CN101541833B

CN101541833B - Il-17受体a抗原结合蛋白质

Info

Publication number: CN101541833B
Application number: CN200780043254.XA
Authority: CN
Inventors: J·托克; J·J·佩雄; D·费茨佩崔克; J·F·斯莫瑟斯; C·梅林; 林爱睛
Original assignee: Kirin Amgen Inc
Current assignee: Anjin K-A Company
Priority date: 2006-10-02
Filing date: 2007-10-01
Publication date: 2014-01-29
Anticipated expiration: 2027-10-01
Also published as: JO2991B1; CN101541833A; UA99716C2; NO20200595A1; ZA200902018B

Abstract

本发明涉及IL-17受体A(IL-17RA或IL-17R)抗原结合蛋白质例如抗体，编码所述抗原结合蛋白质的多核苷酸序列，以及用于诊断和治疗由通过一种或多种IL-17配体进行的IL-17受体A活化而介导的疾病的组合物和方法。本发明涉及在IL-17受体A(IL-17RA或IL-17R)和与之结合的抗体上的中和决定簇的鉴定。本发明的方面还包括与本文描述的IL-17RA中和抗体竞争结合的抗体。

Description

IL-17受体A抗原结合蛋白质

与相关申请的交叉参照

本申请根据35U.S.C.§119要求于2007年9月4日提交的美国临时申请序列号60/969,895、于2006年12月5日提交的美国临时申请序列号60/873,072、和于2006年10月2日提交的美国临时申请序列号60/827,882的利益，所述专利在此引入作为参考。

发明领域

背景

IL-17A是最初鉴定为由活化T细胞选择性表达的转录物的炎性细胞因子。IL-17RA是遍在表达的且显示以约0.5nM的亲和力结合IL-17A(Yao等人，1995，Immunity 3：811-821)。已鉴定了5种另外的IL-17样配体(IL-17B-IL-17F)和4种另外的IL-17RA样受体(IL-17RB-IL-17RE)(Kolls和Linden，2004，Immunity 21：467-476)。

IL-17RC已显示结合IL-17A和IL-17F。关于IL-17RA缺陷和IL-17RA抗体中和消除IL-17A和IL-17F功能的观察暗示，IL-17RC在不存在IL-17RA的情况下无法传递IL-17A或IL-17F信号(Toy等人，2006，J.Immunol 177：36-39；McAllister等人，2005，J.Immunol 175：404-412)。此外，在IL-17RA缺陷细胞中IL-17RC的被迫表达不恢复IL-17A或IL-17F功能(Toy等人，2006，J.Immunol 177：36-39)。

IL-17A和IL-17F主要由活化的CD4⁺记忆T细胞表达(Kolls和Linden，2004，同上)。已提出产生IL-17A的致病性CD4+T细胞亚群ThIL-17在IL-23的存在下进行扩增(Langrish等人，2005，J.Exp.Med.201：233-240)。此外，IL-15和TNF超家族成员OX40L已显示诱导IL-17A的表达(Nakae等人，2003b，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100：5986-5990；Ziolkowska等人，2000，J.Immunol.164：2832-2838)。IL-6和TGF-β也诱导IL-17A的表达。

IL-17A和IL-17F结合且活化IL-17RA。IL-17RA已显示在调节免疫应答中是重要的。IL-17RA的活化导致促成众多疾病的症状和/或病理的细胞因子、趋化因子、生长因子和其他蛋白质的产生。IL-17A是诱导导致疾病和生理效应(例如炎症、软骨降解和骨吸收)的细胞因子和其他介质的产生的炎性细胞因子。IL-17A也在许多炎性状况包括关节炎(类风湿性关节炎)、牛皮癣、炎性肠病、多发性硬化症和哮喘中起作用。(Li等人，2004，Huazhong Univ.Sci.Technolog.Med.Sci.24：294-296；Fujino等人，2003，Gut.52：65-70；Kauffman等人，2004，J.Invest.Dermatol.123：1037-1044；Mannon等人，2004，N.Engl.J Med.351：2069-2079；Matusevicius等人，1999，Mult Scler 5，101-104；Linden等人，Eur Respir J.2000May；15(5)：973-7；Molet等人，2001，J.AllergyClin.Immunol.108：430-438)。近期研究已暗示IL-17F在炎症反应的诱导中起作用(Oda等人，2006，American J.Resp.Crit.Care Medicine，Jan.15，2006；Numasaki等人，2004，Immunol Lett.95：97-104)。

如本文更充分地描述的，本发明的方面提供抗原结合蛋白质，其特异性结合IL-17RA且抑制由IL-17家族成员介导的IL-17RA活化，所述IL-17家族成员例如但不限于IL-17A和/或IL-17F。

附图简述

图1显示了各种IL-17R抗原结合蛋白质(抗体)的可变重(V_H)和可变轻(V_L)结构域的CDRs(互补决定区)的系统发育树形图(dentogram)分析。

图2描述了各种IL-17R抗原结合蛋白质(抗体)的可变重(V_H)结构域的CDRs的氨基酸序列的比对。CDR1、CDR2和CDR3区域是突出显示的。

图3描述了各种IL-17R抗原结合蛋白质(抗体)的可变轻(V_L)结构域的CDRs的氨基酸序列的比对。CDR1、CDR2和CDR3区域是突出显示的。

图4显示了在关节炎的CIA模型中，IL-17RA-/-小鼠(敲除小鼠或KO小鼠)的平均临床得分比野生型(WT)小鼠的平均临床得分低得多。

图5显示了在髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导的模型中，与野生型小鼠比较，IL-17RA敲除小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)发作的延迟。

图6显示了在MOG诱导的模型中，与野生型小鼠比较，IL-17RA敲除小鼠中减少的临床得分。

图7显示了在卵白蛋白诱导的哮喘模型中，与野生型比较，IL-17RA敲除小鼠在BAL液中具有总数目减少的炎症细胞。

图8显示了在卵白蛋白诱导的哮喘模型中，与野生型小鼠比较，IL-17RA敲除小鼠在支气管肺泡灌洗(BAL)液中具有减少数目的嗜酸性粒细胞(图8A)、嗜中性粒细胞(图8B)和淋巴细胞(图8C)。图8D显示了在WT或IL-17RA敲除小鼠(首次用于实验的和OVA攻击的)中未观察到BAL液巨噬细胞的变化。

图9显示了在野生型(WT)胶原诱发的关节炎(CIA)模型中通过IL-17RA mAb的剂量依赖性抑制。当与对照处理组比较100μg和300μg处理组的IL-17RA mAb时(第13、15和16天)，可见P＜0.05。图10显示了用IL-17RA mAb的治疗性处理的结果。数据显示在标准CIA关节炎模型中在野生型小鼠中稳定的平均临床得分。这些数据证实经由IL-17RA抗原结合蛋白质的IL-17RA抑制在治疗类风湿性关节炎(RA)中，特别是在关节骨和软骨的保持中可以是治疗上有用的。

图11显示了用抗IL-17RA mAb的治疗性处理，在标准CIA关节炎模型中在TNFR p55/p75敲除小鼠中稳定了平均临床得分。这些数据显示经由IL-17RA抗原结合蛋白质的IL-17RA抑制在治疗RA中，特别是在关节骨和软骨的保持中可以是治疗上有用的。值得注意的是，IL-17RA抑制在模型中能够不依赖TNF信号传递而稳定疾病。

图12显示了示例性IL-17RA人mAbs(AM_H14/AM_L14、AM_H22/AM_L22、AM_H19/AM_L19和AM_H18/AM_L18)能够抑制猕猴IL-17诱导的来自JTC-12细胞(猕猴肾细胞系)的IL-6产生。(----)线描述了与TNF-α组合的猕猴IL-17的阳性对照值。(-.-.-)线描述了猕猴TNF-α的阳性对照值。(....)线描述了培养基对照值。

图13显示了与种系残基相关的SEQ ID NO：40(AM_L14)的构架区中的序列变异和对IC50值的作用。

图14显示了具有回复到种系的残基的两个变体(参见图13)具有与AM_H14/AM_L14有关的减少的IL-17A抑制活性，表明构架区中的某些变异是耐受的，但某些残基可能影响活性。(----)线指出在不存在抗体的情况下IL-17刺激的阳性对照值(约4062pg/ml)。

图15显示了具有回复到种系的残基的两个变体(参见图13)具有与AM_H14/AM_L14有关的减少的IL-17F(与TNF-α组合)抑制活性。

图16A和16B显示了IL-17RA抗体的多路框并的结果。有阴影的值指出可以与IL-17RA同时结合的抗体对，暗示这些抗体与不同中和决定簇结合。有方框的值指出针对其自身配对的抗体。

图17显示了小鼠IL-17RA(SEQ ID NO：432)以及替代人IL-17RA序列中的对应结构域的5个结构域A、B、C、D、E和F。

图18A-18D显示了人和小鼠IL-17RA和人/小鼠嵌合IL-17RA蛋白质的氨基酸序列。

图19是概括了IL-17RA mAbs结合各种嵌合蛋白质的能力的表。有阴影的值指出IL-17RA mAbs丧失与那种特定嵌合体的结合(n.d.意指未测定)。

图20描述了在SEQ ID NO：431中用精氨酸残基替代的氨基酸残基。

图21举例说明了与D152R IL-17RA突变体结合的各种IL-17RAmAbs的滴定曲线。

图22是各种IL-17RA mAbs的精氨酸扫描、框并和嵌合体数据的概括。

发明详述

本文使用的段落标题仅用于组织目的且不应解释为限制所描述的主题。

标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成、组织培养和转化、蛋白质纯化等。酶促反应和纯化技术可以根据制造商的说明书或如本领域通常完成的或如本文描述的进行。下述操作和技术一般可以根据本领域众所周知的常规方法且如各种一般和更具体的参考文献中描述的进行，所述参考文献在说明书中引用和讨论。参见，例如，Sambrook等人，2001，Molecular Clonmg：A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，所述参考文献为了所有目通过引用而纳入本文。除非提供了具体定义，与本文描述的分析化学、有机化学以及医学和药物化学结合使用的命名法及其实验操作和技术是本领域众所周知和通常使用的那些。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制以及患者的送递和治疗。

IL-17A、IL-17F和IL-17RA

如本文使用在IL-17RA方面遗传缺陷的细胞和小鼠与针对IL-17RA的中和mAbs(单克隆抗体)所显示的(参见下文实施例)，IL-17A和IL-17F的生物活性依赖IL-17RA。

如本文所使用的，“IL-17受体A”或“IL-17RA”(在本文中可互换使用，并且IL-17受体和IL-17R指相同受体)意指细胞表面受体和受体复合物(例如但不限于IL-17RA-IL-17RC复合物)，其结合IL-17A和IL-17F且因此起始细胞内的信号转导途径。IL-17RA蛋白质还可以包括变体。IL-17RA蛋白质还可以包括片段，例如不具有全部或部分跨膜和/或细胞内结构域的细胞外结构域，以及细胞外结构域的片段。IL-17RA的克隆、表征和制备例如在美国专利号6,072,033中得到描述，所述专利整体通过引用而纳入本文。人IL-17RA的氨基酸序列显示于SEQ IDNO：430中。在本发明的方法中有用的可溶形式的huIL-17RA包括细胞外结构域，或缺乏信号肽的成熟形式，或保留结合IL-17A和/或IL-17F或IL-17A和/或IL-17F的异聚形式的能力的细胞外结构域的片段。其他形式的IL-17RA包括与SEQ ID NO：430的天然IL-17RA至少70％-99％同源并且如美国专利号6,072,033中描述的突变蛋白质和变体，只要IL-17RA保留结合IL-17A和/或IL-17F或IL-17A和/或IL-17F的异聚形式的能力。术语“IL-17RA”还包括IL-17RA氨基酸序列的翻译后修饰。翻译后修饰包括但不限于N-和O-连接的糖基化。

IL-17RA抗原结合蛋白质

本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质的实施方案包含特异性结合IL-17RA的肽和/或多肽(其任选包括翻译后修饰)。抗原结合蛋白质的实施方案包含如本文各种定义的特异性结合IL-17RA的抗体及其片段。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且抑制IL-17A和/或IL-17F结合和活化IL-17RA或IL-17RA和IL-17RC的异聚复合物的抗体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且抑制IL-17A/IL-17F异聚体结合和活化IL-17RA或IL-17RA和IL-17RC的异聚复合物的抗体。本说明书中，当提及抑制IL-17A和/或IL-17F时，应当理解这还包括抑制IL-17A和IL-17F的异聚体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA-IL-17RC复合物)的抗体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA/IL-17RC复合物)，且不一定抑制IL-17A和/或IL-17F或IL-17A/IL-17F异聚体与IL-17RA或IL-17RA异聚受体复合物结合的抗体。

本发明的抗原结合蛋白质与IL-17RA特异性结合。如本文所使用的，“特异性结合”意指相对于他蛋白质，抗原结合蛋白质优先结合IL-17RA。在某些实施方案中，“特异性结合”意指IL-17RA抗原结合蛋白质对于IL-17RA比对于其他蛋白质具有更高的亲和力。例如，平衡解离常数是＜10^-7-10^-11M，或＜10^-8-＜10^-10M，或＜10^-9-＜10^-10M。

应当理解当提及本文描述的IL-17RA抗体的各种实施方案时，它还包含其IL-17RA结合片段。IL-17RA结合片段包含保留与IL-17RA特异性结合的能力的本文描述的任何抗体片段或结构域。所述IL-17RA结合片段可以在本文描述的任何支架中。如本说明书中描述的，所述IL-17RA结合片段还具有抑制IL-17RA活化的能力。

在其中IL-17RA抗原结合蛋白质用于治疗应用的实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质的一个特征是它可以抑制IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA的结合，以及由IL-17RA介导的一种或多种生物活性。因为其抑制IL-17A和/或IL-17F结合和引起IL-17RA信号传递和/或生物活性的能力，此种抗体被视为中和抗体。在这种情况下，抗原结合蛋白质特异性结合IL-17RA，且使IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA的结合抑制10-100％，例如至少约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％或更多(例如通过在如本文描述的体外竞争性结合测定中测量结合)。例如，可以测试IL-17RA抗体的中和能力，这是通过在人包皮成纤维细胞(HFF)测定(参见例如实施例8和9)或本领域已知的任何合适的测定中测试它们的IL-6的产生。仅用于举例说明目的，用于测试IL-17RA信号传递和/或生物活性的抑制的IL-17RA的另外生物活性(例如，测定读数)的例子包括下述中的一种或多种物质的体外和/或体内测量：IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMPs(例如但不限于MMP3和MMP9)、GROα、NO和/或C-端肽等。

如本文各种定义的，抗原结合蛋白质的实施方案包含具有一个或多个互补决定区(CDRs)的支架结构。抗原结合蛋白质的实施方案包含具有一个或多个可变结构域(重链或轻链的)的支架结构。实施方案包括抗体及其片段、衍生物、突变蛋白质和变体，所述抗体包含选自AM_L1至AM_L26(分别为SEQ ID NO：27-53，其中AM_L23具有2种形式-SEQID NOs：49和50)的轻链可变区和/或选自AM_H1至AM_H26(分别为SEQ ID NO：1-26)的重链可变区。

考虑的支架的另外例子包括：纤连蛋白、新制癌菌素CBM4-2、脂质运载蛋白、T细胞受体、蛋白A结构域(蛋白Z)、Im9、TPR蛋白质、锌指结构域、pVIII、禽类胰多肽、GCN4、WW结构域、Src同源结构域3、PDZ结构域、TEM-1 β-内酰胺酶、硫氧还蛋白、葡萄球菌核酸酶、PHD-指结构域、CL-2、BPTI、APPI、HPSTI、ecotin、LACI-D1、LDTI、MTI-II、蝎毒素、昆虫防卫素-A肽、EETI-II、Min-23、CBD、PBP、细胞色素b-562、Ld1受体结构域、γ-晶体蛋白、泛素、转移和/或C型凝集素样结构域。

本发明的方面包括包含下述可变结构域的抗体：AM_L1/AM_H1(SEQID NO：27/SEQ ID NO：1)、AM_L2/AM_H2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)、AM_L3/AM_H3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)、AM_L4/AM_H4(SEQID NO：30/SEQ ID NO：4)、AM_L5/AM_H5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)、AM_L6/AM_H6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)、AM_L7/AM_H7(SEQID NO：33/SEQ ID NO：7)、AM_L8/AM_H8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)、AM_L9/AM_H9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)、AM_L10/AM_H10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)、AM_L11/AM_H11(SEQ ID NO：37/SEQID NO：11)、AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)、AM_L13/AM_H13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)、AM_L14/AM_H14(SEQID NO：40/SEQ ID NO：14)、AM_L15/AM_H15(SEQ ID NO：41/SEQ IDNO：15)、AM_L16/AM_H16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)、AM_L17/AM_H17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)、AM_L18/AM_H18(SEQID NO：44/SEQ ID NO：18)、AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ IDNO：19)、AM_L20/AM_H20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)、AM_L21/AM_H21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)、AM_L22/AM_H22(SEQID NO：48/SEQ ID NO：22)、AM_L23/AM_H23(SEQ ID NO：49或SEQID NO：50/SEQ ID NO：23)、AM_L24/AM_H24(SEQ ID NO：51/SEQ IDNO：24)、AM_L25/AM_H25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)、AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)，及其组合，以及其片段、衍生物、突变蛋白质和变体。

在一个进一步的实施方案中，第一种氨基酸序列包含CDR3、CDR2和CDR1，第二种氨基酸序列包含表1的CDR3、CDR2和CDR1。

在另一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含：A)包含选自SEQ IDNO：1-26的序列的至少一个H-CDR1、H-CDR2或H-CDR3的重链氨基酸序列；和/或B)包含选自SEQ ID NO：27-53的序列的至少一个L-CDR1、L-CDR2或L-CDR3的轻链氨基酸序列。

在一个进一步的变化形式中，抗原结合蛋白质包含A)包含SEQ IDNO：1-26中的任何一个的H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3的重链氨基酸序列，和B)包含SEQ ID NO：27-53中的任何一个的L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的轻链氨基酸序列。在另一个变化形式中，抗原结合蛋白质包含与选自SEQ ID NO：1-26的重链氨基酸序列或选自SEQ ID NO：27-53的轻链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。

在某些实施方案中，CDRs包括来自H-CDR1(即，重链的CDR1等)、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1(即，轻链的CDR1等)、L-CDR2和L-CDR3及其片段、衍生物、突变蛋白质和变体的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代。

本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：1-26的重链可变区的抗体。本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：27-53的轻链可变区的抗体。本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：1-26的重链可变区的抗体，所述重链可变区具有不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代。本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：27-53的轻链可变区的抗体，所述轻链可变区具有不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代。本发明的方面包括包含选自SEQ ID NO：1-26的重链可变区和选自SEQ ID NO：27-53的轻链可变区的抗体，所述重链可变区具有不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代，并且所述轻链可变区具有不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代。

在其他实施方案中，抗原结合蛋白质的重和轻链可变结构域通过与参照重和/或轻链可变结构域具有一定的同一性百分比得到限定。例如，抗原结合蛋白质包含A)与选自SEQ ID NO：1-26的重链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的重链可变结构域氨基酸；和B)与选自SEQ ID NOs：27-53的轻链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的轻链可变结构域氨基酸。

本发明的方面包括各种实施方案包括但不限于下述示例性实施方案：实施方案1：分离的抗体，其包含单克隆抗体或其IL-17受体A结合片段，所述单克隆抗体或其IL-17受体A结合片段不完全是鼠的，并且特异性结合IL-17受体A且抑制IL-17A结合和活化所述受体。实施方案2：实施方案1的抗体，其中所述抗体进一步抑制IL-17F结合和活化所述受体。实施方案3：实施方案1的抗体，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体(diabody)；f.三抗体(triabody)；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。

实施方案4：实施方案3的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨基酸序列：

A.a.与AM_L1-26(分别为SEQ ID NOs：27-53)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AM_H1-26(分别为SEQ ID NOs：1-26)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；和

B.在每个CDR中与下述序列相差不超过总共3个氨基酸添加、取代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2、CDR3：

a.抗体AM-1的轻链CDR1(SEQ ID NO：185)、CDR2(SEQ IDNO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO：107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；

b.抗体AM-2的轻链(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO：110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

c.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ IDNO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO：113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

d.抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ IDNO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO：116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；

e.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ IDNO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO：119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

f.抗体AM-6的轻链(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO：201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ IDNO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链(SEQ ID NO：125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ ID NO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO：128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO：210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ IDNO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO：134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

k.抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ ID NO：215)、CDR2(SEQ IDNO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO：137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；

l.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ IDNO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO：140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

m.抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ IDNO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO：143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；

n.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ IDNO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

o.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ IDNO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO：149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

p.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ IDNO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO：152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

q.抗体AM-17轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO：155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

r.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ IDNO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO：158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

s.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ IDNO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO：161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

t.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ IDNO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO：164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

u.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ IDNO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO：167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ IDNO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

w.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ IDNO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ IDNO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

y.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ IDNO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO：176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ IDNO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO：179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；或

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ IDNO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO：182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案5：实施方案4的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨基酸序列：

a.AM_L1/AM_H1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

b.AM_L2/AM_H2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

c.AM_L3/AM_H3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

d.AM_L4/AM_H4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

e.AM_L5/AM_H5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

f.AM_L6/AM_H6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

g.AM_L7/AM_H7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

h.AM_L8/AM_H8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

i.AM_L9/AM_H9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

j.AM_L10/AM_H10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

k.AM_L11/AM_H11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

l.AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

m.AM_L13/AM_H13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

n.AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

o.AM_L15/AM_H15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

p.AM_L16/AM_H16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

q.AM_L17/AM_H17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

r.AM_L18/AM_H18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

s.AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

t.AM_L20/AM_H20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

u.AM_L21/AM_H21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

v.AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

w.AM_L23/AM_H23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

x.AM_L24/AM_H24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

y.AM_L25/AM_H25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)的轻链可变结构域和重链可变结构域；和

z.AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案6：实施方案4的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨基酸序列：

b.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ IDNO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO：110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

f.抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO：201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；

g.抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ IDNO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1(SEQ ID NO：125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；

h.抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ IDNO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO：128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；

q.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ IDNO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO：155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

实施方案7：实施方案2的抗体，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。

实施方案8：实施方案7的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨基酸序列：

A.a.与AM_L14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：40、44、45和48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AM_H14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：14、18、19和22)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；

a.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ IDNO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

b.抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ IDNO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO：158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；

c.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ IDNO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO：161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；或

d.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ IDNO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；和

C.a.AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

b.AM_L18/AM_H18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

c.AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结构域和重链可变结构域；或

d.AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案9：分离的抗体，或其IL-17受体A结合片段，包含：

a.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR1：

i.X₁YGIS，其中X₁选自R、S和G；

b.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR2：

i.WISX₁YX₂GNTX₃YAQX₄X₅QG，其中X₁选自A，X₂选自N、S和K，X₃选自N和K，X₄选自K和N，且X₅选自L和F；

c.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR3：

i.X₁QLX₂X₃DY，其中X₁选自R和K，X₂选自Y、V和A，且X₃选自F和L；

ii.X₁QLX₂FDY，其中X₁选自R和K，且X₂选自Y和V；

d.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR1：

i.RASQSX₁X₂X₃X₄LA，其中X₁选自V和I，X₂选自I和S，X₃选自S和T，X₄选自N和S，且X₅选自A和N，和

ii.RASQSX₁SSNLA，其中X₁选自V和I；

e.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR2：

i.X₁X₂STRAX₃，其中X₁选自G和D，X₂选自A和T，且X₃选自T和A，和

ii.X₁ASTRAX₂，其中X₁选自G和D，且X₂选自A和T；和

f.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR3：

i.QQYDX₁WPLT，其中X₁选自N、T和I；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案10：实施方案9的抗体，其中所述抗体包含：

a.包含X₁YGIS的重链CDR1氨基酸序列，其中X₁选自R、S和G；

b.包含WISX₁YX₂GNTX₃YAQX₄X₅QG的重链CDR2氨基酸序列，其中X₁选自A，X₂选自N、S和K，X₃选自N和K，X₄选自K和N，且X₅选自L和F；

c.包含X₁QLX₂FDY的重链CDR3氨基酸序列，其中X₁选自R和K，且X₂选自Y和V；

d.包含RASQSX₁SSNLA的轻链CDR1氨基酸序列，其中X₁选自V和I；

e.包含X₁ASTRAX₂的轻链CDR2氨基酸序列，其中X₁选自G和D，且X₂选自A和T；和

f.包含QQYDX₁WPLT的轻链CDR3氨基酸序列，其中X₁选自N、T和I；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案11：实施方案9的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨基酸序列：

A.a.与AM_L12、14、16、17、19和22(分别为SEQ ID NOs：38、40、42、43、45和48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AM_H12、14、16、17、19和22(分别为SEQ ID NOs：12、14、16、17、19和22)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；

a.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ IDNO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO：140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

b.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ IDNO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

c.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ IDNO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO：152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

d.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ IDNO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO：155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

e.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ IDNO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO：161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；或

f.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ IDNO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；和

C.a.AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

b.AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

c.AM_L16/AM_H16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

d.AM_L17/AM_H17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

e.AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

c.AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案12：药物组合物，其包含实施方案4的抗体。实施方案14：实施方案4的抗体，其中所述抗体是所述抗体的衍生物。

实施方案15：多肽，其包含选自下述的氨基酸序列：

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；和

b.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ IDNO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR 1(SEQ ID NO：110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ IDNO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO：182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案16：实施方案15的多肽，其中所述多肽包含选自下述的氨基酸：

z.AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案17：实施方案15的多肽，其中所述多肽包含选自下述的氨基酸序列：

实施方案18：实施方案15的多肽，其中所述多肽是药物组合物。

实施方案19：分离的抗体，其选自下述：

a)由SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序列组成的抗体；

b)基本上由SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序列组成的抗体；

c)包含SEQ ID NO：427的重链序列的抗体；

d)包含SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体；

e)包含SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体；

f)包含SEQ ID NO：427的重链序列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

g)包含SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

h)包含SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

i)包含SEQ ID NO：14的重链可变区序列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

j)包含SEQ ID NO：40的轻链可变区序列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

k)包含SEQ ID NO：40的轻链可变区序列和SEQ ID NO：14的重链可变区序列的抗体或其IL-17受体A结合片段；

l)包含SEQ ID NO：146的重链CDR1、SEQ ID NO：147的重链CDR2、SEQ ID NO：148的重链CDR3、SEQ ID NO：224的轻链CDR1、SEQ ID NO：225的轻链CDR2和SEQ ID NO：226的轻链CDR3的抗体或其IL-17受体A结合片段；和

m)包含SEQ ID NO：148的重链CDR3和SEQ ID NO：226的轻链CDR3的抗体或其IL-17受体A结合片段。

实施方案20：实施方案19的抗体，其中所述抗体是药物组合物。

实施方案21.实施方案19的抗体，其中所述抗体是所述抗体的衍生物。

实施方案22：实施方案7的抗体，其中所述抗体包含选自下述的氨基酸序列：

A.a.与SEQ ID NO：40的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与SEQ ID NO：14的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；或

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；

B.在每个CDR中与下述序列相差不超过总共3个氨基酸添加、取代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2、CDR3：CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；和

C.SEQ ID NO：40的轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可变结构域；其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案23：实施方案16的多肽，其中所述多肽包含SEQ ID NO：40的轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可变结构域，其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。实施方案24：实施方案16的多肽，其中所述多肽包含SEQ ID NO：427和SEQ ID NO：429，其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。实施方案25：实施方案24的多肽，其中所述多肽是药物组合物。

作为一般结构，本发明的抗原结合蛋白质包含(a)支架和(b)一个或多个CDRs。如本文所使用的，“互补决定区”或“CDR”指构成用于抗原结合的主要表面接触点的结合蛋白质区域。本发明的实施方案包括包埋在抗原结合蛋白质的支架结构中的一个或多个CDRs。抗原结合蛋白质的支架结构可以是抗体或其片段或变体的构架，或在性质中可以是完全合成的。本发明的抗原结合蛋白质的各种支架结构的例子在下文进一步描述。

本发明的抗原结合蛋白质包括支架区和一个或多个CDRs。本发明的抗原结合蛋白质可以具有1-6个CDRs(如天然存在的抗体一般具有的)，例如一个重链CDR1(“H-CDR1”)，和/或一个重链CDR2(“H-CDR2”)，和/或一个重链CDR3(“H-CDR3”)，和/或一个轻链CDR1(“L-CDR1”)，和/或一个轻链CDR2(“L-CDR2”)，和/或一个轻链CDR3(“L-CDR3”)。

如说明书中与生物材料(例如肽、多肽、核酸、宿主细胞等)联系使用的术语“天然存在的”指在自然界中发现的材料。在天然存在的抗体中，H-CDR1一般包含约五(5)-约七(7)个氨基酸，H-CDR2一般包含约十六(16)-约十九(19)个氨基酸，H-CDR3一般包含约三(3)-约二十五(25)个氨基酸。L-CDR1一般包含约十(10)-约十七(17)个氨基酸，L-CDR2一般包含约七(7)个氨基酸，L-CDR3一般包含约七(7)-约十(10)个氨基酸。本发明的各种抗体的具体CDRs在表1和序列表中提供。

表1			相应的多核苷酸序列
				AM_H1Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：107	NYYWN	SEQ ID NO：266
AM_H1Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：108	DIYYSGSTNYNPSLKS	SEQ ID NO：267
				AM_H1Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：109	DGELANYYGS GSYQFYYYYGMDV	SEQ ID NO：268
AM_H2Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：110	GYYWS	SEQ ID NO：269
				AM_H2Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：111	EINHSGRTNYNPSLKS	SEQ ID NO：270
AM_H2Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：112	GPYYFDSSGYLYYYYGLDV	SEQ ID NO：271
				AM_H3Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：113	SYGMH	SEQ ID NO：272
AM_H3Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：114	VIWYDGSNKHYADSVKG	SEQ ID NO：273
				AM_H3Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：115	DTGVY	SEQ ID NO：274
AM_H4Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：116	SYGMH	SEQ ID NO：275
				AM_H4Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：117	VIWYDGSNKHYADSVKG	SEQ ID NO：276
AM_H4Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：118	DTGVY	SEQ ID NO：277
				AM_H5Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：119	SYYWS	SEQ ID NO：278
AM_H5Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：120	RIYRSGNTIYNPSLKS	SEQ ID NO：279

AM_H5Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：121	ENYSESSGLYYYYGMDV	SEQ ID NO：280
				AM_H6Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：122	RYGIS	SEQ ID NO：281
AM_H6Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：123	WISAYNGNTNYAQKLQG	SEQ ID NO：282
				AM_H6Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：124	RDYDILTGYYNGFDP	SEQ ID NO：283
AM_H7Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：125	RYGIS	SEQ ID NO：284
				AM_H7Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：126	WISAYNGNTNYAQKLQG	SEQ ID NO：285
AM_H7Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：127	RDYDILTGYYNGFDP	SEQ ID NO：286
				AM_H8Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：128	GYGIS	SEQ ID NO：287
AM_H8Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：129	WISAYNGNTNYAQNLQG	SEQ ID NO：288
				AM_H8Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：130	RDYDILTGYYNGFDP	SEQ ID NO：289
AM_H9Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：131	RYGIS	SEQ ID NO：290
				AM_H9Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：132	WISAYNGNTNYAQKLQG	SEQ ID NO：291
AM_H9Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：133	RDYDILTGYYNGFDP	SEQ ID NO：292
				AM_H10Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：134	SGGYYWS	SEQ ID NO：293
AM_H10Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：135	YIYFSGSAYYNPSLKS	SEQ ID NO：294

AM_H10Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：136	EYYDSSGYPDAFDI	SEQ ID NO：295
				AM_H11Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：137	SYGMH	SEQ ID NO：296
AM_H11Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：138	VIWYDGSNKYYADSVKG	SEQ ID NO：297
				AM_H11Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：139	DTKDY	SEQ ID NO：298
AM_H12Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：140	SYGIS	SEQ ID NO：299
				AM_H12Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：141	WISTYKGNTNYAQKLQG	SEQ ID NO：300
AM_H12Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：142	KQLVFDY	SEQ ID NO：301
				AM_H13Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：143	SYGMQ	SEQ ID NO：302
AM_H13Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：144	VIWYDGNKKYYADSVKG	SEQ ID NO：303
				AM_H13Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：145	GRVRDYYYGMDV	SEQ ID NO：304
AM_H14Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：146	RYGIS	SEQ ID NO：305
				AM_H14Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：147	WISTYSGNTNYAQKLQG	SEQ ID NO：306
AM_H14Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：148	RQLYFDY	SEQ ID NO：307
				AM_H15Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：149	SYGMQ	SEQ ID NO：308
AM_H15Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：150	VIWYDGNKKYYADSVKG	SEQ ID NO：309

