪唑(clemizole)、克仑特罗(clenbuterol)、氨苯吩嗪(clofazimine)、克罗米酚(clomiphene)、氯硝西泮(clonazepam)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯氮平(clozapine)、氯噻西泮(clotiazepam)、克霉唑(clotrimazole)、可待因(codeine)、赛克利嗪(cyclizine)、塞庚啶(cyproheptadine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、达罗地平(darodipine)、癸氧喹酯(decoquinate)、地拉韦啶(delavirdine)、去甲金霉素(demeclo-cycline)、右旋安非他明(dexamphetamine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、海洛因(diamorphine)、安定(diazepam)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、二氢可待因(dihydrocodeine)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、地尔硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、地芬诺酯(diphenoxylate)、二苯基咪唑(diphenyl-imidazole)、二苯拉林(diphenylpyraline)、双嘧达莫(dipyridamole)、地红霉素(dirithromycin)、丙吡胺(disopyramide)、多拉司琼(dolasetron)、多潘立酮(domperidone)、多奈哌齐(donepezil)、多沙唑嗪(doxazosin)、强力霉素(doxycycline)、氟哌利多(droperidol)、益康唑(econazole)、依非韦仑(efavirenz)、玫瑰树碱(ellipticine)、依那普利(enalapril)、依诺沙星(enoxacin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、乙哌立松(eperisone)、麻黄碱(ephedrine)、麦角胺(ergotamine)、红霉素(erythromycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫异烟胺(ethionamide)、普罗吩胺(ethopropazine)、依托哌酮(etoperidone)、法莫替丁(famotidine)、非洛地平(felodipine)、芬苯达唑(fenbendazole)、芬氟拉明(fenfluramine)、非诺多泮(fenoldopam)、芬太尼(fentanyl)、非索非那定(fexofenadine)、氟卡尼(flecainide)、氟胞嘧啶(flucytosine)、氟苯桂嗪(flunarizine)、氟硝安定(flunitrazepam)、三氟丙嗪(fluopromazine)、氟西汀(fluoxetine)、fluphenthixol、fluphenthixol decanoate、氟奋乃静(fluphenazine)、氟奋乃静癸酸酯(fluphenazine decanoate)、氟胺安定(flurazepam)、氟红霉素(flurithromycin)、夫罗曲坦(frovatriptan)、加巴喷丁(gabapentin)、格拉司琼(granisetron)、格帕沙星(grepafloxacin)、胍那苄(guanabenz)、卤泛群(halofantrine)、氟哌啶醇(haloperidol)、天仙子胺(hyoscyamine)、亚胺培南(imipenem)、茚地那韦(indinavir)、伊立替康(irinotecan)、异噁唑(isoxazole)、伊拉地平(isradipine)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、酮替芬(ketotifen)、拉贝洛尔(labetalol)、拉米夫定(lamivudine)、lanosprazole、来氟米特(leflunomide)、左氧氟沙星(levofloxacin)、赖诺普利(lisinopril)、洛美沙星(lomefloxacin)、洛派丁胺(loperamide)、氯雷他定(loratadine)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、lysuride、米帕林(mepacrine)、马普替林(maprotiline)、马吲哚(mazindol)、甲苯达唑(mebendazole)、美其敏(meclizine)、美达西泮(medazepam)、甲氟喹(mefloquine)、melonicam、美普他酚(meptazinol)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、mesalamine、美索达嗪(mesoridazine)、二甲双胍(metformin)、美沙酮(methadone)、安眠酮(methaqualone)、哌甲酯(methylphenidate)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbital)、美西麦角(methysergide)、灭吐灵(metoclopramide)、美托洛尔(metoprolol)、甲硝唑(metronidazole)、米赛林(mianserin)、咪康唑(miconazole)、咪达唑仑(midazolam)、米格列醇(miglitol)、米诺地尔(minoxidil)、丝裂霉素(mitomycins)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫达非尼(modafinil)、吗茚酮(molindone)、孟鲁司特(montelukast)、吗啡(morphine)、莫西沙星(moxifloxacin)、纳多洛尔(nadolol)、纳布啡(nalbuphine)、那拉曲坦(naratriptan)、纳他霉素(natamycin)、萘法唑酮(nefazodone)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、烟碱(nicotine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼索地平(nisoldipine)、硝基安定(nitrazepam)、呋喃西林(nitrofurazone)、尼扎替丁(nizatidine)、诺氟沙星(norfloxacin)、去甲替林(nortriptyline)、制霉菌素(nystatin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥氮平(olanzapine)、奥美拉唑(omeprazole)、恩丹西酮(ondansetron)、奥硝唑(omidazole)、奥沙尼喹(oxamniquine)、奥克太尔(oxantel)、奥沙米特(oxatomide)、去甲羟安定(oxazepam)、奥芬达唑(oxfendazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、氧烯洛尔(oxprenolol)、奥昔布宁(oxybutynin)、羟苄利明(oxyphencyclimine)、盐酸帕罗西汀(paroxetine)、镇痛新(pentazocine)、己酮可可碱(pentoxifylline)、perchlorperazine、培氟沙星(perfloxacin)、奋乃静(perphenazine)、芬苯扎胺(phenbenzamine)、非尼拉敏(pheniramine)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、苯丁胺(phentermine)、毒扁豆碱(physostigmine)、哌咪清(pimozide)、吲哚洛尔(pindolol)、苯噻啶(pizotifen)、普拉克索(pramipexol)、普仑司特(pranlukast)、吡喹酮(praziquantel)、哌唑嗪(prazosin)、甲基苄肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、氯胍(proguanil)、普萘洛尔(propranolol)、假麻黄碱(pseudoephedrine)、噻嘧啶(pyrantel)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、喹硫平(quetiapine)、奎尼丁(quinidine)、奎宁(quinine)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷尼替丁(ranitidine)、瑞芬太尼(remifentanil)、瑞格列奈(repaglinide)、利血平(reserpine)、瑞可苯达唑(ricobendazole)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、利福喷汀(rifapentine)、金刚乙胺(rimantadine)、利培酮(risperidone)、利托那韦(ritonavir)、利扎曲坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗格列酮(rosiglitazone)、罗沙替丁(roxatidine)、罗红霉素(roxithromycin)、舒喘灵(salbutamol)、沙奎那维(saquinavir)、司来吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、西地那非(sildenafil)、司帕沙星(sparfloxacin)、螺旋霉素(spiramycins)、司他夫定(stavudine)、舒芬太尼(sufentanil)、硫康唑(sulconazole)、柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)、舒必利(sulpiride)、舒马曲坦(sumatriptan)、他克林(tacrine)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索罗辛(tamsulosin)、替马西泮(temazepam)、特拉唑嗪(terazosin)、特比萘芬(terbinafine)、特布他林(terbutaline)、特康唑(terconazole)、特非那定(terfenadine)、四咪唑(tetramisole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、甲硫哒嗪(thioridazine)、噻加宾(tiagabine)、噻氯匹定(ticlopidine)、噻吗洛尔(timolol)、替硝唑(tinidazole)、噻康唑(tioconazole)、替罗非班(tirofiban)、替扎尼定(tizanidine)、托特罗定(tolterodine)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、tramadol、曲唑酮(trazodone)、氨苯蝶啶(triamterene)、三唑仑(triazolam)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)、曲米帕明(trimipramine)、氨丁三醇(tromethamine)、托品酰胺(tropicamide)、曲氟沙星(trovafloxacin)、万古霉素(vancomycin)、文拉法辛(venlafaxine)、氨己烯酸(vigabatrin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、维生素K₅(vitamin K₅)、维生素K₆(vitamin K₆)、维生素K₇(vitamin K₇)、扎鲁司特(zafirlukast)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone)。当然，任何前述治疗剂都可以包含在如上所述的包衣组合物中，且换言之，针对包衣组合物所述的任何治疗剂都可包含在芯材中。

