KR20090076963A - 당 코팅 및 이의 방법 - Google Patents

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KR20090076963A
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존 크레세빅
시에탈 쿨카르니
슈잉 류
니자무딘 바크시
로빈 에네버
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 정제, 알약, 과립 및 그레인과 같은 고체 조제약을 코팅하는데 이용하기에 적합한 당-함유 조성물을 제공한다. 상기 조성물로 코팅된 투약물 형태와 같이, 그러한 코팅을 이용하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 컨쥬게이트된 에스트로겐 및 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론을 포함하는 당 코팅된 정제를 제공한다.
당 코팅

Description

당 코팅 및 이의 방법{SUGAR COATINGS AND METHODS THEREFOR}
본 발명은 전반적으로 약학 제형에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 정제, 알약, 과립 및 그레인 (grain) 과 같은 고체 조제약을 코팅하는데 이용하기에 적합한 당-함유 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물로 코팅된 투약물 형태와 같이, 그러한 코팅을 이용하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 컨쥬게이트된 에스트로겐 및 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론을 포함하는 당 코팅된 정제를 제공한다.
당 코팅은 수십년 동안 널리 알려져 있었으며, 여전히 제과 산업에서 많이 이용되고 있다. 불행하게도, 당 코팅은 다단계의 지루한 공정이고, 숙련된 인력의 사용에 크게 의지한다. 따라서, 약학 산업은 약물 개발을 위해 이 공정을 충분히 활용하지 않고 있다. 그러나, 신규한 처리 기술이 코팅 공정에 관여하는 사람의 개인 능력에 의존하게 하는 당 코팅의 여러 측면을 개선하여, 다시 한번 약학 산업을 위한 다른 선택으로 활용되고 있다. 그러므로, 현재까지 당 코팅이 근대 필름 코팅 절차에 비해 더 오랜 처리 시간과 같은 단점에도 불구하고 코팅 과정으로서 중요성을 유지하고 있다.
고전적으로, 당 코팅은 회전하는 중실 (solid) 스테인리스강 팬에서 행해졌 다. 그러나, 과정의 근대화 동안, 긴 코팅 사이클 동안 정제에 달라붙는 수크로오스 결정의 양을 감소시키기 위해, 약학 당 코팅은 중실 팬으로부터 천공성 (perforated) 팬으로 이동하였다. 또한, 천공성 코팅 팬은 팬 내 정제 베드 (bed) 를 가로지르는 더 효과적인 공기 통로를 허용하여, 정제가 더 우아해지고 처리 시간이 더 짧아진다는 점에서 유리한 것으로 밝혀졌다.
당 코팅 공정은 실링 (sealing), 서브코팅 (sub-coating) 과 같은 다양한 단계로 이루어지는데, 서브코팅은 선택적이며 또한 최종 코팅 및/또는 착색 코팅 전에 에지를 둥글게 하기 위한 불활성물질 충전 (inert filling) 으로 생각된다. 과거에는, 착색 단계 후 매우 우아한 표면 다듬질을 위한 마무리 단계 뿐만 아니라, 표면의 착색 준비를 위해 연화 (smoothing) 단계가 또한 채용되었다. 제 1 단계, 즉 실링 단계는 수지의 알코올성 용액, 예컨대 셸락 (shellac) 의 도포를 포함한다. 정제의 모든 표면을 덮기 위해, 정제 베드에 충분한 코팅이 도포된다. 정제가 팬에 달라붙는 것을 방지하기 위해, 활석 또는 황산칼슘이 사용된다. 중량 획득 증가 (weight gain increase) 의 대부분은, 불활성물질 충전으로도 알려져 있는 다음 단계, 즉 서브코팅 단계에서 이루어진다. 활성 오버코트를 원한다면, 여기서 코팅 현탁액에 활성 약물을 추가하는 부가적인 단계를 도입할 수 있다. R.J. Barcomb 의 미국특허 제 5,547,948 호, 제 5,759,576 호 및 제 5,759,577 호 참조. 이는 상호작용하는 두 활성물질, 즉 정제 코어 내 하나의 활성물질과 코팅 내 하나의 활성물질을 분리시키거나 또는 코팅으로부터 활성 성분의 즉시 방출을 갖도록 하기 위함이다. 정제를 미적으로 호감이 가도록 만들기 위해, 수용성 염료 또는 비수용성 레이크가 착색 코팅 단계에 혼입될 수 있다. 마지막으로, 정제에 최종 광택을 부여하기 위해, 미네랄 스피릿과 같은 유기 용매에 분산된 왁스, 예컨대 카르나우바 왁스가 광택 팬에서 코팅된 정제에 도포된다.
종래 당 코팅의 단점 중 하나는, 오버코트에 균일하고 매끄러운 표면을 제공하기 위해 서브코팅 또는 불활성물질 충전 단계가 필요하다는 것이다. 정제의 형상은 매우 중요한 역할을 하는데 (거의 둥근 정제의 경우에는 덜 중요할 수 있음), 에지를 갖는 정제의 경우 필요하다. 둥글고 매우 볼록한 정제는 계랸형 정제보다 코팅하기 훨씬 용이하지만, 실제로 현탁액 특성에 의존한다. 이 과정은 종종 시간 소비적이고 지루하다.
당 코팅의 다른 곤란한 점은 코팅의 크래킹이 발생하기 쉽다는 것이다. 크래킹의 잠재적인 이유로는, 부적당한 가소화 또는 결합제 또는 과잉 염색에 의해 심해지는 코팅의 낮은 기계적 강도; 코어와 코팅 사이의 열 또는 습기 팽창 특성의 차; 및 압착 후 코어의 연장된 탄성 회복이 포함된다.
종래 당 코팅의 단점을 처리하는 개선된 당 코팅 및 그의 제조 방법에 대한 요구가 존재함을 알 수 있다. 본 발명은 다른 목적뿐만 아니라 이러한 목적을 의도한 것이다.
본 발명은, 오버코트에 균일하고 매끄러운 표면을 제공하기 위한 서브코팅 또는 불활성물질 충전 단계의 필요성을 제거하고 정제 코어의 직접 코팅을 가능하게 하는, 정제 등의 당 코팅을 위한 조성물 및 공정을 제공한다. 따라서, 본 발명의 공정은 종래의 당 코팅 공정보다 더 경제적이고 더 효율적이다. 본 발명의 공정의 다른 이점은 코팅된 정제의 크래킹의 감소이다.
본 발명은 여기서 설명하는 조성에 따른 코팅을 포함하는 투약물 형태를 또한 제공한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 코어 물질 및 그 코어 물질상에 배치된 적어도 하나의 코팅을 포함하는 투약물 형태가 제공되는데, 상기 코팅은,
약 30 중량% ∼ 약 95 중량% 의 적어도 하나의 당;
약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 의 적어도 하나의 희석제/결합제;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 의 적어도 하나의 계면활성제;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 적어도 하나의 결합제;
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 적어도 하나의 가소제;
선택적으로, 약 3 중량% 이하의 유동화제 (glidant); 및
선택적으로, 약 10 중량% 이하의 치료제를 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, 코팅은,
약 70 중량% ∼ 약 95 중량% 의 적어도 하나의 당;
약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 의 적어도 하나의 희석제/결합제;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 의 적어도 하나의 계면활성제;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 적어도 하나의 결합제;
선택적으로, 약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 적어도 하나의 가소제;
선택적으로, 약 1 중량% 이하의 유동화제; 및
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성된다.
일부 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 8 : 1 ∼ 약 12 : 1, 또는 약 10 : 1 이다.
일부 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 12 : 1 ∼ 약 20 : 1, 또는 약 15 : 1 ∼ 약 18 : 1, 또는 약 16 : 1 ∼ 약 17 : 1 이다.
일부 실시형태에서, 코팅에서 희석제/결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 1.2 : 1 ∼ 약 2 : 1, 또는 약 1.5 : 1 ∼ 약 1.8 : 1 이다.
일부 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 10 : 0.6 : 1 이다.
일부 다른 실시형태에서, 코팅은,
약 87 중량% ∼ 약 94 중량% 의 적어도 하나의 당;
약 0.4 중량% ∼ 약 0.6 중량% 의 적어도 하나의 희석제/결합제;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.32 중량% 의 적어도 하나의 계면활성제;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 적어도 하나의 결합제;
약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 적어도 하나의 가소제;
선택적으로, 약 1 중량% 이하의 유동화제; 및
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성된다.
그러한 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 8 : 1 ∼ 약 12 : 1, 또는 약 10 : 1 이다.
일부 다른 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 12.5 : 1 ∼ 약 20 : 1, 또는 약 15 : 1 ∼ 약 18 : 1, 또는 약 16 : 1 ∼ 약 17 : 1 이다.
일부 다른 실시형태에서, 코팅에서 희석제/결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 1.25 : 1 ∼ 약 2 : 1, 또는 약 1.5 : 1 ∼ 약 1.8 : 1 이다.
일부 다른 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 10 : 0.6 : 1 이다.
일부 실시형태에서, 가소제, 유동화제, 및 치료제가 코팅에 각각 존재한다.
일부 실시형태에서, 코어 물질은 컨쥬게이트된 에스트로겐을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투약물 형태는 1 이상의 부가적인 코팅, 예컨대 컬러 코팅 및/또는 광택 코팅을 또한 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 투약물 형태를 제조하는데 유용한 수성 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 수성 조성물은 고체 성분 및 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 성분은,
고체 성분의 약 30 중량% ∼ 약 95 중량% 인 적어도 하나의 당;
고체 성분의 약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 인 적어도 하나의 희석제/결합제;
고체 성분의 약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 인 적어도 하나의 계면활성제;
고체 성분의 약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 인 적어도 하나의 결합제;
선택적으로, 고체 성분의 약 5 중량% 이하인 적어도 하나의 가소제;
선택적으로, 고체 성분의 약 3 중량% 이하인 적어도 하나의 유동화제; 및
선택적으로, 고체 성분의 약 10 중량% 이하인 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성되며, 물은 수성 조성물의 약 30 중량% ∼ 약 50 중량% 의 양으로 존재한다.
일부 다른 실시형태에서, 고체 성분은,
약 70 중량% ∼ 약 95 중량% 의 당;
약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 의 희석제/결합제;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 의 계면활성제;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 결합제;
선택적으로, 약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 가소제;
선택적으로, 약 1 중량% 이하의 유동화제; 및
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성된다.
일부 다른 실시형태에서, 고체 성분은,
약 87 중량% ∼ 약 94 중량% 의 당;
약 0.4 중량% ∼ 약 0.6 중량% 의 희석제/결합제;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.32 중량% 의 계면활성제;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 결합제;
약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 가소제;
선택적으로, 약 1 중량% 이하의 유동화제; 및
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성된다.
본 발명의 수성 조성물의 투약물 형태 및 고체 성분의 일부 실시형태에서, 당은 수크로오스를 포함하거나 또는 이로 구성되고; 희석제/결합제는 미세결정 셀룰로오스를 포함하거나 또는 이로 구성되며; 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하거나 또는 이로 구성되고; 결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함하거나 또는 이로 구성된다. 일부 그러한 실시형태에서, 가소제는, 존재하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하거나 또는 이로 구성되고; 유동화제는, 존재하는 경우, 실리카를 포함하거나 또는 이로 구성되며; 치료제는, 존재하는 경우, 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 수성 조성물의 고체 성분에서, 결합제, 계면활성제 및 결합제의 중량% 들의 비는 상기한 바와 같다.
본 발명은 투약물 형태를 준비하기 위한 공정을 또한 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 공정은 코어 물질을 본 발명의 수성 조성물로 코팅하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 공정은 코팅된 코어 물질에 1 이상의 부가적인 코팅, 예컨대 컬러 코팅, 광택 코팅 또는 컬러 코팅과 광택 코팅을 도포하는 단계를 또한 포함한다.
본 발명의 각 투약물 형태의 일부 실시형태에서, 코어 물질은 적어도 하나의 치료제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 에스트로겐은 컨쥬게이트된 에스트로겐이다. 일부 실시형태에서, 투약물 형태의 코팅은 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함한다.
본 발명은 여기서 설명하는 공정의 생성물을 또한 제공한다.
본원에서 농도, 양, %, 및 다른 숫자로 된 데이터는 범위 형식으로 표현될 수 있다. 그러한 범위 형식은 단지 편의 및 간결화를 위해 사용되는 것이며, 따라서 범위의 한계로서 명시된 수치뿐만 아니라, 마치 각 수치 및 하위범위 (sub-range) 가 명시된 것처럼 범위에 포함되는 각 수치 및 하위범위를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
일예로써, "약 1 중량% ∼ 약 10 중량%"라는 농도 범위는, 약 1 중량% ∼ 약 10 중량% 라는 명시된 농도뿐만 아니라 명시된 범위 내에 있는 개별 농도 및 하위범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 2 중량%, 5 중량%, 및 8 중량% 와 같은 개별 농도, 및 1 중량% ∼ 3 중량%, 5 중량% ∼ 9 중량% 등의 하위범위가 이 수치 범위에 포함된다. 동일한 원리가 단 하나의 수치를 인용하는 범위에 적용된다.