AM_H15Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：151	GRVRDYYYGMDV	SEQ ID NO：31O
				AM_H16Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：152	SYGIS	SEQ ID NO：311
AM_H16Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：153	WISAYNGNTKYAQKLQG	SEQ ID NO：312
				AM_H16Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：154	KQLVFDY	SEQ ID NO：313
AM_H17Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：155	SYGIS	SEQ ID NO：314
				AM_H17Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：156	WISAYSGNTKYAQKLQG	SEQ ID NO：315
AM_H17Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：157	KQLVFDY	SEQ ID NO：316
				AM_H18Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：158	DYYMH	SEQ ID NO：317
AM_H18Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：159	WMHPNSGGTDLAQRFQG	SEQ ID NO：318
				AM_H18Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：160	GGYCSTLSCSFYWYFDL	SEQ ID NO：319
AM_H19Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：161	SYGIS	SEQ ID NO：320
				AM_H19Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：162	WISAYSGNTKYAQKFQG	SEQ ID NO：321
AM_H19Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：163	RQLALDY	SEQ ID NO：322
				AM_H20Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：164	SYSMN	SEQ ID NO：323
AM_H20Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：165	FISARSSTIYYADSVKG	SEQ ID NO：324

AM_H20Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：166	PKVGGGMDV	SEQ ID NO：325
				AM_H21Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：167	SYSMN	SEQ ID NO：326
AM_H21Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：168	IISSRSSIIHYADSVKG	SEQ ID NO：327
				AM_H21Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：169	PKVGGGMDV	SEQ ID NO：328
AM_H22Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：170	RYGIS	SEQ ID NO：329
				AM_H22Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：171	WISAYSGNTNYAQKLQG	SEQ ID NO：330
AM_H22Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：172	RQLYFDY	SEQ ID NO：331
				AM_H23Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：173	SYYWS	SEQ ID NO：332
AM_H23Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：174	RIYPSGRTNYNPSLKS	SEQ ID NO：333
				AM_H23Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：175	EAYELQLGLYYYYGMDV	SEQ ID NO：334
AM_H24Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：176	SYYWS	SEQ ID NO：335
				AM_H24Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：177	RIYPSGRTNYNPSLKS	SEQ ID NO：336
AM_H24Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：178	EAYELQLGLYYYYGMDV	SEQ ID NO：337
				AM_H25Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：179	SGGYYWS	SEQ ID NO：338
AM_H25Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：180	YSGNTYYNPSLRS	SEQ ID NO：339

AM_H25Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：181	EAGGNSAYYYGMDV	SEQ ID NO：340
				AM_H26Vh的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：182	DYYMS	SEQ ID NO：341
AM_H26Vh的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：183	YISSSGSTIYYADSVKG	SEQ ID NO：342
				AM_H26Vh的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：184	DRTYYFGSGSYEGMDV	SEQ ID NO：343
AM_L1Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：185	RASQGIRNDLG	SEQ ID NO：345
				AM_L1Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：186	AASSLQS	SEQ ID NO：346
AM_L1Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：187	LQHNSNPFT	SEQ ID NO：347
				AM_L2Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：188	RASQSVSRNLV	SEQ ID NO：348
AM_L2Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：189	GASTRAN	SEQ ID NO：349
				AM_L2Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：190	QQYKSWRT	SEQ ID NO：350
AM_L3Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：191	RASQSISSYLN	SEQ ID NO：351
				AM_L3Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：192	AASSLQS	SEQ ID NO：352
AM_L3Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：193	QQSYSTPFT	SEQ ID NO：353
				AM_L4Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：194	RASQSVSRNLA	SEQ ID NO：354
AM_L4Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：195	GASTRAT	SEQ ID NO：355

AM_L4Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：196	QQYNNWPTWT	SEQ ID NO：356
				AM_L5Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：197	RASQGIRNDLG	SEQ ID NO：357
AM_L5Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：198	AASSFQS	SEQ ID NO：358
				AM_L5Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：199	LQHNSYPPT	SEQ ID NO：359
AM_L6Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：200	RASQGIRNDLG	SEQ ID NO：360
				AM_L6Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：201	AASSLQS	SEQ ID NO：361
AM_L6Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：202	LQHKSYPLT	SEQ ID NO：362
				AM_L7Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：203	RASQGIRNDLG	SEQ ID NO：363
AM_L7Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：204	AASSLQS	SEQ ID NO：364
				AM_L7Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：205	LQHKSYPLT	SEQ ID NO：365
AM_L8Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：206	RASQGIRNDLG	SEQ ID NO：366
				AM_L8Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：207	AASSLQS	SEQ ID NO：367
AM_L8Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：208	LQHKSYPLT	SEQ ID NO：368
				AM_L9Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：209	RASQGIRNDLG	SEQ ID NO：369
AM_L9Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：210	AASSLQS	SEQ ID NO：370

AM_L9Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：211	LQHKSYPLT	SEQ ID NO：371
				AM_L10Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：212	RASQGIRSWLA	SEQ ID NO：372
AM_L10Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：213	AASSLQS	SEQ ID NO：373
				AM_L10Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：214	QQANNFPRT	SEQ ID NO：374
AM_L11Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：215	RASQSVSSNLA	SEQ ID NO：375
				AM_L11Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：216	GASTRAA	SEQ ID NO：376
AM_L11Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：217	QHYINWPKWT	SEQ ID NO：377
				AM_L12Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：218	RASQSISSSLA	SEQ ID NO：378
AM_L12Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：219	GASTRAT	SEQ ID NO：379
				AM_L12Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：220	QQYDNWPLT	SEQ ID NO：380
AM_L13Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：221	KSSQSLLHSDGKTYLY	SEQ ID NO：381
				AM_L13Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：222	EVSTRFS	SEQ ID NO：382
AM_L13Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：223	MQSIQLPLT	SEQ ID NO：383
				AM_L14Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：224	RASQSVSSNLA	SEQ ID NO：384
AM_L14Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：225	DASTRAT	SEQ ID NO：385

AM_L14Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：226	QQYDNWPLT	SEQ ID NO：386
				AM_L15Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：227	RASQSVSSNLA	SEQ ID NO：387
AM_L15Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：228	DASTRAA	SEQ ID NO：388
				AM_L15Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：229	QQYDNWPLT	SEQ ID NO：389
AM_L16Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：230	RASQSISTSLA	SEQ ID NO：390
				AM_L16Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：231	GTSTRAT	SEQ ID NO：391
AM_L16Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：232	QQYDIWPLT	SEQ ID NO：392
				AM_L17Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：233	RASQSVSSNLA	SEQ ID NO：393
AM_L17Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：234	GASTRAT	SEQ ID NO：394
				AM_L17Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：235	QQYDNWPLT	SEQ ID NO：395
AM_L18Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：236	KTSQSVLYSSKNKNFLA	SEQ ID NO：396
				AM_L18Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：237	WASTRES	SEQ ID NO：397
AM_L18Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：238	QQYYSTPFT	SEQ ID NO：398
				AM_L19Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：239	RASQSISSNLA	SEQ ID NO：399
AM_L19Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：240	GASTRAT	SEQ ID NO：400

AM_L19Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：241	QQYDTWPLT	SEQ ID NO：401
				AM_L20Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：242	RASQGISNYLA	SEQ ID NO：402
AM_L20Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：243	AASTLQS	SEQ ID NO：403
				AM_L20Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：244	QKYNRAPFT	SEQ ID NO：404
AM_L21Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：245	RASQGISNYLA	SEQ ID NO：405
				AM_L21Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：246	AASTLQS	SEQ ID NO：406
AM_L21Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：247	QKYNRAPFT	SEQ ID NO：407
				AM_L22Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：248	RASQSVSSNLA	SEQ ID NO：408
AM_L22Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：249	DASTRAA	SEQ ID NO：409
				AM_L22Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：250	QQYDNWPLT	SEQ ID NO：410
AM_L23Vl形式1的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：251	RASQGIINDLG	SEQ ID NO：411
				AM_L23Vl形式1的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：252	AASSLQS	SEQ ID NO：412
AM_L23Vl形式1的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：253	LQHNSYPPT	SEQ ID NO：413
				AM_L23Vl形式2的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：254	RSSQSLVYSDGHTCLN	SEQ ID NO：414

AM_L23Vl形式2的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：255	KVSNWDS	SEQ ID NO：415
				AM_L23Vl形式2的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：256	MQGTHWPLCS	SEQ ID NO：416
AM_L24Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：257	RSSQSLVYSDGHTCLN	SEQ ID NO：417
				AM_L24Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：258	KVSNWDS	SEQ ID NO：418
AM_L24Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：259	MQGTHWPLCS	SEQ ID NO：419
				AM_L25Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：260	RASQAISIYLA	SEQ ID NO：420
AM_L25Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：261	AASSLQS	SEQ ID NO：421
				AM_L25Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：262	QQYSSYPRL	SEQ ID NO：422
AM_L26Vl的CDR1的氨基酸序列	SEQ ID NO：263	RASQSVYSNLA	SEQ ID NO：423
				AM_L26Vl的CDR2的氨基酸序列	SEQ ID NO：264	GASTRAT	SEQ ID NO：424
AM_L26Vl的CDR3的氨基酸序列	SEQ ID NO：265	QQYYNWPWT	SEQ ID NO：425

在天然存在的抗体内的CDRs的一般结构和性质在本领域中已得到描述。简言之，在常规抗体支架中，CDRs包埋在重和轻链可变区的构架内，在其中它们构成主要负责抗原结合和识别的区域。可变区包含构架区(由Kabat等人，1991，同上命名为构架区1-4，FR1、FR2、FR3和FR4；还参见Chothia和Lesk，1987，同上)内的至少3个重或轻链CDRs，参见，同上(Kabat等人，1991，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，Public Health Service N.I.H.，Bethesda，MD；还参见Chothia和Lesk，1987，J.Mol.Biol.196：901-917；Chothia等人，1989，Nature 342：877-883)。参见下文。然而，由本发明提供的CDRs不仅可以用于限定常规抗体结构的抗原结合结构域，还可以包埋在如本文描述的各种其他支架结构中。

本发明的抗体可以包含本领域已知的任何恒定区。轻链恒定区可以是例如κ-或λ-型轻链恒定区，例如人κ-或λ-型轻链恒定区。重链恒定区可以是例如α-、δ-、ε-、γ-或μ-型重链恒定区，例如人α-、δ-、ε-、γ-或μ-型重链恒定区。在一个实施方案中，轻或重链恒定区是天然存在的恒定区的片段、衍生物、变体或突变蛋白质。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含与下述CDR序列相差不超过总共1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、取代和/或缺失的轻链CDR1、CDR2、CDR3和重链CDR1、CDR2和CDR3：抗体AM-1的CDR1(SEQID NO：185)、CDR2(SEQ ID NO：186)、CDR3(SEQ ID NO：187)和重链CDR1(SEQ ID NO：107)、CDR2(SEQ ID NO：108)、CDR3(SEQ ID NO：109)；抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO：110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ IDNO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO：113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；抗体AM-4的轻链CDR1(SEQ ID NO：194)、CDR2(SEQ ID NO：195)、CDR3(SEQ ID NO：196)和重链CDR1(SEQ ID NO：116)、CDR2(SEQ ID NO：117)、CDR3(SEQ ID NO：118)；抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ ID NO：198)、CDR3(SEQID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO：119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；抗体AM-6的轻链CDR1(SEQ IDNO：200)、CDR2(SEQ ID NO：201)、CDR3(SEQ ID NO：202)和重链CDR1(SEQ ID NO：122)、CDR2(SEQ ID NO：123)、CDR3(SEQ ID NO：124)；抗体AM-7的轻链CDR1(SEQ ID NO：203)、CDR2(SEQ ID NO：204)、CDR3(SEQ ID NO：205)和重链CDR1(SEQ ID NO：125)、CDR2(SEQ ID NO：126)、CDR3(SEQ ID NO：127)；抗体AM-8的轻链CDR1(SEQ ID NO：206)、CDR2(SEQ IDNO：207)、CDR3(SEQ ID NO：208)和重链CDR1(SEQ ID NO：128)、CDR2(SEQ ID NO：129)、CDR3(SEQ ID NO：130)；抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO：210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID NO：213)、CDR3(SEQID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO：134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；抗体AM-11的轻链CDR1(SEQ IDNO：215)、CDR2(SEQ ID NO：216)、CDR3(SEQ ID NO：217)和重链CDR1(SEQ ID NO：137)、CDR2(SEQ ID NO：138)、CDR3(SEQ ID NO：139)；抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ ID NO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO：140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；抗体AM-13的轻链CDR1(SEQ ID NO：221)、CDR2(SEQ IDNO：222)、CDR3(SEQ ID NO：223)和重链CDR1(SEQ ID NO：143)、CDR2(SEQ ID NO：144)、CDR3(SEQ ID NO：145)；抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ ID NO：228)、CDR3(SEQID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO：149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ IDNO：230)、CDR2(SEQ ID NO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO：152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ ID NO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO：155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；抗体AM-18的轻链CDR1(SEQ ID NO：236)、CDR2(SEQ IDNO：237)、CDR3(SEQ ID NO：238)和重链CDR1(SEQ ID NO：158)、CDR2(SEQ ID NO：159)、CDR3(SEQ ID NO：160)；抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ ID NO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO：161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ ID NO：243)、CDR3(SEQID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO：164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ IDNO：245)、CDR2(SEQ ID NO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO：167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ ID NO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ IDNO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ ID NO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ ID NO：258)、CDR3(SEQID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO：176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ IDNO：260)、CDR2(SEQ ID NO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO：179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；或抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ ID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO：182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；及其片段、衍生物、突变蛋白质和变体。

本发明的CDRs还包括来源于相关单克隆抗体组的共有序列。如实施例中所示，抗体可以通过序列同源性和功能相关。如本文所描述的，“共有序列”指具有在许多序列中共有的保守氨基酸和在给定氨基酸序列内不同的可变氨基酸的氨基酸序列。本发明的CDR共有序列包括对应H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3中的每一个的CDRs。

使用对应抗-IL-17RA抗体的VH(即，可变重等)和VL的CDRs的标准系统发育分析而测定共有序列。使用2种不同的方法。在第一种方法中，通过使CDRs在对应VH或VL的相同序列内保持邻接而测定共有序列。在第二种方法中，通过比对本文独立公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各种类型的CDRs，即H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3序列而测定共有序列。

在第一种方法中，简言之，将对应VH或VL的整个可变结构域的氨基酸序列转变成FASTA形式，从而易于处理比较性比对和推断系统发育。接下来，用人工接头序列(GGGAAAGGGAAA，SEQ ID NO：448)替换这些序列的构架区，从而使得可以进行CDRs单独的检查，无需引入由于巧合事件(例如，偶然发现共享共同的种系构架遗传性的无关抗体)导致的任何氨基酸位置加权偏倚，同时仍然使CDRs在对应VH或VL的相同序列内保持邻接。随后使用采用标准ClutalW-样算法的程序(参见，Thompson等人，1994，Nucleic Acids Res.22：4673-4680)，对这种形式的VH或VL序列实施序列相似性比对询问。采用8.0的缺口产生罚分连同2.0的缺口延伸罚分。这个程序同样基于序列相似性比对产生系统发育图(系统发育树图解)，其中使用UPGMA(使用算术平均的未加权的配对分组法)或Neighbor-Joining法(参见，Saitou和Nei，1987，Molecular Biology and Evolution 4：406-425)，经由分支长度比较和分组来构建和举例说明序列组的相似性和差异。2种方法产生相似结果，但最后使用UPGMA-衍生的树，因为该方法采用更简单和更保守的假设组。UPGMA-衍生的树显示于图1中，其中相似序列组定义为在组内的各个序列中每100个残基具有小于15个取代(关于比例参见树图解中的图例)，且用于限定共有序列集合。产生的原始序列比对用于采用共有序列组凭经验检查和记载对于在每个位置处耐受的氨基酸，且显示于图2和3中。随后制备在每个CDR内的相似序列组的共有序列。在每个组内不同的氨基酸用每个共有序列内的符号X_n进行注解。

H-CDR1共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)X₁YGIS(SEQ IDNO：453)，其中X₁选自R、S和G；b)X₁YX₂MX₃(SEQ ID NO：454)，其中X₁选自D和S；X₂选自Y和S；且X₃选自S和N；和c)SYGMX₁ ₍SEQ ID NO：455)，其中X₁选自H和Q；

H-CDR2共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)WISX₁YX₂GNTX₃YAQX₄X₅QG(SEQ ID NO：456)，其中X₁选自A和T；X₂选自N、S和K；X₃选自N和K；X₄选自K和N；且X₅选自L和F；b)X₁X₂SX₃X₄X₅SX₆IX₇YADSVKG(SEQ ID NO：457)，其中X₁选自Y、I和F；X₂选自I和S；X₃选自S和A；X₄选自S和R；且X₅选自G、S和无氨基酸；X₆选自T和I；且X₇选自Y和H；和c)VIWYDGX₁X₂KX₃YADSVKG(SEQ ID NO：458)，其中X₁选自S和N；X₂选自N和K；且X₃选自H和Y。

H-CDR3共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)X₁QLX₂X₃DY(SEQ ID NO：459)，其中X₁选自R和K，X₂选自Y、V、和A，且X₃选自F和L；和b)X₁QLX₂FDY(SEQ ID NO：460)，其中X₁选自R和K，且X₂选自Y和V。

L-CDR1共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)RASQX₁IX₂X₃X₄LX₅(SEQ ID NO：461)，其中X₁选自G、S和A；X₂选自R和S；X₃选自S、I和N；X₄选自W和Y；且X₅选自A和N；b)RASQSX₁X₂X₃X₄LA(SEQ ID NO：462)，其中X₁选自V和I；X₂选自I和S；X₃选自S和T；X₄选自N和S；且X₅选自A和N；和c)RASQSVX₁X₂NLX₃₍SEQ ID NO：463)，其中X₁选自Y和S；X₂选自S和R；且X₃选自A和V。

L-CDR2共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)AASSX₁QS(SEQID NO：464)，其中X₁选自L和F；b)AASX₁LQS(SEQ ID NO：465)，其中X₁选自S和T；c)X₁X₂STRAX₃，其中X₁选自G和D；X₂选自A和T；且X₃选自T和A；和d)GASTRAX₁₍SEQ ID NO：466)，其中X₁选自A、T和N。

L-CDR3共有序列包括选自下述的氨基酸序列：a)LQHX₁SYX₂X₃T(SEQ ID NO：467)，其中X₁选自K和N；X₂选自P和N；且X₃选自L、F和P；b)QX₁X₂X₃X₄X₅PX₆T(SEQ ID NO：468)，其中X₁选自Q和K；X₂选自A、S和Y；X₃选自N、Y和S；X₄选自N、S和R；X₅选自F、T、Y和A；且X₆选自R和F；c)QQYDX₁WPLT(SEQ IDNO：469)，其中X₁选自N、T和I；和d)QX₁YX₂X₃WX₄X₅X₆T(SEQID NO：470)，其中X₁选自H和Q；X₂选自I、Y、N和K；X₃选自N和S；X₄选自P和R；X₅选自K、无氨基酸和T；且X₆选自W和无氨基酸。

图1、2、3、16A、16B、19和22显示数据中明确的模式存在于CDR结构域中的序列同源性和抗体功能之间，如通过交叉竞争框并(cross-competition binning)和其中抗体与IL-17RA结合的测定来确定的。因此，关于本文提供的IL-17RA抗体已确立了抗体类别的结构/功能关联。

在第二种方法中，测定每个分别的CDR的CDR共有序列，不依赖其在对应VH或VL的相同序列内的邻接内容。在这个方法中，通过比对组中的每个H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3测定共有序列，即通过比对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个H-CDR1序列以测定H-CDR1共有序列，通过比对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个H-CDR2序列以测定H-CDR2共有序列，通过比对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个H-CDR3序列以测定H-CDR3共有序列，通过比对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个L-CDR1序列以测定L-CDR1共有序列，通过比对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个L-CDR2序列以测定L-CDR2共有序列，通过比对本文公开的IL-17RA抗原结合蛋白质的各个L-CDR3序列以测定L-CDR3共有序列。鉴定在每个CDR序列内的序列之间的相似性。随后制备在每个CDR内的相似序列组的共有序列。在每个组内不同的氨基酸用每个共有序列内的符号X_n进行注解。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的至少一个H-CDR区域。其他实施方案包括与IL-17RA特异性结合的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少一个L-CDR区域。其他实施方案包括特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQID NOs：107-184中的任何一个的至少一个H-CDR区域，和SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少一个L-CDR区域。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的至少两个H-CDR区域。其他实施方案包括与IL-17RA特异性结合的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少两个L-CDR区域。其他实施方案包括特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQID NOs：107-184中的任何一个的至少两个H-CDR区域，和SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少两个L-CDR区域。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的至少3个H-CDR区域。其他实施方案包括与IL-17RA特异性结合的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少3个L-CDR区域。其他实施方案包括特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQID NOs：107-184中的任何一个的至少3个H-CDR区域，和SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少3个L-CDR区域。

在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的至少1、2或3个H-CDR区域，其中所述H-CDR区域与分别的H-CDR具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。其他实施方案包括与IL-17RA特异性结合的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少1、2或3个L-CDR区域，其中所述L-CDR区域与分别的L-CDR具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。其他实施方案包括特异性结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的至少1、2或3个H-CDR区域，其中所述H-CDR区域与分别的H-CDR具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性，且包含SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的至少1、2或3个L-CDR区域，其中所述L-CDR区域与分别的L-CDR具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。

在另一个实施方案中，本发明提供了结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含具有SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的至少一个H-CDR区域，和/或具有SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的至少一个L-CDR区域。

在另一个实施方案中，本发明提供了结合IL-17RA的抗原结合蛋白质，其中所述抗原结合蛋白质包含具有SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的1、2或3个H-CDR区域，和/或具有SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的1、2或3个L-CDR区域。

另外的实施方案利用包含具有选自SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的H-CDR区域的序列的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的1个CDR，和具有SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的L-CDR区域的抗原结合蛋白质(例如，抗原结合蛋白质具有两个CDR区域，1个H-CDR和1个L-CDH)。一个具体实施方案包括包含H-CDR3和L-CDR3区域这两者的抗原结合蛋白质。

如本领域技术人员将理解的，对于包含来自本文提供的序列的超过一个CDR的任何抗原结合蛋白质，独立地选自表1序列中的CDR的任何CDRs组合都是有用的。因此，可以产生包含1、2、3、4、5或6个独立选择的CDRs的抗原结合蛋白质。然而，如本领域技术人员将理解的，具体实施方案一般利用非重复的CDRs的组合，例如抗原结合蛋白质一般不用两个H-CDR2区域等进行制备。

在某些实施方案中，产生包含H-CDR3区域和L-CDR3区域的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代的抗原结合蛋白质，特别是具有选自序列的H-CDR3区域和选自L-CDR3共有序列的L-CDR3区域，所述序列具有SEQ ID NOs：107-184中的任何一个的H-CDR3区域的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代，所述共有序列具有SEQ ID NOs：185-265中的任何一个的L-CDR3区域的不超过1、2、3、4、5或6个氨基酸添加、缺失或取代。

如本文指出的，本发明的抗原结合蛋白质包含可以将本发明的CDR(s)移植到其中的支架结构。IL-17RA抗原结合蛋白质的类包含如本文各种定义的抗体的亚类。各方面包括其中支架结构是常规的、四聚抗体结构的实施方案。因此，本文描述的抗原结合蛋白质组合包括补足重和/或轻链的另外组分(构架、J和D区、恒定区等)。

实施方案包括人支架组分的使用。移植到常规抗体支架结构内的VH可变区的示例性实施方案在SEQ ID NO：427中描述，并且移植到常规抗体支架结构内的VL可变区的示例性实施方案在SEQ ID NO：429中描述。当然应当理解可以采用本领域已知的任何抗体支架。

在一个方面，本发明提供了包含选自AM_L1至AM_L26的轻链可变区和/或选自AM_H1至AM_H26的重链可变区的抗体，及其片段、衍生物、突变蛋白质和变体。本发明的抗体包括但不限于包含下述部分的抗体，及其IL-17RA结合片段和组合：AM_L1/AM_H1(SEQ ID NO：27/SEQ IDNO：1)、AM_L2/AM_H2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)、AM_L3/AM_H3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)、AM_L4/AM_H4(SEQ ID NO：30/SEQID NO：4)、AM_L5/AM_H5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)、AM_L6/AM_H6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)、AML7/AM_H7(SEQ ID NO：33/SEQID NO：7)、AM_L8/AM_H8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)、AM_L9/AM_H9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)、AM_L10/AM_H10(SEQ ID NO：36/SEQID NO：10)、AM_L11/AM_H11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)、AM_L13/AM_H13(SEQID NO：39/SEQ ID NO：13)、AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ IDNO：14)、AM_L15/AM_H15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)、AM_L16/AM_H16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)、AM_L17/AM_H17(SEQID NO：43/SEQ ID NO：17)、AM_L18/AM_H18(SEQ ID NO：44/SEQ IDNO：18)、AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)、AM_L20/AM_H20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)、AM_L21/AM_H21(SEQID NO：47/SEQ ID NO：21)、AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ IDNO：22)、AM_L23/AM_H23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ IDNO：23)、AM_L24/AM_H24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)、AM_L25/AM_H25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)、AM_L26/AM_H26(SEQID NO：53/SEQ ID NO：26)。

在一个实施方案中，本发明提供了包括包含一种氨基酸序列的轻链可变结构域的抗体，所述氨基酸序列仅在15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个残基处不同于选自AM_L1至AM_L26的轻链可变结构域的序列，其中每个此种序列差异独立地是一个氨基酸残基的缺失、插入或取代。在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含与选自AM_L1至AM_L26的轻链可变结构域的序列具有至少70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含由一种核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与编码选自AM_L1至AM_L26的轻链可变结构域的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％同一性。在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件下与编码选自AM_L1至AM_L26的轻链可变结构域的多核苷酸的互补序列杂交。在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件下与编码选自AM_L1至AM_L26的轻链可变结构域的多核苷酸的互补序列杂交。在另一个实施方案中，轻链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件下与AM_L1至AM_L26多核苷酸序列(SEQ ID NOs：80-106)中的任何一个中提供的轻链多核苷酸的互补序列杂交。

在另一个实施方案中，本发明提供了包括包含一种氨基酸序列的重链可变结构域的抗体，所述氨基酸序列仅在15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个残基处不同于选自AM_H1至AM_H26的重链可变结构域的序列，其中每个此种序列差异独立地是一个氨基酸残基的缺失、插入或取代。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含与选自AM_H1至AM_H26的重链可变结构域的序列具有至少70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含由一种核苷酸序列编码的氨基酸序列，所述核苷酸序列与编码选自AM_H1至AM_H26的重链可变结构域的核苷酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％同一性。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件或严格条件下与编码选自AM_H1至AM_H26的重链可变结构域的多核苷酸的互补序列杂交。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件下与编码选自AM_H1至AM_H26的重链可变结构域的多核苷酸的互补序列杂交。在另一个实施方案中，重链可变结构域包含由一种多核苷酸编码的氨基酸序列，所述多核苷酸在中等严格条件或严格条件下与AM_H1至AM_H26多核苷酸序列(SEQ ID NOs：54-79)中的任何一个中提供的重链多核苷酸的互补序列杂交。

因此，在各种实施方案中，本发明的抗原结合蛋白质包含常规抗体的支架，包括人和单克隆抗体、双特异性抗体、双抗体、微抗体(minibodies)、结构域抗体、合成抗体(在本文中有时称为“抗体模拟物”)、嵌合抗体、抗体融合物(在本文中有时称为“抗体缀合物”)，以及分别地各自的片段。上文描述的CDRs和CDRs的组合可以移植到任何下述支架内。

如本文所使用的，术语“抗体”指如本文各种描述的包含与抗原特异性结合的一条或多条多肽链的各种形式的单体或多聚蛋白质。在某些实施方案中，抗体通过重组DNA技术来产生。在另外的实施方案中，抗体通过天然存在的抗体的酶促或化学切割来产生。在另一个方面，抗体选自下述：a)人抗体；b)人源化抗体；c)嵌合抗体；d)单克隆抗体；e)多克隆抗体；f)重组抗体；g)抗原结合抗体片段；h)单链抗体；i)双抗体；j)三抗体；k)四抗体；l)Fab片段；m)F(ab’)2片段；n)IgD抗体；o)IgE抗体；p)IgM抗体；q)IgA抗体；r)IgG1抗体；s)IgG2抗体；t)IgG3抗体；和u)IgG4抗体。

可变区包含包埋在构架区(由Kabat等人，1991，同上命名为构架区1-4，FR1、FR2、FR3和FR4；还参见Chothia和Lesk，1987，同上)内的至少3个重或轻链CDRs，参见，同上(Kabat等人，1991，Sequencesof Proteins of Immunological Interest，Public Health Service N.I.H.，Bethesda，MD；还参见Chothia和Lesk，1987，J.Mol.Biol.196：901-917；Chothia等人，1989，Nature 342：877-883)。参见下文。

常规抗体结构单位通常包含四聚体。每个四聚体一般由2对相同的多肽链组成，每对具有一条“轻”(一般具有约25kDa的分子量)和一条“重”链(一般具有约50-70kDa的分子量)。每条链的氨基末端部分包括主要负责抗原识别的约100-110个或更多氨基酸的可变区。每条链的羧基末端部分限定主要负责效应物功能的恒定区。人轻链分类为κ和λ轻链。重链分类为μ、δ、γ、α或ε，且分别限定抗体的同种型为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。IgG具有几个亚类，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。IgM具有亚类，包括但不限于IgM1和IgM2。如本文所描述的，本发明的实施方案包括掺入抗原结合蛋白质的各种结构域或CDRs的抗体的所有此种类别。

在轻和重链内，可变和恒定区通过约十二(12)个或更多氨基酸的“J”区进行连接，其中重链还包括约十(10)个或更多氨基酸的“D”区。一般参见，Paul，W.，编辑，1989，Fundamental Immunology Ch.7，第2版，Raven Press，N.Y。每对轻/重链的可变区形成抗原结合位点。本发明的支架包括此种区域。

某些天然存在的抗体，例如在骆驼和美洲驼中发现的，是由2条重链组成的二聚体且不包括轻链。Muldermans等人，2001，J.Biotechnol.74：277-302；Desmyter等人，2001，J.Biol.Chem.276：26285-26290。骆驼抗体的检晶仪研究已揭示CDR3区域形成与抗原相互作用的表面，且因此如同在更典型的四聚抗体中那样，对于抗原结合是关键的。本发明包含可以与IL-17RA结合和/或抑制IL-17RA的生物活性的，由两条重链组成的二聚抗体或其片段。

重和轻链的可变区一般显示出由3个高变区(即互补决定区或CDRs)连接的相对保守的构架区(FR)的相同一般结构。CDRs是负责抗原识别和结合的抗体(或抗原结合蛋白质，如本文概述的)的高变区。来自每对的2条链的CDRs通过构架区进行比对，使得能够与特定表位结合。从N末端到C末端，轻和重链都包含结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。对每个结构域的氨基酸分配依照免疫学目的蛋白质的Kabat序列(Kabat Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)的定义。Chothia等人，1987，J.Mol.Biol.196：901-917；Chothia等人，1989，Nature 342：878-883。本发明的支架包括此种区域。

CDRs构成用于抗原结合的主要表面接触点。参见，例如，Chothia和Lesk，1987，J.Mol.Biol.196：901-917。此外，轻链的CDR3和特别是重链的CDR3可以构成在轻和重链可变区内的抗原结合中最重要的决定簇。参见，例如，Chothia和Lesk，1987，同上；Desiderio等人，2001，J.Mol.Biol.310：603-615；Xu和Davis，2000，Immunity 13：37-45；Desmyter等人，2001，J.Biol.Chem.276：26285-26290；和Muyldermans，2001，J.Biotechnol.74：277-302。在某些抗体中，重链CDR3看起来构成抗原和抗体之间的主要接触区域。Desmyter等人，2001，同上。其中单独改变CDR3的体外选择方案可以用于改变抗体的结合性质。Muyldermans，2001，同上；Desiderio等人，2001，同上。

天然存在的抗体一般包括信号序列，其指导抗体进入细胞途径用于抗体分泌且在成熟抗体中不存在。如下文描述的，编码本发明的抗体的多核苷酸可以编码天然存在的信号序列或异源信号序列。

在一个实施方案中，如本文概述的，抗原结合蛋白质是包含一(1)至六(6)个所述CDRs的单克隆抗体(参见表1)。本发明的抗体可以是任何类型，包括IgM、IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgD、IgA或IgE抗体。在具体实施方案中，抗原结合蛋白质是IgG型抗体。在一个更加具体的实施方案中，抗原结合蛋白质是IgG2型抗体。

在某些实施方案中，例如，当抗原结合蛋白质是具有完整重和轻链的抗体时，CDRs全都来自相同物种，例如人。可替代地，例如，在其中抗原结合蛋白质包含来自上文概述的序列的少于6个CDRs的实施方案中，另外的CDRs可以来自其他物种(例如，鼠CDRs)，或可以是与序列中描述的CDRs不同的人CDRs。例如，可以使用来自本文鉴定的合适序列的人H-CDR3和L-CDR3区域，其中H-CDR1、H-CDR2、L-CDR1和L-CDR2任选选自可替代物种，或不同的人抗体序列，或其组合。例如，本发明的CDRs可以替换商业上相关的嵌合或人源化抗体的CDR区域。