芯材可以设计成用于输递要在长时间内释放的治疗剂。下面是这类治疗剂的代表：抗炎药(anti-inflammatory)、退热药(antipyretic)、镇痉药(anti-spasmodics)或镇痛药(analgesics)，如吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、可待因(codeine)、布洛芬(ibuprofen)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、甲嘧啶唑(mepirizole)、阿司匹林(aspirin)、乙柳酰胺(ethenzamide)、醋氨酚(acetaminophen)、氨基比林(aminopyrine)、非那西丁(phenacetin)、丁溴东莨菪碱(butylscopolamine bromide)、吗啡(morphine)、依托米多林(etomidoline)、镇痛新(pentazocine)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)、萘普生(naproxen)、selecxip、valdecxip和tolamadol；抗风湿药(anti-rheumatism drugs)，如依托度酸(etodolac)；抗结核药(anti-tuberculoses drugs)，如异烟肼(isoniazide)和盐酸乙胺丁醇(ethambutol hydrochloride)；心血管药(cardiovascular drugs)，如硝酸异山梨醇酯(isosorbide dinitrate)、硝酸甘油(nitroglycerin)、硝苯地平(nifedipine)、盐酸巴尼地平(barnidipine hydrochloride)、盐酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride)、双嘧达莫(dipyridamole)、氨力农(amrinone)、盐酸茚诺洛尔(indenolol hydrochloride)、盐酸肼苯哒嗪(hydralazinehydrochloride)、甲基多巴(methyldopa)、呋噻米(furosemide)、螺内酯(spironolactone)、硝酸胍乙啶(guanethidine nitrate)、利血平(reserpine)、盐酸氨磺洛尔(amosulalol hydrochloride)、赖诺普利(lisinopril)、美托洛尔(metoprolol)、匹鲁卡品(pilocarpine)和talcetin；抗精神病药(antipsychotic drugs)，如盐酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、盐酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、奈莫必利(nemonapride)、氟哌啶醇(haloperidol)、盐酸莫哌隆(moperone hydrochloride)、奋乃静(perphenazine)、安定(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、chlorodiazepoxide、阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、哌甲酯(methylphenidate)、myrnasipran、peroxetin、利培酮(risperidone)和丙戊酸钠(sodium valproate)；镇吐药(anti-emetics)，如灭吐灵(metoclopramide)、lamocetron hydrochloride、盐酸格拉司琼(granisetronhydrochloride)、盐酸恩丹西酮(ondansetron hydrochloride)和azacetronhydrochloride；抗组胺剂(antihistamines)，如马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)和盐酸苯海拉明(diphenhydraminehydrochloride)；维生素(vitamins)，如硝酸硫胺(thiamine nitrate)、醋酸生育酚(tocopherol acetate)、cycothiamine、磷酸吡哆醛(pyridoxalphosphate)、cobarnamide、抗坏血酸(ascortic acid)和烟酰胺(nicotinamide)；抗痛风药(anti-gout drugs)，如别嘌呤醇(allopurinol)、秋水仙碱(colchicine)和丙磺舒(probenecide)；抗帕金森症药(anti-Parkinson′s disease drugs)，如左旋多巴(levodopa)和selegrine；镇静剂(sedatives)和安眠药(hypnotics)，如异戊巴比妥(amobarbital)、bromuralyl urea、咪达唑仑(midazolam)和水合氯醛(chloral hydrate)；抗肿瘤药(antineoplastics)，如氟脲嘧啶(fluorouracil)、卡莫氟(carmofur)、acralvidine hydrochloride、环磷酰胺(cyclophosphamide)和thiodepa；抗过敏药(anti-allergy drugs)，如假麻黄碱(pseudoephedrine)和特非那定(terfenadine)；减充血剂(decongestants)，如苯丙醇胺(phenylpropanolamine)和ephedorine；糖尿病药(diabetes mellitus drugs)，如乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、胰岛素(insulin)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、去氨加压素(desmopressin)和格列吡嗪(glipizide)；利尿剂(diuretics)，如双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)和氨苯蝶啶(triamterene)；支气管扩张剂(bronchodilators)，如氨茶碱(aminophylline)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)和茶碱(theophylline)；镇咳药(antitussives)，如磷酸可待因(codeine phosphate)、那可汀(noscapine)、dimorfan phosphate和美沙芬(dextromethorphan)；抗心律失常药(anti-arrhythmics)，如硝酸奎尼丁(quinidine nitrate)、洋地黄毒苷(digitoxin)、盐酸普罗帕酮(propafenone hydrochloride)和普鲁卡因胺(procainamide)；局部麻醉剂(topical anesthetics)，如氨基苯甲酸乙酯(ethyl aminobenzoate)、利多卡因(lidocaine)和盐酸二丁卡因(dibucaine hydrochloride)；抗痉挛药(anti-convulsants)，如苯妥英(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)和普里米酮(primidone)；合成糖皮质激素(synthetic glucocorticoids)，如氢化可的松(hydrocortisone)、脱氢皮甾醇(prednisolone)、去炎松(triamcinolone)和倍他米松(betamethasone)；抗溃疡药(antiulceratives)，如法莫替丁(famotidine)、盐酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)、西咪替丁(cimetidine)、硫糖铝(sucralfate)、舒必利(sulpiride)、替普瑞酮(teprenone)、普劳诺托(plaunotol)、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、奥美拉唑(omeprazole)和兰索拉唑(lansoprazol)；中枢神经系统药(central nervoussystem drugs)，如茚洛秦(indeloxazine)、艾地苯醌(idebenone)、thiapridehydrochloride、盐酸二苯美仑(bifemelane hydrocide)和高泛酸钙(calciumhomopantothenate)；抗高脂蛋白药(antihyperlipoproteinemics)，如普伐他汀钠(pravastatin sodium)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他丁(lovastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)；抗生素(antibiotics)，如盐酸氨苄表霉素(ampicillin hydrochloride)、邻苯二甲酰磺醋酰胺(phthalylsulfacetamide)、头孢替坦(cefotetan)和交沙霉素(josamycin)；BPH治疗剂(BPHtherapeutic agents)，如盐酸坦索罗辛(tamsulosin hydrochloride)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)和盐酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride)；影响子宫活动力的药物(drugs affecting uterine motility)，如branylcast、zafylcast、舒喘宁(albuterol)、氨溴索(ambroxol)、布地缩松(budesonide)和茶丙喘宁(reproterol)；前列腺素I衍生物的末梢循环改进剂(peripheralcirculation improvers of prostaglandin I derivatives)，如贝前列素钠(beraprost sodium)；抗凝血剂(anticoagulants)、降血压药(hypotensives)、用于治疗心功能不全的药剂(agents for treatment of cardiacinsufficiency)、用于治疗各种糖尿病并发症的药剂(agents used to treatthe various complications of diabetes)、胃溃疡治疗剂(peptic ulcertherapeutic agents)、皮肤溃疡治疗剂(skin ulcer therapeutic agents)、用于治疗高血脂症的药剂(agents used to treat hyperlipemia)、宫缩抑制剂(tocolytics)等。该治疗剂可以以其游离形式或作为可药用盐使用。此外，在芯材中可以存在一种治疗剂或两种或多种治疗剂的组合。

在一些实施方案中，芯材中的治疗剂包括结合雌激素。本文所用的“结合雌激素”(CE)包括天然和合成的结合雌激素，如美国药典(USP23)中所述的化合物，以及本领域技术人员所考虑的其它雌激素。此外，“结合雌激素”是指这类化合物的酯，如硫酸酯，这类化合物的盐，如钠盐，和这类化合物的盐的酯，如硫酸酯的钠盐，以及本领域中已知的其它衍生物。一些具体实例包括：17-α和β-双氢马烯雌酮(dihydroequilin)、马萘雌酮(equilenin)、17-α和β-双氢马萘雌酮(dihydroequilenin)、雌酮(estrone)、17-β-雌二醇(estradiol)，以及它们的硫酸酯钠。

尽管CE通常是雌激素组分(如雌酮和马烯雌酮)的混合物，该芯材可以配制成采用这种混合物，或仅包括所选或独立的雌激素组分。这些CE可以是合成或天然来源的。合成雌激素的实例尤其包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-双氢马烯雌酮硫酸钠、17β-双氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-雌二醇硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠、17α-双氢马萘雌酮硫酸钠、17β-双氢马萘雌酮硫酸钠、硫酸雌酮哌嗪(estropipate)和炔雌醇(ethinyl estradiol)。也可以使用如经此引用并入本文的美国专利No.5,210,081中所述的8，9-脱氢雌酮的碱金属盐和8，9-脱氢雌酮硫酸酯的碱金属盐。天然生成的CE通常获自孕马尿(pregnantmare urine)，然后加工并且可以稳定化。在各自经此引用并入本文的美国专利Nos.2,565,115和2,720,483中阐述了这类方法的实例。