이와 유사하게, "약 10 중량% 미만" 또는 "약 5 중량% 이하"와 같이 기재되어 있는 개방형 범위는, 이상에서 설명한 바와 같이 모든 값과 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 개방형 범위에 의해 명확히 인용되지 않은 한계에 대해 기능적 제한이 존재할 수 있다는 것과, 명확히 인용되어 있지는 않지만, 그러한 제한이 본래 본 발명의 개시내용의 일부로서 포함된다는 것을 이해해야 한다. 그러한 해석은 설명하는 범위의 폭이나 특성에 관계없이 적용되어야 한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 코어 물질 및 그 코어물질상에 배치된 적어도 하나의 코팅을 포함하는 투약물 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 코팅은,
약 30 중량% ∼ 약 95 중량% 의 적어도 하나의 당;
약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 의 적어도 하나의 희석제/결합제;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 의 적어도 하나의 계면활성제;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 적어도 하나의 결합제;
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 적어도 하나의 가소제;
선택적으로, 약 3 중량% 이하의 유동화제 (glidant); 및
선택적으로, 약 10 중량% 이하의 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성된다.
일부 다른 실시형태에서, 코팅은,
약 70 중량% ∼ 약 95 중량% 의 적어도 하나의 당;
약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 의 적어도 하나의 희석제/결합제;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 의 적어도 하나의 계면활성제;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 적어도 하나의 결합제;
선택적으로, 약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 적어도 하나의 가소제;
선택적으로, 약 1 중량% 이하의 유동화제; 및
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성된다.
일부 바람직한 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 8 : 1 ∼ 약 12 : 1, 바람직하게는 약 10 : 1 이다.
일부 다른 바람직한 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 12 : 1 ∼ 약 20 : 1, 바람직하게는 약 15 : 1 ∼ 약 18 : 1, 더욱 바람직하게는 약 16 : 1 ∼ 약 17 : 1 이다.
일부 실시형태에서, 코팅에서 희석제/결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 1.2 : 1 ∼ 약 2 : 1, 바람직하게는 약 1.5 : 1 ∼ 약 1.8 : 1 이다.
일부 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 10 : 0.6 : 1 이다.
일부 다른 실시형태에서, 코팅은,
약 87 중량% ∼ 약 94 중량% 의 적어도 하나의 당;
약 0.4 중량% ∼ 약 0.6 중량% 의 적어도 하나의 희석제/결합제;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.32 중량% 의 적어도 하나의 계면활성제;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 적어도 하나의 결합제;
약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 적어도 하나의 가소제;
선택적으로, 약 1 중량% 이하의 유동화제; 및
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성된다.
그러한 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 바람직하게는 약 8 : 1 ∼ 약 12 : 1, 바람직하게는 약 10 : 1 이다.
다른 그러한 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 바람직하게는 약 12.5 : 1 ∼ 약 20 : 1, 바람직하게는 약 15 : 1 ∼ 약 18 : 1, 바람직하게는 약 16 : 1 ∼ 약 17 : 1 이다.
다른 그러한 실시형태에서, 코팅에서 희석제/결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 바람직하게는 약 1.25 : 1 ∼ 약 2 : 1, 바람직하게는 약 1.5 : 1 ∼ 약 1.8 : 1 이다.
상기한 투약물 형태 각각의 일부 바람직한 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 10 : 0.6 : 1 이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 코어 물질 및 그 코어 물질상에 배치된 적어도 하나의 코팅을 포함하는 투약물 형태를 제공하는데, 상기 코팅은,
약 87 중량% ∼ 약 94 중량% 의 적어도 하나의 당;
약 0.4 중량% ∼ 약 0.6 중량% 의 미세결정 셀룰로오스;
약 0.28 중량% ∼ 약 0.32 중량% 의 나트륨 라우릴 술페이트;
약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 폴리비닐피롤리돈;
약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 적어도 하나의 가소제;
선택적으로, 약 1 중량% 이하의 유동화제; 및
선택적으로, 약 5 중량% 이하의 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하거나 또는 이들로 구성되고, 상기 코어 물질은 컨쥬게이트된 에스트로겐을 포함한다. 일부 그러한 실시형태에서, 당은 수크로오스를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 다른 그러한 실시형태에서, 당은 수크로오스를 포함하거나 또는 이로 구성되고; 가소제는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하거나 또는 이로 구성되고; 결합제는 Povidone K25 를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 다른 그러한 실시형태에서, 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 10 : 0.6 : 1 이다.
본 발명의 조성물은 투약물 형태를 제조하기 위해 코어 물질을 코팅하는데 사용하기에 특히 적합하다. "코어 물질"이라는 용어는 임의의 정제, 캐플릿, 입자, 미분화 입자, 미립자, 펠릿, 알약, 코어, 분말, 과립, 입상물 (granulate), 작은 덩어리, 시드 (seed), 스팩 (speck), 구체, 결정, 비드, 응집체, 이의 혼합물 등을 가리킨다. 전형적으로, 바람직한 코어 물질은, 예컨대 천공성 코팅 팬 내에서 정제의 약간의 이동을 수반하는 시스템에서 효과적으로 코팅되도록 물리적 그리고 화학적으로 충분히 안정한 형태이다.
바람직한 실시형태에서, 코어 물질은 정제의 형태로 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "정제"는, 적절한 희석제를 갖거나 또는 갖지 않는 치료제를 포함하는 고체 약학 투약물 형태를 가리키며, 이는 본 기술분야의 당업자에게 널리 알려진 압축법 또는 성형법에 의해 제조된다. 정제를 형성하는 적절한 방법은, 예컨대 문헌 [Edward M Rudnick 등, "Oral Solid Dosage Forms" (Remington 내): Science and Practice of Pharmacy, 제 20 판, 제 45 장, Alfonso R. Gennaro 저, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000)] 에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로써 인용된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 코어 물질은 압축법에 의해 형성된 정제이다.
가장 흔하게는, 코어 물질이 하나 이상의 치료제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치료제" 는 생체 내에서 치료적 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 물질을 의미한다. 치료제는 중성이거나, 또는 양전하 또는 음전하로 하전될 수 있다. 적절한 약학 제제의 예에는, 특히, 진단 제제, 조제약, 약물, 합성 유기 분자, 단백질, 펩티드, 비타민 및 스테로이드가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한" 은, 본 발명의 조성물에 사용되는 경우 (조성물이 경구 경로에 의해 투여되는 경우를 포함), 환자에게 일반적으로 비독성이거나 또는 유해하지 않은 물질을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "환자" 는 포유류를 포함하는 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "부형제" 는 용적 (bulk) 을 제공하고, 만족할만한 가공 및 압축 특징을 부여하고, 용해 속도의 조절을 돕고/돕거나 다르게는 코어 물질에 부가적인 바람직한 물리적 특징을 제공하는 성분을 의미한다. 상기 용어에는, 예를 들어, [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D. C. 및 The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England (1986)]에 기술된 바와 같은 당업자에게 널리 공지된, 예를 들어, 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제가 포함되는데, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 적절한 부형제에는, 예를 들어, 셀룰로오스계 물질, 예컨대, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 카르복시메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 및 이의 유도체 및 염; 기타 유기 화합물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 탈크, 락토오스 및 기타 당 (상기 기술된 바와 같음), 아카시아, 덱스트린, 알긴산, 에틸셀룰로오스 수지, 젤라틴, 구아 검, 메틸셀룰로오스, 전호화된(pregelatinized) 전분, 나트륨 알기네이트, 전분, 제인, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리딘-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 아세테이트-크로톤산 공중합체 및 에틸 아크릴레이트-메타크릴레이트산 공중합체; 가소제, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리메틸올프로판, 폴리에틸렌 글리콜 중합체, 디부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세리드, 디에틸프탈레이트, 트리아세틴, 글리세릴트리아세테이트, 아세틸트리에틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트; 및 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 벤조에이트 및 나트륨 아세테이트의 혼합물, 나트륨 클로라이드, 류신 및 Carbowax® 4000 이 포함될 수 있다.
다양한 치료제가 코어 물질에 이용될 수 있다. 치료제의 구체예에는 하기가 포함되는데, 이에 제한되는 것은 아니다 : 아세타졸아미드, 아세토헥사미드, 아크리바스틴, 알라트로플록사신, 알부테롤, 알클로페낙, 알록시프린, 알프로스타딜, 아모디아퀸, 암포테리신, 아밀로바르비탈, 아스피린, 아토르바스타틴, 아토바쿠온, 바클로펜, 바르비탈, 베나제프릴, 베자피브레이트, 브롬페낙, 부메타니드, 부토바르비탈, 칸데사르탄, 카프사이신, 카프토프릴, 세파졸린, 셀레콕시브, 세파드린, 세팔렉신, 세리바스타틴, 세트리진, 클로르암부실, 클로로티아지드, 클로르프로파미드, 클로르탈리돈, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리노피브레이트, 클록사실린, 크로모글리케이트, 크로몰린, 단트롤렌, 디클로로펜, 디클로페낙, 디클록사실린, 디쿠마롤, 디플루니살, 디멘히드리네이트, 디발프로엑스, 도큐세이트, 드로나비놀, 에녹시몬, 에날라프릴, 에녹사신, 엔로플록사신, 에팔레스타트, 에포사르탄, 필수 지방산, 에스트라무스틴, 에타크린산, 에토토인, 에토돌락, 에토포시드, 펜부펜, 페노프로펜, 펙소페나딘, 플루코나졸, 플루비프로펜, 플루바스타틴, 포시노프릴, 포스페니토인, 푸마길린, 푸로세미드, 가바펜틴, 겜피브로질, 글리클라지드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 글리부리드, 글리메피리드, 그레파플록사신, 이부페낙, 이부프로펜, 이미페넴, 인도메타신, 일베사르탄, 이소트레티노인, 케토프로펜, 케토롤락, 라모트리긴, 레보플록사신, 리시노프릴, 로메플록사신, 로사르탄, 로바스타틴, 메클로페남산, 메페남산, 메살아민, 메토트렉세이트, 메톨라존, 몬테루카스트, 날리딕스산, 나프록센, 나타마이신, 니메술리드, 니트로푸란토인, 비필수 지방산, 노르플록사신, 니스타틴, 오플록사신, 옥사실린, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 페니실린, 펜토바르비탈, 페르플록사신, 페노바르비탈, 페니토인, 피오글리타존, 피록시캄, 프라미펙솔, 프란루카스트, 프라바스타틴, 프로베네시드, 프로부콜, 프로포폴, 프로필티오우라실, 퀴나프릴, 라베프라졸, 레파글리니드, 리팜핀, 리파펜틴, 스파르플록사신, 술파벤즈아미드, 술파세타미드, 술파디아진, 술파독신, 술파메라진, 술파메톡사졸, 술파푸라졸, 술파피리딘, 술파살라진, 술린닥, 술파살라진, 술티아메, 텔미사르탄, 테니포시드, 테르부탈린, 테트라히드로칸나비놀, 티로피반, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨카폰, 톨메틴, 트레티노인, 트로글리타존, 트로바플록사신, 운데센산, 우르소디옥시콜산, 발프로산, 발사르탄, 반코마이신, 베르테포르핀, 비가바트린, 비타민 K-S (II) 및 자피르루카스트. 