具体实施方案利用作为人组分的抗原结合蛋白质的支架组分。

然而，在某些实施方案中，支架组分可以是来自不同物种的混合物。因此，如果抗原结合蛋白质是抗体，那么此种抗体可以是嵌合抗体和/或人源化抗体。一般而言，“嵌合抗体”和“人源化抗体”都是指组合了来自超过一个物种的区域的抗体。例如，“嵌合抗体”一般包含来自小鼠(或在某些情况下，大鼠)的可变区和来自人的恒定区。

“人源化抗体”一般指已具有交换了人抗体中发现的序列的可变结构域构架区的非人抗体。一般地，在人源化抗体中，除CDRs外的整个抗体由来源于人的多核苷酸编码，或除了在其CDRs内，等同于此种抗体。将由来源于非人生物的核酸编码的某些或全部CDRs移植到人抗体可变区的β-折叠构架内，以制备抗体，其特异性由移入的CDRs限定。此种抗体的制备在例如WO 92/11018，Jones，1986，Nature 321：522-525，Verhoeyen等人，1988，Science 239：1534-1536中得到描述。人源化抗体还可以使用具有遗传工程化的免疫系统的小鼠来产生。Roque等人，2004，Biotechnol.Prog.20：639-654。在本发明中，鉴定的CDRs是人的，并且因此在这个背景中的人源化和嵌合抗体均包括某些非人CDRs；例如，可以产生包含CDRH3和CDRL3区域的人源化抗体，其具有不同物种来源的一个或多个其他CDR区域。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是多特异性抗体，并且特别地双特异性抗体，有时也称为“双抗体”。它们是与两种(或更多)不同抗原结合的抗体。双抗体可以以本领域已知的各种方法(Holliger和Winter，1993，Current Opinion Biotechnol.4：446-449)进行制备，例如以化学方法制备或由杂交的杂交瘤制备。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是微抗体(minibody)。微抗体是包含与CH3结构域连接的scFv的最小化的抗体样蛋白质。Hu等人，1996，Cancer Res.56：3055-3061。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是结构域抗体；参见，例如美国专利号6,248,516。结构域抗体(dAbs)是抗体的功能结合结构域，对应人抗体的重(VH)或轻(VL)链的可变区。dABs具有约13kDa的分子量，或小于完整抗体的十分之一大小。dABs在各种宿主中良好表达，所述宿主包括细菌、酵母和哺乳动物细胞系统。此外，dABs是高度稳定的，且即使在经受严苛条件例如冷冻干燥或热变性后也保留活性。参见例如，美国专利6,291,158；6,582,915；6,593,081；6,172,197；美国序列号2004/0110941；欧洲专利0368684；美国专利6,696,245、WO04/058821、WO04/003019和WO03/002609。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是抗体片段，其为保留与IL-17RA的结合特异性的本文概述的任何抗体的片段。在各种实施方案中，抗原结合蛋白质包含但不限于，F(ab)、F(ab′)、F(ab′)2、Fv或单链Fv片段。最低限度地，如本文意指的，抗体包含可以与IL-17RA特异性结合的多肽，其包含全部或部分轻或重链可变区，例如一个或多个CDRs。

IL-17RA-结合抗体片段的进一步例子包括但不限于，(i)由VL、VH、CL和CH1结构域组成的Fab片段，(ii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段，(iii)由单链抗体的VL和VH结构域组成的Fv片段；(iv)由单个可变结构域组成的dAb片段(Ward等人，1989，Nature 341：544-546)，(v)分离的CDR区域，(vi)F(ab′)₂片段，即包含两个连接的Fab片段的二价片段，(vii)单链Fv分子(scFv)，其中VH结构域和VL结构域通过允许两个结构域缔合以形成抗原结合位点的肽接头进行连接(Bird等人，1988，Science 242：423-426，Huston等人，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：5879-5883)，(viii)双特异性单链Fv二聚体(PCT/US92/09965)和(ix)“双抗体”或“三抗体”，即通过基因融合构建的多价或多特异性片段(Tomlinson等人，2000，MethodsEnzymol.326：461-479；WO94/13804；Holliger等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：6444-6448)。抗体片段可以进行修饰。例如，分子可以通过掺入连接VH和VL结构域的二硫桥得到稳定(Reiter等人，1996，Nature Biotech.14：1239-1245)。本发明的方面包括其中这些片段的非CDR组分是人序列的实施方案。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是全人抗体。在这个实施方案中，如上文概述的，特定结构包括包含CDR区域的所述完整重和轻链。另外的实施方案利用本发明的一个或多个CDRs，连同来自其他人抗体的其他CDRs、构架区、J和D区、恒定区等。例如，本发明的CDRs可以替换任何数目的人抗体，特别是商业上相关的抗体的CDRs。

单链抗体可以通过经由氨基酸桥(短肽接头)使重和轻链可变结构域(Fv区)片段连接而形成，得到单条多肽链。此种单链Fvs(scFvs)已通过使编码肽接头的DNA融合在编码两个可变结构域多肽(V_L和V_H)的DNAs之间进行制备。所得到的多肽可以在其自身上往回折叠以形成抗原结合单体，或它们可以形成多聚体(例如，二聚体、三聚体或四聚体)，这取决于两个可变结构域之间的柔性接头的长度(Kortt等人，1997，Prot.Eng.10：423；Kortt等人，2001，Biomol.Eng.18：95-108)。通过组合不同的包含V_L和V_H的多肽，可以形成与不同表位结合的多聚scFvs(Kriangkum等人，2001，Biomol.Eng.18：31-40)。开发用于产生单链抗体的技术包括下述参考文献中描述的那些：美国专利号4,946,778；Bird，1988，Science 242：423；Huston等人，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879；Ward等人，1989，Nature 334：544，de Graaf等人，2002，Methods Mol Biol.178：379-87。本发明包含来源于本文提供的抗体的单链抗体(包括但不限于包含下述可变结构域组合的scFvs：AM_L1/AM_H1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)、AM_L2/AM_H2(SEQ IDNO：28/SEQ ID NO：2)、AM_L3/AM_H3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)、AM_L4/AM_H4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)、AM_L5/AM_H5(SEQID NO：31/SEQ ID NO：5)、AM_L6/AM_H6(SEQ ID NO：32/SEQ ID NO：6)、AM_L7/AM_H7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)、AM_L8/AM_H8(SEQID NO：34/SEQ ID NO：8)、AM_L9/AM_H9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)、AM_L10/AM_H10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)、AM_L11/AM_H11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：38/SEQID NO：12)、AM_L13/AM_H13(SEQ ID NO：39/SEQ ID NO：13)、AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)、AM_L15/AM_H15(SEQID NO：41/SEQ ID NO：15)、AM_L16/AM_H16(SEQ ID NO：42/SEQ IDNO：16)、AM_L17/AM_H17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)、AM_L18/AM_H18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)、AM_L19/AM_H19(SEQID NO：45/SEQ ID NO：19)、AM_L20/AM_H20(SEQ ID NO：46/SEQ IDNO：20)、AM_L21/AM_H21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)、AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)、AM_L23/AM_H23(SEQID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)、AM_L24/AM_H24(SEQID NO：51/SEQ ID NO：24)、AM_L25/AM_H25(SEQ ID NO：52/SEQ IDNO：25)、AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)，及其组合。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是抗体融合蛋白(在本文中有时称为“抗体缀合物”)。缀合物配偶体可以是蛋白质性质的或非蛋白质性质的；后者一般使用抗原结合蛋白质(参见关于抗原结合蛋白质的共价修饰的讨论)上和缀合物配偶体上的官能团来产生。例如，接头是本领域已知的；例如，同或异双功能接头是众所周知的(参见，引入本文作为参考的1994 Pierce Chemical Company目录，关于交联剂的技术部分，第155-200页)。

在一个实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质是抗体类似物，有时称为“合成抗体”。例如，各种近期工作利用具有移植的CDRs的可替代的蛋白质支架或人工支架。此种支架包括但不限于，引入突变以稳定结合蛋白质的三维结构以及由例如生物相容性聚合物组成的完全合成的支架。参见，例如，Korndorfer等人，2003，Proteins：Structure，Function，and Bioinformatics，第53卷，Issue 1：121-129.Roque等人，2004，Biotechnol.Prog.20：639-654。此外，可以使用肽抗体模拟物(“PAMs”)，以及基于利用纤连蛋白组分作为支架的抗体模拟物的工作。

如本领域已知的，可以使用许多不同程序以鉴定蛋白质或核酸与已知序列的序列同一性或相似性程度。

如本文所使用的，“蛋白质”意指至少两个共价连接的氨基酸，其包括蛋白质、多肽、寡肽和肽。在某些实施方案中，两个或更多共价连接的氨基酸通过肽键进行连接。如下文概述的，例如当蛋白质使用表达系统和宿主细胞进行重组制备时，蛋白质可以由天然存在的氨基酸和肽键构成。可替代地，蛋白质可以包括合成氨基酸(例如，高苯丙氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸和正亮氨酸)，或肽模拟物结构，即“肽或蛋白质类似物”，例如拟肽(参见引入本文作为参考的Simon等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：9367)，其可以抗蛋白酶或其他生理学和/或贮存条件。当抗原结合蛋白质通过本领域众所周知的常规方法在体外进行合成时，可以特别掺入此种合成氨基酸。此外，可以使用肽模拟物、合成和天然存在的残基/结构的任何组合。“氨基酸”还包括亚氨基酸残基例如脯氨酸和羟脯氨酸。氨基酸“R基团”或“侧链”可以处于(L)-或(S)-构型。在一个具体实施方案中，氨基酸处于(L)-或(S)-构型。

在某些方面，本发明提供了结合IL-17RA(在某些实施方案中，重组人IL-17RA或其部分)的重组抗原结合蛋白质。在本文的上下文中，“重组蛋白质”是使用重组技术，使用本领域已知的任何技术和方法，即通过如本文描述的重组核酸表达而制备的蛋白质。用于生产重组蛋白质的方法和技术是本领域众所周知的。本发明的实施方案包括结合野生型IL-17RA及其变体的重组抗原结合蛋白质。

如本文描述的，“基本上由……组成”意指氨基酸序列相对于所述SEQ ID NO：序列可以改变约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15％，且仍保留生物活性。

在某些实施方案中，本发明的抗原结合蛋白质是分离的蛋白质或基本上纯的蛋白质。“分离的”蛋白质不伴随在其天然状态中通常与之缔合的至少某些材料，所述材料例如占给定样品中总蛋白质重量的至少约5％、或至少约50％。应当理解，依赖环境，分离的蛋白质可以占总蛋白质含量的5-99.9重量％。例如，可以通过使用诱导型启动子或高表达启动子以明显更高的浓度制备蛋白质，从而使得以增加浓度的水平制备蛋白质。定义包括在本领域已知的广泛多样的生物和/或宿主细胞中生产抗原结合蛋白质。

对于氨基酸序列，序列同一性和/或相似性通过使用本领域已知的标准技术进行测定，所述技术包括但不限于，Smith和Waterman，1981，Adv.Appl.Math.2：482的局部序列同一性算法，Needleman和Wunsch，1970，J.Mol.Biol.48：443的序列同一性比对算法，Pearson和Lipman，1988，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.85：2444的相似性方法检索，这些算法的计算机化实现(Wisconsin Genetics软件包，Genetics ComputerGroup，575Science Drive，Madison，Wis.中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA)，由Devereux等人，1984，Nucl.Acid Res.12：387-395描述的最佳拟合序列程序，优选使用缺省设置或通过目测检查。优选地，同一性百分比通过FastDB基于下述参数进行计算：错配罚分1；缺口罚分1；缺口大小罚分0.33；和连接罚分30，″Current Methods in SequenceComparison and Analysis，″Macromolecule Sequencing and Synthesis，Selected Methods and Applications，第127-149页(1988)，Alan R.Liss，Inc。

有用的算法的一个例子是PILEUP。PILEUP使用渐进性逐对比对产生来自一组相关序列的多重序列比对。它还可以描绘显示用于产生比对的聚类关系的树。PILEUP使用Feng&Doolittle，1987，J.Mol.Evol.35：351-360的渐进比对法的简化；所述方法类似于由Higgins和Sharp，1989，CABIOS 5：151-153描述的那种。有用的PILEUP参数包括缺省缺口权3.00、缺省缺口长度0.10和加权末端缺口。

有用的算法的另一个例子是在下述文献中描述的BLAST算法：Altschul等人，1990，J.Mol.Biol.215：403-410；Altschul等人，1997，Nucleic Acids Res.25：3389-3402；和Karin等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：5873-5787。特别有用的BLAST程序是得自Altschul等人，1996，Methods in Enzymology 266：460-480的WU-BLAST-2程序。WU-BLAST-2使用几个检索参数，其中大多数设为缺省值。可调整的参数用下述值设定：重叠跨度＝1，重叠分数＝0.125，字阈值(T)＝II。HSPS和HSP S2参数是动态值，且由程序其自身来确定，依赖特定序列的组成和目的序列针对其检索的特定数据库的组成；然而，值可以进行调整以增加灵敏度。

另外有用的算法是如由Altschul等人，1993，Nucl.Acids Res.25：3389-3402报道的有缺口的BLAST。有缺口的BLAST使用BLOSUM-62取代得分；阈值T参数设为9；双命中法以引发无缺口的延伸，对于缺口长度k收取10+k的代价；X_u设为16，以及X_g设为40用于数据库检索阶段和设为67用于算法的输出阶段。有缺口的比对通过对应约22比特的得分来引发。

一般地，单个变体CDRs之间的氨基酸同源性、相似性或同一性是本文描述的序列的至少80％，并且更一般地，具有优选增加的、至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和几乎100％的同源性或同一性。以相似方式，就本文鉴定的结合蛋白的核酸序列而言，“核酸序列同一性百分比(％)”定义为在候选序列中与抗原结合蛋白质的编码序列中的核苷酸残基相同的核苷酸残基的百分比。特定方法利用设为缺省参数的WU-BLAST-2的BLASTN模块，分别具有设为1和0.125的重叠跨度和重叠分数。

一般地，编码单个变体CDRs的核苷酸序列和本文描述的核苷酸序列之间的核酸序列同源性、相似性或同一性是至少80％，并且更一般地，具有优选增加的、至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％和几乎100％的同源性或同一性。

因此，“变体CDR”是与本发明的亲本CDR具有指定同源性、相似性或同一性且共享生物学功能，包括但不限于亲本CDR的至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的特异性和/或活性的CDR。

尽管用于引入氨基酸序列变异的位点或区域是预定的，但突变本身无需是预定的。例如，为了优化突变在给定位点处的性能，可以在靶密码子或区域处进行随机诱变，且筛选表达的抗原结合蛋白质CDR变体的所需活性的最佳组合。用于在具有已知序列的DNA中的预定位点处进行取代突变的技术是众所周知的，例如M13引物诱变和PCR诱变。突变体的筛选使用抗原结合蛋白质活性例如IL-17RA结合的测定来完成。

氨基酸取代一般是单个残基；插入通常将是约一(1)至约二十(20)个氨基酸残基的级别，尽管明显更大的插入可以是耐受的。缺失为约一(1)至约二十(20)个氨基酸残基，尽管在某些情况下缺失可以大得多。

取代、缺失、插入或其任何组合可以用于取得最终衍生物或变体。一般地，这些改变对少数氨基酸进行，以使分子的改变降到最低，特别是抗原结合蛋白质的免疫原性和特异性。然而，更大的改变在某些情况下可以是耐受的。保守取代一般依照描述为表2的下述图表来进行。

表2

原始残基示例性取代

Ala Ser

Arg Lys

Asn Gln，His

Asp Glu

Cys Ser

Gln Asn

Glu Asp

Gly Pro

His Asn，Gln

Ile Leu，Val

Leu Ile，Val

Lys Arg，Gln，Glu

Met Leu，Ile

Phe Met，Leu，Tyr

Ser Thr

Thr Ser

Trp Tyr

Tyr Trp，Phe

Val Ile，Leu

功能或免疫学同一性的显著改变可以通过选择比表2中所示的那些更不保守的取代来进行。例如，可以进行更显著影响下述内容的取代：改变的区域中的多肽主链的结构，例如α-螺旋或β-折叠结构；分子在靶位点处的电荷或疏水性；或侧链的体积。一般预期对多肽的性质产生最大改变的取代是下述那些：其中(a)亲水残基例如丝氨酰基或苏氨酰基取代(或被取代为)疏水残基，例如亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基或丙氨酰基；(b)半胱氨酸或脯氨酸取代(或被取代为)任何其他残基；(c)具有正电性侧链的残基例如赖氨酰基、精氨酰基或组氨酰基取代(或被取代为)负电性侧链，例如谷氨酰基或天冬氨酰基；或(d)具有大侧链的残基例如苯丙氨酸取代(或被取代为)无侧链的残基例如甘氨酸。

变体一般显示与天然存在的类似物相同的数量生物活性，且将引发与天然存在的类似物相同的免疫应答，尽管需要时也选择变体，以修饰抗原结合蛋白质的特征。可替代地，可以设计变体，使得抗原结合蛋白质的生物活性被改变。例如，糖基化位点可以如本文讨论的进行改变或去除。IL-17RA抗原结合蛋白质，包括抗体的此种修饰是衍生物的例子。多肽的“衍生物”是已进行化学修饰的多肽(例如抗体)，例如经由与另一个化学部分缀合，例如聚乙二醇、白蛋白(例如，人血清白蛋白)、磷酸化和糖基化。

在本发明范围内的IL-17RA抗体的其他衍生物包括IL-17RA抗体或其片段与其他蛋白质或多肽的共价或聚集缀合物，例如通过表达包含与IL-17RA抗体多肽的N末端或C末端融合的异源多肽的重组融合蛋白。例如，缀合的肽可以是异源信号(或前导)多肽，例如，酵母α-因子前导区、或肽例如附加表位。包含IL-17RA抗体的融合蛋白可以包含加入以促进IL-17RA抗体的纯化或鉴定的肽(例如，聚组氨酸)。IL-17RA抗体多肽还可以与FLAG肽DYKDDDDK(SEQ ID NO：447)连接，如Hopp等人，Bio/Technology 6：1204，1988和美国专利5,011,912中所描述。FLAG肽是高度抗原的且提供由特定单克隆抗体(mAb)可逆结合的表位，使得表达的重组蛋白质能够快速测定和容易纯化。用于制备其中FLAG肽与给定多肽融合的融合蛋白的试剂是商购可得的(Sigma，St.Louis，MO)。

包含一种或多种IL-17RA抗体多肽的寡聚体可以用作IL-17RA拮抗剂。寡聚体可以为共价连接的或非共价连接的二聚体、三聚体或更高级寡聚体的形式。包含两个或更多IL-17RA抗体多肽的寡聚体考虑与作为同二聚体的一个例子一起使用。其他寡聚体包括异二聚体、同三聚体、异三聚体、同四聚体、异四聚体等。

一个实施方案涉及包含与IL-17RA抗体多肽融合的、经由肽部分之间的共价或非共价相互作用连接的多个IL-17RA抗体多肽的寡聚体。此种肽可以是肽接头(间隔物)，或具有促进寡聚化的性质的肽。如下文更详细地描述的，亮氨酸拉链和来源于抗体的某些多肽属于可以促进与之连接的IL-17RA抗体多肽的寡聚化的肽。

在特定实施方案中，寡聚体包含2-4个IL-17RA抗体多肽。寡聚体的IL-17RA抗体部分可以是上文描述的任何形式，例如变体或片段。优选地，寡聚体包含具有IL-17RA结合活性的IL-17RA抗体多肽。

在一个实施方案中，使用衍生自免疫球蛋白的多肽制备寡聚体。包含与来源于抗体的多肽(包括Fc结构域)的各个部分融合的某些异源多肽的融合蛋白的制备已例如由Ashkenazi等人，1991，PNAS USA 88：10535；Byrn等人，1990，Nature 344：677；和Hollenbaugh等人，1992″Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins″在Current Protocols inImmunology，Suppl.4，第10.19.1-10.19.11页中描述。

本发明的一个实施方案涉及包含通过使IL-17RA抗体的IL-17RA结合片段与抗体的Fc区融合制备的两个融合蛋白的二聚体。二聚体可以通过下述方法进行制备：例如将编码融合蛋白的基因融合物插入合适的表达载体内，在用重组表达载体转化的宿主细胞中表达基因融合物，且允许表达的融合蛋白更类似抗体分子那样组装，在其上在Fc部分之间形成链间二硫键以产生二聚体。

如本文所使用的，术语“Fc多肽”包括来源于抗体的Fc区的天然和突变蛋白质形式的多肽。还包括包含促进二聚化的铰链区的截短形式的此种多肽。包含Fc部分的融合蛋白(和由其形成的寡聚体)提供了通过在蛋白A或蛋白G柱上的亲和层析容易纯化的优点。

在PCT申请WO 93/10151(在此引入作为参考)中描述的一种合适的Fc多肽是从人IgG抗体的Fc区的N末端铰链区延伸到天然C末端的单链多肽。另一种有用的Fc多肽是在美国专利5,457,035和Baum等人，1994，EMBO J.13：3992-4001中描述的Fc突变蛋白质。除了氨基酸19已从Leu改变成Ala，氨基酸20已从Leu改变成Glu，和氨基酸22已从Gly改变成Ala，这种突变蛋白质的氨基酸序列等同于WO 93/10151中呈现的天然Fc序列的氨基酸序列。突变蛋白质显示对于Fc受体减少的亲和力。

在其他实施方案中，IL-17RA抗体的重和/或轻链的可变部分可以替代抗体重和/或轻链的可变部分。

可替代地，寡聚体是包含多个IL-17RA抗体多肽的融合蛋白，其中含或不含肽接头(间隔肽)。合适的肽接头包括美国专利4,751,180和4,935,233中描述的那些。

用于制备寡聚IL-17RA抗体衍生物的另一种方法涉及亮氨酸拉链的使用。亮氨酸拉链结构域是促成它们所存在的蛋白质的寡聚化的肽。亮氨酸拉链最初在几种DNA结合蛋白质中得到鉴定(Landschulz等人，1988，Science 240：1759)，且自那时以后已在各种不同蛋白质中发现。在已知的亮氨酸拉链中包括天然存在的肽及其二聚或三聚的衍生物。适合于产生可溶性寡聚蛋白质的亮氨酸拉链结构域的例子描述于在此引入作为参考的PCT申请WO 94/10308中，并且来源于肺表面活性蛋白D(SPD)的亮氨酸拉链描述于在此引入作为参考的Hoppe等人，1994，FEBS Letters 344：191中。允许与之融合的异源蛋白质稳定三聚化的经修饰的亮氨酸拉链的使用描述于Fanslow等人，1994，Semin.Immunol.6：267-78中。在一种方法中，包含与亮氨酸拉链肽融合的IL-17RA抗体片段或衍生物的重组融合蛋白在合适的宿主细胞中进行表达，并且形成的可溶性寡聚IL-17RA抗体片段或衍生物从培养上清液中进行回收。

共价修饰也考虑IL-17RA抗原结合蛋白质的衍生物，且包括在本发明的范围内，并且一般、但不一定在翻译后完成。例如，几种类型的抗原结合蛋白质共价修饰通过使抗原结合蛋白质的特定氨基酸残基与有机衍生试剂反应而引入分子内，所述有机衍生试剂能够与选择的侧链或N或C末端残基反应。

半胱氨酰残基最通常与α-卤代乙酸盐(和相应的胺)反应，例如氯乙酸或氯乙酰胺，以产生羧甲基或羧基氨基甲基衍生物。半胱氨酰残基也通过与溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、磷酸氯乙酰酯、N-烷基马来酰亚胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、对氯汞苯甲酸、2-氯汞基-4-硝基酚、或氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑。

组氨酰残基通过在pH 5.5-7.0下与焦碳酸二乙酯反应来衍生，因为这种试剂对于组氨酰侧链相对特异。对溴苯甲酰甲基溴也是有用的；反应优选在pH 6.0下在0.1M二甲基胂酸钠中进行。

赖氨酰和氨基末端残基与琥珀酸或其他羧酸酐反应。用这些试剂的衍生具有逆转赖氨酰残基的电荷的效应。用于衍生包含α-氨基的残基的其他合适试剂包括亚氨酸酯例如methyl picolinimidate；吡哆醛磷酸盐；吡哆醛；氯硼化氢(chloroborohydride)；三硝基苯磺酸；邻甲基异脲；2，4-戊二酮；和转氨酶催化的与乙醛酸的反应。

精氨酰残基通过与一种或数种常规试剂反应进行修饰，在所述常规试剂中包括苯甲酰甲醛、2，3-丁二酮、1，2-环己二酮和茚三酮。因为胍官能团的高pK_a，精氨酸残基的衍生要求反应在碱性条件下进行。此外，这些试剂可以与赖氨酸的基团以及精氨酸ε-氨基反应。

酪氨酰残基的特定修饰可以通过与芳香族重氮化合物或四硝基甲烷反应来进行，用于将光谱标记引入酪氨酰残基内的特别目的。最通常地，N-乙酰咪唑和四硝基甲烷分别用于形成邻乙酰基酪氨酰种类和3-硝基衍生物。酪氨酰残基使用¹²⁵I或¹³¹I进行碘化，以制备用于在放射性免疫测定中使用的标记蛋白质，上文描述的氯胺T法是合适的。

羧基侧基(天冬氨酰或谷氨酰)通过与碳二亚胺(R′N＝C＝N--R′)反应进行选择性修饰，其中R和R′任选是不同的烷基，例如1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4，4-二甲基戊基)碳二亚胺。此外，天冬氨酰和谷氨酰残基通过与铵离子反应转变成天冬酰胺酰和谷氨酰胺酰残基。

用双功能剂的衍生可以用于使抗原结合蛋白质与不溶于水的支持物基质或表面交联，用于各种方法。常用的交联剂包括，例如，1，1-二(重氮基乙酰)-2-苯乙烷、戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯例如与4-叠氮基水杨酸形成的酯、同双功能亚氨酸酯，包括二琥珀酰亚胺基酯例如3，3′-二硫代双(琥珀酰亚胺基丙酸酯)和双功能马来酰亚胺例如二-N-马来酰亚胺基-1，8-辛烷。衍生剂例如甲基-3-[(对叠氮基苯基)二硫代]propioimidate产生能够在光的存在下形成交联的光活性中间产物。可替代地，美国专利号3,969,287；3,691,016；4,195,128；4,247,642；4,229,537；和4,330,440中描述的反应性不溶于水的基质例如溴化氰活化的碳水化合物和反应性底物用于蛋白质固定化。

谷氨酰胺酰和天冬酰胺酰残基通常分别脱酰胺成相应的谷氨酰和天冬氨酰残基。可替代地，这些残基在轻度酸性条件下脱酰胺。任一形式的这些残基包括在本发明的范围内。

其他修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化，丝氨酰或苏氨酰残基的羟基的磷酸化，赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(T.E.Creighton，Proteins：Structure and Molecular Properties，W.H.Freeman&Co.，San Francisco，1983，第79-86页)，N末端胺的乙酰化，和任何C末端羧基的酰胺化。

包括在本发明范围内的抗原结合蛋白质的另一类共价修饰包含改变蛋白质的糖基化模式。如本领域已知的，糖基化模式可以依赖蛋白质的序列(例如特定糖基化氨基酸残基的存在或不存在，下文讨论)，或生产蛋白质在的宿主细胞或生物。具体表达系统在下文讨论。

多肽的糖基化一般是N连接的或O连接的。N连接的指碳水化合物部分与天冬酰胺残基侧链的连接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸外的任何氨基酸)是用于碳水化合物部分与天冬酰胺侧链的酶促附着的识别序列。因此，这些三肽序列中的任一序列在多肽中的存在产生潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一与羟氨基酸(最常见是丝氨酸或苏氨酸)的连接，尽管也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。

向抗原结合蛋白质添加糖基化位点通过下述方法来常规完成：改变氨基酸序列，使得它包含上文描述的三肽序列中的一种或多种(对于N连接的糖基化位点)。改变还可以通过向起始序列中添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或由一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基取代来进行(对于O连接的糖基化位点)。为了简单起见，抗原结合蛋白质氨基酸序列优选通过在DNA水平上的变化进行改变，特别是通过使编码靶多肽的DNA在预先选择的碱基处突变，从而使得产生将翻译成所需氨基酸的密码子。

增加抗原结合蛋白质上的碳水化合物部分数目的另一种方法是通过糖苷与蛋白质的化学或酶促偶联。这些操作是有利的，因为它们不要求在具有用于N和O连接的糖基化的糖基化能力的宿主细胞中生产蛋白质。依赖使用的偶联方式，糖可以与下述部分连接：(a)精氨酸和组氨酸，(b)游离羧基，(c)游离巯基例如半胱氨酸的那些，(d)游离羟基例如丝氨酸、苏氨酸或羟脯氨酸的那些，(e)芳香族残基例如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的那些，或(f)谷氨酰胺的酰胺基。这些方法在1987年9月11日公开的WO 87/05330以及Aplin和Wriston，1981，CRC Crit.Rev.Biochem.，第259-306页中描述。

起始抗原结合蛋白质上存在的碳水化合物部分的去除可以用化学方法或酶促来完成。化学去糖基化要求蛋白质暴露于化合物三氟甲磺酸或等价化合物。这种处理导致除连接的糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)外大多数或所有糖的切除，同时使多肽保持完整。化学去糖基化由Hakimuddin等人，1987，Arch.Biochem.Biophys.259：52和Edge等人，1981，Anal.Biochem.118：131描述。多肽上的碳水化合物部分的酶促切割可以通过使用各种内切和外切糖苷酶来达到，如由Thotakura等人，1987，Meth.Enzymol.138：350描述。在潜在的糖基化位点处的糖基化可以通过使用化合物衣霉素来阻止，如由Duskin等人，1982，J.Biol.Chem.257：3105描述。衣霉素阻断蛋白质-N-糖苷键的形成。

抗原结合蛋白质的另一类共价修饰包含以美国专利号4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192或4,179,337中阐述的方式使抗原结合蛋白质与各种非蛋白质性质的聚合物连接，所述聚合物包括但不限于各种多羟基化合物例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯。此外，如本领域已知的，氨基酸取代可以在抗原结合蛋白质内的各个位置处来进行，以促进聚合物例如PEG的添加。

在某些实施方案中，本发明的抗原结合蛋白质的共价修饰包含一个或多个标记的添加。

术语“标记基团”意指任何可检测标记。合适的标记基团的例子包括但不限于下述：放射性同位素或放射性核素(例如，³H、¹⁴C、¹⁵N、³⁵S、⁹⁰y、⁹⁹Tc、¹¹¹In、¹²⁵I、¹³¹I)，荧光基团(例如，FITC、罗丹明、镧系磷光体)，酶基团(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)，化学发光基团，生物素基团，或由第二报道物识别的预定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、附加表位)。在某些实施方案中，标记基团经由各种长度的间隔臂与抗原结合蛋白质偶联，以减少潜在的空间位阻。用于标记蛋白质的各种方法是本领域已知的，并且可以用于执行本发明。

一般而言，标记包括在各个种类中，这依赖检测它们的测定：a)同位素标记，其可以是放射性的或重同位素；b)磁性标记(例如磁性颗粒)；c)氧化还原活性部分；d)光学染料；酶基团(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)；e)生物素化的基团；和f)由第二报道物识别的预定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、附加表位等)。在某些实施方案中，标记基团经由各种长度的间隔臂与抗原结合蛋白质偶联，以减少潜在的空间位阻。用于标记蛋白质的各种方法是本领域已知的，并且可以用于执行本发明。

特定标记包括光学染料，包括但不限于生色团、磷光体和荧光团，其中后者在许多情况下是特异性的。荧光团可以是“小分子”fluores或蛋白质性质的fluores。

“荧光标记”意指可以经由其固有的荧光性质进行检测的任何分子。合适的荧光标记包括但不限于荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、曙红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、Malacite绿、芪、Lucifer Yellow、Cascade BlueJ、Texas Red、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC Red 640、Cy5、Cy5.5、LC Red 705、Oregon绿、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680)、Cascade Blue、Cascade Yellow和R-藻红蛋白(PE)(Molecular Probes，Eugene，OR)、FITC、Rhodamine和Texas Red(Pierce，Rockford，IL)、Cy5、Cy5.5、Cy7(Amersham Life Science，Pittsburgh，PA)。合适的光学染料(包括荧光团)描述于特别在此引入作为参考的Richard P.Haugland的Molecular Probes Handbook中。