许多CE产品可购得。其中优选的是名为

(Wyeth，Madison，NJ)的天然生成的CE产品。由合成雌激素制成的另一市售CE产品是

(Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，Ohio)。芯材中所含的特定CE剂量可以是实现特定治疗效果所需的任何剂量，并且可以随所作的特定治疗和随片剂中所含的特定CE而变。但是，一般而言，片剂中所含的CE的剂量可以为大约0.1毫克CE/剂型至大约5.0毫克CE/剂型，大约0.3毫克CE/剂型至大约2毫克CE/剂型的剂量是优选的。在一些实施方案中，CE的剂量为大约0.3毫克CE/剂型，大约0.45毫克CE/剂型，大约0.625毫克CE/剂型，大约0.9毫克CE/剂型或大约1.25毫克CE/剂型。换一角度，基于固体剂型的总重量，以干重量计，每剂型的CE量可以为大约0.05重量％至大约1.0重量％，0.1重量％至大约0.3重量％的量是优选的。

在一些实施方案中，本发明涉及适用于如上所述包覆芯材的组合物。该组合物包括溶剂，优选水，和可任选包括治疗剂的固体组分。优选地，该组合物为通过将大约30重量％至大约98重量％水和大约2重量％至大约70重量％固体组分合并而得的水悬浮液形式。在某些实施方案中，该组合物包括大约30重量％至大约50重量％水和大约50重量％至大约70重量％固体组分。在一种这样的实施方案中，该组合物包括大约40重量％水和大约60％固体组分。

本发明的水性组合物尤其可用于制备本发明的剂型。该剂型可以包括如上所述的芯材，和通过用本发明的水性组合物包覆芯材而在其上提供的包衣。因此，在本文的描述中，本发明的水性组合物的固体组分的组成反映了本发明的剂型中芯材的包衣的组成。

固体组分尤其含有一种或多种糖。本文所用的术语“糖”是指任何类型的简单碳水化合物，如单糖或二糖，其天然获得或提炼自天然来源或人工制造，并包括但不限于，蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、乳果糖、左旋糖、棉子糖、核糖和木糖。本文所用的术语“糖”也包括固体剂型制备领域普通技术人员公知的各种“代糖(sugar substitutes)”，如多元醇(有时被称作“糖醇”或氢化糖类)，例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和赤藓糖醇，以及多元醇的糖衍生物，如麦芽糖醇、乳糖醇、isomalt和聚糖醇(polyalditol)。相应地，术语“糖”的列举应笼统地解释为包括这些具体化合物，以及未明确列举的其它化合物。在某些实施方案中，本发明的组合物的固体组分包括至少一种糖，其是单糖或二糖，例如蔗糖、右旋糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖。在一些这样的实施方案中，糖是蔗糖。

通常，固体组分含有大约30重量％至大约95重量％糖。在另一些实施方案中，固体组分含有大约70至大约95重量％糖。在另一些实施方案中，固体组分含有大约87至大约94重量％糖。在另一些实施方案中，固体组分含有大约91重量％糖。

固体组分还含有稀释剂/粘合剂。本文所用的术语“稀释剂/粘合剂”是指已知在药物制剂中充当稀释剂、充当粘合剂、或既充当稀释剂又充当粘合剂的化合物。一种优选的稀释剂/粘合剂是微晶纤维素。其它合适的稀释剂/粘合剂包括其它纤维素衍生物，如羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、粉状纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基丙基纤维素(HPMC)和已知在药物剂型中充当稀释剂和粘合剂的其它试剂，如藻酸、聚环氧乙烷、藻酸钠、麦芽糊精、预胶质化淀粉、玉米蛋白、阿拉伯树胶、瓜尔胶、卡波姆和淀粉。在一些实施方案中，该稀释剂/粘合剂可以是糖，只要其不是与用作本发明的包衣的糖组分相同的糖。通常，该稀释剂/粘合剂以大约0.3重量％至大约0.8重量％的量存在于该固体组分中。在一些实施方案中，该稀释剂/粘合剂以大约0.4重量％至大约0.6重量％的量存在。在一些优选实施方案中，该稀释剂/粘合剂以固体组分的大约0.5重量％的量存在。

要认识到，该稀释剂/粘合剂与药物制剂中稀释剂的典型用量相比相对少量地用在本包衣中。已经发现，根据本发明，与本文所述的量的表面活性剂和粘合剂一起，这种量的稀释剂/粘合剂的存在，在例如外观、降低的裂化和溶出特性方面为本发明的包衣提供显著益处。

该固体组分还含有表面活性剂。该表面活性剂可以选自本领域已知可用的那些，包括例如烷基硫酸金属盐，如十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠(docusatesodium)、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯、脂肪酸的碱金属盐、聚乙-丙二醇共聚物(polyethylene-propylene glycol copolymers)、磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、多库酯钠、山梨糖醇酐酯和乳化蜡。在一些优选实施方案中，表面活性剂包括或由十二烷基硫酸钠构成。

通常，表面活性剂以大约0.28重量％至大约0.4重量％的量存在于该固体组分中。在一些实施方案中，表面活性剂以大约0.28重量％至大约0.32重量％的量存在。在一些优选实施方案中，表面活性剂以该固体组分的大约0.3重量％的量存在。

该固体组分进一步含有至少一种粘合剂。该粘合剂可以是已知在药物剂型中充当粘合剂的各种试剂，只要稀释剂/粘合剂与该粘合剂不同。合适的粘合剂包括明胶、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、预胶质化淀粉、普通淀粉(plain starch)、羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)。在一些优选实施方案中，粘合剂包括或由聚乙烯基吡咯烷酮构成，例如Povidone K25。

通常，粘合剂以大约4重量％至大约6重量％的量存在于该固体组分中。在一些优选实施方案中，粘合剂以该固体组分的大约5重量％的量存在。

该组合物的固体组分也可以任选含有一种或多种增塑剂。合适的增塑剂也是本领域技术人员公知的，并包括例如丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、聚乙二醇(PEG)聚合物、癸二酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、三醋精、三乙酸甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和柠檬酸三乙酯。在某些实施方案中，使用PEG聚合物。这类聚合物可以以多种分子量等级购得，如PEG 100至PEG 4,000。在一些优选实施方案中，增塑剂包括或由PEG 400构成。其它合适的增塑剂包括邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、吡咯烷酮、DBS(癸二酸二丁酯)、DBP(邻苯二甲酸二丁酯)、DEP(邻苯二甲酸二乙酯)、DMP(邻苯二甲酸二甲酯)、PVAP(聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯)、TEC(柠檬酸三乙酯)、TBC(柠檬酸三丁酯)、甘油、单硬脂酸甘油酯、山梨糖醇、矿物油、三乙醇胺、三醋精、硬脂酸、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和糊精。当存在时，该增塑剂通常以最多大约5重量％的量用在该固体组分中。在一些实施方案中，该增塑剂以大约0.5重量％至大约1.5重量％的量存在。在一些优选实施方案中，该增塑剂以该固体组分的大约1重量％的量存在。

该组合物的固体组分也可以任选含有一种或多种助流剂。合适的助流剂也是本领域技术人员公知的，并包括例如硅石(silica)、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、二氧化硅、二氧化硅气凝胶、水合硅酸镁钙(滑石)、三硅酸镁和硅酸镁。在一些优选实施方案中，该助流剂包括或由二氧化硅构成，例如

。当存在时，该助流剂通常以最多大约3重量％的量用在该固体组分中。在一些实施方案中，该助流剂以最多大约1重量％的量存在。在一些优选实施方案中，该助流剂以该固体组分的大约0.5重量％的量存在。

该组合物的固体组分还可以任选含有一种或多种治疗剂，它们可以是前述那些中的任一种。在一个非限制性实例中，该固体组分可以包括一种或多种激素类固醇，如醋酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、孕二烯酮(gestodene)、美罗孕酮(medrogestone)、雌二醇(estradiol)、雌三醇(estriol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、炔雌醇甲醚(mestranol)、雌酮(estrone)、双烯雌酚(dienestrol)、己雌酚(hexestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、黄体酮(progesterone)、去氧孕烯(desogestrel)、诺孕酯(norgestimate)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、炔诺酮(norethindrone)、醋酸炔诺酮(norethindone acetate)、甲基炔诺酮(norgestrel)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲基睾丸激素(methyltestosterone)、乙雌烯醇(ethylestrenol)、美雄酮(methandienone)、氧甲氢龙(oxandrolone)、曲美孕酮(trimegestone)、dionogest和类似物。另外，在该组合物中可以存在可能具有或不具有典型甾族功能的组织选择性黄体酮和/或黄体酮拮抗剂。这些包括，但不限于：RU-486(米非司酮，mifepristone)、ZK 98 299(奥那司酮，onapristone)、ZK-137316(Schering AG，Berlin)、ZK-230211(Schering AG，Berlin)和HRP-2000(17-乙酰氧基-[11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)]-19-norpregna-4，9-二烯-3，20-二酮)。在需要时，可以联合使用雌激素类固醇和孕激素类固醇。