부가적인 치료제에는 아바카비르, 아세부톨롤, 아크리바스틴, 알라트로플록사신, 알부테롤, 알벤다졸, 알펜타닐, 알프라졸람, 알프레놀롤, 아만타딘, 아미롤리드, 아미노글루테티미드, 아미오다론, 아미트립틸린, 암로디핀, 아모디아퀸, 아목사핀, 암페타민, 암포테리신, 암프레나비르, 암리논, 암사크린, 아포모르핀, 아스테미졸, 아테놀롤, 아트로핀, 아자티오프린, 아젤라스틴, 아지트로마이신, 바클로펜, 베네타민, 베니디핀, 벤즈헥솔, 벤즈니다졸, 벤즈트로핀, 비페리덴, 비사코딜, 비산트렌, 브로마제팜, 브로모크립틴, 브롬페리돌, 브롬페니라민, 브로티졸람, 부프로피온, 부테나핀, 부토코나졸, 캄벤다졸, 캄프토테신, 카르비녹사민, 세파드린, 세팔렉신, 세트리진, 신나리진, 클로람부실, 클로르페니라민, 클로르프로구아닐, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로로퀸, 시메티딘, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클레마스틴, 클레미졸, 클렌부테롤, 클로파지민, 클로미펜, 클로나제팜, 클로피도그렐, 클로자핀, 클로티아제팜, 클로트리마졸, 코데인, 시클리진, 시프로헵타딘, 다카르바진, 다로디핀, 데코퀴네이트, 델라비르딘, 데메클로-시클린, 덱삼페타민, 덱스클로르페니라민, 덱스펜플루라민, 디아모르핀, 디아제팜, 디에틸프로피온, 디히드로코데인, 디히드로에르고타민, 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 디페녹실레이트, 디페닐-이미다졸, 디페닐피랄린, 디피리다몰, 디리트로마이신, 디소피라미드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도네페질, 독사조신, 독시시클린, 드로페리돌, 에코나졸, 에파비렌즈, 엘립티신, 에날라프릴, 에녹사신, 엔로플록사신, 에페리손, 에페드린, 에르코타민, 에리트로마이신, 에탐부톨, 에티오나미드, 에토프로파진, 에토페리돈, 파모티딘, 펠로디핀, 펜벤다졸, 펜플루라민, 페놀도팜, 펜타닐, 펙소페나딘, 플레카이니드, 플루시토신, 플루나리진, 플루니트라제팜, 플루오프로마진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진, 플루페나진 데카노에이트, 플루라제팜, 플루리트로마이신, 프로바트립탄, 가바펜틴, 그라니세트론, 그레파플록사신, 구아나벤즈, 할로판트린, 할로페리돌, 히오스시아민, 이미페넴, 인디나비르, 이리노테칸, 이속사졸, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토티펜, 라베탈롤, 라미부딘, 라노스프라졸, 레플루노미드, 레보플록사신, 리시노프릴, 로메플록사신, 로페라미드, 롤라타딘, 롤라제팜, 로르메타제팜, 리수리드, 메파크린, 마프로틸린, 마진돌, 메벤다졸, 메클리진, 메다제팜, 메플로퀸, 멜로니캄, 멥타지놀, 메르캅토푸린, 메살라민, 메소리다진, 메트포르민, 메타돈, 메타쿠알론, 메틸페니데이트, 메틸페노바르비탈, 메티세르기드, 메토클로프라미드, 케토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미코나졸, 미다졸람, 미글리톨, 미녹시딜, 미토마이신, 미토잔트론, 모다피닐, 몰린돈, 몬테루카스트, 모르핀, 목시플록사신, 나돌롤, 날부핀, 나라트립탄, 나타마이신, 네파조돈, 넬피나비르, 네비라핀, 니카르디핀, 니코틴, 니페디핀, 니모디핀, 니모라졸, 니솔디핀, 니트라제팜, 니트로푸라존, 니자티딘, 노르플록사신, 노르트립틸린, 니스타틴, 오플록사신, 올란자핀, 오메프라졸, 온단세트론, 오미다졸, 옥삼니퀸, 옥산텔, 옥사토미드, 옥사제팜, 옥스펜다졸, 옥시코나졸, 옥스프레놀롤, 옥시부티닌, 옥시펜시클리민, 파록세틴, 펜타조신, 펜톡시필린, 페르클로르페라진, 페르플록사신, 페르페나진, 펜벤즈아민, 페니라민, 페녹시벤즈아민, 펜테르민, 피소스티그민, 피모지드, 핀돌롤, 피조티펜, 프라미펙솔, 프란루카스트, 프라지쿠안텔, 프라조신, 프로카르바진, 프로클로르페라진, 프로구아닐, 프로프라놀롤, 슈도에페드린, 피란텔, 피리메타민, 쿠에티아핀, 퀴니딘, 퀴닌, 랄록시펜, 라니티딘, 레미펜타닐, 레파글리니드, 레세르핀, 리코벤다졸, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴, 리만타딘, 리스페리돈, 리토나비르, 리자트립탄, 로피니롤, 로시글리타존, 록사티딘, 록시트로마이신, 살부타몰, 사퀴나비르, 셀레길린, 세르트랄린, 시부트라민, 실데나필, 스파르플록사신, 스피라마이신, 스타부딘, 수펜타닐, 술코나졸, 술파살라진, 술피리드, 수마트립탄, 타크린, 타목시펜, 탐술로신, 테마제팜, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르코나졸, 테르페나딘, 테트라미솔, 티아벤다졸, 티오구아닌, 티오리다진, 티아가빈, 티클로피딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티로피반, 티자니딘, 톨테로딘, 토포테칸, 토레미펜, 트라마돌, 트라조돈, 트리암테렌, 트리아졸람, 트리플루오페라진, 트리메토프림, 트리미프라민, 트로메타민, 트로피카미드, 트로바플록사신, 반코마이신, 벤라팍신, 비가바트린, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비타민 K5, 비타민 K6, 비타민 K7, 자피르루카스트, 졸미트립탄, 졸피뎀 및 조피클론이 포함된다. 물론, 임의의 상기 치료제가, 상기 논의된 바와 같이 코팅 조성물 내에 함유될 수 있고, 코팅 조성물과 관련하여 논의된 임의의 치료제가 대안적으로 코어 물질에 함유될 수 있다.
코어 물질은, 지속적인 기간에 걸쳐 전달시키고자 의도하는 치료제의 전달을 위해 디자인될 수 있다. 하기는 그러한 치료제의 대표예이다 : 항염증, 해열, 항경련제 또는 진통제, 예컨대 인도메타신, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 코데인, 이부프로펜, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 메피리졸, 아스피린, 에텐자미드, 아세트아미노펜, 아미노피린, 페나세틴, 부틸스코폴라민 브로마이드, 모르핀, 에토미돌린, 펜타조신, 페노프로펜 칼슘, 나프록센, 셀렉시프, 발덱시프 및 톨라마돌, 항류머티즘 약물, 예컨대 에토돌락, 항결핵 약물, 예컨대 이소니아지드 및 에탐부톨 히드로클로라이드, 심장혈관계 약물, 예컨대 이소소르비드 디니트레이트, 니트로글리세린, 니페디핀, 바르니디핀 히드로클로라이드, 니카르디핀 히드로클로라이드, 디피리다몰, 암리논, 인데놀롤 히드로클로라이드, 히드랄라진 히드로클로라이드, 메틸도파, 푸로세미드, 스피로놀락톤, 구아네티딘 니트레이트, 레세르핀, 아모술랄롤 히드로클로라이드, 리시노프릴, 메토프롤롤, 필로카르핀 및 탈세틴, 항정신병 약물, 예컨대 클로르프로마진 히드로클로라이드, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 네모나프리드, 할로페리돌, 모페론 히드로클로라이드, 페르페나진, 디아제팜, 롤라제팜, 클로로디아제폭시드, 아디나졸람, 알프라졸람, 메틸페니데이트, 미르나시프란, 페록세틴, 리스페리돈 및 나트륨 발프로에이트, 항구토제, 예컨대 메토클로프라미드, 라모세트론 히드로클로라이드, 그라니세트론 히드로클로라이드, 온단세트론 히드로클로라이드 및 아자세트론 히드로클로라이드, 항히스타민제, 예컨대 클로르페니라민 말레에이트 및 디펜히드라민 히드로클로라이드, 비타민, 예컨대 티아민 니트레이트, 토코페롤 아세테이트, 시코티아민, 피리독살 포스페이트, 코바르나미드, 아스코르트산 및 니코틴아미드, 항통풍 약물, 예컨대 알로푸리놀, 콜키신 및 프로베네시드, 항파킨슨병 약물, 예컨대 레보도파 및 셀레그린, 세다티베스 및 히프노틱스, 예컨대 아모바르비탈, 브로무랄릴 우레아, 미다졸람 및 클로랄 히드레이트, 항종양제, 예컨대 플루오로우라실, 카르모푸르, 아크랄비딘 히드로클로라이드, 시클로포스파미드 및 티오데파, 항알레르기 약물, 예컨대 슈도에페드린 및 테르페나딘, 울혈제거제, 예컨대 페닐프로판올아민 및 에페도린, 당뇨병 약물, 예컨대 아세토헥사미드, 인슐린, 톨부타미드, 데스모프레신 및 글리피지드, 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드, 폴리티아지드 및 트리암테렌, 기관지 확장제, 예컨대 아미노필린, 포르모테롤 푸마레이트 및 테오필린, 기침약, 예컨대 코데인 포스페이트, 노스카핀, 디모르판 포스페이트 및 덱스트로메토르판, 항부정맥제, 예컨대 퀴니딘 니트레이트, 디기톡신, 프로파페논 히드로클로라이드 및 프로카인아미드, 국소 마취제, 예컨대 에틸 아미노벤조에이트, 리도카인 및 디부카인 히드로클로라이드, 항경련제, 예컨대 페니토인, 에토숙시미드 및 피리미돈, 합성 글루코코르티코이드, 예컨대 히드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 및 베타메타손, 항궤양제, 예컨대 파모티딘, 라니티딘 히드로클로라이드, 시메티딘, 수크랄페이트, 술피리드, 테프레논, 플라우노톨, 5-아미노살리실산, 술파살라진, 오메프라졸 및 란소프라졸, 중추 신경계 약물, 예컨대 인델록사진, 이데베논, 티아프리드 히드로클로라이드, 비페멜란 히드로시드 및 칼슘 호모판토테네이트, 항고지(질)단백혈(증)약, 예컨대 프로바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 로바스타틴 및 아토르바스타틴, 항생제, 예컨대 암피실린 히드로클로라이드, 프탈릴술파세타미드, 세포테탄 및 조사마이신, BPH 치료제, 예컨대 탐술로신 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트 및 테라조신 히드로클로라이드, 자궁평활근의 운동에 영향을 주는 약물, 예컨대 브라닐카스트, 자필카스트, 알부테롤, 암브록솔, 부데소니드 및 레프로테롤, 프로스타글란딘 I 유도체의 말초 순환 개선제, 예컨대 베라프로스트 나트륨, 항응고제, 항저혈압약, 심부전증 치료제, 당뇨병의 다양한 합병증 치료에 사용되는 제제, 소화 궤양 치료제, 피부 궤양 치료제, 고지질혈증 치료에 사용되는 제제, 자궁 수축 억제제 등. 치료제는 이의 유리 (free) 형태로 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 사용될 수 있다. 또한, 하나의 치료제 또는 둘 이상의 치료제의 배합물이 코어 물질에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 코어 물질 내 치료제는 컨쥬게이트된 에스트로겐을 함유한다. 본원에서 사용되는 "컨쥬게이트된 에스트로겐" (CE) 은 천연 및 합성 컨쥬게이트된 에스트로겐의 모두, 예컨대 [United States Pharmacopeia (USP 23)]에 기술된 화합물 뿐 아니라 당업계의 숙련된 자에게 고려되는 기타 에스트로겐을 포함한다. 또한, "컨쥬게이트된 에스트로겐" 은 그러한 화합물의 에스테르, 예컨대 술페이트 에스테르, 그러한 화합물의 염, 예컨대 나트륨 염, 및 그러한 화합물의 염의 에스테르, 예컨대 술페이트 에스테르의 나트륨 염 뿐 아니라 당업계에 공지된 기타 유도체를 의미한다. 일부 구체예에는 하기가 포함된다 : 17-알파 및 베타-디히드로에퀼린, 에퀼레닌, 17-알파 및 베타-디히드로에퀼레닌, 에스트론, 17-베타-에스트라디올 및 이의 나트륨 술페이트 에스테르.
CE 는 전형적으로 에스트로겐계 성분, 예컨대 에스트론 및 에퀼린의 혼합물이지만, 코어 물질은 그러한 혼합물을 이용하기 위해, 또는 오직 선별된 혹은 개별적인 에스트로겐계 성분을 포함하기 위해 제형될 수 있다. 이들 CE 는 합성 또는 천연 기원일 수 있다. 합성에 의해 제조된 에스트로겐의 예에는 특히 나트륨 에스트론 술페이트, 나트륨 에퀼린 술페이트, 나트륨 17α-디히드로에퀼린 술페이트, 나트륨 17β-디히드로에퀼린 술페이트, 나트륨 17α-에스트라디올 술페이트, 나트륨 17β-에스트라디올 술페이트, 나트륨 에퀼레닌 술페이트, 나트륨 17α-디히드로에퀼레닌 술페이트, 나트륨 17β-디히드로에퀼레닌 술페이트, 에스트로피페이트 및 에티닐 에스트라디올이 포함된다. 8,9-디히드로에스트론의 알칼리 금속 염 및 8,9-디히드로에스트론 술페이트 에스테르의 알칼리 금속 염 (미국 특허 5,210,081 에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참조됨)이 또한 사용될 수 있다. 천연 발생 CE 는 보통 임신한 말의 소변에서 수득되며, 이후 가공되어 안정화될 수 있다. 그러한 방법의 예가 미국 특허 2,565,115 및 2,720,483 에 기술되어 있으며, 이의 각각은 본원에 참조된다.
많은 CE 제품이 시판되고 있다. 이들 중, Premarin® (Wyeth, Madison, NJ)로서 공지된 천연 발생 CE 제품이 바람직하다. 합성 에스트로겐으로부터 제조되는 또 다른 시판 CE 제품은 Cenestin® (Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio) 이다. 코어 물질에 함유되는 구체적 CE 용량(dose)은, 구체적 치료 효과를 달성하는데 요구되는 임의의 투약량 (dosage) 일 수 있고, 지시되는 구체적 치료 및 정제에 함유된 구체적 CE 에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로 정제에 함유되는 CE 의 투약량은 약 0.1 mg CE/투약물 형태 ∼ 약 5.0 mg CE/투약물 형태의 범위일 수 있고, 약 0.3 mg CE/투약물 형태 ∼ 약 2 mg CE/투약물 형태의 투약량이 바람직하다. 일부 실시형태에서, CE 의 투약량은 약 0.3 mg CE/투약물 형태, 약 0.45 mg CE/투약물 형태, 약 0.625 mg CE/투약물 형태, 약 0.9 mg CE/투약물 형태 또는 약 1.25 mg CE/투약물 형태이다. 대안적으로 보면, 투약물 형태의 총 중량을 기준으로, 건조 중량에 대하여, CE/투약물 형태의 양은 약 0.05 중량% ∼ 약 1.0 중량% 의 범위일 수 있고, 0.1 중량% ∼ 약 0.3 중량% 의 양이 바람직하다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 코어 물질을 코팅하여 사용하는데 적합한 조성물에 관한 것이다. 조성물은 용매, 바람직하게는 물, 및 고체 성분을 포함하고, 임의로 치료제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 약 30 중량% ∼ 약 98 중량% 의 물 및 약 2 중량% ∼ 약 70 중량% 의 고체 성분이 배합되어 수득되는 수성 현탁액의 형태이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 30 중량% ∼ 약 50 중량% 의 물 및 약 50 중량% ∼ 약 70 중량% 의 고체 성분을 포함한다. 그러한 한 실시형태에서, 조성물은 약 40 중량% 의 물, 및 약 60 중량% 의 고체 성분을 포함한다.