合适的蛋白质性质的荧光标记还包括但不限于，绿色荧光蛋白，包括GFP的Renilla、Ptilosarcus或Aequorea种类(Chalfie等人，1994，Science 263：802-805)，EGFP(Clontech Laboratories，Inc.，Genbank登记号U55762)，蓝色荧光蛋白(BFP，Quantum Biotechnologies，Inc.1801de Maisonneuve Blvd.West，8th Floor，Montreal，Quebec，CanadaH3H 1J9；Stauber，1998，Biotechniques 24：462-471；Heim等人，1996，Curr.Biol.6：178-182)，增强型黄色荧光蛋白(EYFP，ClontechLaboratories，Inc.)，萤光素酶(Ichiki等人，1993，J.Immunol.150：5408-5417)，β半乳糖苷酶(Nolan等人，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：2603-2607)和Renilla(WO92/15673，WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、美国专利号5292658、5418155、5683888、5741668、5777079、5804387、5874304、5876995、5925558)。所有上述参考文献特别引入本文作为参考。

编码IL-17RA抗原结合蛋白质的多核苷酸

包含在本发明内的是编码如本文定义的IL-17RA抗原结合蛋白质，包括抗体的核酸。重链可变区AM_H1-26的多核苷酸序列分别在SEQ IDNOs：54-79中找到，轻链可变区AM_L1-26的多核苷酸序列分别在SEQ IDNOs：80-106中找到，其中AM_L23具有2种形式，如SEQ ID NO：102和103中所示。编码H-CDR1、H-CDR2、H-CDR3、L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的多核苷酸序列的SEQ ID NOs在表1中提供。

本发明的方面包括编码本文描述的氨基酸序列的多核苷酸变体(例如由于简并性)。

本发明的方面包括各种实施方案，包括但不限于，下述示例性实施方案：实施方案51：分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包含选自下述的氨基酸序列的多肽：

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；和

i.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ ID NO：210)、CDR3(SEQIDNO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

v.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ IDNO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQIDNO：172)；

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ IDNO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO：182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；

其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案52：实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸在严格条件下与选自下述的多核苷酸的全长互补序列杂交：

a.AM_L1/AM_H1(SEQ ID NO：80/SEQ ID NO：54)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

b.AM_L2/AM_H2(SEQ ID NO：81/SEQ ID NO：55)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

c.AM_L3/AM_H3(SEQ ID NO：82/SEQ ID NO：56)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

d.AM_L4/AM_H4(SEQ ID NO：83/SEQ ID NO：57)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

e.AM_L5/AM_H5(SEQ ID NO：84/SEQ ID NO：58)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

f.AM_L6/AM_H6(SEQ ID NO：85/SEQ ID NO：59)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

g.AM_L7/AM_H7(SEQ ID NO：86/SEQ ID NO：60)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

h.AM_L8/AM_H8(SEQ ID NO：87/SEQ ID NO：61)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

i.AM_L9/AM_H9(SEQ ID NO：88/SEQ ID NO：62)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

j.AM_L10/AM_H10(SEQ ID NO：89/SEQ ID NO：63)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

k.AM_L11/AM_H11(SEQ ID NO：90/SEQ ID NO：64)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

l.AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：91/SEQ ID NO：65)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

m.AM_L13/AM_H13(SEQ ID NO：92/SEQ ID NO：66)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

n.AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：93/SEQ ID NO：67)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

o.AM_L15/AM_H15(SEQ ID NO：94/SEQ ID NO：68)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

p.AM_L16/AM_H16(SEQ ID NO：95/SEQ ID NO：69)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

q.AM_L17/AM_H17(SEQ ID NO：96/SEQ ID NO：70)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

r.AM_L18/AM_H18(SEQ ID NO：97/SEQ ID NO：71)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

s.AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：98/SEQ ID NO：72)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

t.AM_L20/AM_H20(SEQ ID NO：99/SEQ ID NO：73)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

u.AM_L21/AM_H21(SEQ ID NO：100/SEQ ID NO：74)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

v.AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：101/SEQ ID NO：75)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

w.AM_L23/AM_H23(SEQ ID NO：102或SEQ ID NO：103/SEQ ID NO：76)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

x.AM_L24/AM_H24(SEQ ID NO：104/SEQ ID NO：77)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；

y.AM_L25/AM_H25(SEQ ID NO：105/SEQ ID NO：78)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸；和

z.AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：106/SEQ ID NO：79)的轻链可变结构域编码多核苷酸和重链可变结构域编码多核苷酸。

实施方案53：实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸在严格条件下与选自下述的多核苷酸的全长互补序列杂交：

a.抗体AM-1的SEQ ID NO：345的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：346的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：347的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：266的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：267的CDR2编码多核苷酸和SEQ ID NO：268的CDR3编码多核苷酸；

b.抗体AM-2的SEQ ID NO：348的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：349的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：350的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：269的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：270的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：271的CDR3编码多核苷酸；

c.抗体AM-3的SEQ ID NO：351的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：352的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：353的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：272的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：273的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：274的CDR3编码多核苷酸；

d.抗体AM-4的SEQ ID NO：354的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：355的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：356的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：275的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：276的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：277的CDR3编码多核苷酸；

e.抗体AM-5的SEQ ID NO：357的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：358的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：359的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：278的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：279的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：280的CDR3编码多核苷酸；

f.抗体AM-6的SEQ ID NO：360的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：361的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：362的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：28 1的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：282的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：283的CDR3编码多核苷酸；

g.抗体AM-7的SEQ ID NO：363的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：364的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：365的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：284的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：285的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：286的CDR3编码多核苷酸；

h.抗体AM-8的SEQ ID NO：366的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：367的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：368的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：287的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：288的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：289的CDR3编码多核苷酸；

i.抗体AM-9的SEQ ID NO：369的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：370的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：371的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：290的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：291的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：292的CDR3编码多核苷酸；

j.抗体AM-10的SEQ ID NO：372的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：373的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：374的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：293的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：294的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：295的CDR3编码多核苷酸；

k.抗体AM-11的SEQ ID NO：375的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：376的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：377的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：296的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：297的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：298的CDR3编码多核苷酸；

l.抗体AM-12的SEQ ID NO：378的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：379的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：380的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：299的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：300的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：301的CDR3编码多核苷酸；

m.抗体AM-13的SEQ ID NO：381的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：382的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：383的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：302的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：303的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：304的CDR3编码多核苷酸；

n.抗体AM-14的SEQ ID NO：384的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：385的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：386的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：305的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：306的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：307的CDR3编码多核苷酸；

o.抗体AM-15的SEQ ID NO：387的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：388的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：389的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：308的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：309的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：310的CDR3编码多核苷酸；

p.抗体AM-16的SEQ ID NO：390的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：391的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：392的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：311的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：312的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：313的CDR3编码多核苷酸；

q.抗体AM-17的SEQ ID NO：393的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：394的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：395的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：314的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：315的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：316的CDR3编码多核苷酸；

r.抗体AM-18的SEQ ID NO：396的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：397的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：398的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：317的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：318的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：319的CDR3编码多核苷酸；

s.抗体AM-19的SEQ ID NO：399的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：400的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：401的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：320的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：321的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：322的CDR3编码多核苷酸；

t.抗体AM-20的SEQ ID NO：402的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：403的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：404的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：323的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：324的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：325的CDR3编码多核苷酸；

u.抗体AM-21的SEQ ID NO：405的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：406的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：407的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：326的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：327的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：328的CDR3编码多核苷酸；

v.抗体AM-22的SEQ ID NO：408的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：409的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：410的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：329的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID

NO：330的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：331的CDR3编码多核苷酸；

w.抗体AM-23的SEQ ID NO：411的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：412的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：413的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：332的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：333的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：334的CDR3编码多核苷酸；

x.抗体AM-23的SEQ ID NO：414的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：415的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：416的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：332的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：333的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：334的CDR3编码多核苷酸；

y.抗体AM-24的SEQ ID NO：417的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：418的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：419的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：335的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：336的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：337的CDR3编码多核苷酸；

z.抗体AM-25的SEQ ID NO：420的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：421的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：422的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：338的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：339的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：340的CDR3编码多核苷酸；或

z.2.抗体AM-26的SEQ ID NO：423的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：424的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：425的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：341的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：342的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：343的CDR3编码多核苷酸。

实施方案54：实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包含选自下述的氨基酸序列的多肽：

z.AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结构域和重链可变结构域。

实施方案55。实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包含选自下述的氨基酸序列的多肽：

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQ IDNO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO：182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)。

实施方案6：实施方案2的多核苷酸，其中所述多核苷酸选自下述：

实施方案57.实施方案53的多核苷酸，其中所述多核苷酸选自下述：

a.抗体AM-1的SEQ ID NO：345的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：346的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：347的CDR3编码多核苷酸、SEQ ID NO：266的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：267的CDR2编码多核苷酸和SEQ ID NO：268的CDR3编码多核苷酸；

f.抗体AM-6的SEQ ID NO：360的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQID NO：361的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：362的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：281的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：282的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：283的CDR3编码多核苷酸；

v.抗体AM-22的SEQ ID NO：408的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：409的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：410的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：329的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ IDNO：330的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：331的CDR3编码多核苷酸；

w.抗体AM-23的SEQ ID NO：411的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：412的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：413的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：332的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID

NO：333的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：334的CDR3编码多核苷酸；

x.抗体AM-23的SEQ ID NO：414的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：415的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：416的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：332的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID

NO：333的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：334的CDR3编码多核苷酸；

y.抗体AM-24的SEQ ID NO：417的轻链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID NO：418的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：419的CDR3编码多核苷酸，以及SEQ ID NO：335的重链CDR1编码多核苷酸、SEQ ID

NO：336的CDR2编码多核苷酸、SEQ ID NO：337的CDR3编码多核苷酸；

实施方案58：分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包含下述部分的多肽：

a.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR1：

i.X₁YGIS，其中X₁选自R、S和G；

b.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR2：

c.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR3：

ii.X₁QLX₂FDY，其中X₁选自R和K，且X₂选自Y和V；

d.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR1：

ii.RASQSX₁SSNLA，其中X₁选自V和I；

e.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR2：

ii.X₁ASTRAX₂，其中X₁选自G和D，且X₂选自A和T；和

f.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR3：

i.QQYDX₁WPLT，其中X₁选自N、T和I；

其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案59。实施方案58的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码多肽，其中所述多肽包含：

a.包含X₁YGIS的重链CDR1氨基酸序列，其中X₁选自R、S和G；

d.包含RASQSX₁SSNLA的轻链CDR1氨基酸序列，其中X₁选自V和I；

f.包含QQYDX₁WPLT的轻链CDR3氨基酸序列，其中X₁选自N、T和I；其中所述多肽特异性结合IL-17受体A。

实施方案60：质粒，其包含实施方案51的所述多核苷酸。实施方案61：实施方案60的质粒，其中所述质粒是表达载体。实施方案62：分离的细胞，其包含实施方案60的所述质粒。实施方案63：实施方案62的分离的细胞，其中所述细胞的染色体包含所述多核苷酸。实施方案64：实施方案62的分离的细胞，其中所述细胞是杂交瘤。实施方案65：实施方案62的分离的细胞，其中所述细胞包含实施方案61的表达载体。

实施方案66：实施方案65的分离的细胞，其中所述细胞选自下述：a.原核细胞；b.真核细胞；c.哺乳动物细胞；d.昆虫细胞；和e.CHO细胞。实施方案67：制备特异性结合IL-17受体A的多肽的方法，其包括在允许实施方案40的所述分离的细胞表达所述多肽的条件下温育所述细胞。实施方案68：实施方案51的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码所述多肽，并且其中所述多肽是特异性结合IL-17受体A的抗体，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。

实施方案69：实施方案68的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码所述抗体，并且其中所述抗体选自下述：

c)包含SEQ ID NO：427的重链序列的抗体；

d)包含SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体；

m)包含SEQ ID NO：148的重链CDR3和SEQ ID NO：226的轻链CDR3的抗体或其IL-17受体A结合片段。其中所述抗体特异性结合IL-17受体A。

实施方案70：实施方案69的多核苷酸，其中所述抗体包含选自下述的多核苷酸：

a)由SEQ ID NO：426组成的重链编码多核苷酸序列和由SEQ IDNO：428组成的轻链编码多核苷酸序列；

b)基本上由SEQ ID NO：426组成的重链编码多核苷酸序列和基本上由SEQ ID NO：428组成的轻链编码多核苷酸序列；

c)包含SEQ ID NO：426的重链编码多核苷酸序列；

d)包含SEQ ID NO：428的轻链编码多核苷酸序列；

e)包含SEQ ID NO：426的重链编码多核苷酸序列和包含SEQ IDNO：428的轻链编码多核苷酸序列；

f)包含SEQ ID NO：426的重链或其IL-17受体A结合片段编码多核苷酸序列；

g)包含SEQ ID NO：428的轻链或其IL-17受体A结合片段编码多核苷酸序列；

h)包含SEQ ID NO：426的重链或其IL-17受体A结合片段编码多核苷酸序列和包含SEQ ID NO：428的轻链或其IL-17受体A结合片段编码多核苷酸序列；

i)包含SEQ ID NO：67的重链可变区或其IL-17受体A结合片段编码多核苷酸序列；

j)包含SEQ ID NO：93的轻链可变区或其IL-17受体A结合片段编码多核苷酸序列；

k)包含SEQ ID NO：67的重链可变区或其IL-17受体A结合片段编码多核苷酸序列，和包含SEQ ID NO：93的轻链可变区或其IL-17受体A结合片段编码多核苷酸序列；

l)包含SEQ ID NO：384的轻链CDR1编码多核苷酸、包含SEQ IDNO：385的CDR2编码多核苷酸、包含SEQ ID NO：386的CDR3编码多核苷酸，和包含SEQ ID NO：305的重链CDR1编码多核苷酸、包含SEQ ID NO：306的CDR2编码多核苷酸、包含SEQ ID NO：307的CDR3编码多核苷酸；和

m)包含SEQ ID NO：307的重链CDR3编码多核苷酸，和包含SEQID NO：386的轻链CDR3编码多核苷酸。

实施方案71：实施方案60的质粒，其中所述多核苷酸是实施方案69的多核苷酸。实施方案72：实施方案62的分离的细胞，其中所述多核苷酸是实施方案69的多核苷酸。实施方案73：实施方案65的分离的细胞，其中所述表达载体包含实施方案69的多核苷酸。实施方案74：实施方案66的分离的细胞，其中所述细胞是CHO细胞，并且所述CHO细胞包含实施方案69的多核苷酸。实施方案75：根据实施方案67的方法，其中所述多核苷酸是实施方案69的多核苷酸。

用作探针或引物从而用于分离核酸或用作查询序列从而用于数据库检索的、对应本文描述的氨基酸序列的核苷酸序列可以通过从氨基酸序列“回复翻译(back-translation)”而获得，或通过鉴定与多肽(已鉴定其编码DNA序列)的氨基酸同一性的区域而获得。众所周知的聚合酶链反应(PCR)操作可以用于分离和扩增编码IL-17RA抗原结合蛋白质，或IL-17RA抗原结合蛋白质片段的所需组合的DNA序列。限定DNA片段的组合的所需末端的寡核苷酸用作5′和3′引物。寡核苷酸可以另外包含限制性核酸内切酶的识别位点，以促进DNA片段的扩增组合插入表达载体内。PCR技术在下述参考文献中描述：Saiki等人，Science 239：487(1988)；Recombinant DNA Methodology，Wu等人，编辑，AcademicPress，Inc.，San Diego(1989)，pp.189-196；和PCR Protocols：A Guideto Methods and Applications，Innis等人，编辑，Academic Press，Inc.(1990)。

本发明的核酸分子包括单链和双链形式的DNA和RNA，以及相应的互补序列。DNA包括，例如cDNA、基因组DNA、化学合成的DNA、通过PCR扩增的DNA，及其组合。本发明的核酸分子包括全长基因或cDNA分子及其片段的组合。本发明的核酸优选来源于人，但本发明也包括来源于非人物种的那些。

在核酸从天然存在的来源分离的情况下，“分离的核酸”是已与生物(核酸从其中分离)的基因组中存在的相邻遗传序列分开的核酸。在核酸由模板酶促合成或用化学方法合成的情况下，例如PCR产物、cDNA分子或寡核苷酸，应当理解，由此种过程得到的核酸是分离的核酸。分离的核酸分子指分开的片段或作为较大核酸构建体的组分的形式的核酸分子。在一个优选实施方案中，核酸基本上不含污染性内源材料。核酸分子已优选来源于通过标准生物化学方法(例如Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor，NY(1989)中概述的那些)，以基本上纯的形式且以使得能够鉴定、操作和回收其组分核苷酸序列的量或浓度分离至少一次的DNA或RNA。此种序列优选以未被内部非翻译序列或内含子间断的可读框的形式提供和/或构建，所述内含子一般存在于真核生物基因中。非翻译DNA的序列可以存在于开放读码框的5′或3′，所述非翻译DNA不干扰编码区的操作或表达。

本发明还包括在中等严格条件下且更优选地在高度严格条件下，与如本文描述的编码IL-17RA抗原结合蛋白质的核酸杂交的核酸。影响杂交条件的选择的基本参数和用于设计合适条件的指导由下述文献阐述：Sambrook、Fritsch和Maniatis(1989，Molecular Cloning：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，第9和11章；和Current Protocols in Molecular Biology，1995，Ausubel等人，编辑，John Wiley&Sons，Inc.，第2.10和6.3-6.4节)，并且可以通过本领域技术人员基于例如DNA的长度和/或碱基组成容易地测定。达到中等严格条件的一种方法涉及使用包含5×SSC、0.5％SDS、1.0mM EDTA(pH 8.0)的预洗涤溶液，约50％甲酰胺、6×SSC的杂交缓冲液，和约55℃的杂交温度(或其他相似的杂交溶液，例如包含约50％甲酰胺的杂交溶液，伴随约42℃的杂交温度)，和约60℃，在05×SSC、0.1％SDS中的洗涤条件。一般地，高度严格条件定义为如上的杂交条件，但在约68℃、0.2×SSC、0.1％SDS下洗涤。SSPE(1×SSPE是0.15M NaCl、10mM NaH₂PO₄和1.25mM EDTA，pH 7.4)可以替代杂交和洗涤缓冲液中的SSC(1×SSC是0.15M NaCl和15mM柠檬酸钠)；洗涤在杂交完成后进行15分钟。应当理解洗涤温度和洗涤盐浓度可以根据需要通过应用控制杂交反应和双链体稳定性的基本原则进行调整，以达到所需严格程度，如本领域技术人员已知的和下文进一步描述的(参见，例如，Sambrook等人，1989)。当使核酸与未知序列的靶核酸杂交时，杂交物长度假定为杂交核酸的长度，当已知序列的核酸进行杂交时，杂交物长度可以通过比对核酸的序列和鉴定最佳序列互补性的一个或多个区域进行测定。预期长度小于50个碱基对的杂交物的杂交温度应比杂交物的解链温度(Tm)小5-10℃，其中Tm根据下述等式进行测定。对于长度小于18个碱基对的杂交物，Tm(℃)＝2(A+T碱基的数目)+4(G+C碱基的数目)。对于长度超过18个碱基对的杂交物，Tm(℃)＝81.5+16.6(log₁₀[Na⁺])+0.41(％G+C)-(600/N)，其中N是杂交物中的碱基数目，[Na⁺]是杂交缓冲液中的钠离子的浓度(1×SSC的[Na⁺]＝0.165M)。优选地，每个此种杂交核酸具有至少15个核苷酸(或更优选地至少18个核苷酸、或至少20个核苷酸、或至少25个核苷酸、或至少30个核苷酸、或至少40个核苷酸、或最优选地至少50个核苷酸)的长度，或是与其杂交的本发明核酸的长度的至少25％(更优选地至少50％、或至少60％、或至少70％、最优选地至少80％)，且与杂交于其的本发明核酸具有至少60％的序列同一性(更优选地至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％、和最优选地至少99.5％)，其中序列同一性通过当比对时比较杂交核酸的序列进行测定，以便使重叠和同一性最大化同时使序列缺口最小化，如上文更详细的描述。

根据本发明的变体通过编码抗原结合蛋白质的DNA中核苷酸的位点特异性诱变进行常规制备，使用盒或PCR诱变或本领域众所周知的其他技术来产生编码变体的DNA，且其后如本文概述的在细胞培养物中表达重组DNA。然而，包含具有最高达约100-150个残基的变体CDRs的抗原结合蛋白质片段可以使用已建立的技术通过体外合成进行制备。变体一般显示出与天然存在的类似物相同性质的生物活性，例如与IL-17RA结合和抑制信号，尽管如下文将更充分地概述的，还可以选择具有修饰特征的变体。

如本领域技术人员应当理解的，由于遗传密码的简并性，可以制备极大数目的核酸，所有这些核酸都编码本发明的CDRs(以及抗原结合蛋白质的重和轻链或其他组分)。因此，由于已鉴定了特定氨基酸序列，本领域技术人员可以制备任何数目的不同核酸，所述制备是通过以不改变所编码蛋白质的氨基酸序列的方式简单修饰一个或多个密码子的序列。

本发明还提供了以包含如上的至少一种多核苷酸的质粒、表达载体、转录或表达盒的形式的表达系统和构建体。此外，本发明提供了包含此种表达系统或构建体的宿主细胞。

一般地，在任何宿主细胞中使用的表达载体将包含用于质粒维持以及用于外源核苷酸序列的克隆和表达的序列。统称为“侧翼序列”的此种序列在某些实施方案中将一般包括下述核苷酸序列中的一种或多种：启动子、一种或多种增强子序列、复制起点、转录终止序列、包含供体和受体剪接位点的完全内含子序列、编码用于多肽分泌的前导序列的序列、核糖体结合位点、聚腺苷酸化序列、用于插入编码待表达的多肽的核酸的多接头区域、和选择标记元件。这些序列各自在下文讨论。

任选地，载体可以包含“标记”编码序列，即位于IL-17RA抗原结合蛋白质编码序列的5′或3′末端处的寡核苷酸分子；寡核苷酸序列编码聚组氨酸(例如六组氨酸)，或另一种“标记”例如FLAG、HA(血凝素流感病毒)、或myc(对于其存在商购可得的抗体)。这种标记一般在多肽的表达后与多肽融合，并且可以充当用于从宿主细胞中亲和纯化或检测IL-17RA抗原结合蛋白质的方法。亲和纯化可以例如通过柱层析使用针对作为亲和基质的标记的抗体来完成。任选地，随后可以通过各种方式，例如使用某些用于切割的肽酶从纯化的IL-17RA抗原结合蛋白质中去除标记。

侧翼序列可以是同源的(即，来自与宿主细胞相同的物种和/或株)，异源的(即，来自与宿主细胞物种或株不同的物种)，杂交的(即，来自超过一个来源的侧翼序列的组合)，合成的或天然的。这样，侧翼序列的来源可以是任何原核或真核生物、任何脊椎动物或无脊椎动物生物、或任何植物，前提是侧翼序列在宿主细胞机制中起作用，且可以由宿主细胞机制活化。

在本发明的载体中有用的侧翼序列可以通过本领域众所周知的几种方法中的任何一种来获得。一般地，在本文中有用的侧翼序列先前已通过作图和/或限制性核酸内切酶消化进行鉴定，且因此可以使用合适的限制性核酸内切酶从合适的组织来源中分离。在某些情况下，侧翼序列的完整核苷酸序列可以是已知的。在本文中，侧翼序列可以使用本文描述的用于核酸合成或克隆的方法进行合成。

无论侧翼序列的全部还是仅部分是已知的，它可以使用聚合酶链反应(PCR)和/或通过用合适的探针筛选基因组文库来获得，所述探针例如来自相同或另一个物种的寡核苷酸和/或侧翼序列片段。当侧翼序列未知时，包含侧翼序列的DNA的片段可以从更大的DNA片段中分离，所述更大的DNA片段可以包含例如编码序列或甚至另一种或多种基因。分离可以通过下述方法来完成：限制性核酸内切酶消化以产生合适的DNA片段，随后使用琼脂糖凝胶纯化、

柱层析(Chatsworth，CA)、或技术人员已知的其他方法分离。完成这个目的的合适酶的选择对于本领域普通技术人员将是显而易见的。

复制起点一般是商业购买的那些原核生物表达载体的部分，并且起点帮助载体在宿主细胞中扩增。如果选择的载体不包含复制起点位点，则可以基于已知序列进行化学合成，且连接到载体内。例如，来自质粒pBR322(New England Biolabs，Beverly，MA)的复制起点适合于大多数革兰氏阴性菌，并且各种病毒起点(例如，SV40、多瘤、腺病毒、水泡性口炎病毒(VSV)、或乳头瘤病毒例如HPV或BPV)对于在哺乳动物细胞中克隆载体有用。一般地，复制起点组分对于哺乳动物表达载体不是必需的(例如，通常仅使用SV40起点，因为它还包含病毒早期启动子)。

转录终止序列一般位于多肽编码区的末端的3′且用于终止转录。通常，在原核细胞中的转录终止序列是富含G-C的片段随后为聚T序列。尽管序列可以从文库中容易地克隆或甚至作为载体的部分而商业购买，但它还可以使用用于核酸合成的方法例如本文描述的那些方法容易地合成。

选择标记基因编码对于在选择性培养基中生长的宿主细胞的存活和生长所需的蛋白质。典型的选择标记基因编码这样的蛋白质：其(a)给原核宿主细胞赋予对抗生素或其他毒素，例如氨苄青霉素、四环素、或卡那霉素的抗性；(b)补充细胞的营养缺陷型缺陷；或(c)提供无法从复合或确定成分培养基获得的关键营养物质。特定的选择标记是卡那霉素抗性基因、氨苄青霉素抗性基因、和四环素抗性基因。有利地，新霉素抗性基因也可以用于在原核生物和真核宿主细胞中的选择。

其他可选基因可以用于扩增要表达的基因。扩增是这样的过程：其中对于生长或细胞存活关键的蛋白质生产所需的基因在重组细胞的连续代的染色体内串联重复。用于哺乳动物细胞的合适选择标记的例子包括二氢叶酸还原酶(DHFR)和无启动子胸苷激酶基因。将哺乳动物细胞转化体置于选择压力下，其中由于载体中存在的可选基因，仅转化体独特地适合于存活。选择压力通过在培养基中的选择剂的浓度连续增加的条件下培养转化的细胞来施加，从而导致可选基因和编码另一种基因的DNA的扩增，所述另一种基因例如与IL-17RA多肽结合的抗原结合蛋白质。因此，增加量的多肽，例如IL-17RA抗原结合蛋白质由扩增的DNA进行合成。

核糖体结合位点通常是mRNA的翻译起始所需的，并且特征在Shine-Dalgarno序列(原核生物)或Kozak序列(真核生物)。该元件一般位于启动子的3′和待表达的多肽的编码序列的5′。

在某些情况下，例如糖基化是真核生物宿主细胞表达系统中所需时，可以操作各种前序列或序列原以改善糖基化或产率。例如，可以改变特定信号肽的肽酶切割位点，或添加也可以影响糖基化的序列原。最终蛋白质产物可以在-1位置(相对于成熟蛋白质的第一个氨基酸)中具有附带表达的一个或多个另外氨基酸，其可以未被完全去除。例如，最终蛋白质产物可以具有在肽酶切割位点中发现的连接于氨基末端的1个或两个氨基酸残基。可替代地，如果该酶在成熟多肽内的此种区域处切割，某些酶切割位点的使用可以得到轻微截短形式的所需多肽。

本发明的表达和克隆载体将一般包含这样的启动子：其由宿主生物识别且与编码IL-17RA抗原结合蛋白质的分子可操作地连接。启动子是位于结构基因(一般在约100-1000bp内)的起始密码子上游(即5′)的未转录序列，其控制结构基因的转录。启动子照惯例分组到两个种类之一内：诱导型启动子和组成型启动子。诱导型启动子响应培养条件的某些改变(例如营养物质的存在或不存在或温度的改变)，起始在其控制下的增加水平的从DNA的转录。另一方面，组成型启动子一致地转录与它们可操作地连接的基因，即对基因表达具有很少的控制或无控制。由各种潜在的宿主细胞识别的大量启动子是众所周知的。通过经由限制酶消化从来源DNA中去除启动子和将所需启动子序列插入载体内，使合适的启动子与编码包含重链或轻链的本发明IL-17RA抗原结合蛋白质的DNA可操作地连接。

用于与酵母宿主一起使用的合适启动子也是本领域众所周知的。酵母增强子有利地与酵母启动子一起使用。用于与哺乳动物宿主细胞一起使用的合适启动子是众所周知的，且包括但不限于得自病毒基因组的那些，所述病毒例如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(例如腺病毒2)、牛乳头瘤病毒、禽肉瘤病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、乙型肝炎病毒，最优选猿猴病毒40(SV40)。其他合适的哺乳动物启动子包括异源哺乳动物启动子，例如热休克启动子和肌动蛋白启动子。

可能感兴趣的另外启动子包括但不限于：SV40早期启动子(Benoist和Chambon，1981，Nature 290：304-310)；CMV启动子(Thornsen等人，1984，Proc.Natl.Acad.U.S.A.81：659-663)；包含在劳斯肉瘤病毒的3′长末端重复中的启动子(Yamamoto等人，1980，Cell 22：787-797)；疱疹胸苷激酶启动子(Wagner等人，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78：1444-1445)；来自金属硫蛋白基因的启动子和调节序列(Prinster等人，1982，Nature 296：39-42)；和原核生物启动子例如β-内酰胺酶启动子(Villa-Kamaroff等人，1978，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75：3727-3731)；或tac启动子(DeBoer等人，1983，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.80：21-25)。还感兴趣的是下述动物转录控制区，其显示出组织特异性且已在转基因动物中利用：在胰腺腺泡细胞中有活性的弹性酶I基因控制区(Swift等人，1984，Cell 38：639-646；Ornitz等人，1986，Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.50：399-409；MacDonald，1987，Hepatology 7：425-515)；在胰腺β细胞中有活性的胰岛素基因控制区(Hanahan，1985，Nature 315：115-122)；在淋巴样细胞中有活性的免疫球蛋白基因控制区(Grosschedl等人，1984，Cell 38：647-658；Adames等人，1985，Nature 318：533-538；Alexander等人，1987，Mol.Cell.Biol.7：1436-1444)；在睾丸、乳腺、淋巴样和肥大细胞中有活性的小鼠乳腺肿瘤病毒控制区(Leder等人，1986，Cell 45：485-495)；在肝脏中有活性的白蛋白基因控制区(Pinkert等人，1987，Genes and Devel.1：268-276)；在肝脏中有活性的甲胎蛋白基因控制区(Krumlauf等人，1985，Mol.Cell.Biol.5：1639-1648；Hammer等人，1987，Science 253：53-58)；在肝脏中有活性的α1-抗胰蛋白酶基因控制区(Kelsey等人，1987，Genes and Devel.1：161-171)；在髓样细胞中有活性的β-珠蛋白基因控制区(Mogram等人，1985，Nature 315：338-340；Kollias等人，1986，Cell 46：89-94)；在脑中的少突胶质细胞中有活性的髓磷脂碱性蛋白基因控制区(Readhead等人，1987，Cell 48：703-712)；在骨骼肌中有活性的肌球蛋白轻链-2基因控制区(Sani，1985，Nature 314：283-286)；和在下丘脑中有活性的促性腺激素释放激素基因控制区(Mason等人，1986，Science 234：1372-1378)。

增强子序列可以插入载体内，以增加编码包含轻链或重链的本发明IL-17RA抗原结合蛋白质的DNA通过高等真核生物的转录。增强子是DNA的顺式作用元件，通常长度约10-300bp，其作用于启动子以增加转录。增强子是相对方向和位置独立的，已在转录单位的5′和3′位置处发现。可获自哺乳动物基因的几种增强子序列是已知的(例如，珠蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、甲胎蛋白和胰岛素)。然而，一般地，使用来自病毒的增强子。本领域已知的SV40增强子、巨细胞病毒早期启动子增强子、多瘤增强子和腺病毒增强子是用于活化真核生物启动子的示例性增强元件。尽管增强子可以位于载体中编码序列的5′或3′，但它一般位于启动子5′的位点处。编码合适的天然或异源信号序列的序列(前导序列或信号肽)可以掺入表达载体内，以促进抗体的细胞外分泌。信号肽或前导区的选择依赖在其中生产抗体的宿主细胞的类型，并且异源信号序列可以替换天然信号序列。在哺乳动物宿主细胞中起作用的信号肽的例子包括下述：美国专利号4,965,195中描述的用于白介素-7(IL-7)的信号序列；Cosman等人，1984，Nature 312：768中描述的用于白介素-2受体的信号序列；EP专利号0367566中描述的白介素-4受体信号肽；美国专利号4,968,607中描述的I型白介素-1受体信号肽；EP专利号0460846中描述的II型自介素-1受体信号肽。