除上述包衣组合物外，本发明还涉及包含芯材和位于其上的一层或多层包衣的固体剂型，各成分如上所述。在某些实施方案中，该剂型是包衣片剂。在一些实施方案中，该固体剂型包含大约30重量％至大约70重量％的芯材和大约30重量％至大约70重量％的包衣，在另一些实施方案中，大约40重量％至大约60重量％的芯材和大约40重量％至大约60重量％的包衣。该固体剂型还可以任选包括一个或多个附加包衣，例如位于前述包衣顶部或位于芯材与包衣之间的另一如本文所述的糖衣。该固体剂型还可以包括一个或多个彩色包衣和/或抛光包衣。在一些实施方案中，彩色包衣构成该剂型的大约0.5重量％至大约15重量％，和/或抛光包衣构成该剂型的大约0.01重量％至大约5重量％。

可以在芯或糖衣中采用任何前述治疗剂。在一些优选实施方案中，本发明提供了在芯材中采用结合雌激素(如用乳糖干燥的结合雌激素)和在糖衣中采用黄体酮(例如醋酸甲羟孕酮)的包衣片剂。在某些实施方案中，结合雌激素以大约0.1毫克CE/剂型至大约5.0毫克CE/剂型或大约0.3毫克CE/剂型至大约2毫克CE/剂型的量存在。在一些实施方案中，CE的剂量为大约0.3毫克CE/剂型，大约0.45毫克CE/剂型，大约0.625毫克CE/剂型，大约0.9毫克CE/剂型，大约1.25毫克CE/剂型或2.5毫克CE/剂型。优选地，CE存在于片芯中，该片芯可以被占固体剂型总重量的大约30重量％至大约75重量％的量的如本文所述的包衣组合物包覆以产生包衣片剂。也可以如上所述施加任选彩色包衣和/或抛光包衣。

根据本发明已经发现，粘合剂，例如(聚乙烯基吡咯烷酮)和稀释剂/粘合剂(例如微晶纤维素)的量的比率的控制在剂型性质，包括其加工、外观和溶出特性方面提供显著优点。通过控制包衣组合物中所用的表面活性剂的量，提供额外优点，包括对上述性质的进一步改进。相应地，在一些优选实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约8∶1至大约12∶1；或大约10∶1。在另一些实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约12∶1至大约20∶1；或大约15∶1至大约18∶1；或大约16∶1至大约17∶1。在另一些实施方案中，该包衣中稀释剂/粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约1.2∶1至大约2∶1；或大约1.5∶1至大约1.8∶1。在另一些实施方案中，该包衣中粘合剂的重量百分数；与表面活性剂的重量百分数；与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约10∶0.6∶1。

在一些实施方案中，在如上述任何实施方案或其组合中所述的固体剂型的包衣中：

糖包含蔗糖；

稀释剂/粘合剂包含微晶纤维素；

表面活性剂包含十二烷基硫酸钠；且

粘合剂包含聚乙烯基吡咯烷酮。

在一些实施方案中，在如上述任何实施方案或其组合中所述的固体剂型的包衣中：

糖包含蔗糖；

稀释剂/粘合剂包含微晶纤维素；

表面活性剂包含十二烷基硫酸钠；

粘合剂包含聚乙烯基吡咯烷酮；

在存在增塑剂时，其包含聚乙二醇；

在存在助流剂时，其包含二氧化硅；且

在存在治疗剂时，其包含醋酸甲羟孕酮。

在一些实施方案中，该固体剂型的治疗剂包含黄体酮。在一些实施方案中，该固体剂型的治疗剂包含醋酸甲羟孕酮。

在一些实施方案中，增塑剂、助流剂和治疗剂各自存在于包衣中。

在一些实施方案中，该固体剂型进一步包含彩色包衣。

在一些实施方案中，在如上述任何实施方案或其组合中所述的水性组合物的固体组分中：

糖包含蔗糖；

稀释剂/粘合剂包含微晶纤维素；

表面活性剂包含十二烷基硫酸钠；且

粘合剂包含聚乙烯基吡咯烷酮。

在一些实施方案中，在如上述任何实施方案或其组合中所述的水性组合物的固体组分中：

糖包含蔗糖；

稀释剂/粘合剂包含微晶纤维素；

表面活性剂包含十二烷基硫酸钠；

粘合剂包含聚乙烯基吡咯烷酮；

在存在增塑剂时，其包含聚乙二醇；

在存在助流剂时，其包含二氧化硅；且

在存在治疗剂时，其包含醋酸甲羟孕酮。

在一些实施方案中，该水性组合物的治疗剂包含黄体酮。在一些实施方案中，该水性组合物的治疗剂包含醋酸甲羟孕酮。

在一些实施方案中，增塑剂、助流剂和治疗剂各自存在于该固体组分中。

本发明的一个优点在于，根据现有技术中已知的各种方法制成的多种片芯都可以容易地用本发明的包衣组合物包覆以提供包衣片芯。因此，在一些实施方案中，本发明涉及包括提供片芯并例如通过喷涂将如上所述的糖衣组合物施加到该芯上的方法。

在某些实施方案中，该糖衣组合物无需传统包糖衣法中常用的居间密封层就可直接施加到片芯上。但是，如果需要，也可以在施加糖衣组合物之前在片芯上施加密封层，如虫胶和本领域技术人员已知的其它试剂。在一些实施方案中，该糖衣组合物如上所述含有治疗剂，如醋酸甲羟孕酮，并且直接施加到片芯上，而不用首先施加不含治疗剂的糖衣或居间密封层。

尽管本发明的方法可以进一步包括将彩色包衣和/或抛光包衣喷涂到糖衣上的步骤，但这类步骤是任选的，且所有包衣步骤可以在单一包衣锅中进行或相继进行。此外，在本发明的方法中可以任选包括印刷标记、商标、文字、符号或类似物的步骤。可以通过本领域技术人员公知的任何方法进行印刷。

因此，本发明的方法可以包括下列步骤：提供片芯，将片芯置于包衣锅，如包糖衣用途中常用的多孔包衣锅，如带有侧排气口的多孔锅中，然后用本文所述的糖衣组合物喷涂该片芯。在一些实施方案中，使用递增喷射量的包衣组合物进行喷涂，直至施加所需重量的包衣。可以使用类似程序提供任何所需彩色包衣或抛光包衣。用于将片剂包衣的喷涂技术是本领域技术人员公知的，并例如描述在Stuart C.Porter，“Coating of Pharmaceutical Dosage Forms，”Remington：The Science和Practice of Pharmacy，20^th Ed.，第46章，Alfonso R.Gennaro，ed.，Philadelphia College of Pharmacy and Science，Philadelphia，PA(2000)中，其全文经此引用并入本文。

本发明还涉及这类方法的产物，包括例如包衣片芯，或如上所述具有一个或多个附加包衣和/或抛光包衣的这类包衣芯。

与现有技术中已知的传统包糖衣技术相比，本发明的方法简单得多、耗费较少劳力，并且比较不依赖于操作者的专业技能。另外，由于该糖衣组合物中所用的独特的成分组合，通过本发明的方法制成的包衣片剂非常硬、耐久且抗裂化，即使采用高度吸湿的片芯。在一些实施方案中，许多用本发明的糖衣组合物包衣的片芯含有小于该包衣片芯的6％的裂纹。在另一些这样的实施方案中，裂纹百分比为大约1至大约5％；在再另一些实施方案中，小于1％。另外，该包衣提供优异的阻隔以防止从片芯中释放臭味，并防止大气成分到达和劣化片芯中的治疗剂。因此，本文所述的包衣组合物和方法特别适用于制备在芯材中采用具有浓烈臭味的治疗剂或其它材料，如含硫化合物的固体剂型。

将以具体实施例更详细描述本发明。以举例说明为目的提供下列实施例，且不是要以任何方式限制本发明。本领域技术人员容易认识到可以变动或修改以产生基本相同结果的各种非关键参数。