본 발명의 수성 조성물은, 특히, 본 발명의 투약물 형태를 제조하는데 유용하다. 투약물 형태는 상기 기술된 바와 같은 코어 물질, 및 상기 코어를 본 발명의 수성 조성물로의 코팅에 의해 그 위에 제공되는 코팅을 포함할 수 있다. 따라서, 본원의 기술에서, 본 발명의 수성 조성물의 고체 성분의 조성물은 본 발명의 투약물 형태 내 코어 물질의 코팅 조성물을 나타낸다.
고체 성분은 특히 하나 이상의 당을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "당" 은 임의 종류의 단순 탄수화물, 예컨대 천연적으로 수득되거나, 천연 공급원으로부터 정제되거나, 또는 인공적으로 제조된 모노 또는 디사카라이드를 의미하며, 제한 없이, 수크로오스, 말토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스, 만니톨, 락토오스, 트레할로오스, 락툴로오스, 레불로오스, 라피노오스, 리보오스 및 자일로오스를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "당" 은 또한 투약물 형태의 제조에 있어서 당업자에게 널리 공지된 다양한 "당 대체물", 예컨대 다가 알코올 (때때로 "당 알코올" 또는 수소화 사카라이드로서 언급됨), 예를 들어 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 및 에리트리톨, 및 다가 알코올의 당 유도체, 예컨대 말리톨, 락티톨, 이소말트 및 폴리알디톨을 포함한다. 따라서, 용어 "당" 을 언급하는 것은 그러한 구체적 화합물 뿐 아니라 명백히 언급되지 않은 기타의 것을 포함하는 것으로 총칭적으로 해석되어야 한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 고체 성분은 하나 이상의 당, 즉, 모노- 또는 디사카라이드, 예를 들어, 수크로오스, 덱스트로오스, 말토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노오스, 락토오스를 포함한다. 그러한 일부 실시형태에서, 당은 수크로오스이다.
일반적으로, 고체 성분은 약 30 중량% ∼ 약 95 중량% 의 당을 함유한다. 일부 실시형태에서, 고체 성분은 약 70 중량% ∼ 약 95 중량% 의 당을 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 고체 성분은 약 87 ∼ 약 94 중량% 의 당을 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 고체 성분은 약 91 중량% 의 당을 함유한다.
고체 성분은 또한 희석제/결합제를 함유한다. 본원에서 사용되는 용어 "희석제/결합제" 는 약학 제형물 내에서 희석제로서, 결합제로서, 또는 희석제 및 결합제 둘 다로서 작용하는 것으로서 공지된 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 한 바람직한 희석제/결합제는 미세결정 셀룰로오스이다. 기타 적합한 희석제/결합제는 기타 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 히드록시에틸메틸셀룰로오스 (HEMC), 분말화된 셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시메틸프로필셀룰로오스 (HPMC), 및 약학적 투약물 형태 내에서 희석제 및 결합제로서 작용하는 것으로 공지된 기타 제제, 예컨대 알긴산, 폴리에틸렌 옥시드, 나트륨 알기네이트, 말토덱스트린, 전호화된 전분 제인, 아카시아 검, 구아 검, 카르보머, 및 전분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 희석제/결합제는 당일 수 있으며, 단, 본 발명의 코팅의 당 성분으로서 사용되는 것과 동일한 당이 아닌 것을 조건으로 한다. 일반적으로, 희석제/결합제는 고체 성분 내에서 약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 희석제/결합제는 약 0.4 중량% ∼ 약 0.6 중량% 의 양으로 존재한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 희석제/결합제는 고체 성분의 약 0.5 중량% 의 양으로 존재한다.
희석제/결합제는 약학 제형물 내에서 희석제의 통상적인 사용과 비교하여 비교적 소량으로 본 코팅 내에서 사용되는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 기술된 계면활성제 및 결합제의 양과 함께, 그러한 양으로의 희석제/결합제의 존재는, 예를 들어, 외관, 감소된 크래킹 및 용해 특징의 관점에서 본 발명의 코팅에 유의한 이익을 제공하는 것으로 본 발명에 따라 발견되었다.
고체 성분은 또한 계면활성제를 함유한다. 계면활성제는, 당업계에서 유용하다고 공지된 것들로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 금속알킬 술페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 도큐세이트 나트륨, 지방산의 당 에스테르 및 지방산의 글리세리드, 지방산의 알칼리 염, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체, 포스파티딜콜린, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 도큐세이트 나트륨, 소르비탄 에스테르 및 유화 왁스를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하거나 이로 이루어진다.
일반적으로, 계면활성제는 고체 성분 내에서 약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 0.28 중량% ∼ 약 0.32 중량% 의 양으로 존재한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 계면활성제는 고체 성분의 약 0.3 중량% 의 양으로 존재한다.
고체 성분은 하나 이상의 결합제를 추가로 함유한다. 결합제는 약학적 투약물 형태 내에서 결합제로서 작용하는 것으로 공지된 임의의 각종 제제일 수 있으며, 단, 희석제/결합제 및 결합제는 동일하지 않은 것을 조건으로 한다. 적합한 결합제는 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 전호화된 전분, 일반 전분, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 및 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC)를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 Povidone K25 를 포함하거나 이로 이루어진다.
일반적으로, 결합제는 고체 성분 내에서 약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 양으로 존재한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 결합제는 고체 성분의 약 5 중량% 의 양으로 존재한다.
조성물의 고체 성분은 또한 임의로 하나 이상의 가소제를 함유할 수 있다. 적합한 가소제는 또한 당업계의 숙련된 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리메틸올프로판, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중합체, 디부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세리드, 디에틸프탈레이트, 트리아세틴, 글리세릴트리아세테이트, 아세틸트리에틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 특정 실시형태에서는, PEG 중합체가 사용된다. 그러한 중합체는 PEG 100 ∼ PEG 4,000 과 같은 평균 분자량의 등급으로 시판된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 가소제는 PEG 400 을 포함하거나 이로 이루어진다. 기타 적합한 가소제는 디부틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 디메틸 프탈레이트, 피롤리돈, DBS (디부틸 세바케이트), DBP (디부틸 프탈레이트), DEP (디에틸 프탈레이트), DMP (디메틸 프탈레이트), PVAP (폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), TEC (트리에틸 시트레이트), TBC (트리부틸 시트레이트), 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 소르비톨, 미네랄 오일, 트리에탄올아민, 트리아세틴, 스테아르산, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 및 덱스트린을 포함한다. 존재하는 경우, 가소제는 일반적으로 고체 성분 내에서 약 5 중량% 이하의 양으로 사용된다. 일부 실시형태에서, 가소제는 약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 양으로 존재한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 가소제는 고체 성분의 약 1 중량% 의 양으로 존재한다.
조성물의 고체 성분은 또한 임의로 하나 이상의 유동화제를 함유할 수 있다. 적합한 유동화제는 또한 당업계의 숙련된 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 실리카, 2염기성 칼슘 포스페이트, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 칼슘 실리케이트, 이산화규소, 이산화규소 에어로겔, 함수 마그네슘 칼슘 실리케이트 (Talc), 마그네슘 트리실리케이트, 및 마그네슘 실리케이트를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 유동화제는 실리카, 예를 들어 Cab-O-Sil® 를 포함하거나 이로 이루어진다. 존재하는 경우, 유동화제는 일반적으로 고체 성분 내에서 약 3 중량% 이하의 양으로 사용된다. 일부 실시형태에서, 유동화제는 약 1 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 유동화제는 고체 성분의 약 0.5 중량% 의 양으로 존재한다.
조성물의 고체 성분은 또한 임의로 하나 이상의 치료제를 함유할 수 있고, 이는 임의의 상기 정의된 바와 같은 것일 수 있다. 한 비제한적인 예에서, 고체 성분은 하나 이상의 호르몬 스테로이드, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 메드로게스톤, 에스트라디올, 에스트리올, 에티닐에스트라디올, 메스트란올, 에스트론, 디엔스트롤, 헥세스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 프로게스테론, 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 히드록시프로게스테론, 노레틴드론, 노레틴돈 아세테이트, 노르게스트렐, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 에틸에스트레놀, 메탄디에논, 옥산드롤론, 트리메게스톤, 디오노게스트 등을 포함할 수 있다. 부가적으로는, 전형적인 스테로이드성 기능을 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있는 조직 선별적 프로게스테론 및/또는 프로게스테론 길항제가 조성물 내에 존재할 수 있다. 이는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다 : RU-486 (미페스피스톤), ZK 98 299 (오나프리스톤), ZK-137316 (Schering AG, Berlin), ZK-230211 (Schering AG, Berlin) 및 HRP-2000 (17-아세톡시-[11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온). 요구되는 경우, 에스트로겐계 스테로이드 및 프로게스토겐계 스테로이드가 배합되어 사용될 수 있다.
이미 설명한 코팅 조성물 외에도, 본 발명은 코어 물질 및 그 코어물질상에 배치된 1 이상의 코팅을 포함하는 투약물 형태에 관한 것이며, 각 요소는 이미 설명하였다. 특정 실시형태에서, 투약물 형태는 코팅된 정제이다. 일부 실시형태에서, 투약물 형태는 약 30 중량% ∼ 약 70 중량% 의 코어 물질, 및 약 30 중량% ∼ 약 70 중량% 의 코팅을 포함하고, 또다른 실시형태에서는, 약 40 중량% ∼ 약 60 중량% 의 코어 물질 및 약 40 중량% ∼ 약 60 중량% 의 코팅을 포함한다. 또한, 투약물 형태는 이미 설명한 코팅 위에 또는 코어와 코팅 사이에 1 이상의 부가적인 코팅, 예컨대 본원에 기재된 다른 당 코팅을 선택적으로 포함할 수 있다. 투약물 형태는 1 이상의 컬리 코팅 및/또는 광택 코팅을 또한 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 컬러 코팅은 투약물 형태의 약 0.5 중량% ∼ 약 15 중량% 를 구성하고/하거나 광택 코팅은 투약물 형태의 약 0.01 중량% ∼ 약 5 중량% 를 구성한다.
전술한 임의의 치료제가 코어 또는 당 코팅에 이용될 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은, 코어 물질에서 컨쥬게이트된 에스트로겐, 예컨대 락토오스를 갖는 컨쥬게이트된 에스트로겐 탈수물을 이용하고 당 코팅에서 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트를 이용하는 코팅된 정제를 제공한다. 특정 실시형태에서, 컨쥬게이트된 에스트로겐은 약 0.1 ㎎ CE/투약물 형태 ∼ 약 5.0 ㎎ CE/투약물 형태, 또는 약 0.3 ㎎ CE/투약물 형태 ∼ 약 2 ㎎ CE/투약물 형태의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, CE 의 투약량은 약 0.3 ㎎ CE/투약물 형태, 약 0.45 ㎎ CE/투약물 형태, 약 0.625 ㎎ CE/투약물 형태, 약 0.9 ㎎ CE/투약물 형태, 약 1.25 ㎎ CE/투약물 형태, 또는 2.5 ㎎ CE/투약물 형태이다. 바람직하게는, CE 는, 코팅된 정제를 제조하기 위해, 본원에서 설명하는 코팅 조성물로 코팅될 수 있는 정제 코어 내에 투약물 형태의 총 중량에 기초하여 약 30 중량% ∼ 약 75 중량% 의 양으로 존재한다. 이미 설명한 것처럼, 선택적인 컬러 코팅 및/또는 광택 코팅이 또한 도포될 수 있다.
본 발명에 따르면, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 및 희석제/결합제, 예컨대 미세결정 셀룰로오스의 양의 비의 제어는, 투약물 형태의 처리, 외관 및 용해 특성을 포함하는 투약물 형태의 특성에 있어서 중요한 이점을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 전술한 특성의 개선을 포함하는 부가적인 이점이 코팅 조성물에 사용되는 계면활성제의 양을 제어함으로써 얻어진다. 따라서, 일부 바람직한 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 8 : 1 ∼ 약 12 : 1 이거나 또는 약 10 : 1 이다. 일부 다른 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 12 : 1 ∼ 약 20 : 1 이거나, 또는 약 15 : 1 ∼ 약 18 : 1 이거나, 또는 약 16 : 1 ∼ 약 17 : 1 이다. 일부 다른 실시형태에서, 코팅에서 희석제/결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 1.2 : 1 ∼ 약 2 : 1 이거나, 또는 약 1.5 : 1 ∼ 약 1.8 : 1 이다. 일부 다른 실시형태에서, 코팅에서 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비는 약 10 : 0.6 : 1 이다.