本发明的表达载体可以由起始载体例如商购可得的载体进行构建。此种载体可以包含或不包含所有所需侧翼序列。当本文描述的一种或多种侧翼序列未存在于载体时，它们可以个别地获得且连接到载体内。用于获得每一种侧翼序列的方法是本领域技术人员众所周知的。

已构建载体且编码包含轻链、重链、或轻链和重链的IL-17RA抗原结合序列的核酸分子已插入载体的合适位点内后，完成的载体可以插入合适的宿主细胞内用于扩增和/或多肽表达。用于IL-17RA抗原结合蛋白质的表达载体在所选择的宿主细胞内的转化可以通过众所周知的方法来完成，所述方法包括转染、感染、磷酸钙共沉淀、电穿孔、显微注射、脂质转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、或其他已知技术。所选择的方法将部分是使用的宿主细胞类型的函数。这些方法和其他合适的方法是技术人员众所周知的，并且例如在Sambrook等人，2001，同上中阐述。

宿主细胞当在合适的条件下培养时，合成随后可以从培养基中(如果宿主细胞将它分泌到培养基中)或从生产它的宿主细胞中直接(如果它未被分泌)收集的IL-17RA抗原结合蛋白质。合适的宿主细胞的选择将依赖各种因素，例如所需表达水平、活性所需或必需的多肽修饰(例如糖基化或磷酸化)和易于折叠成生物学活性分子。宿主细胞可以是真核的或原核的。

可作为用于表达的宿主而获得的哺乳动物细胞系是本领域众所周知的，且包括但不限于，可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的永生化细胞系，并且本领域已知的表达系统中使用的任何细胞系可以用于制备本发明的重组多肽。一般而言，宿主细胞用重组表达载体进行转化，所述重组表达载体包含编码所需抗-IL-17RA抗体多肽的DNA。在可以使用的宿主细胞中包括原核生物、酵母或高等真核细胞。原核生物包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物，例如大肠杆菌(E.coli)或杆菌。高等真核细胞包括昆虫细胞和已建立的哺乳动物来源的细胞系。合适的哺乳动物宿主细胞系的例子包括猴肾细胞的COS-7系(ATCC CRL1651)(Gluzman等人，1981，Cell 23：175)，L细胞，293细胞，C127细胞，3T3细胞(ATCC CCL 163)，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，或其衍生物例如Veggie CHO以及在无血清培养基中生长的相关细胞系(Rasmussen等人，1998，Cytotechnology 28：31)，HeLa细胞，BHK(ATCC CRL 10)细胞系，和如由McMahan等人，1991，EMBO J.10：2821描述的衍生自非洲绿猴肾细胞系CVI(ATCC CCL 70)的CVI/EBNA细胞系，人胚肾细胞系例如293、293EBNA或MSR 293，人上皮A431细胞，人Colo205细胞，其他转化的灵长类细胞系，正常二倍体细胞，衍生自原始组织的体外培养的细胞株，初生外植体，HL-60、U937、HaK或Jurkat细胞。任选地，当希望在各种信号转导或报道物测定中使用多肽时，哺乳动物细胞系例如HepG2/3B、KB、NIH 3T3或S49可以用于表达多肽。可替代地，可以在低等真核生物例如酵母或原核生物例如细菌中生产多肽。合适的酵母包括啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)、栗酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)菌株、假丝酵母属(Candida)、或能够表达异源多肽的任何酵母菌株。合适的细菌菌株包括大场杆菌(Escherichia coli)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、或能够表达异源多肽的任何细菌菌株。如果多肽在酵母或细菌中制备，那么可能希望修饰其中生产的多肽，例如通过合适位点的磷酸化或糖基化，以便获得功能多肽。此种共价连接可以使用已知化学或酶促方法来完成。多肽还可以通过下述方法来生产：使本发明分离的核酸与合适的控制序列在一种或多种昆虫表达载体中可操作地连接，且采用昆虫表达系统。用于杆状病毒/昆虫细胞表达系统的材料与方法以来自例如Invitrogen，San Diego，Calif.，U.S.A.(

试剂盒)的试剂盒形式商购可得，并且此种方法是本领域众所周知的，如Summers和Smith，Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No.1555(1987)，以及Luckow和Summers，Bio/Technology 6：47(1988)中所述。无细胞翻译系统也可以用于使用衍生自本文公开的核酸构建体的RNAs生产多肽。用于与细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主一起使用的合适的克隆和表达载体由Pouwels等人(Cloning Vectors：A Laboratory Manual，Elsevier，New York，1985)描述。包含本发明分离的核酸的宿主细胞是“重组宿主细胞”，所述分离的核酸优选与至少一种表达控制序列可操作地连接。

在某些实施方案中，细胞系可以通过确定哪个细胞系具有高表达水平和组成性生产具有IL-17RA结合性质的抗原结合蛋白质进行选择。在另一个实施方案中，可以选择来自B细胞谱系的细胞系，所述B细胞谱系不制备其自身抗体但具有制备和分泌异源抗体的能力。

中和抗体结合的人IL-17RA上的结构域的鉴定

实施例14-17描述了阐述关于中和IL-17RA mAbs结合的人IL-17RA上的结构域的各种研究。这些结构域称为中和决定簇。中和决定簇是IL-17RA的邻接延伸，当突变时，其负面影响本文公开的至少一种中和抗体的结合。中和决定簇包含至少一个表位。中和决定簇可以具有一级、二级、三级和/或四级结构特征。中和抗体是本文描述的任何抗体，其特异性结合人IL-17RA，并且抑制IL-17A和/或IL-17F的结合，且因此抑制IL-17RA信号传递和/或生物活性。中和抗体的例子包括包含下述结构域的抗体：AM_L1/AM_H1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)、AM_L2/AM_H2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)、AM_L3/AM_H3(SEQ ID NO：29/SEQID NO：3)、AM_L4/AM_H4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)、AM_L5/AM_H5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)、AM_L6/AM_H6(SEQ ID NO：32/SEQID NO：6)、AM_L7/AM_H7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)、AM_L8/AM_H8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)、AM_L9/AM_H9(SEQ ID NO：35/SEQID NO：9)、AM_L10/AM_H10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)、AM_L11/AM_H11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、AM_L12/AM_H12(SEQID NO：38/SEQ ID NO：12)、AM_L13/AM_H13(SEQ ID NO：39/SEQ IDNO：13)、AM_L 14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)、AM_L15/AM_H15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)、AM_L16/AM_H16(SEQID NO：42/SEQ ID NO：16)、AM_L17/AM_H17(SEQ ID NO：43/SEQ IDNO：17)、AM_L 18/AM_H18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)、AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)、AM_L20/AM_H20(SEQID NO：46/SEQ ID NO：20)、AM_L21/AM_H21(SEQ ID NO：47/SEQ IDNO：21)、AM_L 22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)、AM_L 23/AM_H23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)、AM_L24/AM_H24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)、AM_L25/AM_H25(SEQID NO：52/SEQ ID NO：25)、AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ IDNO：26)，及其IL-17RA结合片段和组合。

中和抗体的进一步实施方案包括与人IL-17RA特异性结合，且抑制IL-17A和/或IL-17F结合和活化IL-17RA或IL-17RA与IL-17RC的异聚复合物的抗体。进一步的实施方案包括与人IL-17RA特异性结合，且抑制IL-17A/IL-17F异聚体结合和活化IL-17RA或IL-17RA与IL-17RC的异聚复合物的抗体。进一步的实施方案包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA-IL-17RC复合物)的抗体。进一步的实施方案包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA/IL-17RC复合物)，且不一定抑制IL-17A和/或IL-17F或IL-17A/IL-17F异聚体与IL-17RA或IL-17RA异聚受体复合物结合的抗体。

中和抗体的进一步例子包括包含至少一个CDR的抗体，所述CDR来自包含下述结构域的抗体：AM_L1/AM_H1(SEQ ID NO：27/SEQ ID NO：1)、AM_L2/AM_H2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)、AM_L3/AM_H3(SEQID NO：29/SEQ ID NO：3)、AM_L4/AM_H4(SEQ ID NO：30/SEQ ID NO：4)、AM_L5/AM_H5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)、AM_L6/AM_H6(SEQID NO：32/SEQ ID NO：6)、AM_L7/AM_H7(SEQ ID NO：33/SEQ ID NO：7)、AM_L8/AM_H8(SEQ ID NO：34/SEQ ID NO：8)、AM_L9/AM_H9(SEQID NO：35/SEQ ID NO：9)、AM_L10/AM_H10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)、AM_L11/AM_H11(SEQ ID NO：37/SEQ ID NO：11)、AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)、AM_L13/AM_H13(SEQ ID NO：39/SEQID NO：13)、AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)、AM_L15/AM_H15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)、AM_L16/AM_H16(SEQID NO：42/SEQ ID NO：16)、AM_L17/AM_H17(SEQ ID NO：43/SEQ IDNO：17)、AM_L18/AM_H18(SEQ ID NO：44/SEQ ID NO：18)、AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)、AM_L20/AM_H20(SEQID NO：46/SEQ ID NO：20)、AM_L21/AM_H21(SEQ ID NO：47/SEQ IDNO：21)、AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)、AM_L23/AM_H23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)、AM_L24/AM_H24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)、AM_L25/AM_H25(SEQID NO：52/SEQ ID NO：25)、AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ IDNO：26)，及其IL-17RA结合片段和组合。参见表1。

图16A和16B显示了抗体A：AM_H11/AM_L11、B：AM_H4/AM_L4、C：AM_H8/AM_L8、D：AM_H7/AM_L7、E：AM_H6/AM_L6、F：AM_H10/AM_L10和G：AM_H18/AM_L18彼此竞争与人IL-17RA的结合，且包含在限定组(框1)内。一般而言，抗体I：AM_H22/AM_L22、J：AM_H23/AM_L23、K：AM_H14/AM_L14、L：AM_H19/AM_L19、M：AM_H12/AM_L12、N：AM_H17/AM_L17、O：AM_H16/AM_L16彼此竞争与人IL-17RA的结合，且因此包含在不同组(框3)内。一般来说，框1的抗体不与框3的抗体竞争。抗体H：AM_H1/AM_L1在其竞争模式中是独特的且形成框2，但最类似于框3。抗体P：AM_H26/AM_L26形成框4，且显示与任何其他抗体很少的交叉竞争，暗示对于这种抗体独特的中和决定簇。抗体Q：AM_H21/AM_L21和R：AM_H20/AM_L20显示个别独特的竞争模式，但与框3抗体具有相当大的相似性，且分别形成框5和6。这种方法鉴定与不同中和决定簇结合的抗体组，且提供交叉竞争抗体的亚属内的几个种类的证据。

实施例16描述了人/小鼠IL-17RA嵌合蛋白质测定人IL-17RA上的中和决定簇的用途。图19显示了基于影响中和IL-17RA抗体的结合的那些区域鉴定了至少3个中和决定簇，即跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸75-96的结构域B，跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸128-154的结构域C，和跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸176-197的结构域D。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸75-96的结构域B负面影响中和抗体AM_H1/AM_L1和AM_H23/AM_L23的结合。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸128-154的结构域C负面影响中和抗体AM_H22/AM_L22和AM_H23/AM_L23的结合。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸176-197的结构域D负面影响中和抗体AM_H1/AM_L1、AM_H22/AM_L22、AM_H14/AM_L14、AM_H19/AM_L19、AM_H23/AM_L23、AM_H21/AM_L21和AM_H20/AM_L20的结合。因此，结构域B、C和D被视为中和决定簇。

实施例17描述了精氨酸扫描技术进一步阐明在IL-17RA中和抗体结合的人IL-17R上的结构域的用途。精氨酸扫描、框并和嵌合体数据的概括呈现于图22中。精氨酸扫描法鉴定了几个中和决定簇：AM_H18/AM_L18结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸220-284的结构域；AM_H1/AM_L1结合集中于人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸残基152的结构域；AM_H22/AM_L22结合跨人IL-17RA(SEQ IDNO：431)的氨基酸152-198的结构域；AM_H14/AM_L14结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-297的结构域；AM_H19/AM_L19结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-186的结构域；AM_H23/AM_L23结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸97-297的结构域；AM_H26/AM_L26结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸138-270的结构域；AM_H21/AM_L21结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸113-198的结构域；和AM_H20/AM_L20结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-270的结构域。

图22中所示的所有残基已显示明显减少或基本上消除与人IL-17RA特异性结合的中和人单克隆抗体的结合。

实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与IL-17RA特异性结合，且与下述抗体中的任何一种或其中的任何子集竞争结合：AM_H3/AM_L3、AM_H20/AM_L20、AM_H22/AM_L22、AM_H23/AM_L23、AM_H14/AM_L14、AM_H21/AM_L21、AM_H19/AM_L19、AM_H12/AM_L12、AM_H17/AM_L17或AM_H16/AM_L16。

实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与IL-17RA特异性结合，且与下述抗体中的任何一种或其中的任何子集竞争结合：AM_H22/AM_L22、AM_H23/AM_L23、AM_H14/AM_L14、AM_H19/AM_L19、AM_H12/AM_L12、AM_H17/AM_L17或AM_H16/AM_L16。

实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与SEQ ID NO：431的人IL-17RA特异性结合，但不与由SEQ ID NO：434组成的嵌合多肽特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与SEQ IDNO：431的人IL-17RA特异性结合，但不与由SEQ ID NO：435组成的嵌合多肽特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与SEQ ID NO：431的人IL-17RA特异性结合，但不与由SEQ ID NO：436组成的嵌合多肽特异性结合。

实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸75-96的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸128-154的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸176-197的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-297的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸220-284的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-198的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-186的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸97-297的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸138-270的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸113-198的中和决定簇特异性结合。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其与包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-270的中和决定簇特异性结合。

进一步的实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其结合SEQ IDNO：431的人IL-17RA，但不结合在下述任何一个位置处具有由精氨酸取代的氨基酸的所述IL-17RA：SEQ ID NO：431的E97R、E113R、S115R、H138R、D152R、D154R、E156R、K166R、Q176R、S177R、D184R、E186R、S198R、H215R、S220R、T228R、T235R、E241R、H243R、L270R、Q284R、H297R。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其结合SEQID NO：431的人IL-17RA，但不结合在下述任何一个位置处具有由精氨酸取代的氨基酸的所述IL-17RA：SEQ ID NO：431的D152R、D154R、E156R、D184R、E186R、H297R。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不结合在SEQ ID NO：431的D152R处具有由精氨酸取代的氨基酸的所述IL-17RA。

进一步的实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合由SEQ ID NO：431的氨基酸D152、D154、E156、D 184、E186、H297中的任何一个限定的表位。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合由选自下述的至少两个氨基酸限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186、H297。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合由选自下述的至少3个氨基酸限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186、H297。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合由选自下述的至少4个氨基酸限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186、H297。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合由选自下述的至少5个氨基酸限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186、H297。实施方案包括抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合由SEQ ID NO：431的氨基酸D152、D154、E156、D184、E186、H297限定的表位。

本发明的方面包括各种实施方案，包括但不限于下述示例性实施方案：实施方案101：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其与IL-17RA特异性结合并且与选自下述的抗体竞争结合：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AM_L2、3、5、9、10、12、14-17和19-25(分别为SEQ ID NOs：28、29、31、35、36、38、40-43和45-53)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AM_H2、3、5、9、10、12、14-17和19-25(分别为SEQ ID NOs：2、3、5、9、10、12、14-17和19-25)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；

c.(a)的轻链可变结构域和(b)的重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.抗体AM-2的轻链CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ IDNO：189)、CDR3(SEQ ID NO：190)和重链CDR1(SEQ ID NO：110)、CDR2(SEQ ID NO：111)、CDR3(SEQ ID NO：112)；

b.抗体AM-3的轻链CDR1(SEQ ID NO：191)、CDR2(SEQ IDNO：192)、CDR3(SEQ ID NO：193)和重链CDR1(SEQ ID NO：113)、CDR2(SEQ ID NO：114)、CDR3(SEQ ID NO：115)；

c.抗体AM-5的轻链CDR1(SEQ ID NO：197)、CDR2(SEQ IDNO：198)、CDR3(SEQ ID NO：199)和重链CDR1(SEQ ID NO：119)、CDR2(SEQ ID NO：120)、CDR3(SEQ ID NO：121)；

d.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ IDNO：210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

e.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ IDNO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO：134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

f.抗体AM-12的轻链CDR1(SEQ ID NO：218)、CDR2(SEQ IDNO：219)、CDR3(SEQ ID NO：220)和重链CDR1(SEQ ID NO：140)、CDR2(SEQ ID NO：141)、CDR3(SEQ ID NO：142)；

g.抗体AM-14的轻链CDR1(SEQ ID NO：224)、CDR2(SEQ IDNO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；

h.抗体AM-15的轻链CDR1(SEQ ID NO：227)、CDR2(SEQ IDNO：228)、CDR3(SEQ ID NO：229)和重链CDR1(SEQ ID NO：149)、CDR2(SEQ ID NO：150)、CDR3(SEQ ID NO：151)；

i.抗体AM-16的轻链CDR1(SEQ ID NO：230)、CDR2(SEQ IDNO：231)、CDR3(SEQ ID NO：232)和重链CDR1(SEQ ID NO：152)、CDR2(SEQ ID NO：153)、CDR3(SEQ ID NO：154)；

j.抗体AM-17的轻链CDR1(SEQ ID NO：233)、CDR2(SEQ IDNO：234)、CDR3(SEQ ID NO：235)和重链CDR1(SEQ ID NO：155)、CDR2(SEQ ID NO：156)、CDR3(SEQ ID NO：157)；

k.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ IDNO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO：161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

l.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ IDNO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO：164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

m.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ IDNO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO：167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

n.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ IDNO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

o.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ IDNO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

p.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ IDNO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

q.抗体AM-24的轻链CDR1(SEQ ID NO：257)、CDR2(SEQ IDNO：258)、CDR3(SEQ ID NO：259)和重链CDR1(SEQ ID NO：176)、CDR2(SEQ ID NO：177)、CDR3(SEQ ID NO：178)；

r.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ IDNO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO：179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AM_L2/AM_H2(SEQ ID NO：28/SEQ ID NO：2)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

b.AM_L3/AM_H3(SEQ ID NO：29/SEQ ID NO：3)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

c.AM_L5/AM_H5(SEQ ID NO：31/SEQ ID NO：5)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

d.AM_L9/AM_H9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

e.AM_L10/AM_H10(SEQ ID NO：36/SEQ ID NO：10)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

f.AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

g.AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

h.AM_L15/AM_H15(SEQ ID NO：41/SEQ ID NO：15)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

i.AM_L16/AM_H16(SEQ ID NO：42/SEQ ID NO：16)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

j.AM_L17/AM_H17(SEQ ID NO：43/SEQ ID NO：17)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

k.AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

l.AM_L20/AM_H20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

m.AM_L21/AM_H21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

n.AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

o.AM_L23/AM_H23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

p.AM_L24/AM_H24(SEQ ID NO：51/SEQ ID NO：24)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

q.AM_L25/AM_H25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案102：实施方案101的抗体，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AM_L9、14、16、17、19-23v2和26(分别为SEQ ID NOs：35、40、42、43、45-50和53)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AM_H9、14、16、17、19-23和26(分别为SEQ ID NOs：9、14、16、17、19-23和26)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.抗体AM-9的轻链CDR1(SEQ ID NO：209)、CDR2(SEQ IDNO：210)、CDR3(SEQ ID NO：211)和重链CDR1(SEQ ID NO：131)、CDR2(SEQ ID NO：132)、CDR3(SEQ ID NO：133)；

e.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ IDNO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO：161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

f.抗体AM-20的轻链CDR1(SEQ ID NO：242)、CDR2(SEQ IDNO：243)、CDR3(SEQ ID NO：244)和重链CDR1(SEQ ID NO：164)、CDR2(SEQ ID NO：165)、CDR3(SEQ ID NO：166)；

g.抗体AM-21的轻链CDR1(SEQ ID NO：245)、CDR2(SEQ IDNO：246)、CDR3(SEQ ID NO：247)和重链CDR1(SEQ ID NO：167)、CDR2(SEQ ID NO：168)、CDR3(SEQ ID NO：169)；

h.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ IDNO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；

i.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：251)、CDR2(SEQ IDNO：252)、CDR3(SEQ ID NO：253)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

j.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ IDNO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175)；

k.AML26/AMH26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AM_L9/AM_H9(SEQ ID NO：35/SEQ ID NO：9)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

f.AM_L20/AM_H20(SEQ ID NO：46/SEQ ID NO：20)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

g.AM_L21/AM_H21(SEQ ID NO：47/SEQ ID NO：21)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

h.AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

i.AM_L23/AM_H23(SEQ ID NO：49或SEQ ID NO：50/SEQ ID NO：23的轻链可变结构域和重链可变结构域)；

j.AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案103：实施方案101的抗体，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AM_L12、14、16、17、19和22(分别为SEQ ID NOs：38、40、42、43、45和48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AM_H12、14、16、17、19和22(分别为SEQ ID NOs：12、14、16、17、19和22)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

f.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ IDNO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AM_L12/AM_H12(SEQ ID NO：38/SEQ ID NO：12)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

c.AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案104：实施方案101的抗体，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与SEQ ID NO：40的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与SEQ ID NO：14的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含轻链CDR1(SEQ IDNO：224)、CDR2(SEQ ID NO：225)、CDR3(SEQ ID NO：226)和重链CDR1(SEQ ID NO：146)、CDR2(SEQ ID NO：147)、CDR3(SEQ ID NO：148)；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含SEQ ID NO：40的轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案105：实施方案101的抗体，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。实施方案106：实施方案105的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A与人IL-17RA结合。实施方案107：实施方案106的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A和IL-17F与人IL-17RA结合。实施方案108：实施方案106的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A或IL-17F与人IL-17RA结合。

实施方案109：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其选自下述：

a)特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA但不与由SEQ ID NO：434组成的嵌合多肽特异性结合的单克隆抗体；

b)特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA但不与由SEQ ID NO：435组成的嵌合多肽特异性结合的单克隆抗体；和

c)特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA但不与由SEQ ID NO：436组成的嵌合多肽特异性结合的单克隆抗体。

实施方案110：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合选自下述的中和决定簇：

a)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸75-96的多肽；

b)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸128-154的多肽；

c)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸176-197的多肽；

d)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-297的多肽；

e)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸220-284的多肽；

f)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-198的多肽；

g)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-186的多肽；

h)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸97-297的多肽；

i)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸138-270的多肽；

j)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸113-198的多肽；和

k)包含人IL-17RA的SEQ ID NO：431的氨基酸152-270的多肽。

实施方案111：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不特异性结合具有下述氨基酸取代中的任何一个的所述IL-17RA：SEQ ID NO：431的E97R、E113R、S115R、H138R、D152R、D154R、E156R、K166R、Q176R、S177R、D184R、E186R、S198R、H215R、S220R、T228R、T235R、E241R、H243R、L270R、Q284R或H297R。实施方案112：实施方案111的抗体，其中所述抗体特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不特异性结合具有下述氨基酸取代中的任何一个的所述IL-17RA：SEQ IDNO：431的D152R、D154R、E156R、D184R、E186R或H297R。实施方案113：实施方案111的抗体，其中所述抗体特异性结合SEQ ID NO：431的人IL-17RA，但不特异性结合在SEQ ID NO：431的152位的天冬氨酸残基被精氨酸取代的所述IL-17RA。实施方案114：实施方案111的抗体，其中所述抗体特异性结合由SEQ ID NO：431的氨基酸D152、D154、E156、D184、E186或H297中的任何一个限定的表位。实施方案115：实施方案114的抗体，其中所述抗体特异性结合由下述氨基酸中的至少两个限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186或H297。实施方案116：实施方案114的抗体，其中所述抗体特异性结合由下述氨基酸中的至少3个限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186或H297。实施方案117：实施方案114的抗体，其中所述抗体特异性结合由下述氨基酸中的至少4个限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186或H297。实施方案118：实施方案114的抗体，其中所述抗体特异性结合由下述氨基酸中的至少5个限定的表位：SEQ ID NO：431的D152、D154、E156、D184、E186或H297。实施方案119：实施方案114的抗体，其中所述抗体特异性结合由SEQ ID NO：431的氨基酸D152、D154、E156、D184、E186或H297限定的表位。

实施方案120：分离的单克隆抗体或其IL-17RA结合片段，其与IL-17RA特异性结合且与包含下述成分的抗体竞争结合：

a.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR1：

i.X₁YGIS，其中X₁选自R、S和G；

b.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR2：

c.包含选自下述的氨基酸序列的重链CDR3：

ii.X₁QLX₂FDY，其中X₁选自R和K，且X₂选自Y和V；

d.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR1：

i.RASQSX₁X₂X₃X₄LA，其中X₁选自V和I，X₂选自I和S，X₃选自S和T，X₄选自N和S，且X₅选自A和N；

ii.RASQSX₁SSNLA，其中X₁选自V和I；

e.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR2：

i.X₁X₂STRAX₃，其中X₁选自G和D，X₂选自A和T，且X₃选自T和A；

ii.X₁ASTRAX₂，其中X₁选自G和D，且X₂选自A和T；和

f.包含选自下述的氨基酸序列的轻链CDR3：

i.QQYDX₁WPLT，其中X₁选自N、T和I。

实施方案121：实施方案120的抗体，其中所述抗体包含：

a.包含X₁YGIS的重链CDR1氨基酸序列，其中X₁选自R、S和G；

d.包含RASQSX₁SSNLA的轻链CDR1氨基酸序列，其中X₁选自V和I；

f.包含QQYDX₁WPLT的轻链CDR3氨基酸序列，其中X₁选自N、T和I。

实施方案122：实施方案120的抗体，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG 1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。实施方案123：实施方案122的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A与人IL-17RA结合。实施方案124：实施方案122的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A和IL-17F与人IL-17RA结合。实施方案125：实施方案122的抗体，其中所述抗体抑制人IL-17A或IL-17F与人IL-17RA结合。

IL-17RA抗原结合蛋白质用于诊断和治疗目的的用途

本发明的IL-17RA抗原结合蛋白质可以在诊断测定例如结合测定中使用，以检测和/或定量组织或细胞中表达的IL-17RA。IL-17RA抗原结合蛋白质可以在研究中用于进一步调查IL-17RA在疾病中的作用。IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于进一步调查IL-17RA在形成同聚和/或异聚受体复合物中的作用和所述复合物在疾病中的作用。IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于进一步调查IL-17RA活化对同聚和/或异聚IL-17配体复合物的作用。IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于进一步研究IL-17RA活化对同聚和/或异聚IL-17配体复合物的作用，以及所述同聚和/或异聚IL-17配体复合物如何与疾病相关。

本发明的IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于预防或治疗与IL-17A和/或IL-17F活性相关的疾病或状况。与IL-17A和/或IL-17F相关的疾病或状况意指任何以下疾病、状况或病理：其在患者中的发作由IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA的相互作用引起或加剧。疾病、状况或病理的严重性可以通过调节IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA或包含IL-17RA和IL-17RC的异源复合物的相互作用得到增加或减少。

与IL-17RA特异性结合的本发明的抗原结合蛋白质可以用于治疗有需要的患者中的IL-17RA介导的疾病。本说明书中描述的IL-17RA抗原结合蛋白质的所有方面可以用于制备用于治疗本文描述的各种状况和疾病的药物。此外，本发明的IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于抑制IL-17RA与其配体形成复合物，所述配体例如IL-17A和/或IL-17F或任何其他IL-17配体家族成员，其结合IL-17RA或包含IL-17RA和IL-17RC的异源复合物，从而调节细胞或组织中的IL-17RA的生物活性。与IL-17RA结合的抗原结合蛋白质因此可以调节和/或抑制与其他结合化合物的相互作用，且因此可以在改善IL-17RA介导的疾病中具有治疗用途。在具体实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质可以抑制IL-17A和/或IL-17F结合IL-17RA，这可以导致IL-17RA诱导的信号转导级联的破坏。

增加水平的IL-17A和/或IL-17A介导的信号在疾病发病机理中的参与已在各种状况和疾病中得到证实。Kolls和Linden，2004，同上；Miosscc，2003，P.Arthritis Rheum.48：594-601)；WO2005/063290；Cannetti等人，2003，J.Immunol.171：1009-1015；Charles等人，1999，J.Immunol.163：1521-1528；Cunnane等人，2000，Online J.Rheumatol.27：58-63；Yoshimoto，1998，J.Immunol.161：3400-3407)，(WO2005/063290)，(Niederau，1997，Online NLM)，(WO2004/002519)，(Tsutsui等人，2000，同上)，(Konishi等人，2002，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99：11340-11345)，Ziolkowska等人，2000，同上)。(Chabaud，2001，Arth&Rheumatism，44：1293)。因此，IL-17RA被说成影响本文描述的这些和其他疾病或状况的病理学。

如本文所描述的，在预防性和治疗性啮齿类动物胶原诱发性关节炎模型中，替代的大鼠抗小鼠IL-17RA抗体抑制病程且减少骨和软骨降解(参见下文实施例)。作为中断IL-17A/IL-17RA途径的效力的进一步证据，IL-17RA敲除小鼠对于胶原诱发性关节炎有抵抗力，并且IL-17RA抗体治疗在TNFR敲除小鼠中诱发性关节炎中有效，显示不依赖TNF的效应(参见实施例6)。

使用本文公开的抗原结合蛋白质抑制IL-17RA代表抑制炎症和自身免疫病的症状和病理，特别是类风湿性关节炎(RA)中发现的炎症和关节降解病理的新型和有效机制。临床前数据和来自RA患者组织的数据暗示在TFN抑制剂疗法失败的患者中提供效力，且与TNF抑制剂、IL-6抑制剂和IL-1抑制剂组合赋予另外的益处的潜力。

本文描述的抗原结合蛋白质可以与任何一种或多种TNF抑制剂组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)用于治疗或预防本文描述的疾病和病症，例如但不限于，所有形式的可溶性TNF受体，包括依那西普(例如

)，以及所有形式的单体或多聚p75和/或p55TNF受体分子及其片段；抗人TNF抗体，例如但不限于英夫利昔单抗(例如

)和D2E7(例如

)等。此种TNF抑制剂包括阻断TNF的体内合成或细胞外释放的化合物和蛋白质。在一个具体实施方案中，本发明涉及与下述TNF抑制剂中的任何一种或多种组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的IL-17RA抗原结合蛋白质的用途：TNF结合蛋白(可溶性TNF受体I型和可溶性TNF受体II型(″sTNFRs″)，如本文定义)，抗TNF抗体，粒细胞集落刺激因子；沙立度胺；BN 50730；替尼达普；E5531；tiapafant PCA 4248；尼美舒利；帕纳维尔；咯利普兰；RP 73401；肽T；MDL 201，449A；(1R，3S)-顺式-1-[9-(2，6-二氨基嘌呤基)]-3-羟基-4-环戊烯盐酸盐；(1R，3R)-反式-1-(9-(2，6-二氨基)嘌呤]-3-乙酰氧基环戊烷；(1R，3R)-反式-1-[9-腺苷酰)-3-叠氮基环戊烷盐酸盐和(1R，3R)-反式-1-(6-羟基-嘌呤-9-基)-3-叠氮基环戊烷。TNF结合蛋白在本领域中得到公开(EP 308 378、EP 422 339、GB 2218 101、EP 393 438、WO 90/13575、EP 398 327、EP 412 486、WO91/03553、EP 418 014、JP 127,800/1991、EP 433 900、美国专利号5,136,021、GB 2 246 569、EP 464 533、WO 92/01002、WO 92/13095、WO 92/16221、EP 512 528、EP 526 905、WO 93/07863、EP 568 928、WO 93/21946、WO 93/19777、EP 417 563、WO 94/06476和PCT国际申请号PCT/US97/12244)。

例如，EP 393 438和EP 422 339教导了I型可溶性TNF受体(也称为“sTNFR-I”或“30kDa TNF抑制剂”)和II型可溶性TNF受体(也称为“sTNFR-II”或“40kDa TNF抑制剂”)，统称为“sTNFRs”，及其修饰形式(例如，片段、功能衍生物和变体)的氨基酸和核酸序列。EP 393438和EP 422 339也公开了用于分离负责编码抑制剂的基因，将基因克隆到合适的载体和细胞类型中且表达基因以产生抑制剂的方法。此外，多价形式(即包含超过一个活性部分的分子)的sTNFR-I和sTNFR-II也已得到公开。在一个实施方案中，多价形式可以通过用任何临床上可接受的接头例如聚乙二醇(WO 92/16221和WO 95/34326)使至少一种TNF抑制剂和另一个部分化学偶联进行构建，所述化学偶联是通过肽接头(Neve等人(1996)，Cytokine，8(5)：365-370)，通过与生物素化学偶联然后与抗生物素蛋白结合(WO 91/03553)和最终地，通过组合嵌合抗体分子(美国专利5,116,964、WO 89/09622、WO 91/16437和EP 315062)。