实施例

实施例1

PREMARIN/MPA(0.45/1.5毫克)包衣片剂的制备

通过根据下述程序用含有醋酸甲羟孕酮(MPA)的水性包衣悬浮液(60％固含量；40％水)包覆含结合雌激素(；0.45毫克)的片剂芯材来制备包衣片剂以提供每包衣片剂1.5毫克MPA。然后用彩色包衣悬浮液包覆包衣片剂以提供彩色包衣，然后进一步用抛光悬浮液包覆以提供抛光包衣。该包衣悬浮液；彩色包衣悬浮液和抛光悬浮液的组成显示在下表1中：

表1

^a是指醋酸甲羟孕酮，USP微粉化100％的效力可变，并且必须相应调节在该制剂中的量。如果调节MPA的量，相应地调节蔗糖的量。包括6％过量以补偿包衣过程中的制造损失。

^b在加工过程中除去

包衣设备

使用三种不同类型的锅：Colton 12”锅，Compu-Lab 19”锅和Compu-Lab 24”锅。锅速度对于12”锅设为15-20rpm，对于19”设为10-12rpm，对于24”锅设为12-20rpm。12”Colton锅不含任何挡板，而19”和24”锅具有能够有效混合片剂的挡板。

在进一步程序中，该方法在GCX-1000锅(Glatt Air Technologies制造-内径40”)中放大，其用于包衣工业规模批量。

然后如上所示使用含二氧化钛的彩色悬浮液将填充片剂着色。

MPA包衣悬浮液的制备

使用下列步骤制备MPA包衣悬浮液：

1.将纯净水添加到尺寸适当的加套容器中。在用高剪切混合机混合的同时，将水加热至65℃±5℃并加入蔗糖。将该混合物再加热至65℃并混合直至所有蔗糖溶解。

2.将该溶液冷却至40-45℃。使用高剪切混合机，将聚乙二醇、Povidone K25、微晶纤维素和Cab-O-Sil缓慢添加到涡流中。混合赋形剂直至悬浮液完成。按需要使用高剪切混合机将该悬浮液再混合1分钟一次或更多次以确保完全混合。

3.在用高剪切混合机混合的同时，将上述悬浮液冷却至35-39℃并缓慢加入十二烷基硫酸钠和MPA。使用低剪切混合机连续混合该悬浮液，同时在整个施用过程中使槽温度保持在35℃至39℃。

使用Comp-U-Lab或Colton包衣机涂施MPA包衣悬浮液

1.向预选尺寸(采用12、19和24英寸锅)多孔(在Colton设计的情况下为无孔锅)包衣锅中装入适当量的水凝胶Premarin片芯。

2.将入口温度设为40℃且入口气流设为75cfm。将片剂预热至大约30℃、露点11℃且排气温度35℃。手动设定Colton条件。

3.该锅在预选rpm’s(未决的锅尺寸)下旋转的同时，通过注射器(和/或测量装置)施加递增喷射量的MPA包衣悬浮液直至实现106毫克的平均片剂增重。在每次喷射后进行180-300秒的翻转轻撞周期(没有空气通过该包衣锅)，然后60-180秒的干燥阶段。

彩色包衣悬浮液制备

1.将纯净水添加到尺寸适当的加套容器中。在用高剪切混合机混合的同时，将水加热至65℃±5℃并加入蔗糖。将该悬浮液再加热至65℃并继续搅拌直至所有蔗糖溶解。

2.加入Povidone和二氧化钛，并使用高剪切混合机混合该悬浮液以确保均匀悬浮。

3.加入Cab-O-Sil，并使用高剪切混合机混合该悬浮液以制造均匀悬浮液。

4.将该悬浮液冷却至35-39℃。使用低剪切混合机连续进行混合，同时在整个施用过程中使槽温度保持在35℃至39℃。

彩色包衣悬浮液涂施

1.将适当量的Premarin/MPA填充片剂装入安装在Comp-U-Lab包衣机中的24”多孔包衣锅中。

2.将入口温度设为40℃且入口气流设为75cfm。将片剂预热至大约30℃、露点11℃且排气温度35℃。

3.该锅在大约18rpm下旋转的同时，施加递增喷射量的彩色包衣悬浮液直至实现25毫克的平均片剂增重。在每次喷射后进行180-300秒的翻转轻撞周期(没有空气通过该包衣锅)，然后60-180秒的干燥阶段。

抛光包衣料的制备和涂施

1.通过在剧烈搅拌下将巴西棕榈蜡，NF，#120悬浮在无臭矿油精中，制备抛光包衣悬浮液。

2.将该抛光用悬浮液施加到翻滚的片剂上，继续翻滚直至获得令人满意的光泽。

溶出研究

在具有900毫升在水中的0.54％十二烷基硫酸钠(SLS)、配有以75 rpm旋转的桨片的装置中测定溶出。在指定时间下提取溶出介质的过滤样品。通过反相高效液相色谱法测定活性物的释放。

重量变化

在填充过程中在预定增重下提取大约150个片剂的样品。使用Mocon自动天平分析测试机(Modern Controls，Inc.，Minneapolis，MN)评测1000个片剂的重量变化。

完整性和溶剂渗透性(裂化)

完整性试验

使100个片剂沿有机玻璃管(1英寸I.D.X 36英寸，在37°±2°下)滑落到1升不锈钢烧杯(保持相同角度)中。该步骤再重复四次。相同片剂用于溶剂渗透性试验。

溶剂渗透性试验

将100个片剂装在合适的容器中并加入足量的染料溶液(溶解在乙酸乙酯中的D&C绿#6)以覆盖片剂。然后密封该容器并使其静置18-24小时。在指定期间后，从染料溶液中取出片剂并用干净乙酸乙酯漂洗几次以除去任何过量染料。使片剂在环境温度(室温)下干燥。然后观测表现出裂纹的片剂数。

外观

目测或在一对放大镜下测定100个片剂的外观以观察表面异常。

结果

进行许多实验以检查改变微晶纤维素(MCC)的含量对活性物的溶出状况的影响。表2显示了各批料的糖衣中MCC的浓度。批料1至4的糖衣中的二氧化硅量分别为0％、0.5％、0％和1％。各批料的糖衣中Povidone(PVP)、聚乙二醇(PEG)和十二烷基硫酸钠(SLS)的浓度分别保持在5％、1％和0％。从表1中的量调节糖衣中的蔗糖量以保持所需固含量。

如表2中可以看出，当微晶纤维素的量从0.8％MCC(微晶纤维素)增至5.0％MCC时，活性物的溶出状况下降或减缓。在所有这些批料中，Povidone的量保持恒定在5％。

表2

微晶纤维素的各种含量对片剂中活性物的溶出的影响

进行第二系列实验以检查改变PVP和MCC的浓度对包衣制剂的裂化和外观的影响。表3和4显示了糖衣中PVP和MCC的相对浓度。糖衣中PEG的量对于批料15为0.1％，对于其余批料为1％。糖衣中二氧化硅的量对于批料5为0％，对于其余批料为0.5％。MPA的量对于批料5-9为1.5％，对于批料10为0.75％，对于批料11-12为1.1％，且对于批料13-15为1.3％。没有向任何批料中加入SLS。相应地调节蔗糖量以保持所需固含量。

从表3中可以看出，当PVP的量从5％增至7％时，所有批料都产生0％裂化结果。含5％PVP的批料与含7％PVP的批料(其中片剂看起来具有针孔)相比产生外观优异的片剂。

表3

Povidone的各种含量对片剂的外观和裂化的影响

批料#	5	6	7	8	9	10	11	12	13
										％固含量	64.80％	65％	65％	65％	65％	65％	65％	60％	60％
％Povidone	8％	5％	5％	8％	8％	8％	8％	6％	7％
										％MCC	0.8％	3％	7％	6％	6％	6％	6％	4％	3％
所用锅	12″	12″	12″	12″	12″	19″	19″	19″	19
										％裂化	10	2	7	1	5	0	0	0	0

如表4中所示，PVP和微晶纤维素的比例对于降低裂化和获得该剂型的适当释放特性是重要的。

表4

Povidone和微晶纤维素的各种含量对片剂裂化的影响

批料	14W/5％Povidone	15W/6％Povidone	16W/7％Povidone
				％固含量	60％	60％	60％
％微晶纤维素	2％	1.30％	3.00％
				所用锅	24″	24″	19″
片剂外观	优异	粗糙	针孔
				裂化％	0	0	0

尽管批料8、10、11和12产生低裂化结果，但PVP的高百分比在加工中造成问题。含5％PVP(Kollidon K25)和0.5％微晶纤维素的制剂是优选的，其在裂化、溶出和外观方面产生良好的结果。