일부 실시형태에 있어서, 투약물 형태의 코팅에서, 상기한 실시형태의 어느 하나 또는 그들의 조합에서 설명한 바와 같이,
당은 수크로오스를 포함하고;
희석제/결합제는 미세결정 셀룰로오스를 포함하고;
계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하고;
결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 투약물 형태의 코팅에서, 상기한 실시형태의 어느 하나 또는 그들의 조합에서 설명한 바와 같이,
당은 수크로오스를 포함하고;
희석제/결합제는 미세결정 셀룰로오스를 포함하고;
계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하고;
결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함하고;
가소제는, 존재하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고;
유동화제는, 존재하는 경우, 실리카를 포함하고;
치료제는, 존재하는 경우, 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 투약물 형태의 치료제는 프로게스틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투약물 형태의 치료제는 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 가소제, 유동화제 및 치료제가 코팅에 각각 존재한다.
일부 실시형태에서, 투약물 형태는 컬러 코팅을 또한 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 수성 조성물의 고체 성분에서, 상기한 실시형태의 어느 하나 또는 그들의 조합에서 설명한 바와 같이,
당은 수크로오스를 포함하고;
희석제/결합제는 미세결정 셀룰로오스를 포함하고;
계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하고;
결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 수성 조성물의 고체 성분에서, 상기한 실시형태의 어느 하나 또는 그들의 조합에서 설명한 바와 같이,
당은 수크로오스를 포함하고;
희석제/결합제는 미세결정 셀룰로오스를 포함하고;
계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하고;
결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함하고;
가소제는, 존재하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고;
유동화제는, 존재하는 경우, 실리카를 포함하고;
치료제는, 존재하는 경우, 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 수성 조성물의 치료제는 프로게스틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수성 조성물의 치료제는 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 가소제, 유동화제 및 치료제가 고체 성분에 각각 존재한다.
본 발명의 이점 중 하나는, 본 기술분야에서 공지된 다양한 공정에 따라 준비된 매우 다양한 정제 코어가 코팅된 정제 코어를 제공하기 위해 본 발명의 코팅 조성물로 용이하게 코팅될 수 있다는 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 정제 코어를 제공하는 단계 및 예컨대 전술한 바와 같은 당 코팅 조성물을 코어에 분무함으로써 도포하는 단계를 포함하는 공정을 제공한다.
특정 실시형태에서, 당 코팅 조성물은, 종래 당 코팅 방법에서는 일반적으로 사용되던 실링 층을 개재시킬 필요 없이 정제 코어에 직접 배치된다. 그러나, 원한다면, 실링 층, 예컨대 셸략 및 본 기술분야에서 공지된 다른 제재가 당 코팅 조성물의 도포 전에 정제 코어에 도포될 수 있다. 일부 실시형태에서, 당 코팅 조성물은, 이미 설명한 것처럼 치료제, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하고, 비치료제 함유 당 코팅을 먼저 도포하지 않고 또는 개재 실링 층 없이 정제 코어에 직접 배치된다.
본 발명의 공정은 컬러 코팅 및/또는 광택 코팅을 당 코팅에 분무하는 단계를 더 포함할 수 있지만, 그러한 단계는 선택적이고, 모든 코팅 단계는 단일 코팅 팬에서 또는 연속적으로 행해질 수 있다. 또한, 로고, 상표, 글자, 기호 등을 인쇄하는 단계가 선택적으로 본 발명의 공정에 포함될 수 있다. 인쇄는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 임의의 방법으로 행해질 수 있다.
따라서, 본 발명의 공정은 정제 코어를 제공하는 단계, 정제 코어를 코팅 팬, 예컨대 당 코팅 용도에 통상 이용되는 천공성 코팅 팬, 예컨대 측면 통풍식 천공성 고팅 팬 내에 위치시키는 단계, 그리고 나서 전술한 당 코팅 조성물을 정제 코어에 분무하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 분무는 원하는 중량의 코팅이 도포될 때까지 코팅 조성물의 증분식 샷 (incremental shot) 을 이용하여 행해진다. 임의의 원하는 컬러 코팅 또는 광택 코팅을 제공하기 위해 유사 과정이 채용될 수 있다. 정제를 코팅하기 위한 분무 기술은 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예컨대, 문헌 [Stuart C. Porter, "Coating of Pharmaceutical Dosage Form", Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 20 판, 제 46 장, Alfonso R. Gennaro 저, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000)] 에 기재되어 있고, 이는 그 전문이 본원에서 참조로써 인용된다.
또한, 본 발명은, 전술한 것처럼, 예컨대 코팅된 정제 코어 또는 하나 이상의 컬러 및/또는 광택 코팅을 갖는 코팅된 코어를 포함하는 그러한 공정의 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 공정은 본 기술분야에서 공지된 종래의 당 코팅 기법보다 더 단순하고 노동력을 덜 요구하며 작업자의 기술에 덜 의존적이다. 그리고, 당 코팅 조성물에 이용되는 성분의 독특한 조합으로 인해, 본 발명의 공정에 의해 생성되는 코팅된 정제는 흡습성이 높은 정제 코어를 이용할 경우에도 매우 단단하고 내구성이 좋으며 또한 크래킹에 대해 저항성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 당 코팅 조성물로 코팅된 복수의 정제 코어는 코팅된 정제 코어의 6 % 미만에서 크래킹이 발생하였다. 그러한 다른 실시형태에서, 크랙 (crack) 의 퍼센트는 약 1 ∼ 약 5 % 이고, 또다른 실시형태에서는, 1 % 미만이다. 그리고, 코팅은 정제 코어로부터 악취의 방출을 방지하고 또 대기 원소가 정제 코어 내 치료제(들)에 접근하여 그 치료제를 퇴화시키는 것을 방지하는 우수한 장벽을 제공한다. 따라서, 본원에서 설명하는 코팅 조성물 및 공정은 특히 코어 물질에 치료제 또는 강한 악취를 갖는 다른 물질, 예컨대 황-함유 화합물을 이용하는 투약물 형태를 준비하는데 매우 적합하다.
특정 실시예로써 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 설명 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명을 어떤 식으로도 제한하려는 것이 아니다. 본 기술분야의 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변경 또는 수정될 수 있는 결정적이지 않은 다양한 파라미터를 용이하게 인지할 것이다.
도 1 ∼ 도 5 는 본 발명에 따른 투약물 형태를 제조할 수 있는 배플 디자인 및 배플을 갖는 코팅 팬을 보여준다.
실시예 1
PREMARIN/MPA (0.45/1.5 ㎎) 코팅된 정제의 제조
컨쥬게이트된 에스트로겐 (Premarin
Figure 112009027491231-PCT00001
; 0.45 ㎎) 을 포함하는 정제 코어 물질을, 하기 과정에 따라 코팅된 정제 당 1.5 ㎎ 의 MPA 를 제공하도록, 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA) 를 포함하는 수성 코팅 현탁액 (60 % 고체; 40 % 물) 으로 코팅하여, 코팅된 정제를 제조하였다. 그리고 나서, 코팅된 정제를 컬러 코팅 현탁액으로 코팅하여 컬러 코팅을 제공한 후, 광택 현탁액으로 더 코팅하여 광택 코팅을 제공하였다. 코팅 현탁액, 컬러 코팅 현탁액 및 광택 현탁액의 조성을 하기 표 1 에 나타내었다.
Figure 112009027491231-PCT00002
a 는, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 100 % 미분화된 USP 의 효능 (potency) 이 변할 수 있으며, 그에 따라 제형물 내 양이 조절되어야 하는 것을 나타냄. MPA 의 양이 조절된다면, 수크로오스의 양은 그에 따라 조절됨. 코팅 동안의 제조 손실을 보상하기 위해, 6 % 과잉공급이 포함됨.
b 는, 처리하는 동안 제거됨을 나타냄.
코팅 장비
3 개의 상이한 종류의 팬을 사용하였다: Colton 12" 팬, Compu-Lab 19" 팬 그리고 Compu-Lab 24" 팬. 팬 속도를, 12" 팬의 경우 15 ∼ 20 rpm 으로, 19" 팬의 경우 10 ∼ 12 rpm 으로, 그리고 24" 팬의 경우 12 ∼ 20 rpm 으로 설정하였다. 12" Colton 팬은 어떠한 배플도 포함하지 않는 반면, 19" 와 24" 팬은 정제를 효과적으로 혼합할 수 있는 배플을 갖고 있었다.
다음 과정에서, 코팅 생산-규보 배치에서 사용되는 GCX-1000 팬 (Glatt Air Technologies 사 제조 - 내부 직경 40") 으로 공정을 대형화 (scale up) 하였다.
그리고, 상기한 것처럼 이산화티탄을 함유하는 컬러 현탁액을 이용하여, 채워진 정제를 착색하였다.
MPA 코팅 현탁액의 제조
하기 단계를 이용하여 MPA 코팅 현탁액을 제조하였다:
1. 적절한 크기의 재킷처리된 (jacketed) 용기에 정화수를 첨가하였다. 고전단 믹서로 혼합하면서, 정화수를 65 ℃ ± 5 ℃ 로 가열하고, 수크로오스를 첨가하였다. 그 혼합물을 65 ℃ 로 재가열하고, 모든 수크로오스가 용해될 때까지 혼합하였다.
2. 그 용액을 40 ∼ 45 ℃ 로 냉각시켰다. 고전단 믹서를 이용하여, 폴리에틸렌 글리콜, Povidone K25, 미세결정 셀룰로오스, 및 Cab-O-Sil 을 와류 (vortex) 에 천천히 첨가하였다. 현탁액이 완성될 때까지, 부형제를 혼합하였다. 완전한 혼합을 보장하기에 필요한 만큼 1 분 더 1 회 이상 고전단 믹서를 이용하여 그 현탁액을 혼합하였다.
3. 고전단 믹서로 혼합하면서, 상기 현탁액을 35 ∼ 39 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 라우릴 술페이트 및 MPA 를 천천히 첨가하였다. 전체 도포 공정 동안, 탱크 온도를 35 ℃ ∼ 39 ℃ 로 유지하면서, 현탁액을 저전단 믹서를 이용하여 연속적으로 혼합하였다.
Comp-U-Lab 또는 Colton 도포기를 이용한 MPA 코팅 현탁액의 도포
1. 예비선택된 크기 (12, 19, 24 인치의 팬을 이용함) 천공성 (Colton 디자인의 경우에는 중실 팬) 코팅 팬에, 적절한 양의 히드로겔 Premarin 정제 코어를 적재하였다.
2. 불활성 온도를 40 ℃ 로 설정하고, 유입 공기유동을 75 cfm 으로 설정하였다. 정제를 약 30 ℃ 로 예열하고, 이슬점 온도를 11℃ 로, 그리고 배기 온도를 35 ℃ 로 설정하였다. Colton 조건을 수동으로 설정하였다.
3. (팬 크기에 따라) 미리 결정된 rpm 으로 팬을 회전시키면서, 106 ㎎ 의 평균 정제 중량 획득이 달성될 때까지, 증분식 샷의 MPA 코팅 현탁액을 주사기 (및/또는 측정 장치) 로써 도포하였다. 각각의 샷 후에, 180 ∼ 300 초의 텀블링 조그 사이클 (tumbling jog cycle) (공기가 코팅 팬을 전혀 통과하지 않음) 및 60 ∼ 180 초의 건조 단계가 이루어졌다.
컬러 코팅 현탁액 제조
1. 적절한 크기의 재킷처리된 용기에 정화수를 첨가하였다. 고전단 믹서로 혼합하면서, 정화수를 65 ℃ ± 5 ℃ 로 가열하고, 수크로오스를 첨가하였다. 현탁액을 65 ℃ 로 재가열하고, 모든 수크로오스가 용해될 때까지 계속 저었다.
2. Povidone 및 이산화티탄을 첨가하고, 균질 현탁액을 보장하기 위해, 고전단 믹서를 이용하여 현탁액을 혼합하였다.
3. Cab-O-Sil 을 첨가하고, 균질 현탁액을 만들기 위해 고전단 믹서를 이용하여 현탁액을 혼합하였다.
4. 그 현탁액을 35 ∼ 39 ℃ 로 냉각하였다. 전체 도포 공정 동안 탱크 온도를 35 ∼ 39 ℃ 로 유지하면서, 저전단 믹서를 이용하여 연속적으로 혼합하였다.
컬러 코팅 현탁액 도포
1. 적절한 양의 Premarin/MPA 충전된 정제를 Comp-U-Lab 도포기에 설치된 24" 천공성 코팅 팬에 적재하였다.
2. 유입 온도를 40 ℃ 로 설정하고, 유입 공기유동을 75 cfm 으로 설정하였다. 정제를 약 30 ℃ 로 예열하고, 이슬점 온도를 11℃ 로, 그리고 배기 온도를 35 ℃ 로 설정하였다.