抗TNF抗体包括MAK 195F Fab抗体(Holler等人(1993)，lstInternational Symposium on Cytokines in Bone Marrow Transplantation，147)；CDP 571抗TNF单克隆抗体(Rankin等人(1995)，British Journalof Rheumatology，34：334-342)；BAY X 1351鼠抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(Kieft等人(1995)，7th European Congress of ClinicalMicrobiology and Infectious Diseases，第9页)；CenTNF cA2抗TNF单克隆抗体(Elliott等人(1994)，Lancet，344：1125-1127和Elliott等人(1994)，Lancet，344：1105-1110)。

本文描述的抗原结合蛋白质可以与所有形式的IL-1抑制剂组合使用，所述IL-1抑制剂例如但不限于kineret(例如)。白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)是充当白介素-1的天然抑制剂的人蛋白质。白介素-1受体拮抗剂以及其制备方法和使用方法在下述专利中描述：美国专利号5,075,222；WO 91/08285；WO 91/17184；AU 9173636；WO92/16221；WO 93/21946；WO 94/06457；WO 94/21275；FR 2706772；WO 94/21235；DE 4219626；WO 94/20517；WO 96/22793和WO97/28828。蛋白质包括糖基化的以及非糖基化的IL-1受体拮抗剂。特别地，各自由相同DNA编码序列编码的3种优选形式的IL-1ra(IL-1raα、IL-1raβ和IL-1rax)及其变体在美国专利号5,075,222中公开和描述。用于生产IL-1抑制剂特别是IL-1ras的方法也公开于5,075,222专利中。另外种类的白介素-1抑制剂包括能够特异性阻止IL-1的细胞受体活化的化合物。此种化合物包括IL-1结合蛋白，例如可溶性受体和单克隆抗体。此种化合物还包括针对受体的单克隆抗体。进一步种类的白介素-1抑制剂包括阻断IL-1的体内合成和/或细胞外释放的化合物和蛋白质。此种化合物包括影响IL-1基因的转录和IL-1前蛋白的加工的试剂。

本文描述的抗原结合蛋白质可以与所有形式的CD28抑制剂组合使用，所述CD28抑制剂例如但不限于阿巴他赛(例如

)。

本文描述的抗原结合蛋白质可以与所有形式的IL-6和/或IL-6受体抑制剂组合使用，所述抑制剂例如但不限于阿巴他赛(例如

)。

抗原结合蛋白质可以与一种或多种细胞因子、淋巴因子、造血因子和/或抗炎剂组合使用。

本文描述的疾病和病症的治疗可以包括用于控制疼痛和炎症的一线药物与用本文提供的一种或多种抗原结合蛋白质的治疗组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。这些药物分类为非甾体类抗炎药(NSAIDs)。次级治疗包括皮质类固醇、慢作用抗风湿药(SAARDs)或缓解病情(DM)的药物。关于下述化合物的信息可以在The MerckManual of Diagnosis and Therapy，Sixteenth Edition，Merck，Sharp&Dohme Research Laboratories，Merck&Co.，Rahway，N.J.(1992)和Pharmaprojects，PJB Publications Ltd中找到。

在一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质和任何一种或多种NSAIDs用于治疗本文描述的疾病和病症的用途。NSAIDs至少部分具有其抑制前列腺素合成的抗炎作用(Goodman和Gilman in″ThePharmacological Basis of Therapeutics，″MacMillan第7版(1985))。NSAIDs可以表征为至少9个组：(1)水杨酸衍生物；(2)丙酸衍生物；(3)乙酸衍生物；(4)芬那酸(fenamic acid)衍生物；(5)羧酸衍生物；(6)丁酸衍生物；(7)昔康类(oxicams)；(8)吡唑和(9)吡唑啉酮。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种水杨酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合的用途。此种水杨酸衍生物、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：醋氨沙洛、阿洛普令、阿司匹林、扑炎痛、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、三水杨酸胆碱镁、水杨酸镁、水杨酸胆碱、二氯尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉秦、水杨吗啉、水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺O-乙酸、双水杨酯、水杨酸钠和柳氮磺胺吡啶。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的水杨酸衍生物也预期由这个组包含。

在一个另外的具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种丙酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。丙酸衍生物、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、右吲哚洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、呋洛芬、布洛芬、布洛芬铝、异丁普生、吲哚洛芬、异洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、比酮洛芬、匹美诺芬(pimeprofen)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、pyridoxiprofen、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的丙酸衍生物也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种乙酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。乙酸衍生物、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、地美辛、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、奥沙美辛、oxpinac、吡美辛、丙谷美辛、舒林酸、他美辛、噻拉米特、硫平酸、托美丁、托美丁钠、齐多美辛和佐美酸。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的乙酸衍生物也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种芬那酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。芬那酸衍生物、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氯芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠、medofenamic acid、甲芬那酸、尼氯酸、他尼氯酯、特罗芬那酯、托芬那酸和乌芬那酯。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的芬那酸衍生物也预期由这个组包含。

在一个另外的具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种羧酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。可以使用的羧酸衍生物、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：环氯茚酸、二氯尼柳、氟苯柳、inoridine、酮咯酸和替诺立定。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的羧酸衍生物也预期由这个组包含。

在另外一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种丁酸衍生物、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。丁酸衍生物、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬和联苯丁酸。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的丁酸衍生物也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种昔康类、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。昔康类、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：屈噁昔康、依诺利康、伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康、替诺昔康和4-羟基-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物4-(N-苯基)-甲酰胺。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的昔康类也预期由这个组包含。

在另外一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种吡唑、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。可以使用的吡唑、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：二苯米唑和依匹唑。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的吡唑也预期由这个组包含。

在一个另外的具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种吡唑啉酮、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途。可以使用的吡唑啉酮、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：阿扎丙宗、阿扎丙酮、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、苯基丁氮酮、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗和噻唑丁炎酮。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的吡唑啉酮也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种下述NSAIDs组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)的用途：ε-乙酰氨基己酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟丁酸、阿米西群、阿尼扎芬、安曲非宁、苄达酸、苄达酸赖氨酸盐、苄达明、beprozin、溴哌莫、布可隆、丁苯唑酸、环丙喹宗、cloximate、达齐胺、地波沙美、地托咪定、联苯吡胺、difenpyramide、difisalamine、地他唑、依莫法宗、法奈替唑甲磺酸盐、芬氟咪唑、夫洛非宁、氟咪唑、氟尼辛、氯丙喹宗、福吡托林、磷柳酸、胍美柳、guaiazo1ene、isonixim、来苯胺HCl、来氟米特、洛非咪唑、氯替法唑、溶素氯尼辛、美西拉宗、萘丁美酮、尼克吲哚、尼美舒利、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙西罗、奥沙帕朵、瑞尼托林、哌立索唑、柠檬酸哌立索唑、哌福肟、萘普生哌嗪酸(piproxen)、吡拉唑酸、吡非尼酮、普罗喹宗、普罗沙唑、thielavin B、替氟咪唑、替美加定、托美丁、托帕朵、tryptamid和由公司编码号命名的那些，例如480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、AI77B、AP504、AU8001、BPPC、BW540C、CHINOIN 127、CN100、EB382、EL508、F1044、FK-506、GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、MY309、ONO3144、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、SH440、SIR133、SPAS510、SQ27239、ST281、SY6001、TA60、TAI-901(4-苯甲酰-1-茚羧酸)、TVX2706、U60257、UR2301和WY41770。具有与NSAIDs相似止痛和抗炎性质的结构上相关的NSAIDs也预期由这个组包含。

在另外一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种皮质类固醇、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)用于治疗本文描述的疾病和病症的用途，所述疾病和病症包括急性和慢性炎症，例如风湿性疾病、移植物抗宿主病和多发性硬化症。皮质类固醇、其前体药物酯和药学上可接受的盐包括氢化可的松和衍生自氢化可的松的化合物，例如21-乙酸孕烯醇酮、alclomerasone、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、倍他米松戊酸盐、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯倍他松、丁酸氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、deflazacon、地奈德、desoximerasone、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、特戊酸氟米松、氟轻松、氟尼缩松、乙酸氟轻松、氟氢松醋酸酯、氟考丁酯、氟可龙、己酸氟考龙、戊酸二氯米松、氟米龙、乙酸甲氟龙、乙酸氟甲叉龙、氟泼尼龙、flurandenolide、福莫可他、氯氟舒松、卤米松、乙酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、磷酸氢化可的松、氢化可的松21-琥珀酸钠、叔丁乙酸氢化可的松、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙21-diedryaminoacetate、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙21-间苯磺酸钠、泼尼松龙21-硬脂酰羟乙酸(stearoglycolate)钠、泼尼松龙叔丁乙酯、21-特戊酰泼尼松龙、泼尼松、prednival、泼尼立定、21-泼尼松龙二乙氨乙酯、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的皮质类固醇也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种慢作用抗风湿药(SAARDs)或缓解病情的抗风湿药(DMARDS)、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)用于治疗本文描述的疾病和病症的用途，所述疾病和病症包括急性和慢性炎症，例如风湿性疾病、移植物抗宿主病和多发性硬化症。SAARDs或DMARDS、其前体药物酯和药学上可接受的盐包含：阿洛酮钠、金诺芬、金硫葡糖、金硫醋苯胺、硫唑嘌呤、布喹那钠、布西拉明、3-金硫-2-丙醇-1-磺酸钙、苯丁酸氮芥、氯喹、氯丁扎利、铜克索林、环磷酰胺、环孢素、氨苯砜、15-脱氧精胍菌素、双醋瑞因、葡糖胺、金盐(例如，环喹金盐、硫代苹果树金钠、硫代硫酸金钠)、羟氯喹、硫酸羟氯喹、羟基脲、凯布宗、左旋咪唑、氯苯扎利、蜂毒肽、6-巯嘌呤、氨甲蝶呤、咪唑立宾、霉酚酸吗啉乙酯、myoral、氮芥、D-青霉胺、吡啶醇咪唑例如SKNF86002和SB203580、雷帕霉素、硫醇、胸腺生成素和长春新碱。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的SAARDs或DMARDs也预期由这个组包含。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种COX2抑制剂、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)用于治疗本文描述的疾病和病症的用途，所述疾病和病症包括急性和慢性炎症。COX2抑制剂、其前体药物酯和药学上可接受的盐的例子包括例如塞来考昔。具有相似止痛和抗炎性质的结构上相关的COX2抑制剂也预期由这个组包含。COX-2选择性抑制剂的例子包括但不限于依托考昔、伐地考昔、塞来考昔、licofelone、鲁米考昔、罗非昔布等。

在另外一个具体实施方案中，本发明涉及抗原结合蛋白质与任何一种或多种抗微生物剂、其前体药物酯或药学上可接受的盐组合(治疗前、治疗后、或同时治疗)用于治疗本文描述的疾病和病症的用途，所述疾病和病症包括急性和慢性炎症。抗微生物剂包括例如广泛种类的青霉素、头孢菌素和其他β-内酰胺、氨基糖苷、唑类(azoles)、喹诺酮、大环内酯、利福霉素、四环素、磺胺、林可胺和多粘菌素。青霉素包括但不限于青霉素G、青霉素V、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、氨苄青霉素、氨苄青霉素/舒巴克坦、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、海他西林、环己西林、巴氨西林、羧苄西林、卡茚西林、替卡西林、替卡西林/克拉维酸盐、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林和美西林。头孢菌素和其他β-内酰胺包括但不限于头孢菌素、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、ceruroxime、头孢尼西、ceforadine、头孢克肟、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢唑肟、头孢曲松、cephoperazone、头孢他啶、亚胺培南和氨曲南。氨基糖苷包括但不限于链霉素、庆大霉素、托普霉素、阿米卡星、萘替米星、卡那霉素和新霉素。唑类包括但不限于氟康唑。喹诺酮包括但不限于萘啶酸、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星和替马沙星。大环内酯包括但不限于红霉素、螺旋霉素和阿奇霉素。利福霉素包括但不限于利福平。四环素包括但不限于spicycline、氯四环素、氯莫环素、地美环素、脱氧土霉素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、氧四环素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、senociclin和四环素。磺胺包括但不限于磺胺、磺胺甲基异噁唑、乙酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑和复方新诺明(甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑)。林可胺包括但不限于克林霉素和林可霉素。多粘菌素(多肽)包括但不限于多粘菌素B和粘菌素。

最常提到的IL-17A的体外活性是通过基质细胞诱导嗜中性粒细胞动员细胞因子和趋化因子(例如GM-CSF、IL6、IL8)。这些活性在TNF的存在下有效地增强(Ruddy等人，2004)。类似地，IL-17F的生物活性也通过TNF共刺激增强。就IL-17A在与类风湿性关节炎相关的软骨破坏和骨侵蚀中的致病作用而言特别指出，IL-17A诱导NO、MMPs、PGE2和RANKL的表达，并且在抗原特异性T和B细胞活化中起作用(Kolls和Linden，2004，同上；Lubberts等人，2005，Arthritis.Res.Ther.7：29-37)。因此，抗原结合蛋白质可以用于抑制IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA途径以及随后的NO、MMPs、PGE2和/或RANKL产生，且治疗与NO、MMPs、PGE2和/或RANKL、以及本文描述的其他促炎介质的IL-17A和/或IL-17F上调相关的疾病。

除了类风湿性关节炎患者的滑液中升高水平的IL-17A的存在，几个证据系列暗示IL-17A是关节炎中的关键致病性细胞因子。首先，给小鼠的关节施用IL-17A恶化胶原诱发性关节炎的症状(Lubberts等人，2003，J.Immunol.170：2655-2662)。其次，可溶性IL-17RA.Fc抑制人RA滑液和骨外植体培养物中的胶原断裂，且减弱小鼠中胶原诱发性关节炎的症状(Chabaud和Miossec，2001，Arthritis Rheum.44：1293-1303)(Lubberts等人，2001，J.Immunol.167：1004-1013))。如由IL-17F和IL-17R之间的低亲和力相互作用预测的，IL-17RA-Fc不中和IL-17F的活性且因此这些效应对于IL-17A拮抗是特异的。第三，缺乏IL-17A的小鼠对于IL-1诱发性关节炎有抵抗力，且已抑制胶原诱发性关节炎(Nakae等人，2003a，J.Immunol.171：6173-6177；Nakae等人，2003b，同上)。这些数据指出IL-17A通过IL-17RA信号传递是关节炎中的炎症和关节损伤的重要介质。抗原结合蛋白质可以用于抑制IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA活性，且因此减少关节炎中的炎症和关节损伤。

在类风湿性关节炎中，已在患者血清和滑液中证实了升高水平的成熟IL-17A。在某些研究中，IL-17A水平已显示与疾病活动度相关且反应于缓解病情的治疗。极端升高的IL-17A血清水平已在全身型幼年特发性关节炎和紧密相关的成人斯蒂尔氏(Still’s)病中一致地测量。WO2005/063290；Cannetti等人，2003，J.Immunol.171：1009-1015；Charles等人，1999，J.Immunol.163：1521-1528；Cunnane等人，2000，Online J.Rheumatol.27：58-63；Yoshimoto，1998，J.Immunol.161：3400-3407。抗原结合蛋白质可以用于抑制IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA活性，且因此治疗全身型幼年特发性关节炎和成人起病的斯蒂尔氏病。

各种其他自身免疫病已与患病组织或血清中增加水平的IL-17A相关。这些包括系统性红斑狼疮、特应性皮炎、重症肌无力、I型糖尿病和肉样瘤病。IL-17A还可以参与哮喘和GvHD。本文教导的抗原结合蛋白质可以用于减少这些疾病中IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA途径的效应。

抗原结合蛋白质可以用于减少IL-17RA活性，其包括施用抗原结合蛋白质。本发明还涉及抑制IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA的方法，其包括提供本发明的针对IL-17RA的抗原结合蛋白质。在某些实施方案中，抗原结合蛋白质抑制IL-17A和IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA。在另外的实施方案中，抗原结合蛋白质抑制IL-17A而不是IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA。在其他实施方案中，抗原结合蛋白质抑制IL-17F而不是IL-17A与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA。抗原结合蛋白质可以用于治疗与IL-17RA活性相关的后果、症状和/或病理，其包括施用抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质可以用于抑制与IL-17RA活化相关的一种或多种炎症细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他因子的产生，其包括施用抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质可以在抑制分子的产生的方法中使用，所述分子例如但不限于：IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMPs(例如但不限于MMP3和MMP9)、GROα、NO和/或C-端肽等，该方法包括施用抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质抑制促炎和促自身免疫免疫应答，且可以用于治疗与IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA途径的活性相关的疾病。

本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA/IL-17RC复合物)，且不一定抑制IL-17A和/或IL-17F或IL-17A/IL-17F异聚体与IL-17RA或IL-17RA异聚受体复合物结合的抗体。因此，由于无IL-17RA，IL-17RC无法发出信号的事实，与IL-17RC相关的疾病状态也与IL-17RA相关。例如，参见You，Z.，等人，CancerRes.，2006 Jan 1；66(1)：175-83和You，Z.，等人，Neoplasia，2007 Jun；9(6)：464-70。

IL-17RA抗原结合蛋白质可以在治疗IL-17RA相关疾病的方法中使用，其包括施用IL-17RA抗原结合蛋白质。IL-17RA抗原结合蛋白质可以用于治疗疾病，包括但不限于，炎症、自身免疫病、软骨炎症和/或骨降解、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节幼年型类风湿性关节炎、多关节幼年型类风湿性关节炎、全身起病型幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病(enthesopathy)、关节病综合征)、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型脉管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身起病型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、皮肌炎、牛皮癣关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、脉管炎、肌炎、多肌炎、皮肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏(Wegener’s)肉芽肿、动脉炎、风湿性多肌痛、肉样瘤病、硬皮病、硬化症、原发性胆管硬化、硬化性胆管炎、干燥(Sjogren’s)综合征、牛皮癣、斑块状牛皮癣、滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮癣、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、狼疮、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克隆氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多发性硬化症(MS)、哮喘、COPD、格林-巴利(Guillain-Barre)病、I型糖尿病、格雷夫斯(Graves’)病、阿狄森氏(Addison’s)病、雷诺氏(Raynaud’s)现象、自身免疫性肝炎、GVHD等。

本发明的方面包括各种实施方案，包括但不限于下述示例性实施方案：实施方案151：治疗有此需要的受试者中与IL-17RA活化相关的疾病状态的方法，其包括给所述受试者施用包含抗体的组合物，所述抗体特异性结合人IL-17受体A，且抑制IL-17A的结合，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AM_L1-26(分别为SEQ ID NOs：27-53)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

b.与AM_H1-26(分别为SEQ ID NOs：1-26)的重链可变结构域序列具有至少80％同一性的重链可变结构域序列；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

j.抗体AM-10的轻链CDR1(SEQ ID NO：212)、CDR2(SEQ ID

NO：213)、CDR3(SEQ ID NO：214)和重链CDR1(SEQ ID NO：134)、CDR2(SEQ ID NO：135)、CDR3(SEQ ID NO：136)；

x.抗体AM-23的轻链CDR1(SEQ ID NO：254)、CDR2(SEQ IDNO：255)、CDR3(SEQ ID NO：256)和重链CDR1(SEQ ID NO：173)、CDR2(SEQ ID NO：174)、CDR3(SEQ ID NO：175；

z.抗体AM-25的轻链CDR1(SEQ ID NO：260)、CDR2(SEQ IDNO：261)、CDR3(SEQ ID NO：262)和重链CDR1(SEQ ID NO：179)、CDR2(SEQ ID NO：180)、CDR3(SEQ ID NO：181)；

z.2.抗体AM-26的轻链CDR1(SEQ ID NO：263)、CDR2(SEQID NO：264)、CDR3(SEQ ID NO：265)和重链CDR1(SEQ ID NO：182)、CDR2(SEQ ID NO：183)、CDR3(SEQ ID NO：184)；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

y.AM_L25/AM_H25(SEQ ID NO：52/SEQ ID NO：25)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

z.AM_L26/AM_H26(SEQ ID NO：53/SEQ ID NO：26)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案152：实施方案1的方法，其中所述疾病状态选自下述：炎症、自身免疫病、软骨炎症和/或骨降解、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节幼年型类风湿性关节炎、多关节幼年型类风湿性关节炎、全身起病型幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型脉管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身起病型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、皮肌炎、牛皮癣关节炎、硬皮病、脉管炎、肌炎、多肌炎、皮肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿、动脉炎、风湿性多肌痛、肉样瘤病、硬皮病、硬化症、原发性胆管硬化、硬化性胆管炎、干燥综合征、牛皮癣、斑块状牛皮癣、滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮癣、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、狼疮、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克隆氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多发性硬化症(MS)、哮喘、COPD、格林-巴利病、I型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森氏病、雷诺氏现象、自身免疫性肝炎和移植物抗宿主病(GVHD)。

实施方案153：实施方案151的方法，进一步包括给所述受试者施用包含药物组合物的第二种治疗。实施方案154：实施方案153的方法，其中所述第二种药物组合物选自下述：TNF抑制剂、可溶性TNF受体、依那西普、I型可溶性TNF受体和II型可溶性TNF受体、单体或多聚p75和/或p55TNF受体分子及其片段、抗TNF抗体、英夫利昔单抗、

D2E7或

IL-1抑制剂、IL-1受体抑制剂、CD28抑制剂、非甾体类抗炎药(NSAID)、慢作用抗风湿药(SAARD)和缓解病情的抗风湿药(DMARD)。实施方案155：抑制与IL-17RA活化相关的至少一种细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他分子的产生的方法，其包括给有此需要的患者施用实施方案151的抗体。实施方案156：实施方案155的方法，其中所述细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他分子选自下述：IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMP3、MMP9、GROα、NO和C-端肽。实施方案157：治疗有需要的受试者中与IL-17RA活化相关的疾病状态的方法，其包括给所述受试者施用包含抗体的组合物，所述抗体特异性结合人IL-17受体A，且抑制IL-17A与IL-17F的结合或抑制IL-17A或IL-17F的结合。

实施方案158：实施方案157的方法，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.与AM_L14、18、19和22(分别为SEQ ID NOs：40、44、45和48)的轻链可变结构域序列具有至少80％同一性的轻链可变结构域序列；

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

c.抗体AM-19的轻链CDR1(SEQ ID NO：239)、CDR2(SEQ IDNO：240)、CDR3(SEQ ID NO：241)和重链CDR1(SEQ ID NO：161)、CDR2(SEQ ID NO：162)、CDR3(SEQ ID NO：163)；

d.抗体AM-22的轻链CDR1(SEQ ID NO：248)、CDR2(SEQ IDNO：249)、CDR3(SEQ ID NO：250)和重链CDR1(SEQ ID NO：170)、CDR2(SEQ ID NO：171)、CDR3(SEQ ID NO：172)；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合；和

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

a.AM_L14/AM_H14(SEQ ID NO：40/SEQ ID NO：14)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

c.AM_L19/AM_H19(SEQ ID NO：45/SEQ ID NO：19)的轻链可变结构域和重链可变结构域；

d.AM_L22/AM_H22(SEQ ID NO：48/SEQ ID NO：22)的轻链可变结构域和重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。

实施方案159：实施方案157的方法，其中所述疾病状态是实施方案152的疾病状态。实施方案160：抑制与IL-17RA活化相关的至少一种细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他分子的产生的方法，其包括给有此需要的患者施用实施方案157的抗体。实施方案161：实施方案160的方法，其中所述细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他分子选自下述：IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMP3、MMP9、GROα、NO和C-端肽。

实施方案162：治疗有需要的患者中的炎症和自身免疫病的方法，其包括给所述患者施用包含选自下述的抗体的组合物：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

B.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

C.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

实施方案163：实施方案162的方法，其中所述炎症和自身免疫病选自下述：关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、斑块状牛皮癣、皮炎、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多发性硬化症、哮喘和慢性阻塞性肺病。实施方案164：实施方案151的方法，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。实施方案165：实施方案158的方法，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。

实施方案166：实施方案151的方法，其中所述抗体选自下述：

A.分离的抗体或其IL-17RA结合片段，其包含

实施方案167：实施方案166的方法，其中所述疾病状态是类风湿性关节炎。实施方案168：实施方案166的方法，其中所述疾病状态是牛皮癣。实施方案169：实施方案166的方法，其中所述疾病状态是炎性肠病。实施方案170：实施方案166的方法，其中所述疾病状态是哮喘。实施方案171：实施方案166的方法，其中所述抗体包含SEQ ID NO：40的轻链可变结构域和SEQ ID NO：14的重链可变结构域；其中所述抗体与人IL-17RA特异性结合。实施方案172：实施方案166的方法，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。实施方案173：实施方案171的方法，其中所述抗体选自下述：a.人源化抗体；b.嵌合抗体；c.重组抗体；d.单链抗体；e.双抗体；f.三抗体；g.四抗体；h.Fab片段；i.F(ab’)2片段；j.IgD抗体；k.IgE抗体；l.IgM抗体；m.IgG1抗体；n.IgG2抗体；o.IgG3抗体；和p.IgG4抗体。实施方案174：实施方案167的方法，其中所述抗体包含SEQ ID NO：429的轻链序列和SEQ IDNO：427的重链序列。实施方案175：实施方案168的方法，其中所述抗体包含SEQ ID NO：429的轻链序列和SEQ ID NO：427的重链序列。

应当理解上述方法还包含关于第一种和第二种医学用途的可比较方法以及关于其的权利要求，如本说明书其他地方描述的。

慢性病毒性肝炎影响全世界超过500,000,000人，包括具有慢性丙型肝炎感染的美国和欧洲中的约10,000,000人。显著比例的慢性肝炎患者发展进行性肝纤维化和/或肝细胞癌。尽管病毒性肝炎疫苗是可用的或在开发中，但用于受感染个体的目前疗法依赖抗病毒药物和干扰素-α(INF-α)的组合的长期疗程。INF-α被认为通过其证明的抗病毒免疫学活性和对成纤维细胞的抗增殖作用在治疗病毒性肝炎中是有利的，但其作用的持续时间和水平受几种副作用的限制。

近期数据描述INF-α对于Th17细胞如何可以直接是致细胞凋亡的(American Association for Immunologists，摘要号42.8，2006年5月12-16日，Boston)。Th17细胞是负责反应于IL-23而产生IL-17A和IL-17F的CD4+T细胞的不同子集(Harrington，等人，Nature Imm，2005年第6卷，no.11，1123-1132和Park，等人，Nature Imm，2005年第6卷，no.11，1133-1141)。我们认为这暗示关于INF-α在慢性病毒性肝炎中的作用的新机制，其不涉及INF-α对病毒或成纤维细胞的直接作用，而是涉及对Th17细胞的间接作用。此外，近期已发现肿瘤生长因子-β(TGF-β)和/或IL-6(参见例如，Kimera，A.，等人，PNAS U.S.A.，2007 Jul 17；104(29)：12099-104)，即两种促纤维化细胞因子，也通过上调IL-23受体表达和因此赋予对于IL-23的反应性来诱导TH17细胞的发育((Mangan，等人，Nature，2006年第441卷no.11，231-234)。对于IL-23的反应性诱导了首次用于实验的CD4+T细胞分化成TH17细胞。如上所述，TH17细胞负责释放IL-A和IL-17F，并且IL-17A已知在许多组织和器官中具有对成纤维细胞的各种刺激作用。总之，我们认为IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径的抑制可以在慢性病毒性肝炎的进行性纤维化中提供治疗利益。

抑制IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径在病毒性肝炎治疗中的另外益处是，可以减少给予患者的INF-α剂量且因此限制与INF-α治疗有关的有害副作用。抑制IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径在病毒性肝炎治疗中的进一步益处是，达到用INF-α疗法与IL-17RA-IL-17A/IL-17F拮抗剂疗法，或如下文更详细地描述的其他拮抗剂组合的协同疗效的可能性。

因此，本发明的方面涉及通过抑制IL-17RA和IL-17A和/或IL-17F之间的相互作用来治疗与病毒性肝炎相关的病理的方法。本发明的进一步方面涉及通过抑制IL-17RA和IL-17A和/或IL-17F之间的相互作用来抑制纤维化的方法。本发明的进一步方面涉及通过抑制IL-17RA和IL-17A和/或IL-17F之间的相互作用来治疗与病毒性肝炎相关的纤维化的方法。IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径的拮抗剂可以用于抑制IL-17RA和IL-17A和/或IL-17F之间的相互作用。IL-17RA-IL-17A途径的拮抗剂包括本文描述的IL-17RA抗原结合蛋白质，以及IL-17RA蛋白质(及其生物学活性片段和融合蛋白，例如IL-17RA-Fc融合蛋白)，以及与IL-17A结合且抑制IL-17A活化IL-17RA的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段，以及与IL-17F结合且抑制IL-17F活化IL-17RA的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。

另外的方面涉及通过拮抗IL-23-IL-23受体(IL-23R)途径来治疗与病毒性肝炎相关的病理的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗IL-23-IL-23R途径来抑制纤维化的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗IL-23-IL-23R途径来治疗与病毒性肝炎相关的纤维化的方法。通过拮抗IL-23-IL-23R途径，阻止IL-23诱导的TH17细胞的分化且因此最终限制循环IL-17A和IL-17F的量，这可以减少与病毒性肝炎相关的病理。IL-23-IL-23R途径的拮抗剂包括与IL-23结合且阻断IL-23活化IL-23R的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。IL-23-IL-23R途径的另外拮抗剂包括与IL-23R结合且阻断IL-23活化IL-23R的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。IL-23-IL-23R途径的另外拮抗剂包括与IL-23R结合且阻断IL-23活化IL-23R的IL-23R蛋白质，及其生物学活性片段和融合蛋白，例如IL-23R-Fc融合蛋白。

另外的方面涉及通过拮抗TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径来治疗与病毒性肝炎相关的病理的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径来抑制纤维化的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径来治疗与病毒性肝炎相关的纤维化的方法。通过拮抗TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径，阻止TGF-β诱导的TH17细胞的发育且因此最终限制循环IL-17A和IL-17F的量，这可以减少与病毒性肝炎相关的病理。TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径的拮抗剂包括与TGF-β结合且阻断TGF-β活化TGF-βRI和/或TGF-βRII的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。TGF-β-TGF-βRI/TGF-βRII途径的另外拮抗剂包括与TGF-βRI或TGF-βRII结合且阻断TGF-β活化TGF-βRI或TGF-βRII的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。

另外的方面涉及通过拮抗IL-6-IL-6R途径来治疗与病毒性肝炎相关的病理的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗IL-6-IL-6R途径来抑制纤维化的方法。本发明的进一步方面涉及通过拮抗IL-6-IL-6R途径来治疗与病毒性肝炎相关的纤维化的方法。通过拮抗IL-6-IL-6R途径，可以减少与病毒性肝炎相关的病理。IL-6-IL-6R途径的拮抗剂包括与IL-6结合且阻断IL-6活化IL-6R的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。IL-6-IL-6R途径的另外拮抗剂包括与IL-6R结合且阻断IL-6活化IL-6R的抗原结合蛋白质，例如抗体及其生物学活性片段。

进一步的方面包括使用彼此组合以及与领域公认的肝炎疗法(例如但不限于干扰素，特别是INF-α)组合的上文提及的IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径、IL-23-IL-23R途径、IL-6-IL-6R途径、和/或IL-6-IL-6R途径拮抗剂的组合治疗。考虑了这些组合的所有排列。

进一步的方面包括使用彼此组合以及与领域公认的肝炎疗法(例如但不限于干扰素，特别是INF-α)和抗病毒剂组合的上文提及的IL-17RA-IL-17A/IL-17F途径、IL-23-IL-23R途径、IL-6-IL-6R途径、和/或IL-6-IL-6R途径拮抗剂的组合治疗，所述抗病毒剂例如但不限于阿德福韦二叔戊酰氧甲酯、单磷酸脱氧腺苷的无环类似物(阿德福韦、富马酸泰诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate))、脱氧胞苷类似物2′-脱氧-3′-硫代胞苷的(-)对映体(拉米夫定)、碳环脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)、L-核苷(β-L-2′-脱氧胸苷、β-L-2′-脱氧胞苷、和β-L-2′-脱氧腺苷)、[(-)-β-2′，3′-二脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷(恩曲他滨)、1-β-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环(dioxalane)(DAPD，amdoxovir)、2′-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷(L-FMAU，克来夫定)、泛昔洛韦和/或喷昔洛韦。考虑了这些组合的所有排列。

诊断方法

本发明的抗原结合蛋白质可以用于诊断目的，以检测、诊断或监测与IL-17A或IL-17RA相关的疾病和/或状况。本发明使用本领域技术人员已知的常规免疫组织学方法提供了样品中的IL-17RA的检测(例如，Tijssen，1993，Practice and Theory ofEnzyme Immunoassays，第15卷(编辑R.H.Burdon和P.H.van Knippenberg，Elsevier，Amsterdam)；Zola，1987，Monoclonal Antibodies：A Manual of Techniques，第147-158页(CRC Press，Inc.)；Jalkanen等人，1985，J.Cell.Biol.101：976-985；Jalkanen等人，1987，J.Cell Biol.105：3087-3096)。IL-17RA的检测可以在体内或体外进行。