尽管表4中的批料14产生良好的结果(优异的外观且无裂化)，其不符合如表5中所示的参照商品的溶出特性。

表5

十二烷基硫酸钠的各种含量对片剂糖衣中MPA的溶出的影响

时间(hr)	14w/0％SLS和2％MCC	17w/0.15％SLS和1％MCC	18w/0.25％SLS和0.5％MCC	19w/0.3％SLS和0.5％MCC	参照物
						0	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
0.25	4	7	9	11	15

0.5	9	12	14	19	21
						0.75	13	15	18	25	27
1	16	18	22	29	32
						2	26	27	37	40	49
6	49	47	64	77	67
						12	83	84	95	94	93

进行另一系列实验以检查糖衣中SLS和MCC的影响。各批料的糖衣中PVP、PEG和二氧化硅的浓度分别保持在5％、1％和0.5％。批料14、17、18和19的糖衣中MPA的浓度分别为1.3％、1.5％、1.5％和1.1％。调节蔗糖量以保持所需固含量。为了实现所需外观和溶出特性，MCC从批料14中的2％降至批料18和19中的0.5％以提高溶出状况。对于批料14、17、18和19，PVP保持恒定(5％)。为了进一步实现所需溶出特性，将十二烷基硫酸钠(SLS)引入制剂以助于释放MPA。十二烷基硫酸钠的初始浓度从批料18中的0.25％增至批料19中的0.3％提供了活性物溶出的所需提高。将溶出状况与含醋酸甲羟孕酮的商业批料(参照物)进行比较，并且据发现，含0.3％SLS的批料产生令人满意的结果。

制备具有60％固含量的含有5％PVP、0.5％微晶纤维素、1％聚乙二醇、0.5％Cab-O-Sil和0.3％SLS的制剂，并得出与该商品类似的溶出状况。这种制剂在该条件(25℃/60％RH和40℃/75％RH)下稳定最多6个月。

在Glatt GCX-1000中的制剂的放大

为了评测放大对产品是否具有任何影响，使用Glatt GCX-1000包衣机(40”锅尺寸)制备剂型。除包衣悬浮液的涂施外，程序与上文用于较小锅的相同，该包衣悬浮液根据下列程序涂施：

放大至GCX-1000时MPA包衣悬浮液的涂施

1.将大约166,666个水凝胶片芯装入GCX-1000包衣机锅。

2.将入口温度设为35℃且入口气流设为250cfm。将片剂预热至大约30℃、露点12℃且排气温度30℃。

3.在悬臂上等距离安装两个Graco枪(Graco；部件号948-864)。将液力式喷嘴(Spraying Systems 11001-SS tips)安装到Graco枪上，并将Graco泵(活塞泵)连接到悬浮液供应管上。将悬浮液喷射压力调节在80-100psi的压力下以制造覆盖整个片剂床的扇形喷雾。在锅以10rpm旋转的同时，喷涂递增喷射量的MPA包衣悬浮液直至实现106毫克的平均片剂增重。在每次喷射后进行180-300秒的翻转轻撞周期(没有空气通过该包衣锅)，然后60-180秒的干燥阶段。

制备两个批料以比较该方法的可再现性和稳定性。在该研究中，GCX-1000锅如下文更详细描述的那样由4个挡板和两个配有液力式喷嘴的糖衣喷枪构成。比较溶出状况和重量变化以测定该方法的可再现性。在最终抛光片剂上进行溶出测试。在预定增重下在填充法中进行重量变化测试。据发现，该批料在溶出方面产生与参照产品相当的结果。

为了测定包衣过程中的重量变化，制备三个批料，并在10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％和100％增重下测试重量变化。所有三个批料都产生小于3.5％的最终重量变化。

上述数据表明，该方法稳定且可再现。

本研究中所用的挡板/包衣锅设计

尽管可以根据本发明使用任何包衣锅和挡板设计，图1-5显示了Comp-U-Lab包衣机(实施例2)和本文所述的GCX-1000放大研究中的包衣锅和挡板设计。也参见2006年11月7日提交的美国临时申请系列号No.60/864,726，名称为“Sugar Coating Process and BafflesTherefor”，其经此引用并入本文。

参照图1，在上述设备中使用挡板(10)。挡板(10)包含第一侧面(20)和第二侧面(30)。第一侧面(20)包含三条边缘：顶边(22)、底边(24)和侧边(26)。第一侧面(20)的顶边(22)和底边(24)远离第一侧面(20)的侧边(26)会聚形成第一侧面尖端(28)。在一些实施方案中，第一侧面(20)是平坦或平面的并且没有曲度。

同样参照图1，第二侧面(30)也包含三条边缘：顶边(32)、底边(34)和侧边(36)。第二侧面(30)的顶边(32)和底边(34)远离第二侧面(30)的侧边(36)会聚形成第二侧面尖端(38)。在一些实施方案中，第二侧面(30)以凸起方式从侧边(36)向第二侧面尖端(38)弯曲。

仍然参照图1，第一侧面(20)和第二侧面(30)在各自顶边(22)和(32)处接合，由此形成单个挡板单元(10)，其中第一侧面尖端(28)与第二侧面尖端(38)会聚。在一些实施方案中，侧面(20)和(30)的接合可以由本领域中常用的一种或多种紧固件(未显示)实现。例如，紧固件可以是机械紧固件，如螺栓、螺丝、绞链、铆钉和类似物。此外，紧固件可以包括化学试剂，如胶水、环氧树脂和类似物。或者，第一和第二侧面(20)和(30)所形成的接合可以是无缝的。因此，在一些实施方案中，第一和第二侧面(20)和(30)可以作为单一完整单元制造。

参照图2，第一和第二侧面(20)和(30)的接合产生不小于大约45°，不小于大约50°，不小于大约55°，不小于大约60°，不小于大约65°，不小于大约70°，不小于大约75°，不小于大约80°或不小于大约85°的内角(40)。由第一和第二侧面(20)和(30)形成的内角(40)也不大于大约120°，不大于大约115°，不大于大约110°，不大于大约105°，不大于大约100°或不大于大约95°。在一些实施方案中，该内角为大约90°。在这方面中，术语“大约”是指±1°。参照图1，在一些实施方案中，从第一侧面尖端(28)和/或第二侧面尖端(38)起沿顶边(22)和/或(32)的挡板长度为至少大约6英寸，至少大约8英寸，至少大约10英寸，至少大约12英寸，至少大约14英寸，至少大约16英寸，至少大约18英寸，至少大约20英寸，至少大约24英寸，或更长。在一些实施方案中，选择从第一侧面尖端(28)和/或第二侧面尖端(38)起沿顶边(22)和/或(32)的挡板长度以使第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点与柱面(52)末端之间的间隙如下所述。

也参照图2，挡板(10)的高度为大约1英寸至大约8英寸，或大约5英寸至大约8英寸，或大约7英寸至大约8英寸，或大约2英寸至大约4英寸。本文所用的挡板高度是侧边(26)和侧边(36)的交叉点与表面点之间的距离。本文所用的表面点是指，当挡板置于该表面上时(例如参见图4)，该表面上的在侧边(26)与该表面的交叉点和侧边(36)与该表面的交叉点之间的中点。参照图3，在一些实施方案中，挡板(10)的高度为大约3英寸。在一些实施方案中，挡板(10)的高度为大约6.5英寸。此外，挡板(10)的长度比包衣锅(50)的柱面(52)的宽度短不小于大约1/16英寸，不小于大约1/2英寸，或不小于大约1英寸和不大于大约4英寸，不大于大约3英寸，或不大于大约2英寸，由此在挡板(10)的单一尖端与包衣锅(50)的柱面(52)的边缘之间留下间隙。在这方面中，术语“大约”是指±1/4英寸。

挡板(10)的侧面(20)和(30)可以是多孔或无孔的，并且可以由适用于将药物制剂包衣的任何材料制成，包括但不限于，金属，如不锈钢、塑料、玻璃纤维、Teflon^TM和类似物。在一些实施方案中，侧面(20)和(30)的表面是光滑的。