3. 약 18 rpm 으로 팬을 회전시키면서, 25 ㎎ 의 평균 정제 중량 획득이 달성될 때까지, 증분식 샷의 컬러 코팅 현탁액을 도포하였다. 각각의 샷 후에, 180 ∼ 300 초의 텀블링 조그 사이클 (공기가 코팅 팬을 전혀 통과하지 않음) 및 60 ∼ 180 초의 건조 단계가 이루어졌다.
광택 코팅의 제조 및 도포
1. 강한 교반으로 미네랄 스피릿 (무취) 에 카르나우바 왁스, NF, #120 를 현탁시켜서, 광택 코팅 현탁액을 제조하였다.
2. 만족스러운 광택이 얻어질 때까지 계속 굴리면서, 광택 현탁액을 구르는 정제에 도포하였다.
용해 연구
75 rpm 으로 회전하는 패들을 구비한, 물에 900 ㎖ 의 0.54 % 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS) 를 갖는 기구에서, 용해를 결정하였다. 특정 시간에 용해 매체의 여과된 샘플을 취하였다. 활성물질의 방출을 역상 (reversed phase) 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정하였다.
중량 변화
충전 공정 동안 미리 결정된 중량 획득에서 약 150 개의 정제의 샘플을 취하였다. Mocon Automatic Balance Analysis 시험기 (Modern Controls, Inc., Minneapolis, MN) 를 이용하여, 1000 개의 정제의 중량 변화를 평가하였다.
무결성 (Integrity) 및 용매 투과성 (크래킹)
무결성 시험
100 개의 정제가 1ℓ 스테인리스강 비이커 (동일한 각도로 유지되어 있음) 내로 플랙시글래스 튜브 (1 인치 I.D. × 36 인치, 37°± 2°) 를 미끄러져 내려가게 하였다. 이 단계를 4 회 더 반복하였다. 용매 투과성 시험에 대해, 동일한 정제를 사용하였다.
용매 투과성 시험
100 개의 정제를 적절한 용기 내에 위치시키고, 그 정제를 덮기 위해 충분한 양의 염료 용액 (에틸 아세테이트에 용해된 D&C Green #6) 을 첨가하였다. 그리고 나서, 그 용기를 밀봉하고, 18 ∼ 24 시간 동안 유지하였다. 특정 시간 경과 후, 염료 용액으로부터 정제를 제거하고, 과잉 염료를 제거하기 위해, 깨끗한 에틸 아세테이트로 수회 행구었다. 그 정제를 주위 온도 (실온) 에서 건조시켰다. 그리고 나서, 크랙이 나타나는 정제의 개수를 관찰하여 결정하였다.
외관
표면 이상 (abnormality) 을 관찰하기 위해 육안으로 또는 한 벌의 확대경으로, 100 개의 정제의 외관을 결정하였다.
결과
미세결정 셀룰로오스 (MCC) 레벨의 변경이 활성물질의 용해 프로파이레 미치는 효과를 조사히기 위해 다수의 실험을 행하였다. 표 2 는, 각 배치에 있어서 당 코팅 내 MCC 이 농도를 보여준다. 배치 1 ∼ 4 의 경우 당 코팅 내 이산화규소의 양은 각각 0 %, 0.5 %, 0 % 및 1 % 이다. 각 배치에 있어서 당 코팅 내 Povidone (PVP), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS) 의 농도는 5 %, 1 % 및 0 % 로 각각 유지되었다. 당 코팅 내 수크로오스의 양은 원하는 고체 레벨을 유지하도록 표 1 의 양으로부터 조절되었다.
표 2 에서 볼 수 있는 것처럼, 미세결정 셀룰로오스의 양이 0.8 % MCC (미세결정 셀룰로오스) 로부터 5.0 % MCC 로 증가함에 따라, 활성물질의 용해 프로파일이 감소하거나 또는 느려진다. Povidone 의 양은 이들 배치 모두에서 5 % 로 일정하게 유지되었다.
Figure 112009027491231-PCT00003
PVP 와 MCC 의 농도의 변경이 코팅된 제형물의 크래킹 및 외관에 미치는 영향을 조사하기 위해 두번째 일련의 실험을 행하였다. 표 3 및 표 4 는 당 코팅 내 PVP 및 MCC 의 상대 농도를 보여준다. 당 코팅 내 PEG 의 양은 배치 15 의 경우 0.1 % 이고, 나머지 배치의 경우 1 % 이었다. 당 코팅 내 이산화규소의 양은 배치 5 의 경우 0 % 이고, 나머지 배치의 경우 0.5 % 이었다. MPA 의 양은 배치 5 ∼ 9 의 경우 1.5 %, 배치 10 의 경우 0.75 %, 배치 11 ∼ 12 의 경우 1.1 %, 그리고 배치 13 ∼ 15 의 경우 1.3 % 이었다. 어느 배치에도 SLS 를 전혀 첨가하지 않았다. 수크로오스의 양은 원하는 고체 레벨을 유지하도록 상응하게 조절되었다.
표 3 에서 볼 수 있는 것처럼, PVP 의 양이 5 % 에서 7 % 로 증가함에 따라, 모든 배치에서 0 % 크래킹 결과가 얻어졌다. 5 % PVP 를 포함하는 배치에서는, 7 % PVP 를 포함하는 배치 (이 경우에는 핀홀이 발견됨) 에 비해 우수한 외관의 정제가 얻어졌다.
Figure 112009027491231-PCT00004
표 4 에서 볼 수 있는 것처럼, 크래킹 감소 및 투약물 형태의 적절한 방출 특성의 획득에 있어서, PVP 와 미세결정 셀룰로오스의 비율이 중요하다.
Figure 112009027491231-PCT00005
배치 8, 10, 11 및 12 에서 낮은 크래킹 결과가 얻어졌음에도, 높은 퍼센트의 PVP 가 처리시 문제를 발생시킨다. 5 % PVP (Kollidon K25) 및 0.5 % 미세결정 셀룰로오스를 포함하는 제형물이 바람직한데, 이는 크래킹, 용해 및 외관의 점에서 양호한 결과를 보였다.
표 4 의 배치 14 가 양호한 결과 (우수한 외관, 및 크래킹 없음) 를 나타냈음에도, 이는 표 5 에 나타낸 것처럼 비교되는 상업적 제품의 용해 특성과 어울리지 않는다.
Figure 112009027491231-PCT00006
당 코팅 내 SLS 및 MCC 의 효과를 조사하기 위해, 추가적으로 일련의 실험을 행하였다. 각 배치에 있어서 당 코팅 내 PVP, PEG 및 이산화규소의 농도는 각각 5 %, 1 % 및 0.5 % 이었다. 배치 14, 17, 18 및 19 의 경우 당 코팅 내 MPA 의 농도는 각각 1.3 %, 1.5 %, 1.5 %, 및 1.1 % 이었다. 원하는 고체 레벨을 유지하기 위해 수크로오스의 양이 조절되었다. 원하는 외관 및 용해 특성을 달성하기 위해, 용해 프로파일이 증가하도록 MCC 는 배치 14 에서의 2 % 로부터 배치 18 및 19 에서의 0.5 % 로 감소되었다. 배치 14, 17, 18 및 19 의 경우, PVP 는 일정하게 (5 %) 남아 있었다. 원하는 용해 특성을 얻기 위해, 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS) 를 제형물에 도입하여, MPA 의 방출을 보조하였다. 나트륨 라우릴 술페이트의 초기 농도를 배치 18 에서의 0.25 % 로부터 배치 19 에서의 0.3 % 로 증가시키면, 활성물질 용해의 바람직한 증가가 이루어진다. 용해 프로파일을 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하는 상업적 배치 (비교) 의 용해 프로파일과 대조하여, 0.3 % SLS 를 포함하는 배치에서 만족스러운 결과가 얻어짐을 발견하였다.
60 % 고체 함량을 가지며 5 % PVP, 0.5 % 미세결정 셀룰로오스, 1 % 폴리에틸렌 글리콜, 0.5 % Cab-O-Sil 및 0.3 % SLS 를 포함하는 제형물이 제조되었고, 이는 상업적 제품과 유사한 용해 프로파일을 나타내었다. 이 제형물은 조건 (25 ℃/60 % RH 및 40 ℃/75 % RH) 하에서 6 월까지 안정적이었다.
Glatt GCX-1000 에서의 제형의 대형화
대형화가 생성물에 영향을 미치는지 여부를 평가하기 위해, Glatt GCX-1000 도포기 (40" 팬 크기) 를 이용하여 투약물 형태를 제조하였다. 과정은 코팅 현탁액의 도포를 제외하면 더 작은 팬의 경우와 동일한며, 이 도포는 하기 과정을 따라 이루어졌다:
GCX-1000 으로의 대형화시 MPA 코팅 현탁액의 도포
1. 약 166,666 하이드로겔 Premarin® 정제 코어를 GCX-1000 도포기 팬에 적재하였다.
2. 불활성 온도를 35 ℃ 로 설정하고, 불활성 공기유동을 250 cfm 으로 설정하였다. 정제를 약 30 ℃ 로 예열하였고, 이슬점 온도를 12 ℃ 로, 그리고 배기 온도를 30 ℃ 로 설정하였다.
3. 2 개의 Graco 건 (Graco; Part number 948-864) 을 동일한 거리에서 붐 (boom) 에 장착하였다. 유압 노즐 (분사 시스템 11001-SS 팁) 을 Graco 건에 설치하고, Graco 펌프 (피스톤 펌프) 를 현탁액 공급 라인에 연결하였다. 정제 베드 전체를 덮을 수 있는 부재 (fan) 형상 분무를 형성하기 위해, 현탁액 분무 압력을 80 ∼ 100 psi 의 압력으로 조절하였다. 팬을 10 rpm 으로 회전시키면서, 106 ㎎ 의 평균 정제 중량 획득이 얻어질 때까지 증분식 샷의 MPA 코팅 현탁액을 분무하였다. 각각의 샷 후에, 180 ∼ 300 초의 텀블링 조그 사이클 (공기가 코팅 팬을 전혀 통과하지 않음) 및 60 ∼ 180 초의 건조 단계가 이루어졌다.
공정의 재생산성 및 강건성 (robustness) 을 대조하기 위해, 2 개의 배치를 준비하였다. 이 연구에서, GCX-1000 팬은 4 개의 배플, 및 유압 노즐이 장착된 2 개의 당 코팅 건을 구비하고 있었는데, 이하에서 상세히 설명한다. 용해 프로파일 및 중량 변화를 대조하여, 공정의 재생산성을 결정하였다. 최종 연마된 정제에 용해 시험을 행하였다. 미리 결정된 중량 획득에서 충전 공정 동안 중량 변화 시험을 행하였다. 배치가 용해의 측면에서 비교 생성물에 견줄만한 결과를 나타내는 것이 발견되었다.
코팅 공정 동안 중량 변화를 결정하기 위해, 3 개의 배치를 준비하고, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % 및 100 % 중량 획득에서 중량 변화를 시험하였다. 3 개의 배치 전부에서, 3.5 % 미만의 최종 중량 변화가 얻어졌다.
이상의 데이터는 상기 공정이 강건하고 재생산성이 있음을 보여준다.
본 연구에서 사용된 배플 / 코팅 팬 디자인
임의의 코팅 팬 및 배플 디자인이 본 발명에 따라 사용될 수 있지만, 도 1 ∼ 도 5 는 Comp-U-Lab 도포기 (실시예 2) 및 본원에 기재된 GCX-1000 대형화 연구에서의 사용된 코팅 팬 및 배플 디자인을 보여준다. "당 코팅 공정 및 이를 위한 배플(Sugar Coating Process and Baffles Therefor)"이라는 발명의 명칭으로 2006년 11월 7일 출원된 미국 가출원 제 60/864,726 호 참조 (본원에서 참조로 인용됨).
도 1 을 참조하여 보면, 위에서 설명한 장비에서 배플 (10) 이 사용되었다. 배플 (10) 은 제 1 면 (20) 과 제 2 면 (30) 을 포함한다. 제 1 면 (20) 은 3 개의 가장자리: 상부 가장자리 (22), 바닥 가장자리 (24), 및 측면 가장자리 (26) 를 포함한다. 제 1 면의 상부 가장자리 (22) 및 바닥 가장자리 (24) 는 제 1 면 (20) 의 측면 가장자리 (26) 에 대해 원위에 있는 제 1 면 팁 (28) 을 형성하도록 수렴한다. 몇몇 실시예에서, 제 1 면 (20) 은 평평 (평면) 하며, 곡률을 가지지 않는다.
또한 도 1 을 참조하면, 제 2 면 (30) 또한 3 개의 가장자리 (상부 가장자리 (32), 바닥 가장자리 (34), 및 측면 가장자리 (36) 를 포함한다. 제 2 면 (30) 의 상부 가장자리 (32) 및 바닥 가장자리 (34) 는 제 2 면 (30) 의 측면 가장자리 (36) 에 대해 원위에 있는 제 2 면 팁 (38) 을 형성하기 위해 수렴한다. 몇몇 실시예에서, 제 2 면 (30) 은 측면 가장자리 (36) 로부터 제 2 면 팁 (38) 까지 볼록하게 만곡되어 있다.