本文提供的诊断应用包括抗原结合蛋白质检测IL-17RA的表达和配体与IL-17RA的结合的用途。在检测IL-17RA的存在中有用的方法的例子包括免疫测定例如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射性免疫测定(RIA)。

对于诊断应用，抗原结合蛋白质一般将用可检测标记基团进行标记。合适的标记基团包括但不限于下述：放射性同位素或放射性核素(例如，³H、¹⁴C、¹⁵N、³⁵S、⁹⁰Y、⁹⁹Tc、¹¹¹In、¹²⁵I、¹³¹I)，荧光基团(例如，FITC、罗丹明、镧系磷光体)，酶基团(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)，化学发光基团，生物素基团，或由次级报道物识别的预定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、附加表位)。在某些实施方案中，标记基团经由各种长度的间隔臂与抗原结合蛋白质偶联，以减少潜在的空间位阻。用于标记蛋白质的各种方法是本领域已知的，并且可以用于执行本发明。

本发明的一个方面提供了表达IL-17RA的一种或多种细胞的鉴定。在一个具体实施方案中，抗原结合蛋白质用标记基团进行标记，并且检测标记抗原结合蛋白质与IL-17RA的结合。在一个进一步的具体实施方案中，抗原结合蛋白质与IL-17RA的结合在体内进行检测。在一个进一步的具体实施方案中，抗原结合蛋白质-IL-17RA使用本领域已知的技术进行分离和测量。参见，例如，Harlow和Lane，1988，Antibodies：ALaboratory Manual，New York：Cold Spring Harbor(1991年编辑和期刊补充物)；John E.Coligan，编辑，1993，Current Protocols In ImmunologyNew York：John Wiley&Sons。

本发明的另一个方面提供了测试分子的存在的检测，所述测试分子与本发明的抗原结合蛋白质竞争结合IL-17RA。一个此种测定的例子将涉及在测试分子的存在或不存在下，检测包含一定量的IL-17RA的溶液中游离抗原结合蛋白质的量。游离抗原结合蛋白质(即，不与IL-17RA结合的抗原结合蛋白质)的量的增加将表明测试分子能够与抗原结合蛋白质竞争结合IL-17RA。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质用标记基团进行标记。可替代地，测试分子是标记的，并且游离测试分子的量在抗原结合蛋白质的存在和不存在下进行监控。

本发明的方面包括IL-17RA抗原结合蛋白质在体外测定中用于研究目的的用途，例如以抑制分子的产生，所述分子例如但不限于：IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-1β、TNFα、RANK-L、LIF、PGE2、IL-12、MMPs(例如但不限于MMP3和MMP9)、GROα、NO和/或C-端肽等。例如在通过免疫亲和层析纯化IL-17RA蛋白质中可以使用针对IL-17RA的抗体。

治疗方法：药物制剂、施用途径

在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的一种或多种抗原结合蛋白质，连同药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。此外，本发明提供了通过施用此种药物组合物治疗患者的方法。术语“患者”包括人和动物受试者。

包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以用于减少IL-17RA活性。包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以用于治疗与IL-17RA活性相关的后果、症状和/或病理。包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以在抑制IL-17A和/或IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA的方法中使用，所述方法包括提供针对IL-17RA的本发明的抗原结合蛋白质。在某些实施方案中，抗原结合蛋白质抑制IL-17A和IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA。在另外的实施方案中，包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以在抑制IL-17A而不是IL-17F与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA的方法中使用。在其他实施方案中，包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以在抑制IL-17F而不是IL-17A与IL-17RA结合和/或信号传递到IL-17RA的方法中使用。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且抑制IL-17A和/或IL-17F结合和活化IL-17RA或IL-17RA和IL-17RC的异聚复合物的抗体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且抑制IL-17A/IL-17F异聚体结合和活化IL-17RA或IL-17RA和IL-17RC的异聚复合物的抗体。本说明书中，当提及抑制IL-17A和/或IL-17F时，应当理解这还包括抑制IL-17A和IL-17F的异聚体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA-IL-17RC复合物)的抗体。本发明的方面包括与人IL-17RA特异性结合，且部分或完全抑制IL-17RA形成同聚或异聚功能性受体复合物(例如，但不限于，IL-17RA/IL-17RC复合物)，且不一定抑制IL-17A和/或IL-17F或IL-17A/IL-17F异聚体与IL-17RA或IL-17RA异聚受体复合物结合的抗体。

包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以在治疗与IL-17RA活性相关的后果、症状和/或病理的方法中使用。包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以在抑制与IL-17RA活性相关的一种或多种炎症细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶或其他分子的产生的方法中使用，其包括施用IL-17RA抗原结合蛋白质。包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以在抑制IL-6、IL-8、GM-CSF、NO、MMPs、PGE2RANKL和/或C-端肽等的产生的方法中使用。

包含一种或多种抗原结合蛋白质的药物组合物可以用于治疗疾病和状况，包括但不限于，炎症、自身免疫病、软骨炎症和/或骨降解、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节幼年型类风湿性关节炎、多关节幼年型类风湿性关节炎、全身起病型幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型脉管炎、少关节型类风湿性关节炎、多关节型类风湿性关节炎、全身起病型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、SEA综合征(血清阴性、肌腱端病、关节病综合征)、皮肌炎、牛皮癣关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、脉管炎、肌炎、多肌炎、皮肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿、动脉炎、风湿性多肌痛、肉样瘤病、硬皮病、硬化症、原发性胆管硬化、硬化性胆管炎、干燥综合征、牛皮癣、斑块状牛皮癣、滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮性牛皮癣、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、狼疮、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克隆氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多发性硬化症(MS)、哮喘、COPD、格林-巴利病、I型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森氏病、雷诺氏现象、自身免疫性肝炎、GVHD等。

优选地，可接受的制剂材料在采用的剂量和浓度时对于接受者是无毒的。在具体实施方案中，提供了包含治疗有效量的IL-17RA抗原结合蛋白质的药物组合物。

在某些实施方案中，可接受的制剂材料优选在采用的剂量和浓度时对于接受者是无毒的。在某些实施方案中，药物组合物可以包含用于修饰、维持或保存下述性质的制剂材料：例如pH、摩尔渗透压浓度、粘性、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、组合物的吸附或渗透。在此种实施方案中，合适的制剂材料包括但不限于，氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(例如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲液(例如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有机酸)；膨胀剂(例如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))；络合剂(例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；二糖；和其他碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色、调味和稀释剂；乳化剂；亲水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐平衡离子(例如钠)；防腐剂(例如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(例如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(例如甘露醇或山梨糖醇)；悬浮剂；表面活性剂或湿润剂(例如普流尼克(pluronics)、PEG、山梨聚糖酯、吐温例如吐温20、吐温、triton、tromethamine、卵磷脂、胆固醇、tyloxapal)；稳定性增强剂(例如蔗糖或山梨糖醇)；张力增强剂(例如碱金属卤化物，优选氯化钠或氯化钾、甘露醇)；送递媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂。参见，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第18版，(A.R.Genrmo，编辑)，1990，Mack Publishing Company。

在某些实施方案中，最佳药物组合物将通过本领域技术人员依赖例如预期施用途径、送递方式和所需剂量进行测定。参见，例如REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，同上。在某些实施方案中，此种组合物可以影响本发明的抗原结合蛋白质的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。在某些实施方案中，药物组合物中的主要媒介物或载体在性质中可以是水性或非水的。例如，合适的媒介物或载体可以是注射用水、生理盐水溶液或人工脑脊液，可能补充在用于肠胃外施用的组合物中常见的其他材料。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是进一步的示例性媒介物。在具体实施方案中，药物组合物包含约pH 7.0-8.5的Tris缓冲液、或约pH 4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，且可以进一步包括山梨糖醇或其合适的替代物。在本发明的某些实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质组合物可以通过使具有所需纯度的所选择的组合物与任选的配制试剂混合(REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES，同上)以冻干块或水溶液的形式制备用于贮存。此外，在某些实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质产物可以使用合适的赋形剂例如蔗糖配制为冻干产物。

可以选择本发明的药物组合物，用于肠胃外送递。可替代地，可以选择组合物，用于吸入或通过消化道例如经口服送递。此种药学上可接受的组合物的制备在本领域的技术内。

制剂组分优选以对于施用部位可接受的浓度存在。在某些实施方案中，缓冲液用于使组合物维持在生理学pH或略微更低的pH，一般在约5-约8的pH范围内。

当考虑肠胃外施用时，用于在本发明中使用的治疗组合物可以以无热原、肠胃外可接受的水溶液的形式提供，所述水溶液包含在药学上可接受的媒介物中的所需IL-17RA抗原结合蛋白质。用于肠胃外注射的特别合适的媒介物是无菌蒸馏水，其中IL-17RA抗原结合蛋白质配制为适当防腐的无菌、等渗溶液。在某些实施方案中，制备可以涉及用试剂配制所需分子，所述试剂例如可注射微球体、生物可蚀解的颗粒、多聚化合物(例如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠或脂质体，其可以提供可以经由积存注射(depot injection)送递的产物的受控或持续释放。在某些实施方案中，可以使用具有促进循环中的持久持续时间的作用的透明质酸。在某些实施方案中，可植入的药物送递媒介物可以用于引入所需抗原结合蛋白质。

本发明的药物组合物可以配制用于吸入。在这些实施方案中，IL-17RA抗原结合蛋白质有利地配制为干燥的、可吸入粉剂。在具体实施方案中，也可以用推进剂配制IL-17RA抗原结合蛋白质吸入溶液，用于气溶胶送递。在某些实施方案中，溶液可以进行喷雾。肺部施用和配制方法因此在国际专利申请号PCT/US94/001875中进一步描述，所述专利引入作为参考且描述了化学修饰的蛋白质的肺部送递。还考虑制剂可以口服施用。以这种方式施用的IL-17RA抗原结合蛋白质可以用载体或不用载体进行配制，所述载体照常例用于调配固体剂型例如片剂和胶囊。在某些实施方案中，胶囊可以设计为在胃肠道中的点上释放制剂的活性部分，此时生物利用度达到最大和系统前降解降到最低。可以包括另外的试剂以促进IL-17RA抗原结合蛋白质的吸收。还可以采用稀释剂、调味料、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片剂崩解剂和粘合剂。

优选提供本发明的药物组合物，以包含在与无毒赋形剂的混合物中的有效量的一种或多种IL-17RA抗原结合蛋白质，所述赋形剂适合于片剂的制备。通过将片剂溶解于无菌水或另一种合适的媒介物中，溶液可以以单位剂量形式制备。合适的赋形剂包括但不限于，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠、乳糖或磷酸钙；或粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；或润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。

另外的药物组合物对于本领域技术人员将是明显的，包括涉及持续或受控送递制剂中的IL-17RA抗原结合蛋白质的制剂。用于配制各种其他持续或受控送递方式的技术也是本领域技术人员已知的，例如脂质体载体、生物可蚀解的微粒或多孔珠和积存注射。参见，例如，国际专利申请号PCT/US93/00829，所述专利引入作为参考且描述了用于送递药物组合物的多孔聚合微粒的受控释放。持续释放制剂可以包括以成形物品例如膜或微胶囊形式的半渗透性聚合物基质。持续释放基质可以包括聚酯、水凝胶、聚交酯(如美国专利号3,773,919和欧洲专利申请公开号EP 058481中公开的，所述专利各自引入作为参考)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，1983，Biopolymers 2：547-556)、聚(2-羟乙基-inethacrylate)(Langer等人，1981，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277和Langer，1982，Chem.Tech.12：98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人，1981，同上)或聚-D(-)-3-羟丁酸(欧洲专利申请公开号EP 133,988)。持续释放组合物还可以包括通过本领域已知的几种方法中的任何一种制备的脂质体。参见，例如引入作为参考的Eppstein等人，1985，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688-3692；欧洲专利申请公开号EP 036,676；EP 088,046和EP 143,949。

用于体内施用的药物组合物一般作为无菌制剂提供。灭菌可以通过经由无菌滤膜过滤来完成。当组合物冻干时，使用这种方法的灭菌可以在冻干和重配前或后来进行。用于肠胃外施用的组合物可以以冻干形式或在溶液中贮存。肠胃外组合物一般置于具有无菌出入口的容器内，例如具有可由皮下注射针穿透的塞子的静脉内溶液包或小瓶。

本发明的方面包括自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其可以用作药物组合物，如整体引入本文作为参考的国际专利申请WO06138181A2(PCT/US2006/022599)中所述。一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中总盐浓度小于150mM。

一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其进一步包含IL-17RA抗原结合蛋白质和一种或多种多羟基化合物和/或一种或多种表面活性剂。一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中总盐浓度小于150mM，其进一步包含一种或多种赋形剂，包括但不限于，药学上可接受的盐；渗透平衡试剂(张力调节剂(tomcity agents))；表面活性剂，多羟基化合物，抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；膨胀剂；冻干防护剂；消泡剂；螯合剂；防腐剂；色素；和止痛剂。一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其包含IL-17RA抗原结合蛋白质和一种或多种其他药学上活性的试剂。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中IL-17RA抗原结合蛋白质具有的每pH单位每单位体积的缓冲能力至少是在pH 5.0-4.0或pH 5.0-5.5的范围内溶于纯水的约2.0或3.0或4.0或5.0或6.50或8.00或10.0或15.0或20.0或30.0或40.0或50.0或75.0或100或125或150或200或250或300或350或400或500或700或1,000或1,500或2,000或2,500或3,000或4,000或5,000mM乙酸钠缓冲液的缓冲能力，或至少2.0mM、或至少3.0mM、或至少4.0mM或至少5.0mM、或至少7.5mM、或至少10mM、或至少20mM乙酸钠缓冲液的缓冲能力。

一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中，不计蛋白质的缓冲能力，制剂的每pH单位每单位体积的缓冲能力等于或小于在pH 4.0-5.0或pH 5.0-5.5的范围内溶于纯水的1.0或1.5或2.0或3.0或4.0或5.0mM乙酸钠缓冲液的缓冲能力，或任选小于1.0mM的缓冲能力、任选小于2.0mM的缓冲能力、任选小于2.5mM的缓冲能力、任选小于3.0mM的缓冲能力、和任选小于5.0mM的缓冲能力。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中在距离制剂的pH±1pH单位的范围内，IL-17RA抗原结合蛋白质的缓冲能力至少约：1.00或1.50或1.63或2.00或3.00或4.00或5.00或6.50或8.00或10.0或15.0或20.0或30.0或40.0或50.0或75.0或100或125或150或200或250或300或350或400或500或700或1,000或1,500或2,000或2,500或3,000或4,000或5,000mEq/升/pH单位，任选至少约1.00、任选至少约1.50、任选至少约1.63、任选至少约2.00、任选至少约3.00、任选至少约5.0、任选至少约10.0和任选至少约20.0。一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中在距离制剂的pH±1pH单位的范围内，不计IL-17RA抗原结合蛋白质，制剂的每pH单位每单位体积的缓冲能力等于或小于在pH 5.0-4.0或pH5.0-5.5的范围内溶于纯水的0.50或1.00或1.50或2.00或3.00或4.00或5.00或6.50或8.00或10.0或20.0或25.0mM乙酸钠缓冲液的缓冲能力。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中在距离所需pH±1pH单位的范围内，蛋白质提供了制剂的至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或99.5％的缓冲能力，任选制剂的至少约75％、任选至少约85％、任选至少约90％、任选至少约95％、任选至少约99％的缓冲能力。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中IL-17RA抗原结合蛋白质的浓度是约：20-400、或20-300、或20-250、或20-200、或20-150mg/ml、任选约20-400mg/ml、任选约20-250、和任选约20-150mg/ml。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中由IL-17RA抗原结合蛋白质的缓冲作用维持的pH是约：3.5-8.0、或4.0-6.0、或4.0-5.5、或4.0-5.0、任选约3.5-8.0、和任选约4.0-5.5。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中盐浓度小于：150mM或125mM或100mM或75mM或50mM或25mM、任选150mM、任选125mM、任选100mM、任选75mM、任选50mM、和任选25mM。

一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其包含IL-17RA抗原结合蛋白质和一种或多种药学上可接受的盐；多羟基化合物；表面活性剂；渗透平衡试剂；张力调节剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；膨胀剂；冻干防护剂；消泡剂；螯合剂；防腐剂；色素；止痛剂；或另外的药学试剂。

一个实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其包含IL-17RA抗原结合蛋白质和一种或多种药学上可接受的多羟基化合物，所述多羟基化合物的量是低渗的、等渗的或高渗的，优选约等渗的，特别优选等渗的，例如但不限于山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖或甘油中的任何一种或多种，任选约5％山梨糖醇、5％甘露醇、9％蔗糖、9％海藻糖或2.5％甘油。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其进一步包含表面活性剂，优选以下的一种或多种：吐温20、吐温80、山梨聚糖的其他脂肪酸酯、聚乙氧基化物和泊洛沙姆188，优选吐温20或吐温80，任选约0.001-0.1％吐温20或吐温80，任选约0.002-0.02％吐温20或吐温80，或任选0.002-0.02％吐温20或吐温80。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中所述制剂是无菌的且适合于治疗人或非人受试者。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质和溶剂的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，所述IL-17RA抗原结合蛋白质具有的每pH单位每单位体积的缓冲能力是在pH 4.0-5.0或pH 5.0-5.5的范围内溶于水的4.0mM乙酸钠的缓冲能力，其中不计IL-17RA抗原结合蛋白质，制剂每单位体积的的缓冲能力等于或小于优选以相同方式测定的在相同范围内溶于水的2.0mM乙酸钠的缓冲能力。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质和溶剂的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中在制剂的pH下，对于制剂±1pH单位的pH改变，蛋白质的缓冲能力是至少1.63mEq/升，其中不计蛋白质，在制剂的pH下，对于±1pH单位的pH改变，制剂的缓冲能力等于或小于0.81mEq/升。

一个实施方案提供了包含IL-17RA抗原结合蛋白质的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，其中制剂是冻干产物的形式，其在重配后提供了依照任何前述或下述的制剂。

一个实施方案提供了在试剂盒中的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，所述试剂盒包括一个或多个管形瓶，所述管形瓶包含依照任何前述或下述的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂，或自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂的冻干产物，以及关于其使用的说明书。

一个实施方案提供了用于制备依照任何前述或下述的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂或其冻干产物的过程，其包括使用平衡离子去除残留缓冲液。

一个实施方案提供了用于制备依照任何前述或下述的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂或其冻干产物的过程，其包括在平衡离子的存在下使用下述中的任何一种或多种去除残留缓冲液：层析、透析和/或切向流过滤。

一个实施方案提供了用于制备依照任何前述或下述的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂或其冻干产物的过程，其包括使用切向流过滤去除残留缓冲液。

一个实施方案提供了用于制备依照任何前述或下述的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂或其冻干产物的过程，其包括在低于制剂pH的pH下对溶液透析的步骤，和必要时，其后通过添加稀释酸或稀释碱调整pH的步骤。

如上所述，某些实施方案提供了自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质组合物，特别是IL-17RA抗原结合蛋白质药物组合物，其除IL-17RA抗原结合蛋白质外，还包含一种或多种赋形剂，例如在这个部分或本文其他地方举例说明性描述的那些。赋形剂可以在本发明中在这方面用于广泛多样的用途，例如调整制剂的物理、化学或生物学性质，例如粘性的调整，和或在本发明的过程中用于改善有效性，和或抗降解和变质而稳定此种制剂和过程，所述降解和变质由于例如在制备、装运、贮存、使用前制备、施用和其后期间发生的胁迫。

各种解释可用于在这方面有用的蛋白质稳定以及制剂材料和方法，例如Arakawa等人，“Solvent interactions in pharmaceutical formulations，”Pharm Res.8(3)：285-91(1991)；Kendrick等人，“Physical stabilizationof proteins in aqueous solution，”in：RATIONAL DESIGN OF STABLEPROTEIN FORMULATIONS：THEORY AND PRACTICE，Carpenter和Manning，编辑Pharmaceutical Biotechnology.13：61-84(2002)和Randolph等人，“Surfactant-protein interactions，”Pharm Biotechnol.13：159-75(2002)，所述参考文献各自整体引入本文作为参考，特别是部分涉及用于依照本发明的自我缓冲的蛋白质制剂的其赋形剂和过程，特别是关于用于兽医学和/或人类医学用途的蛋白质药物产物和过程。

在本发明中有用的各种赋形剂在表3中列出且在下文进一步描述。

表3：赋形剂的类型及其功能

盐可以依照本发明的某些实施方案使用，例如，用于调整依照本发明的自我缓冲制剂的离子强度和/或等渗性，和/或改善自我缓冲蛋白质或自我缓冲蛋白质组合物的其他成分的溶解性和/或物理稳定性。

如众所周知的，通过与蛋白质的表面上的带电残基结合，并且通过屏蔽蛋白质中的带电和极性基团和减少其静电相互作用、吸引和排斥相互作用的强度，离子可以稳定天然状态的蛋白质。离子还可以特别通过与蛋白质的变性肽键(-CONH)结合，稳定变性状态的蛋白质。此外，与蛋白质中的带电和极性基团的离子相互作用还可以减少分子间静电相互作用，从而阻止或减少蛋白质聚集和不溶解性。

离子种类在其对蛋白质的作用方面明显不同。离子及其对蛋白质的作用的许多分类等级已得到开发，其可以用于配制依照本发明的自我缓冲蛋白质组合物。一个例子是霍夫迈斯特(Hofmeister)系列，这通过其对蛋白质在溶液中的构象稳定性来评定离子和极性非离子溶质。稳定溶质称为“kosmotropic”。去稳定溶质称为离液的。Kosmotropes 通常以高浓度(例如，＞1摩尔硫酸铵)使用，以使蛋白质从溶液沉淀出来(“盐析”)。离液剂通常用于使蛋白质变性和/或溶解(“盐溶”)。离子“盐溶”和“盐析”的相对有效性限定其在霍夫迈斯特系列中的位置。

除其功用及其缺点(如上所述)外，盐对于减少蛋白质制剂的粘性也是有效的，并且可以在本发明中该目的。

为了维持依照本发明的优选实施方案的肠胃外制剂中的等渗性，改善蛋白质溶解性和/或稳定性，改善粘性特征，避免对蛋白质稳定性和聚集的有害盐作用，且预防盐介导的蛋白质降解，依照本发明的各种优选实施方案的自我缓冲制剂中的盐浓度小于150mM(对于单价离子)和150mEq/升(对于多价离子)。在这点上，在本发明的某些特别优选的实施方案中，总盐浓度是约75mEq/L-约140mEq/L。

游离氨基酸可以在依照本发明的各种实施方案的自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂中用作例如膨胀剂、稳定剂和抗氧化剂，以及其他标准用途。然而，在自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂中包括的氨基酸不提供缓冲作用。由于这个原因，具有显著缓冲能力的那些不被采用，也不在它们具有显著缓冲活性的任何pH周围采用，或以低浓度使用，从而使得它们在制剂中的缓冲能力不显著。这特别是关于组氨酸和其他氨基酸的情况，所述氨基酸通常在药物制剂中用作缓冲剂。

由于前述考虑，赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸和丙氨酸可以在制剂中用于稳定蛋白质。甘氨酸在冻干中用于确保正确的决结构和性质。精氨酸可以在液体和冻干制剂中用于抑制蛋白质聚集。甲硫氨酸作为抗氧化剂有用。

多羟基化合物包括糖，例如甘露醇、蔗糖和山梨糖醇以及多元醇，例如甘油和丙二醇，以及用于本文讨论的目的，聚乙二醇(PEG)和相关物质。多羟基化合物是kosmotropic。它们是液体和冻干制剂中有用的稳定剂，以保护蛋白质不受物理和化学降解过程。多羟基化合物对于调整制剂的张力也是有用的。

在本发明的选择实施方案中有用的多羟基化合物中包括甘露醇，其通常用于确保块在冻干制剂中的结构稳定性。它确保块的结构稳定性。它一般与冻干防护剂例如蔗糖一起使用。山梨糖醇和蔗糖属于用于调整张力的优选试剂，且作为稳定剂以在转运期间保护不受冷冻-融化胁迫或在制备过程期间保护制剂的容积。还原糖(其包含游离醛或酮基团)，例如葡萄糖和乳糖，可以使表面赖氨酸和精氨酸残基糖化。因此，它们一般不属于用于依照本发明使用的优选多羟基化合物。此外，形成此种反应性种类的糖在这点上也不属于本发明的优选氨基酸，所述糖例如蔗糖，其在酸性条件下水解成果糖和葡萄糖，并且因而引起糖基化。PEG用于稳定蛋白质和用作冷冻保护剂，且可以在本发明中在这点上使用，例如它在

中。

自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂的实施方案进一步包含表面活性剂。蛋白质分子可以易受表面上的吸附以及在气-液、固-液和液-液界面处的变性和后续聚集的影响。这些效应一般与蛋白质浓度成反比。这些有害相互作用一般与蛋白质浓度成反比，且一般经由诸如在产物的运送和处理期间产生的物理搅动而加剧。

表面活性剂常规地用于预防、最小化或减少表面吸附。在这点上在本发明中有用的表面活性剂包括吐温20、吐温80、山梨聚糖的其他脂肪酸酯、聚乙氧基化物和泊洛沙姆188。

表面活性剂也常用于控制蛋白质构象稳定性。在这点上表面活性剂的使用是蛋白质特异的，因为任何给定表面活性剂一般将稳定某些蛋白质且使其他的蛋白质去稳定。

吐温易受氧化降解的影响，且通常当提供时，包含足够量的过氧化物，以引起蛋白质残基侧链特别是甲硫氨酸的氧化。因此，吐温应小心地使用，并且在使用时，应以其最低有效浓度使用。在这点上，吐温例证了赋形剂应以其最低有效浓度使用的一般规则。

自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂的实施方案进一步包含一种或多种抗氧化剂。在某种程度上，通过维持合适水平的环境氧和温度以及通过避免暴露于光，可以预防药物制剂中蛋白质的有害氧化。抗氧化剂赋形剂也可以用于预防蛋白质的氧化降解。在这点上有用的抗氧化剂包括还原剂、氧/自由基清除剂和螯合剂。用于在依照本发明的治疗蛋白质制剂中使用的抗氧化剂优选是水溶性的，且在产物的保质期自始至终维持其活性。EDTA在这点上是依照本发明的优选抗氧化剂，且可以在本发明中使用，其方式非常类似于它已在酸性成纤维细胞生长因子的制剂以及产物例如

和

中使用。

抗氧化剂可以损害蛋白质。例如，还原剂，例如特别是谷胱甘肽，可以破坏分子内二硫键。因此，尤其选择用于在本发明中使用的抗氧化剂，以消除或充分减少其自身损害制剂中的蛋白质的可能性。

依照本发明的制剂可以包括金属离子，其为蛋白质辅因子且是形成蛋白质配位络合物所需的，例如需要锌以形成某些胰岛素悬浮液。金属离子还可以抑制降解蛋白质的某些过程。然而，金属离子也催化降解蛋白质的物理和化学过程。

镁离子(10-120mM)可以用于抑制天冬氨酸异构为异天冬氨酸。Ca⁺²离子(最高达100mM)可以增加人脱氧核糖核酸酶(rhDNase，

)的稳定性。然而，Mg⁺²、Mn⁺²和Zn⁺²可以使rhDNase不稳定。类似地，Ca⁺²和Sr⁺²可以稳定因子VIII，它可以通过Mg⁺²、Mn⁺²和Zn⁺²、Cu⁺²和Fe⁺²去稳定，并且它的聚集可以通过Al⁺³离子得到增加。

自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂的实施方案进一步包含一种或多种防腐剂。当开发涉及从相同容器抽取超过一次的多剂肠胃外制剂时，防腐剂是必需的。它们的主要功能是抑制微生物生长，且在药物产物的保质期或使用期间自始至终确保产物无菌性。常用的防腐剂包括苯甲醇、苯酚和间甲酚。尽管防腐剂具有用于小分子肠胃外试剂的长使用史，但包括防腐剂的蛋白质制剂的开发可以是挑战性的。防腐剂几乎一直对蛋白质具有去稳定作用(聚集)，并且这已变成限制其在多剂蛋白质制剂中使用的主要因素。迄今为止，大多数蛋白质药物已配制仅用于一次性使用。然而，当多剂制剂是可能的时，它们具有使得患者方便和增加市场性的附加优点。良好的例子是人生长激素(hGH)的制剂，其中防腐制剂的开发已导致更方便的、多次使用的注射笔呈递的商业化。包含hGH的防腐制剂的至少4种此种笔装置目前在市场上可获得。

(液体，Novo Nordisk)、Nutropin(液体，Genentech)和Genotropin(冻干的-双室药筒，Pharmacia&Upjohn)包含苯酚，而

(Eli Lilly)用间甲酚进行配制。

在防腐剂型的配制和开发过程中必须考虑几个方面。药物产品中的有效防腐剂浓度必须进行优化。这要求测试剂型中的给定防腐剂，其浓度范围赋予抗微生物有效性而不破坏蛋白质稳定性。例如，在白介素-1受体(I型)的液体制剂的开发中，使用差示扫描量热法(DSC)成功地筛选了3种防腐剂。防腐剂基于其在销售产品中常用的浓度下对稳定性的影响进行等级排序。

如可能预期的，包含防腐剂的液体制剂的开发比冻干制剂更有挑战性。冷冻干燥产物可以无需防腐剂进行冻干，且在使用时用包含防腐剂的稀释剂进行重配。这缩短了防腐剂与蛋白质接触的时间，使伴随的稳定性风险明显降到最低。对于液体制剂，防腐剂有效性和稳定性必须在整个产品保质期中维持(约18-24个月)。必须重点指出防腐剂有效性必须在包含活性药物和所有赋形剂组分的最终制剂中得到证实。

自我缓冲的IL-17RA抗原结合蛋白质制剂一般将设计以生物利用度和持久性范围用于特定施用途径和方法，用于特定施用剂量和施用频率，用于特定疾病的特定治疗，等等。

制剂因此可以依照本发明设计用于通过任何合适的途径送递，包括但不限于经口服、经耳、经眼、经直肠和经阴道、以及通过肠胃外途径，包括静脉内和动脉内注射、肌内注射和皮下注射。

依照本发明的组合物可以使用用于制备、配制和使用蛋白质特别是药物蛋白质的众所周知的、常规方法进行生产。在这点上在本发明的许多方面的某些优选实施方案中，用于制备组合物的方法包括用平衡离子去除残留缓冲剂。在这点上术语平衡离子是任何极性或带电组成成分，其作用于取代在其制备过程中来自组合物的缓冲剂。在这点上有用的平衡离子包括例如甘氨酸、氯化物、硫酸盐和磷酸盐。在这点上术语平衡离子用于意指与取代离子非常相似的事物。

在这点上残留缓冲剂可以使用平衡离子来去除，其中使用各种众所周知的方法，包括但不限于，标准透析法和基于高效膜扩散的方法例如切向流渗滤。在某些情况下，在这点上采用平衡离子用于残留缓冲剂去除的方法还可以使用大小排阻层析来进行。

在这点上在某些相关的优选实施方案中，依照本发明的组合物通过这样的过程进行制备：所述过程涉及在低于包含自我缓冲蛋白质的制剂的pH的pH下针对无缓冲溶液透析。在这点上在本发明的特别优选的实施方案中，无缓冲溶液包含平衡离子，特别是促进残留缓冲剂的去除，且不会不利地影响自我缓冲蛋白质或其制剂的那些。在这点上在本发明的进一步特别优选的实施方案中，在透析后，制剂的pH使用稀释酸或稀释碱调整至所需pH。

在这点上在某些相关的特别优选的实施方案中，依照本发明的组合物通过这样的过程进行制备：所述过程涉及在低于包含自我缓冲蛋白质的制剂的pH的pH下针对无缓冲溶液切向流渗滤。在这点上在本发明的特别优选的实施方案中，无缓冲溶液包含平衡离子，特别是促进残留缓冲剂的去除，且不会不利地影响自我缓冲蛋白质或其制剂的那些。在这点上在本发明的进一步特别优选的实施方案中，在渗滤后制剂的pH使用稀释酸或稀释碱调整至所需pH。

在药物组合物已配制后，它可以作为溶液、悬浮液、凝胶、乳状液、固体、晶体，或作为脱水或冻干粉剂贮存在无菌管形瓶中。此种制剂可以以即用型形式或以在施用前重配的形式(例如，冻干的)进行贮存。本发明还提供了用于产生单剂施用单位的试剂盒。本发明的试剂盒可以各自包含具有所需蛋白质的第一个容器和具有含水制剂的第二个容器。在本发明的某些实施方案中，提供了包含单和多室预装注射器(例如液体注射器和冻干物注射器(lyosyringes))的试剂盒。