在一些实施方案中，本发明提供包衣锅(50)。参照图3，包衣锅(50)包含用于接收药物制剂的柱面(52)、与柱面(52)一端接触的外壁(54)、与柱面(52)另一端接触的内壁(56)和至少一个如上所述的挡板(10)。参照图4，挡板(10)的侧面(20)和(30)的侧边(26)和(36)接触包衣锅(50)的内壁(56)或外壁(54)。构成挡板(10)的侧面(20)和(30)的底边(24)和(34)接触包衣锅(50)的柱面(52)。包衣锅(50)可以包含至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个挡板(10)。挡板(10)可以通过技术人员已知的任何方式，包括例如上述那些方式紧固到包衣锅(50)上。

在一些实施方案中，至少一个挡板(10)的由第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点形成的尖端不会延伸柱面(52)的整个宽度。参照图4，这在第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点与柱面(52)的末端之间留出间隙。在一些实施方案中，所有挡板(10)的由第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点形成的尖端不会延伸柱面(52)的整个宽度。

在一些实施方案中，第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点与柱面(52)的末端之间的间隙的距离为从第一侧面尖端(28)和/或第二侧面尖端(38)起沿顶边(22)和/或(32)的挡板长度的大约2％至大约50％；或这种长度的大约2％至大约30％；或这种长度的大约2％至大约20％；或这种长度的大约2％至大约15％；或这种长度的大约10％至大约15％，或这种长度的大约12％至大约13％，或这种长度的大约2％至大约10％。在一些实施方案中，该间隙为这种长度的大约12.5％。

在包衣锅(50)内存在两个或更多个挡板(10)的情况下，在一些实施方案中，至少两个挡板(10)反向取向。参照图3，两个挡板(10)取向成使一个挡板(10)的侧边(26)和(36)接触包衣锅(50)的内壁(56)，而另一挡板(10)的侧边(26)和(36)接触包衣锅(50)的外壁(54)。这种取向也描绘在图4和5中。

在一些实施方案中，如图4中所示，挡板(10)的平面(20)与包衣锅(50)的柱面(52)垂直配向。在另一些实施方案中，挡板(10)的平面(20)可以与包衣锅(50)的柱面(52)呈任何所需角度配向。

在一些实施方案中，本发明提供了包含上述包衣锅(50)的包衣装置(未显示)。包衣装置是技术人员公知的并可购得。合适的包衣装置包括但不限于，24”Comp-U-Lab包衣机(Thomas Engineering，Inc.，Hoffman Estates，IL)和GCX-1000包衣机。

该挡板可以通过制造挡板的标准方法制备。例如，可以利用包衣锅(50)的轮廓制造挡板(10)的模板，如硬纸板、木材或塑料模板。可以依据该模板切割和成型挡板材料，如任何上述材料。在一些实施方案中，可以使用车床实现挡板(10)的成型。挡板(10)可以通过任何方式紧固到包衣锅(50)上。在一些实施方案中，将挡板(10)通过预存的多孔床孔螺丝固定(screwed)到包衣锅(50)中。

实施例2

包衣组合物

使用图1-5中所述的挡板进行药物制剂的示例性包衣

使用尺寸为0.412英寸x 0.225英寸x 0.034英寸的椭圆双凸面形水凝胶基Premarin片剂进行包衣试验。片剂含有0.375％结合雌激素、15％微晶纤维素(Avicel PH 101)、48.51％喷雾干燥的一水合乳糖、27.5％HPMC K100M CR和0.25％硬脂酸镁，并具有120毫克的平均重量，相关标准偏差在0.5至1.4％的范围内。片芯硬度为7至10scu。

观察并监测包衣药物制剂的几个特性，包括例如物理外观、裂化糖衣的百分比，重量变化(在不同增重下)，和所得片剂的MPA的含量均匀性。

表6：填料包衣悬浮液的组成

描述	输入量/片剂(mg)
		Premarin 0.45毫克片芯	120.0

醋酸甲羟孕酮，USP，微粉化@100％(A)	1.59
		蔗糖，NF	96.672
微晶纤维素，NF	0.53
		十二烷基硫酸钠，NF	0.318
聚乙二醇400，NF	1.06
		Povidone K25，USP	5.3
Cab-O-Sil，NF	0.53
		水，USP，纯化(B)	70.67

(A)是指醋酸甲羟孕酮，USP微粉化100％的效力可变，并且必须相应调节在该制剂中的量。如果调节MPA的量，相应地调节蔗糖的量。包括6％过量以补偿包衣过程中的制造损失。

(B)是指在加工过程中除去

表7：彩色包衣悬浮液的组成

描述	输入量/片剂(mg)
		Premarin/MPA(0.45/1.5毫克)填充片剂	226
蔗糖，NF	23.4904
		二氧化钛，USP	0.7692
Povidone K25，USP	0.6154
		Cab-O-Sil，NF	0.1250
水，USP，纯化(A)	13.4615

(A)是指在加工过程中除去

表8：抛光悬浮液的组成

描述	输入量/片剂(mg)
		Premarin/MPA(0.45/1.5毫克)着色片剂	251
巴西棕榈蜡，NF，#120	0.222
		矿油精，无臭(A)	0.469

(A)是指在加工过程中除去

制造法

MPA填料悬浮液制备

使用下列步骤制备MPA填料悬浮液：

1)在尺寸适当的加套容器中加入纯净水；在用高剪切混合机混合的同时，将水加热至65℃±5℃并加入蔗糖；再加热至65℃；混合直至所有蔗糖溶解。

2)将上述溶液冷却至40-45℃；使用高剪切混合机向该涡流中缓慢加入聚乙二醇、Povidone K25、微晶纤维素和Cab-O-Sil；使用高剪切混合机将上述溶液再混合1分钟。

3)在用高剪切混合机混合的同时，将上述悬浮液冷却至35-39℃并缓慢加入十二烷基硫酸钠和MPA。

4)使用低剪切混合机连续混合，同时在整个施用过程中使槽温度保持在35℃至39℃。

使用Comp-U-Lab包衣机涂施MPA填料悬浮液

1)向带有不同设计的挡板的24”多孔包衣锅中装入大约33,333个水凝胶Premarin片芯。

2)将入口温度设为40℃且入口气流设为75cfm；将片剂预热至大约30℃、露点11℃且排气温度35℃。

3)在锅以18rpm旋转的同时，通过注射器涂施递增喷射量的MPA填料悬浮液直至实现106毫克的平均片剂增重；在每次喷射后进行180-300秒的翻转轻撞周期(没有空气通过该包衣锅)，然后60-180秒的干燥阶段。

放大至GCX-1000时MPA填料悬浮液的涂施

1)向带有不同设计的挡板的GCX-1000包衣机锅中装入大约166,666个水凝胶Premarin片芯.

2)将入口温度设为35℃且入口气流设为250cfm；将片剂预热至大约30℃、露点12℃且排气温度30℃。

3)在悬臂上等距离安装两个Graco枪；将液力式喷嘴(SprayingSystems 11001-SS tips)安装到Graco枪上；将Graco泵(活塞泵)连接到悬浮液供应管上；将悬浮液喷射压力调节在80-100psi的压力下以制造覆盖整个片剂床的扇形喷雾；在锅以10rpm旋转的同时，喷涂递增喷射量的MPA填料悬浮液直至实现106毫克的平均片剂增重；在每次喷射后进行180-300秒的翻转轻撞周期(没有空气通过该包衣锅)，然后60-180秒的干燥阶段。

着色悬浮液制备

1)在尺寸适当的加套容器中加入纯净水；在用高剪切混合机混合的同时，将水加热至65℃±5℃并加入蔗糖；再加热至65℃；继续搅拌直至所有蔗糖溶解。

2)加入Povidone和二氧化钛；使用高剪切混合机混合以确保均匀悬浮。

3)加入Cab-O-Sil，并使用高剪切混合机混合以制造均匀悬浮液。

4)将该悬浮液冷却至35-39℃。

5)使用低剪切混合机连续混合，同时在整个施用过程中使槽温度保持在35℃至39℃。

着色悬浮液涂施

1)在安装在Comp-U-Lab包衣机中的带有特殊设计挡板的24”多孔包衣锅中装入大约33,333个Premarin/MPA填充片剂。

2)将入口温度设为40℃且入口气流设为75cfm；将片剂预热至大约30℃、露点11℃且排气温度35℃。

3)该锅在大约18rpm下旋转的同时，施加递增喷射量的着色悬浮液直至实现25毫克的平均片剂增重；在每次喷射后进行180-300秒的翻转轻撞周期(没有空气通过该包衣锅)，然后60-180秒的干燥阶段。