도 1 을 더 참조하면, 제 1 면 (20) 및 제 2 면 (30) 은 각각의 상부 가장자리 (22 및 32) 에서 결합되어, 제 1 면 팁 (28) 이 제 2 면 팁 (38) 과 수렴하는 단일 배플 유닛 (10) 을 형성한다. 몇몇 실시예에서, 제 1 면 (20) 및 제 2 면 (30) 의 결합은 종래 기술에서 흔히 사용되는 1 이상의 패스너 (도시되지 않음) 에 의해 이루어질 수 있다. 예컨대, 이 패스너는 볼트, 스크류, 힌지, 리벳 등과 같은 기계적인 패스너일 수 있다. 더욱이 패스너는 아교, 에폭시 등과 같은 화학 약품을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제 1 면 (20) 및 제 2 면 (30) 에 의해 형성된 결합은 이음매가 없을 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서는 제 1 면 (20) 및 제 2 면 (30) 은 단일의 일체형 유닛으로서 제조될 수 있다.
도 2 를 참조하면, 제 1 면 (20) 과 제 2 면 (30) 의 결합은 약 45°이상, 약 50°이상, 약 55°이상, 약 60°이상, 약 65°이상, 약 70°이상, 약 75°이상, 약 80°이상, 또는 약 85°이상의 내부 각 (40) 을 생성한다. 제 1 면 (20) 과 제 2 면 (30) 에 의해 형성된 내부 각 (40) 은 또한 약 120°이하, 약 115°이하, 약 110°이하, 약 105°이하, 약 100°이하, 또는 약 95°이하이다. 몇몇 실시예에서, 내부 각은 약 90°이다. 이러한 문맥에서, "약"은 ±1°를 말한다. 도 1 을 참조하면, 몇몇 실시예에서, 제 1 면 팁 (28) 및/또는 제 2 면 팁 (38) 에서부터 상부 가장자리 (22) 및/또는 상부 가장자리 (32) 를 따르는 배플의 길이는 적어도 약 6 인치, 적어도 약 8 인치, 적어도 약 10 인치, 적어도 약 12 인치, 적어도 약 14 인치, 적어도 약 16 인치, 적어도 약 18 인치, 적어도 약 20 인치, 적어도 약 24 인치이거나 더 길다. 몇몇 실시예에서, 제 1 면 팁 (28) 및/또는 제 2 면 팁 (38) 에서부터 상부 가장자리 (22) 및/또는 상부 가장자리 (32) 를 따르는 배플의 길이는, 제 1 면 팁 (28) 및 제 2 면 팁 (38) 의 수렴점과 원통면 (52) 의 단부 사이의 간극이 이하 기술되는 바와 같도록 선택된다.
도 2 를 참조하면, 배플 (10) 의 높이는 약 1 ~ 약 8 인치, 약 5 ~ 약 8 인치, 약 7 ~ 약 8 인치, 약 2 ~ 약 4 인치이다. 본원에서 이용되는 바와 같이, 배플의 높이는 측면 가장자리 (26) 및 측면 가장자리 (36) 의 교차점과 표면점 사이의 거리이다. 본원에서 이용되는 바와 같이, 표면점은, 배플이 표면에 위치되는 경우, 측면 가장자리 (26) 이 그 표면과 교차하는 지점과 측면 가장자리 (36) 가 이 표면과 교차하는 지점 사이의 중간에 있는 표면 상의 지점을 말한다 (예컨대, 도 4 참조). 도 3 을 참조하면, 몇몇 실시예에서, 배플 (10) 의 높이는 약 3 인치이다. 몇몇 실시예에서, 배플 (10) 의 높이는 약 6.5 인치이다. 더욱이, 배플 (10) 의 길이는 약 1/16 인치 이상, 약 1/2 인치 이상, 또는 약 1 인치 이상이며, 약 4 인치 이하, 약 3 인치 이하, 또는 약 2 인치 이하로 코팅 팬 (50) 의 원통면 (52) 의 폭 보다 짧아서, 배플 (10) 의 단일 팁과 코팅 팬 (50) 의 원통면 (52) 의 가장자리 사이에 간극이 생기게 된다. 이러한 문맥에서, "약" 은 ±1/4 인치를 말한다.
배플 (10) 의 면 (20) 및 면 (30) 은 천공되거나 천공되지 않을 수 있으며, 스테인리스강과 같은 금속, 플라스틱, 유리섬유, TeflonTM 등을 포함하지만 이에 한정되지않는, 약학 제형물을 코팅하는데 적합한 임의의 재료로 이루어진다. 몇몇 실시예에서, 면 (20) 및 면 (30) 의 표면은 매끄럽다.
몇몇 실시예에서, 본 발명은 코팅 팬 (50) 을 제공한다. 도 3 을 참조하면, 코팅 팬 (50) 은 약학 제형물을 수용하는 원통면 (52) 원통면 (52) 의 일 단부와 접촉하는 외벽 (54), 원통면 (52) 의 타 단부와 접촉하는 내벽 (56), 그리고 상기된 바와 같은 적어도 1 개의 배플 (10) 을 포함한다. 도 4 를 참조하면, 배플 (10) 의 면 (20) 과 면 (30) 의 측면 가장자리 (26) 와 측면 가장자리 (36) 은 코팅 팬 (50) 의 내벽 (56) 및 외벽 (54) 과 접촉한다. 배플 (10) 을 형성하는 면 (20) 및 면 (30) 의 바닥 가장자리 (24, 34) 는 코팅 팬 (50) 의 원통면 (52) 과 접촉한다. 코팅 팬 (50) 은 적어도 1 개, 적어도 2 개, 적어도 3 개, 적어도 4 개, 적어도 5 개, 또는 적어도 6 개의 배플 (10) 을 포함할 수 있다. 배플 (10) 은 예컨대 상기 기재된 것과 같은 수단을 포함하는, 당업자에게 공지된 임의의 수단으로 코팅 팬 (50) 에 고정될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 제 1 면 팁 (28) 및 제 2 면 팁 (38) 의 수렴점에 의해 형성된 적어도 1 개의 배플 (10) 의 단일 팁은 원통면 (52) 의 전체 폭을 벗어나지 않는다. 도 4 를 참조하면, 이리하여 제 1 면 팁 (28) 과 제 2 면 팁 (38) 의 수렴점과 원통면 (52) 의 단부 사이에는 간극이 남게 된다. 몇몇 실시예에서, 제 1 면 팁 (28) 과 제 2 면 팁 (38) 의 수렴점에 의해 형성된 모든 배플 (10) 의 팁은 원통면 (52) 의 전체 폭을 벗어나지 않는다.
몇몇 실시예에서, 제 1 면 팁 (28) 과 제 2 면 팁 (38) 의 수렴점과 원통면 (52) 의 단부 사이의 간극은 제 1 면 팁 (28) 및/또는 제 2 면 팁 (38) 에서부터 상부 가장자리 (22) 및/또는 상부 가장자리 (32) 를 따르는 배플의 길이의 약 2% ~ 약 50%, 또는 그러한 길이의 약 2% ~ 약 30%, 또는 그러한 길이의 약 2% ~ 약 20%, 또는 그러한 길이의 약 2% ~ 약 15%, 또는 그러한 길이의 약 10% ~ 약 15%, 또는 그러한 길이의 약 12% ~ 약 13%, 또는 그러한 길이의 약 2% ~ 약 10% 인 거리이다. 몇몇 실시예에서, 간극은 그러한 길이의 약 12.5% 이다.
2 이상의 배플 (10) 이 코팅 팬 (50) 내에 존재하는 경우, 몇몇 실시예에서, 적어도 2 개의 배플 (10) 이 반대 방향으로 배향된다. 도 3 을 참조하면, 한 배플 (10) 의 측면 가장자리 (26 및 36) 가 코팅 팬 (50) 의 내벽 (56) 과 접촉하고, 다른 배플 (10) 의 측면 가장자리 (26 및 36) 는 코팅 팬 (50) 의 외벽 (56) 과 접촉하도록, 2 개의 배플 (10) 이 배향된다. 이러한 배향은 도 4 및 도 5 에 또한 나타나 있다.
몇몇 실시예에서, 도 4 에 나타낸 바와 같이, 배플 (10) 의 평평한 면 (20) 은 코팅 팬 (50) 의 원통면 (52) 에 수직으로 배치된다. 다른 실시예에서, 배플 (10) 의 평평한 면 (20) 은 코팅 팬 (50) 의 원통면 (52) 에 대해 임의의 요구되는 각으로 배치될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본 발명은 상기 기재된 코팅 팬 (50) 을 포함하는 코팅 장치 (도시되지 않음) 를 제공한다. 코팅 장치는 당업자에 널리 알려져 있으며 상용가능하다. 적절한 코팅 장치는 24" Comp-U-Lab 도포기 (Thomas Engineering, lnc., Hoffman Estates, IL) 및 GCX-1000 도포기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
배플은 배플 제조 표준 방법에 의해 준비될 수 있다. 예컨대, 카드보드, 목재, 또는 플라스틱 형판과 같은 배플 (10) 의 형판은 코팅 팬 (50) 의 외형을 이용하여 생성될 수 있다. 상기 기재된 임의의 재료와 같은 배플 재료는 형판에 따라서 절단되고 성형될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 배플 (10) 의 성형은 선반을 이용하여 이루어질 수 있다. 배플 (10) 은 임의의 수단에 의해 코팅 팬 (50) 에 체결될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 배플 (10) 은 미리 존재하는 천공된 베드 구멍을 통해 코팅 팬 (50) 에 나사결합된다.
실시예 2
코팅 조성물
도 1 ∼ 도 5 에 나타낸 배플을 이용하는 약학 제형물의 대표적인 코팅
0.412 인치×0.225 인치×0.034 인치의 타원형의 양면볼록형 히드로겔기 Premarin 정제가 코팅 시험을 위해 사용되었다. 이 정제는 0.375% 의 컨쥬게이트된 에스트로겐, 15% 의 미세결정 셀룰로오스 (Avice PH101), 스프레이 건조된 48.51% 의 락토스 모노하드레이트, 27.5% 의 HPMC K100M CR, 및 0.25% 마그네슘 스테아르산염을 포함하며, 0.5 ~ 1.4% 의 관련 표준 편차로 120 ㎎ 의 평균 중량을 갖는다. 정제 코어의 경도는 7 ~ 10 scu 였다.
예컨대, 결과적으로 얻은 정제의 물리적 외관, 균열된 당 코팅의 퍼센트, (다른 중량 획득에서의) 중량 편차, 및 MPA 의 함량 균일성을 포함하는 코팅된 제약 제형물의 몇몇 특성이 관찰되고, 조사되었다.
충전제 코팅 현탁액의 조성
설명 투입/정제 (㎎)
Premarin 0.45 ㎎ 정제 코어 120.0
메드록시프로게스테론 아세테이트, USP, 미분화된 @ 100% (A) 1.59
수크로오스, NF 96.672
미세결정 셀룰로오스, NF 0.53
나트륨 라우릴 술페이트, NF 0.318
폴리에틸렌 글리콜 400, NF 1.06
Povidone K25, USP 5.3
Cab-O-Sil, NF 0.53
정화수, USP (B) 70.67
(A) 는, 메드록시프로게스테론 아세테이트, USP (100% 미분화됨) 의 효능은 변할 수 있으며, 그에 따라 제형물 내 양이 조절되어야 하는 것을 나타낸다. MPA 의 양이 조절되면, 그에 따라 수크로오스의 양이 조절된다. 코팅 동안의 제조 손실을 보상하기 위해 6 % 과잉공급이 포함된다.
(B) 는, 처리하는 동안 제거되는 것을 나타낸다.
컬러 코팅 현탁액의 조성
설명 투입/정제 (㎎)
Premarin/MPA (0.45/1.5 ㎎) 충전된 정제 226
수크로오스, NF 23.4904
이산화티탄, USP 0.7692
Povidone K25, USP 0.6154
Cab-O-Sil, NF 0.1250
정화수, USP (A) 13.4615
(A) 는, 처리하는 동안 제거되는 것을 나타낸다.
광택 현탁액의 조성
설명 투입/정제 (㎎)
Premarin/MPA (0.45/1.5 ㎎) 착색된 정제 251
카르나우바 왁스, NF, #120 0.222
미네랄 스피릿, 무취 (A) 0.469
(A) 는, 처리하는 동안 제거되는 것을 나타낸다.
제조 공정
MPA 충전제 현탁액 제조
MPA 충전제 현탁액이 다음 단계를 이용하여 제조되었다:
1) 적절한 크기의 재킷처리된 용기에 정화수를 첨가하고, 고전단 믹서로 혼합하면서, 그 정화수를 65 ℃ ± 5 ℃ 로 가열하고, 수크로오스를 첨가하고, 65 ℃ 로 재가열하고, 모든 수크로오스가 분해될 때까지 혼합하였다.
2) 상기 용액을 40 ~ 45 ℃ 로 냉각하고, 고전단 믹서를 이용하여 폴리에틸렌 글리콜, Povidone K25, 미세결정 셀룰로오스 및 Cab-O-sil 를 와류에 천천히 첨가하고, 고전단 믹서를 이용하여 상기 용액을 1 분 더 혼합하였다.
3) 고전단 믹서로 혼합하면서, 상기 현탁액을 35 ℃ ~ 39 ℃ 로 냉각하고, 라우릴 황산나트륨 및 MPA 를 천천히 첨가하였다.
4) 전체 도포 단계 중에 탱크의 온도를 35 ℃ ~ 39 ℃ 로 유지하면서, 저전단 믹서를 이용하여 연속적으로 혼합하였다.
Comp-U-Lab 도포기를 이용할 때의 MPA 충전제 현탁액 도포
1) 다른 구성의 배플을 갖는 24" 천공 코팅 팬에 약 33,333 히드로겔 Premarin 정제 코어를 적재하였다.
2) 입구 온도를 40 ℃ 로, 입구 기류를 75 cfm 으로 설정하고, 정제를 약 30 ℃ 까지 예열하고, 이슬점 온도를 11 ℃ 로, 그리고 배출 온도를 35 ℃ 로 설정하였다.
3) 팬을 18 rpm 으로 회전시키며, 106 ㎎ 의 평균 정제 중량 획득이 이루어질 때까지 주사기로 MPA 충전제 현탁액의 증분식 샷 (shot) 을 도포하며, 각각의 샷 다음에, 180 ∼ 300 초의 텀블링 조그 사이클 (코팅 팬을 통과하는 공기는 없음) 과 그 다음에 60 ∼ 180 초의 건조 단계를 실시하였다.
GCX-1000로 확대하는 경우의 MPA 충전제 현탁액 도포
1) 다른 구성의 배플을 갖는 GCX-1000 도포기 팬에, 약 166,666 히드로겔 Premarin 정제 코어를 적재하였다.
2) 입구 온도를 35 ℃ 로, 입구 공기유동을 250 cfm 으로 설정하고, 정제를 약 30 ℃ 까지 예열하고, 이슬점 온도를 11 ℃ 로, 그리고 배출 온도를 35 ℃ 로 설정하였다.
3) 동일한 거리에서 2 개의 Graco 건을 붐에 장착하고, 그레이코 건에 유압 노즐 (분사 시스템 11001-SS 팁) 을 설치하고, Graco 펌프 (피스톤 펌프) 를 현탁액 공급 라인에 연결하고, 전체 정제 배드를 덮는 부채 형상 분무를 형성하기 위해 80 ∼ 100 psi 의 압력으로 현탁액 분무 압력을 조정하고, 팬을 10 rpm 으로 회전시키면서, 106 ㎎ 의 평균 정제 중량 획득이 이루어질 때까지 MPA 충전제 현탁액의 증분식 샷을 분무하며, 각각의 샷 다음에는, 180 ∼ 300 초의 텀블링 조그 사이클 (코팅 팬을 통과하는 공기는 없음) 과 그 다음에 60 ∼ 180 초의 건조 단계를 실시하였다.
컬러 현탁액 제조
1) 적절한 크기의 캐킷처리된 용기에 정화수를 첨가하고, 고전단 믹서로 혼합하면서, 65 ℃ ± 5 ℃ 로 그 정화수를 가열하고 수크로오스를 첨가하고, 65 ℃ 로 재가열하고, 모든 수크로오스가 분해될 때까지 계속 교반하였다.
2) Povidone 및 이산화티탄을 첨가하고, 고전단 믹서를 이용하여 혼합하여 균질한 현탁액을 유지하였다.
3) Cab-O-Sil를 첨가하고, 고전단 믹서로 혼합하여 균질한 현탁액을 만들었다.
4) 35 ∼ 39 ℃ 로 상기 현탁액을 냉각하였다.
5) 전체 도포 단계 동안의 탱크의 온도를 35 ℃ ∼ 39 ℃로 유지하면서, 저 전단 혼합기를 이용하여 연속적으로 혼합하였다.
컬러 현탁액 도포
1) 특별한 구성의 배플을 갖는 Comp-U-Lab 도포기에 장착된 24" 천공성 코팅 팬에 약 33,333 Premarin/MPA 충전 정제를 적재하였다.
2) 입구 온도를 40 ℃ 로, 입구 기류를 75 cfm 으로 설정하고, 정제를 약 30 ℃ 까지 예열하고, 이슬점 온도를 11 ℃ 로, 그리고 배출 온도를 35 ℃ 로 설정하였다.
3) 팬을 18 rpm 으로 회전시키면서, 25 ㎎ 의 평균 정제 중량 획득이 이루어질 때까지 컬러 현탁액의 증분식 샷을 도포하며, 각각의 샷 다음에는, 180 ∼ 300 초의 텀블링 조그 사이클 (코팅 팬을 통과하는 공기는 없음) 과 그 다음에 60 ∼ 180 초의 건조 단계를 실시하였다.
광택액의 제조와 도포
1) 미네랄 스피릿 (무취) 에 카르나우바 왁스, NF, #120 를 세게 교반하면서 현탁시켜 광택 현탁액을 제조하였다.
2) 회전 정제에 광택 현탁액을 도포하고, 만족스러운 광택이 얻어질 때까지 계속 굴렸다.
물리적 외관 평가 및 정제 크래킹 퍼센트
코팅 수행 동안 표면 이상의 경우, 정제의 표면을 육안으로 또는 확대경으로 관찰함으로써, 정제의 물리적 외관을 검사하였다. 가장 흔하게는, 당 코팅은 정제의 외관을 개선하려는 것이다. 이후의 임의 컬러 및 광택 공정의 질은 기질 충전 코팅의 불균일성에 크게 의존한다. 따라서, 충전된 정제가 크래킹 또는 절단되지 않는 것을 보장하는 것이 중요하다.
상이한 배플로 제조된 배치의 크래킹된 정제의 물리적 외관과 퍼센트를 평가하였다. 그 결과를 표 9 에 나타내었다. 본 발명의 코팅 및 도 1 ∼ 도 5 의 배플을 이용하여 코팅된 정제는 우아한 외관을 가지며 크래킹된 정제의 퍼센트가 낮았다.
정제 크래킹 연구를 위해, 코팅된 정제를, 스테인리스강 비이커 내로 튜브를 미끄러져 내려가게 하였다. 이 공정을 4 번 반복하였다. 그리고 나서, 크랙 퍼센트에 관해 당 코팅을 검사하였다. 그 결과를 표 9 에 나타내었다.
106 ㎎ 목표 중량 획득에서 코팅된 정제의 물리적 외관, 크래킹율, 및 중량 변화
물리적 외관 크래킹율 (%) 중량 변화 (%)
우수함 3 2.26
본 출원은 2006년 11월 7일에 출원된 미국 가출원 제 60/864,718 호를 기초로 우선권을 주장하며, 그 내용 전체를 본원에서 참조로 인용한다.
책을 포함하여 본원에서 인용하거나 설명한 각 특허, 특허출원 및 공보의 개시 내용은 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 본원에서 설명한 것 외에도, 본 발명의 다양한 수정이 이상의 설명으로부터 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 물론, 그러한 수정도 첨부된 청구 범위에 포함되는 것이다.

Claims (49)

  1. 코어 물질 및 그 코어 물질상에 배치된 적어도 하나의 코팅을 포함하는 투약물 형태로서, 상기 코팅은,
    약 30 중량% ∼ 약 95 중량% 의 적어도 하나의 당;
    약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 의 적어도 하나의 희석제/결합제;
    약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 의 적어도 하나의 계면활성제;
    약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 적어도 하나의 결합제;
    선택적으로, 약 5 중량% 이하의 적어도 하나의 가소제;
    선택적으로, 약 3 중량% 이하의 유동화제; 및
    선택적으로, 약 10 중량% 이하의 치료제를 포함하는, 투약물 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 희석제/결합제와 상기 결합제가 동일하지 않은, 투약물 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 코팅은 약 70 중량% ∼ 약 95 중량% 의 적어도 하나의 당을 포함하는, 투약물 형태.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 코팅은 약 87 중량% ∼ 약 94 중량% 의 적어도 하나의 당을 포함하는, 투약물 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 약 0.4 중량% ∼ 약 0.6 중량% 의 적어도 하나의 희석제/결합제를 포함하는, 투약물 형태.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 약 0.28 중량% ∼ 약 0.32 중량% 의 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는, 투약물 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 적어도 하나의 가소제를 포함하는, 투약물 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 약 1 중량% 이하의 유동화제를 포함하는, 투약물 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 약 0.5 중량% 이하의 유동화제를 포함하는, 투약물 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 결합제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비가 약 8 : 1 ∼ 약 12 : 1 인, 투약물 형태.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 코팅에서, 결합제의 중량% 대 희석제/결합제의 중 량% 의 비가 약 10 : 1 인, 투약물 형태.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비가 약 12 : 1 ∼ 약 20 : 1 인, 투약물 형태.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅에서, 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비가 약 15 : 1 ∼ 약 18 : 1 인, 투약물 형태.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 코팅에서, 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비가 약 16 : 1 ∼ 약 17 : 1 인, 투약물 형태.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 희석제/결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 1.2 : 1 ∼ 약 2 : 1 인, 투약물 형태.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 코팅에서, 희석제/결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 의 비는 약 1.5 : 1 ∼ 약 1.8 : 1 인, 투약물 형태.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 결합제의 중량% 대 계면활성제의 중량% 대 희석제/결합제의 중량% 의 비가 약 10 : 0.6 : 1 인, 투약물 형태.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제, 유동화제 및 치료제가 상기 코팅에 각각 존재하는, 투약물 형태.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 당은 수크로오스를 포함하는, 투약물 형태.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 희석제/결합제는 미세결정 셀룰로오스를 포함하는, 투약물 형태.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하는, 투약물 형태.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 투약물 형태.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 가소제는, 존재하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 투약물 형태.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 유동화제는, 존재하는 경우, 실리카를 포함하는, 투약물 형태.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 치료제는, 존재하는 경우, 프로게스틴을 포함하는, 투약물 형태.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅에서, 치료제는, 존재하는 경우, 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하는, 투약물 형태.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어 물질은 컨쥬게이트된 에스트로겐을 포함하는, 투약물 형태.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 컬러 코팅을 더 포함하는, 투약물 형태.
  29. 물 및 고체 성분을 포함하는 수성 조성물로서, 상기 고체 성분은,
    고체 성분의 약 30 중량% ∼ 약 95 중량% 인 적어도 하나의 당;
    고체 성분의 약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 인 적어도 하나의 희석제/결합제;
    고체 성분의 약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 인 적어도 하나의 계면활성제;
    고체 성분의 약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 인 적어도 하나의 결합제;
    선택적으로, 고체 성분의 약 5 중량% 이하인 적어도 하나의 가소제;
    선택적으로, 고체 성분의 약 3 중량% 이하인 적어도 하나의 유동화제; 및
    선택적으로, 고체 성분의 약 10 중량% 이하인 치료제를 포함하고,
    상기 물은 수성 조성물의 약 30 중량% ∼ 약 50 중량% 를 이루는, 수성 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 고체 성분은 약 70 중량% ∼ 약 95 중량% 의 당을 포함하는, 수성 조성물.
  31. 제 29 항에 있어서, 상기 고체 성분은 약 87 중량% ∼ 약 94 중량% 의 당을 포함하는, 수성 조성물.
  32. 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분은 약 0.3 중량% ∼ 약 0.8 중량% 의 희석제/결합제를 포함하는, 수성 조성물.
  33. 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분은 약 0.4 중량% ∼ 약 0.6 중량% 의 희석제/결합제를 포함하는, 수성 조성물.
  34. 제 29 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분은 약 0.28 중량% ∼ 약 0.4 중량% 의 계면활성제를 포함하는, 수성 조성물.
  35. 제 29 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분은 약 0.28 중량% ∼ 약 0.32 중량% 의 계면활성제를 포함하는, 수성 조성물.
  36. 제 29 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분은 약 4 중량% ∼ 약 6 중량% 의 결합제를 포함하는, 수성 조성물.
  37. 제 29 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분은 선택적으로 약 0.5 중량% ∼ 약 1.5 중량% 의 가소제를 포함하는, 수성 조성물.
  38. 제 29 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분은 선택적으로 약 1 중량% 이하의 유동화제를 포함하는, 수성 조성물.
  39. 제 29 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분은 선택적으로 약 5 중량% 이하의 치료제를 포함하는, 수성 조성물.
  40. 제 29 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분에서, 당은 수크로오스를 포함하는, 수성 조성물.
  41. 제 29 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분에서, 희석제/결합제는 미세결정 셀룰로오스를 포함하는, 수성 조성물.
  42. 제 29 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하는, 수성 조성물.
  43. 제 29 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 수성 조성물.
  44. 제 29 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분에서, 치료제는 프로게스틴을 포함하는, 수성 조성물.
  45. 제 29 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분에서, 치료제는, 존재하는 경우, 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하는, 수성 조성물.
  46. 제 29 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 성분에서, 가소제, 유동화제 및 치료제가 상기 고체 성분에 각각 존재하는, 수성 조성물.
  47. 제 29 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 수성 조성물로 코어 물질을 코팅하는 단계를 포함하는, 투약물 형태의 제조 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 코팅된 코어 물질에 컬러 코팅, 광택 코팅, 또는 컬러코팅과 광택 코팅을 도포하는 단계를 더 포함하는, 투약물 형태의 제조 방법.
  49. 제 47 항 또는 제 48 항에 따른 투약물 형태의 제조 방법의 생성물.
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