抛光剂的制备和涂施

1)通过在剧烈搅拌下将巴西棕榈蜡，NF，#120悬浮在无臭矿油精中，制备抛光用悬浮液。

2)将该抛光用悬浮液施加到翻滚的片剂上；继续翻滚直至获得令人满意的光泽。

物理外观评测和片剂裂化百分比

通过在包衣进程中目测或用放大镜观察片剂表面的表面异常，检查片剂的物理外观。在多数情况下，糖衣旨在改进片剂的外观。任何后继着色和抛光法的品质高度取决于底填料包衣的均匀性。因此，确保填充片剂未裂化或碎裂是重要的。

评测用不同挡板制成的批料的物理外观和裂化片剂百分比。结果显示在表9中。使用本发明的包衣料和图1至5的挡板包衣的片剂产生具有精致外观和低裂化片剂百分比的片剂。

对于片剂裂化研究，使包衣片剂沿管滑落到不锈钢烧杯中。这一过程重复四次。随后，检查糖衣的裂纹百分比。结果报道在下表9中。

表9

在106毫克目标增重下包衣的片剂的物理外观、裂化率和重量变化

物理外观	裂化率(％)	重量变化(％)
			优异	3	2.26

本申请要求2006年11月7日提交的美国临时申请系列号No.60/864,718的优先权，其全文经此引用并入本文。

本文中引用或描述的各专利、专利申请和出版物，包括书籍的公开内容均全文经此引用并入本文。除本文所述的那些外，本发明的各种修改是本领域技术人员根据上述说明显而易见的。这类修改也拟落在所附权利要求书的范围内。

Claims (49)

1.包含芯材和位于其上的至少一层包衣的固体剂型，其中该包衣包含：

大约30重量％至大约95重量％的至少一种糖；

大约0.3重量％至大约0.8重量％的至少一种稀释剂/粘合剂；

大约0.28重量％至大约0.4重量％的至少一种表面活性剂；

大约4重量％至大约6重量％的至少一种粘合剂；

任选地，最多大约5重量％的量的至少一种增塑剂；

任选地，最多大约3重量％的量的助流剂；和

任选地，最多大约10重量％的量的治疗剂。

2.权利要求1的固体剂型，其中稀释剂/粘合剂与粘合剂不相同。

3.权利要求1或2的固体剂型，其中该包衣包含：大约70重量％至大约95重量％的至少一种糖。

4.权利要求3的固体剂型，其中该包衣包含：大约87重量％至大约94重量％的至少一种糖。

5.权利要求1至4任一项的固体剂型，其中包衣包含大约0.4重量％至大约0.6重量％的至少一种稀释剂/粘合剂。

6.权利要求1至5任一项的固体剂型，其中该包衣包含大约0.28重量％至大约0.32重量％的至少一种表面活性剂。

7.权利要求1至6任一项的固体剂型，其中该包衣包含大约0.5重量％至大约1.5重量％的至少一种增塑剂。

8.权利要求1至7任一项的固体剂型，其中该包衣包含最多大约1重量％的助流剂。

9.权利要求1至8任一项的固体剂型，其中该包衣包含最多大约0.5重量％的助流剂。

10.权利要求1至9任一项的固体剂型，其中在该包衣中，粘合剂的重量百分数与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约8∶1至大约12∶1。

11.权利要求10的固体剂型，其中在该包衣中，粘合剂的重量百分数与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约10∶1。

12.权利要求1至11任一项的固体剂型，其中在该包衣中，粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约12∶1至大约20∶1。

13.权利要求12的固体剂型，其中在该包衣中，粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约15∶1至大约18∶1。

14.权利要求13的固体剂型，其中在该包衣中，粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约16∶1至大约17∶1。

15.权利要求1至14任一项的固体剂型，其中在该包衣中，稀释剂/粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约1.2∶1至大约2∶1。

16.权利要求15的固体剂型，其中在该包衣中，稀释剂/粘合剂的重量百分数与表面活性剂的重量百分数的比率为大约1.5∶1至大约1.8∶1。

17.权利要求1至16任一项的固体剂型，其中在该包衣中，粘合剂的重量百分数；与表面活性剂的重量百分数；与稀释剂/粘合剂的重量百分数的比率为大约10∶0.6∶1。

18.权利要求1至17任一项的固体剂型，其中增塑剂、助流剂和治疗剂各自存在于该包衣中。

19.根据权利要求1至18任一项的固体剂型，其中在该包衣中，糖包含蔗糖。

20.根据权利要求1至19任一项的固体剂型，其中在该包衣中，稀释剂/粘合剂包含微晶纤维素。

21.根据权利要求1至20任一项的固体剂型，其中在该包衣中，表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。

22.根据权利要求1至21任一项的固体剂型，其中在该包衣中，粘合剂包含聚乙烯基吡咯烷酮。

23.根据权利要求1至22任一项的固体剂型，其中在该包衣中，在存在增塑剂时，其包含聚乙二醇。

24.根据权利要求1至23任一项的固体剂型，其中在该包衣中，在存在助流剂时，其包含二氧化硅。

25.根据权利要求1至24任一项的固体剂型，其中在该包衣中，在存在治疗剂时，其包含黄体酮。

26.根据权利要求1至24任一项的固体剂型，其中在该包衣中，在存在治疗剂时，其包含醋酸甲羟孕酮。

27.根据权利要求1至25任一项的固体剂型，其中芯材包含结合雌激素。

28.根据权利要求1至26任一项的固体剂型，进一步包含彩色包衣。

29.包含水和固体组分的水性组合物，其中：

该固体组分包含：

固体组分的大约30重量％至大约95重量％的量的至少一种糖；

固体组分的大约0.3重量％至大约0.8重量％的量的至少一种稀释剂/粘合剂；

固体组分的大约0.28重量％至大约0.4重量％的量的至少一种表面活性剂；

固体组分的大约4重量％至大约6重量％的量的至少一种粘合剂；

任选地，固体组分的最多大约5重量％的量的至少一种增塑剂；

任选地，固体组分的最多大约3重量％的量的至少一种助流剂；和

任选地，固体组分的最多大约10重量％的量的治疗剂；

其中水构成该水性组合物的大约30重量％至大约50重量％。

30.权利要求29的水性组合物，其中该固体组分包含大约70重量％至大约95重量％的糖。

31.权利要求29的水性组合物，其中该固体组分包含大约87重量％至大约94重量％的糖。

32.权利要求29至31任一项的水性组合物，其中该固体组分包含大约0.3重量％至大约0.8重量％的稀释剂/粘合剂。

33.权利要求29至31任一项的水性组合物，其中该固体组分包含大约0.4重量％至大约0.6重量％的稀释剂/粘合剂。

34.权利要求29至33任一项的水性组合物，其中该固体组分包含大约0.28重量％至大约0.4重量％的表面活性剂。

35.权利要求29至33任一项的水性组合物，其中该固体组分包含大约0.28重量％至大约0.32重量％的表面活性剂。

36.权利要求29至35任一项的水性组合物，其中该固体组分包含大约4重量％至大约6重量％的粘合剂。

37.权利要求29至36任一项的水性组合物，其中该固体组分任选包含大约0.5重量％至大约1.5重量％的增塑剂。

38.权利要求29至37任一项的水性组合物，其中该固体组分任选包含最多大约1重量％的助流剂。

39.权利要求29至38任一项的水性组合物，其中该固体组分任选包含最多大约5重量％的治疗剂。

40.权利要求29至39任一项的水性组合物，其中该固体组分所含的糖包含蔗糖。

41.权利要求29至40任一项的水性组合物，其中该固体组分所含的稀释剂/粘合剂包含微晶纤维素。

42.权利要求29至41任一项的水性组合物，其中该固体组分所含的表面活性剂包含十二烷基硫酸钠。

43.权利要求29至42任一项的水性组合物，其中该固体组分所含的粘合剂包含聚乙烯基吡咯烷酮。

44.权利要求29至43任一项的水性组合物，其中该固体组分所含的治疗剂包含黄体酮。

45.权利要求29至44任一项的水性组合物，其中该固体组分所含的治疗剂在存在时包含醋酸甲羟孕酮。

46.权利要求29至45任一项的水性组合物，其中该固体组分包含各自存在于该固体组分中的增塑剂、助流剂和治疗剂。

47.制备固体剂型的方法，包括用权利要求29至46任一项的水性组合物包覆芯材。

48.权利要求47的方法，进一步包括在包衣芯材上施加彩色包衣、抛光包衣，或彩色包衣与抛光包衣的步骤。

49.权利要求47或48的方法的产物。

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