待采用的治疗有效量的包含IL-17RA抗原结合蛋白质的药物组合物将例如依赖治疗背景和目的。本领域技术人员应当理解用于治疗的合适的剂量水平将部分依送递的分子、使用IL-17RA抗原结合蛋白质的适应症、施用途径、以及患者的体型(体重、体表或器官大小)和/或条件(年龄和一般健康)而变。在某些实施方案中，临床医生可以逐步增加剂量且改变施用途径以获得最佳疗效。一般的剂量可以是约0.1μg/kg至最高达约30mg/kg或更多，依赖上文提及的因素。在具体实施方案中，剂量可以是0.1μg/kg直至约30mg/kg，任选1μg/kg直至约30mg/kg或10μg/kg直至约5mg/kg。

给药频率将依赖使用的制剂中的具体IL-17RA抗原结合蛋白质的药代动力学参数。一般地，临床医生施用组合物直至达到完成预期效应的剂量。组合物因此可以作为单剂施用，或随着时间过去作为2次或更多剂(其可以包含或不包含相同量的所需分子)施用，或作为经由植入装置或导管的连续输注施用。合适剂量的进一步改善由本领域普通技术人员来常规进行，并且在由其常规执行的任务范围内。合适的剂量可以通过使用合适的剂量-反应数据进行确定。在某些实施方案中，本发明的抗原结合蛋白质可以在延长的时间段自始至终施用于患者。本发明的抗原结合蛋白质的长期施用使与抗原结合蛋白质通常相关的不利免疫或过敏反应降到最低，所述抗原结合蛋白质通常并非是全人的，例如在非人动物中针对人抗原产生的抗体，例如在非人物种中产生的非全人抗体或非人抗体。

药物组合物的施用途径依照已知方法，例如口服，通过经由静脉内、腹膜内、大脑内(实质内)、脑室内、肌内、眼内、动脉内、门静脉内或病变内途径注射；通过持续释放系统或通过植入装置。在某些实施方案中，组合物可以通过快速浓注或经由输注连续地或通过植入装置进行施用。

组合物还可以经由已吸附或封装所需分子的膜、海绵或另一种合适的材料的植入进行局部施用。在某些实施方案中，当使用植入装置时，装置可以植入任何合适的组织或器官内，并且所需分子的送递可以经由扩散、定时释放药团或连续施用。

还可能希望离体使用依照本发明的IL-17RA抗原结合蛋白质药物组合物。在此种情况下，使已从患者中取出的细胞、组织或器官暴露于IL-17RA抗原结合蛋白质药物组合物，这之后随后将细胞、组织和/或器官回植到患者内。

特别地，IL-17RA抗原结合蛋白质可以使用诸如本文描述的那些方法通过植入已遗传工程化的某些细胞进行送递，以表达和分泌多肽。在某些实施方案中，此种细胞可以是动物或人类细胞，并且可以是自体的、异源的或异种的。在某些实施方案中，细胞可以是永生化的。在其他实施方案中，为了减少免疫应答的可能，细胞可以进行封装以避免周围组织的渗入。在进一步的实施方案中，封装材料一般是生物相容的、半透聚合外壳或膜，其允许蛋白质产物的释放，但阻止经由患者的免疫系统或经由来自周围组织的其他有害因子的细胞破坏。

本说明书的主体内引用的所有参考文献在此特别整体引入作为参考。

实施例

下述实施例，包括进行的实验和达到的结果，仅提供用于举例说明性目的而不应解释为限制本发明。

实施例1

IL-17RA敲除小鼠如Ye等人，2001，J.Exp.Med.194：519-527中所述来产生，且在标准胶原诱发性关节炎(CIA)模型中进行测试。简言之，编码鼠IL-17R的基因组克隆使用鼠IL-17R cDNA探针从129来源的λ文库中分离，且通过PCR、限制性消化和序列分析的组合进行作图，所述序列分析使用对应于小鼠染色体6上的IL-17R基因座的保藏基因组序列(GenBank/EMBL/DDBJ登记号AC018559)。基因靶向载体通过用PGKneo盒替代包含外显子4-11的5.7kb基因组序列(对应于鼠IL-17R cDNA的核苷酸445-1,172)进行构建。将胸苷激酶盒(MC-TK)插入载体的5′末端内。129来源的胚胎干(ES)细胞用靶向载体进行电穿孔，且如所述的在G418和更昔洛韦的存在下进行选择。携带IL-17R中的靶向突变的ES克隆通过PCR和基因组DNA印迹分析的组合进行鉴定，且注入C57BL/6胚泡内。使所得到的雄性嵌合体与C57BL/6雌性杂交，以产生对于IL-17R突变是杂合的小鼠(IL-17R^+/-)，它们随后进行互交以产生IL-17R-缺陷小鼠(IL-17RKO)。通过与C57BL/6小鼠的连续回交使这些小鼠移至C57BL/6背景。

IL-17RA敲除小鼠在CIA模型中显示减少的平均临床得分，如图4中所示(还参见Kolls等人，2001，J.Ex.Med.194：519-527；Lubberts等人，2005，同上)。此外，IL-17RA敲除小鼠仅显示5％的发病率，而野生型小鼠显示71％的发病率。

实施例2

比较CIA诱导的IL-17RA-/-小鼠和IL-17RA表达小鼠的组织病理学，以确定诱发性关节炎和IL-17RA信号传递的缺乏之间的关联。

如实施例1中所述制备小鼠。在15-20周龄时处死动物，并且随后检查来自处死小鼠的关节的组织病理学。在IL-17RA-/-敲除小鼠和IL-17A/IL-17R表达小鼠(WT C57/BL6(No.2-18))中的骨和软骨的组织病理学显示，踝骨的软骨下骨侵蚀和跗骨-跖骨关节的显著关节结构破坏(软骨下骨和关节软骨侵蚀)，以及反应性骨膜骨形成(骨赘病)。在实验诱发性CIA模型中来自在IL-17RA-/-方面缺陷的小鼠的踝关节的组织病理学显示少许关节炎症以及关节软骨和骨侵蚀。然而，IL-17RA表达小鼠的后脚爪的踝关节的组织病理学分析显示显著的慢性活动性炎症。与WT小鼠比较，关节炎症以及关节和骨侵蚀显著减少的发生进一步暗示炎症和侵蚀中的IL-17RA和IL-17RA信号传递。

实施例3

在IL-17RA方面缺陷的MOG(髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白)-肽-诱发性EAE模型小鼠的模型显示关节炎发作的延迟以及与WT小鼠比较临床得分的总体减少。

如实施例1中所述制备IL-17RA敲除小鼠。图5显示对于IL-17RA-/-和IL-17RA野生型小鼠作为时间函数的关节炎的发生和发作中值。15只IL-17RA表达野生型小鼠中的15只显示出关节炎症状，具有13天的平均发作。相比之下，15只IL-17RA-/-小鼠中的14只显示出关节炎症状，具有22天的平均发作(与野生型相比，p＜0.0001)。

与野生型小鼠比较，IL-17RA-/-敲除小鼠的临床得分显示较低的平均临床得分，具有更晚的发作。图6显示在MOG诱发性模型中，与野生型小鼠比较，在IL-17RA-/-敲除小鼠中减少的临床得分。IL-17RA-/-敲除群体显示比IL-17RA表达野生型群体明显更晚的关节炎发作。此外，IL-17RA-/-敲除群体在关节炎发作的所有时间点上具有较低的平均临床得分。与IL-17RA表达野生型动物比较，在IL-17RA-/-突变体中观察到的较长的关节炎平均发作和关节炎较低的平均临床得分进一步暗示在炎症和侵蚀中的IL-17RA信号传递。

实施例4

与野生型小鼠比较，卵白蛋白致敏和攻击的IL-17RA KO小鼠显示在BAL(支气管肺泡灌洗)液中炎症细胞的显著减少。如实施例1中所述制备IL-17RA KO小鼠，然后用卵白蛋白进行鼻内攻击。IL-17RA KO群体中炎症细胞的数目与表达IL-17RA的野生型群体进行比较。图7显示在卵白蛋白诱导的哮喘第3次攻击后，IL-17RA KO小鼠在BAL液中具有比表达IL-17RA的野生型小鼠减少的炎症细胞总数目。

在卵白蛋白诱导的哮喘模型中，IL-17RA KO小鼠群体与表达IL-17RA的野生型小鼠比较BAL液中嗜酸性粒细胞(A)、嗜中性粒细胞(B)、淋巴细胞(C)和巨噬细胞(D)的出现。图8A-8D显示与表达IL-17RA的野生型群体比较，在IL-17RA KO小鼠群体中在BAL液中具有减少数目的嗜酸性粒细胞(8A)、嗜中性粒细胞(8B)和淋巴细胞(8C)。BAL液巨噬细胞(8D)的变化在野生型或IL-17RA KO小鼠(首次用于实验的和OVA攻击的)都不显著。这些数据暗示IL-17RA信号传递在调节免疫介导的炎症应答中是重要的。

实施例5

当预防和治疗上施用时，IL-17RA抗体显示在CIA(胶原诱发性关节炎)小鼠模型中减少关节炎的发生。IL-17RA抑制对于CIA的几种模型以预防和治疗方式减少临床关节炎。

预防施用的替代中和小鼠IL-17RA mAb以剂量依赖性方式减少野生型CIA模型中的平均临床得分。图9显示在野生型CIA模型中经由IL-17RA mAb的剂量依赖性抑制。小鼠在星期一、星期三和星期五的时间表上用IL-17RA mAb或对照Ig进行处理，共2.5周的后加强注射。与同种型对照Ig比较，100μg和300μgIL-17RA抗体的施用导致18天的后加强注射较低的临床得分。

在300μgIL-17RA mAb的剂量时，关节中骨丢失和软骨侵蚀的减少与平均临床得分的减少相关。组织病理学分析和放射图像分析与IgG对照进行比较。通过分析2种平均值，用IL-18R mAb(同种型对照)处理的CBA/1雄性小鼠的前脚爪的踝关节显示明显的炎症：踝骨的软骨下骨侵蚀，跗骨-跖骨关节的显著关节结构破坏(软骨下骨和关节软骨侵蚀)，以及反应性骨膜骨形成(骨赘病)。显著对比之下，用300μg抗IL-17RAmAb处理的DBA/1小鼠的后脚爪的踝关节显示清晰的关节间隙、缺乏水肿和缺乏骨膜反应骨或溶解性损伤，表明减少的骨丢失和软骨侵蚀。

实施例6

当在野生型和TNFR p55/p75KO模型中给药在临床体征发作后起始(即治疗给药方案)时，IL-17RA抑制也显示在CIA模型中有效。治疗在2种模型中胶原引入后约6-7天起始。图10显示用抗IL-17RA mAb的治疗性处理在2种野生型小鼠中都稳定了平均临床得分。图11显示用抗IL-17RA mAb的治疗性处理在TNFR p55/p75KO模型中稳定了平均临床得分。小鼠在星期一、星期三和星期五的时间表上用抗IL-17RAmAb、抗IL-1R mAb或对照Ig进行处理，在随机化到治疗性处理组后持续2周。这些数据代表在WT和TNFR p55/p75KO CIA模型中进行的两个独立实验。在CIA诱导的野生型小鼠中，施用抗IL-17RA mAbs显示与对照IgG比较减少的临床得分。令人惊讶地，在TNF p55/p75KO模型中抗IL-17RA mAbs不依赖TNF信号传递而稳定CIA的相似效力。这个数据暗示抗IL-17RA抗原结合蛋白质治疗可以挑选出抗TNF治疗的无反应者。抗IL-17RA抗原结合蛋白质与抗TNF治疗的组合治疗可能比单独任何一种更有利。

实施例7

使用Abgenix(现在的Amgen Fremont Inc.)

技术(整体引入本文作为参考的美国专利号6,114,598；6,162,963；6,833,268；7,049,426；7,064,244；Green等人，1994，Nature Genetics 7：13-21；Mendez等人，1997，Nature Genetics 15：146-156；Green和Jakobovitis，1998，J.Ex.Med.188：483-495))进行针对人IL-17RA的全人单克隆抗体的开发。表4显示用作免疫原的IL-17RA蛋白质的部分和用于产生和筛选抗IL-17RA抗体的细胞系。

表4

试剂	描述
		IL-17RA.Fc	具有C末端人Fc结构域的人IL-17RA细胞外结构域。在稳定的CHO细胞系中表达。
IL-17RA-FLAG-聚组氨酸(SEQ ID NO：431)	具有C末端FLAG-聚组氨酸标记的人IL-17RA细胞外结构域。在COS PKB细胞中通过瞬时转染表达。
		IL-17RA CHO细胞	在CHO细胞的表面上表达的人IL-17RA全长。

IgG2小鼠用IL-17RA-Fc(组1)和IL-17RA-FLAG-聚组氨酸(组2)进行免疫/加强。血清滴度通过ELISA进行监控，并且使具有最佳滴度的小鼠融合以产生杂交瘤。所得到的多克隆上清液通过ELISA筛选与IL-17RA的结合，并且阳性上清液通过FMAT筛选与IL-17RA CHO细胞的结合。对阳性上清液实施另外的筛选。IgG2

小鼠用下述免疫原进行免疫：IL-17RA-Fc(组3)和IL-17RA-FLAG-pHis(组4)，且测试下述另外的免疫接种。

实施例8

抗IL-17RA抗体进行表征。非克隆杂交瘤上清液以1-2mls的体积进行制备(不测定这些上清液的Ig浓度)。最初通过FACS筛选抗IL-17RA非克隆杂交瘤上清液抑制生物素化的人IL-17A与超量表达人IL-17RA的CHO细胞和超量表达猕猴IL-17RA的另一种CHO细胞系结合的能力。能够完全或接近完全抑制人IL-17A与CHO-huIL-17RA和CHO-cynoIL-17RA的结合的非克隆上清液随后以几个稀释度在IL-17A诱导的细胞因子/趋化因子分泌测定中进行筛选，筛选中使用人包皮成纤维细胞(HFF)细胞系。抗IL-17RA非克隆上清液与HFF细胞(在96孔板中5000细胞/孔)于36℃温育30分钟，然后用单独的IL-17A(5ng/ml)或IL-17F(20ng/ml)和TNF-α(5ng/ml)刺激过夜。成纤维细胞培养上清液随后通过ELISA分析IL-6或GRO-α的存在。基于在CHO-IL-17RA FACS测定和HFF生物测定中的表现选择抗IL-17RA非克隆杂交瘤用于亚克隆。选择的例子显示于表5、6和7中。

表5

HFF

阳性％阳性％ MFI 生物测定

阴性对照 1.09 1.57 10 重复测定

IL-17biot.

(500ng/ml) 8.85 10.22 77 1∶4稀释1∶32 1∶4 1∶32 1∶128

IL-6产生的抑制％

上清液I.D.

1 1.34 1.78 9 56 14

2(包括

AM_H15/AM_L15) 0.60 3.77 6 80 72 98 91 81

3 1.04 1.60 8 46 -5

4(包括

AM_H14/AM_L14) 1.72 0.79 10 90 82 99 92 84

5 1.59 1.43 11 76 52

6 1.45 1.93 14 82 79

7 1.00 1.28 8 71 58

8 1.43 1.60 14 69 31

9 1.34 2.28 18 59 20

10 0.79 1.96 11 58 -2

11 1.93 1.69 11 72 21

12 2.23 1.69 8 69 7

13(包括

AM_H21/AM_L21) 1.49 0.49 6 82 53

14 1.01 1.25 8 63 23

15 1.31 1.45 9 74 45

16 1.39 0.72 8 58 4

17 0.91 0.94 7 73 38

18 1.37 2.85 13 49 6

19 1.47 1.15 8 74 61

20 1.60 1.20 7 72 46

21 1.30 1.65 8 47 4

22 0.93 1.02 8 54 16

23 1.08 1.12 7 72 59

在表5中，筛选抗IL-17RA非克隆杂交瘤上清液与IL-17RA的结合。表5的前半部分显示在来自流式细胞术(即FACS)的结果中的阳性％和平均荧光强度(MFI)。阳性％显示生物素-huIL-17A与huIL-17RA⁺CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。MFI列显示生物素化的huIL-17A与cyno IL-17RA⁺CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。表5的后半部分显示如通过IL-6产生的强度％测量的非克隆和mAbs的HFF结合强度。前2列显示采用非克隆杂交瘤上清液的IL-17A/HFF生物测定，后4列是采用非克隆杂交瘤上清液的重复IL-17A/HFF生物测定结果。

表6

表6显示IL-17RA非克隆杂交瘤上清液筛选数据。阳性％和MFI列显示来自流式细胞术(FACS)的结果。阳性％列显示生物素-huIL-17A与huIL-17RA⁺CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。MFI列显示生物素化的huIL-17A与cyno IL-17RA⁺CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。前两个HFF生物测定列是用非克隆杂交瘤上清液的IL-17A/HFF生物测定，后4个生物测定列是用所选择的非克隆杂交瘤上清液的重复IL-17A/HFF生物测定结果。选择许多上清液用于亚克隆。

表7

表7显示抗IL-17RA非克隆杂交瘤上清液筛选数据。前2列是流式细胞术数据(FACS)。阳性％列显示生物素-huIL-17A与huIL-17RA⁺CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。MFI列显示生物素化的huIL-17A与猕猴IL-17RA⁺CHO细胞的结合经由非克隆杂交瘤上清液的抑制。最后3列显示用非克隆杂交瘤上清液的IL-17A/HFF生物测定结果。选择上清液6、18、19和21用于亚克隆。

表8

亚克隆ID	IL-17A/HFF生物测定IC₅₀₍nM)	低分辨率BIAcoreK_D(nM)
			1.(AM_H14/AM_L14)的亚克隆	0.12	0.69
2.(AM_H14/AM_L14)2的亚克隆	0.20	ND
			3.(AM_H14/AM_L14)3的亚克隆	0.075	ND
4.(AM_H21/AM_L21)的亚克隆	2.3	ND
			5.(AM_H21/AM_L21)的亚克隆	3.1	ND
6.(AM_H21/AM_L21)的亚克隆	3.3	16.7
			7.(AM_H20/AM_L20)的亚克隆	8.1	ND
8.(AM_H20/AM_L20)的亚克隆	6.6	ND
			9.(AM_H20/AM_L20)的亚克隆	6.7	11.6
10.(AM_H19/AM_L19)的亚克隆	0.22	3.1
			11.(AM_H19/AM_L19)的亚克隆	1.1	ND
12.(AM_H19/AM_L19)的亚克隆	0.50	ND
			13.(AM_H13/AM_L13)的亚克隆	＞10	7.6
14.(AM_H18/AM_L18)的亚克隆	0.44	ND
			15.(AM_H18/AM_L18)的亚克隆	0.40	ND
16.(AM_H18/AM_L18)的亚克隆	0.17	14.9
			17.(AM_H12/AM_L12)的亚克隆	3.5	ND
18.(AM_H12/AM_L12)的亚克隆	3.7	8.2
			20.(AM_H12/AM_L12)的亚克隆	5.5	ND
21.(AM_H17/AM_L17)的亚克隆	2.5	8.2
			22.(AM_H17/AM_L17)的亚克隆	5.3	ND
23.(AM_H17/AM_L17)的亚克隆	0.57	ND
			24.(AM_H16/AM_L16)的亚克隆	1.6	ND
25.(AM_H16/AM_L16)的亚克隆	2.3	6.2
			26.(AM_H16/AM_L16)的亚克隆	1.4	ND
27.(AM_H22/AM_L22)的亚克隆	0.046	1.5
			28.(AM_H22/AM_L22)的亚克隆	0.09	ND
29.(AM_H22/AM_L22)的亚克隆	0.07	ND

ND＝未测定

表8显示亚克隆的杂交瘤的IL-17A/HFF生物测定IC50值和低分辨率K_D值。在IL-17A/HFF IL-17RA结合测定中的较低IC50和K_D值显示IL-17RA mAbs抑制IL-17A与IL-17受体A的结合。基于抑制IL-17A与人IL-17RA结合的低K_D值选择抗体用于进一步表征。

实施例9

选择具有重和轻链序列(AM_H22/AM_L22)、(AM_H19/AM_L19)、(AM_H18/AM_L18)和(AM_H14/AM_L14)的IL-17RA人mAb克隆用于进一步的生物测定表征。下表9显示在针对IL-17A和IL-17F的HFF生物测定和原代肺成纤维细胞生物测定中所选择的Abs的IC50值。

表9

IL-17RA mAb	IL-17A/HFFIC50(nM)	IL-17F/HFFIC50(nM)	IL-17A/肺成纤维细胞IC50(nM)
				(AM_H14/AM_L14)	0.13	0.067	0.04
(AM_H22/AM_L22)	0.10	0.033	0.14
				(AM_H19/AM_L19)	0.20	0.087	0.22
(AM_H18/AM_L18)	0.33	0.073	0.081

所选择的人mAbs抑制IL-17A与IL-17RA结合。除了对于IL-17A与IL-17RA的结合观察到的较低IC50值外，所选择的人mAbs显示减少的抑制IL-17F与IL-17RA的结合的IC50值(第2列)。因此，所选择的人mAbs抑制IL-17A-IL-17RA结合和IL-17F-IL-17RA结合。

实施例10

示例性IL-17RA人mAbs在猕猴生物测定中进行测试，该测定中利用由猕猴IL-17A刺激的猕猴来源的肾上皮细胞系JTC-12。图12显示具有重和轻链序列(AM_H22/AM_L22)、(AM_H19/AM_L19)、(AM_H18/AM_L18)和(AM_H14/AM_L14)的IL-17RA mAbs抑制JTC-12细胞的猕猴IL-17A诱导的IL-6产生。(----)线描绘与TNF-α组合的猕猴IL-17的阳性对照值。(-.-.-)线描绘猕猴TNF-α的阳性对照值。(....)线描绘培养基对照值。JTC-12细胞与抗IL-17RA mAbs预温育30分钟，然后用猕猴IL-17A(5ng/ml)和人TNF-α(5ng/ml)刺激过夜。图12显示每种抗体能够抑制猕猴IL-17A结合IL-17RA且抑制IL-17RA活化，这是通过JTC-12细胞的IL-6产生测定的。IL-17RA(AM_H14/AM_L14)抗体能够以约1.2nM的IC50拮抗来自JTC-12细胞的猕猴IL-17A诱导的IL-6产生。

实施例11

测定IL-17RA mAbs的体外结合。IL-17RA抗体的结合亲和力通过本领域已知的标准方法使用Biacore

仪器通过表面等离子体共振进行测量。抗体候选物捕获在用山羊抗IgG(H+L)人抗体(JacksonImmuno Research，Bar Harbor，ME)衍生的CM4芯片上。用山羊抗IgG(H+L)人抗体包被但无捕获抗体的CM4芯片用作参考。使浓度范围0.46-1000nM的可溶性huIL-17RA-FLAG-聚组氨酸(SEQ ID NO：431)流过芯片2分钟(缔合相)随后为15-30分钟解离相。如Hopp等人，Bio/Technology 6：1204，1988和美国专利5,011,912中描述的FLAG肽，即Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys(DYKDDDDK)(SEQ ID NO：447)使得能够快速测定和容易纯化表达的重组蛋白质。用于制备其中FLAG肽与给定多肽融合的融合蛋白的试剂是商购可得的(Sigma，St.Louis，MO)。

实验使用50uL/分钟流速于25℃来进行。使用BIAeval软

(v4.1)将数据拟合到1∶1模型+局部Rmax。

表10

人抗体	k_a(1/Ms)	K_D(1/s)	K_A(1/M)	K_D(M)
					(AM_H14/AM_L14)	2.60×10⁵	6.22×10^-5	4.18×10⁹	2.39×10^-10
(AM_H22/AM_L22)	2.35×10⁵	1.17×10^-4	2.01×10⁹	498×10^-10
					(AM_H19/AM_L19)	1.42×10⁵	1.14×10^-4	1.25×10⁹	8.02×10^-10
(AM_H18/AM_L18)	1.02×10⁵	1.01×10^-3	1.01×10⁸	9.88×10^-9

表10显示人mAb克隆的K_D在10^-10至10^-9的数量级，其中具有重和轻链序列(AM_H14/AM_L14)的克隆具有最高的亲和力。人单克隆抗体的动力学数据各自与平衡数据一致。具有重和轻链可变序列(分别为AM_H14/AM_L14；SEQ ID NO：14和SEQ ID NO：40)的抗体具有对于IL-17RA的最高亲和力，以及最慢的解离速率。

实施例12

具有重和轻链可变序列(AM_H14/AM_L14)的IL-17RA人mAb的激动潜力在体外进行评估。测试IL-17RA mAb(AM_H14/AM_L14)对HFF细胞的激动作用。具有重和轻链序列(AM_H14/AM_L14)的IL-17RA mAb也在HFF细胞上温育前在与山羊抗人F(ab’)²、山羊抗人IgM和小鼠抗人IgG交联的条件下进行测试。单独以及与鼠抗人IgG(Zymed/Invitrogen，San Diego，CA)、山羊抗人F(ab’)²(Goat a-h-Fab)和山羊抗人IgG(Goat a-h IgG)预交联的、0、0.1、0.5、1、1.5和10μg/ml浓度的重组IL-17RA mAb AM_H14/AM_L14与HFF细胞温育过夜。GRO-α通过ELISA进行评估。单独的IL-17A在这个实验中充当关于GRO-α产生的阳性对照。这些数据代表两个独立实验。单独的IL-17RA mAb(AM_H14/AM_L14)对HFF细胞无作用。预交联的抗IL-17RA mAb(AM_H14/AM_L14)对HFF细胞的GRO-α产生无作用。这些数据证实单独或预交联且与HFF细胞温育的抗IL-17RA mAb(AM_H14/AM_L14)无法诱导GRO-α反应，且因此不是IL-17RA的激动mAb。

实施例13

种系(GL)改变对IL-17RA mAb AM_H14/AM_L14的作用在HFF生物测定中进行测试。图13显示在SEQ ID NO：40(AM_L14)的构架区中与种系残基有关的序列变异以及对IC50值的作用。SEQ ID NO：40(AM_L14)包含构架中的4个非种系残基，两个在FR2中，两个在FR3中。标准定点诱变法用于产生AM_H14/AM_L14的种系形式A和B。这些变体在IL-17A和IL-17F HFF生物测定中进行测试：HFF细胞与各种抗IL-17RA mAbs预温育30分钟，然后用IL-17(5ng/ml)刺激过夜。

图14显示具有回到种系的残基的两个变体(参见图13)具有与AM_H14/AM_L14有关的减少的IL-17A抑制活性，表明在构架区中的某些变异是耐受的，但某些残基可以影响活性。(----)线表明在不存在抗体的情况下IL-17刺激的阳性对照值(约4062pg/ml)。仅培养基的对照给出约71pg/ml的值。

图15显示具有回到种系的残基的两个变体(参见图13)具有与AM_H14/AM_L14有关的减少的IL-17F抑制活性，表明在构架区中的某些变异是耐受的，但某些残基可以影响活性。IL-17F与TNF-α刺激组合的阳性对照值在不存在抗体的情况下是约10994pg/ml，而仅TNF-α的值是约1534pg/ml，仅培养基的对照给出约55pg/ml的值。

实施例14

进行研究以测定各种IL-17RA抗原结合蛋白质(以人抗体的形式)是否与人IL-17RA结合。ForteBio^TM Octet系统是可用于测量抗体结合的几种系统和技术之一。用于筛选抗体结合的方法基本上遵循制造商的建议。关于更多信息参见www.fortebio.com。简言之，链霉抗生物素蛋白传感器(ForteBio^TM)在PBSAT(1％BSA/PBS+0.05％

(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)中预浸渍10分钟。将PBSAT中的10ug/mL的生物素化的AM_H14/AM_L14装载到传感器上900秒。新基线在PBSAT中运行600秒。PBSAT中的10ug/mL的野生型IL-17RA-FLAG-聚组氨酸(SEC ID NO：431)随后与传感器结合900秒。新基线在PBSAT中建立600秒。使200nM下述mAbs AM_H22/AM_L22、AM_H19/AM_L19和AM_H18/AM_L18缔合900秒，随后在PBSAT中解离900秒。数据显示AM_H18/AM_L18不与AM_H14/AM_L14竞争结合，显示AM_H14/AM_L14和AM_H18/AM_L18与不同中和决定簇结合。AM_H22/AM_L22和AM_H19/AM_L19在AM_H14/AM_L14的存在下不结合，暗示所有这3种抗体与相同或相似的中和决定簇结合，且因此视为框并在一起。

实施例15

进行交叉竞争研究以测定示例性IL-17RA抗体的IL-17RA结合特征。使用由Jia等人描述的多路框并法(multiplexed binning method)的修饰(参见Jia，等人，J.Immun.Meth.，2004，288：91-98)。该方法采用Bio-Plex工作站和软件(BioRad，Hercules，CA)，以及来自Corp.(Austin，TX)的试剂。遵循制造商的基本方案，除了下文注明的那些(关于细节参见www.bio-rad.com和www.luminexcorp.com)。链霉抗生物素蛋白包被的

珠(

#L100-L1XX-01，其中“XX”指定珠编码)的每个珠代码在150ul 50ug/ml生物素化的单价小鼠抗人IgG捕获抗体(BD Pharmingen，Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ，产品#555785)中在室温下在黑暗中温育1小时，然后用PBSAT洗涤3次。评估小鼠抗人IgG涂层且通过FACS定量珠。每个珠代码与10ul抗IL-17RA抗体在室温下分开温育1小时，随后进行洗涤。合并珠然后分配至96孔滤板(Millipore，Billerica，MA，严品#MSBVN1250)。向一半孔中加入80ul 2ug/ml IL-17RA(SEQ ID NO：431)，并且向另一半中加入缓冲液，且在室温下温育1小时，然后用PBSAT进行洗涤。向具有IL-17RA(SEQ ID NO：431)的一个孔和不含IL-17RA的一个孔中加入10ul抗IL-17RA抗体，并且在室温下温育1小时，然后用PBSAT进行洗涤。包括无关人IgG(Jackson Labs.，Bar Harbor，ME，产品#009-000-003)作为阴性对照。向每个孔中加入50ul PE0缀合的单价小鼠抗人IgG(BD Pharmingen，Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ，#555787)，且在室温下温育1小时，然后用PBSAT进行洗涤。PE-标记的单价抗体将检测加入孔中的第二种mAb，而不是由单价小鼠抗人IgG抗体捕获的第一种mAb的存在。使珠重悬浮于120ul PBSAT中，且根据制造商推荐的方案在Bio-Plex工作站上收集至少100个事件/珠代码。

不含IL-17RA的抗体对的平均荧光强度(MFI)从包含IL-17RA的相应反应的MFI信号中扣除，以标准化背景噪声。关于测定2种抗体是否彼此交叉竞争且因此“框并”在一起的标准是确定第二种抗体可检测程度的问题。如果标准化的MFI高于下述3个值中的任何一个中最高的，那么抗IL-17RA抗体被视为同时与IL-17RA结合，并且视为在不同框内(即，抗体不交叉竞争)：标准化的MFI高于与其自身配对的抗体的MFI值的3倍，或是与huIgG对照配对的抗体的MFI值的3倍，或300的MFI。一般来说，指定至不同框的抗体结合IL-17RA的不同部分，且指定至相同框的抗体结合IL-17RA的相似部分。

图16A和16B显示抗IL-17RA抗体的多路框并的结果。有阴影的值指出同时与IL-17RA结合的抗体对，暗示这些抗体与不同中和决定簇结合。有方框的值指出针对其自身配体且交叉竞争的抗体。测试了包含所述重和轻可变结构域的下述单克隆人抗体：A：AM_H11/AM_L11、B：AM_H4/AM_L4、C：AM_H8/AM_L8、D：AM_H7/AM_L7、E：AM_H6/AM_L6、F：AM_H10/AM_L10、G：AM_H18/AM_L18、H：AM_H1/AM_L1、I：AM_H22/AM_L22、J：AM_H23/AM_L23、K：AM_H14/AM_L14、L：AM_H19/AM_L19、M：AM_H12/AM_L12、N：AM_H17/AM_L17、O：AM_H16/AM_L16、P：AM_H26/AM_L26、Q：AM_H21/AM_L21和R：AM_H20/AM_L20。

图16A和16B还显示抗体A：AM_H11/AM_L11、B：AM_H4/AM_L4、C：AM_H8/AM_L8、D：AM_H7/AM_L7、E：AM_H6/AM_L6、F：AM_H10/AM_L10和G：AM_H18/AM_L18彼此竞争与人IL-17RA的结合，且因此包含在限定组(框1)内。一般而言，抗体I：AM_H22/AM_L22、J：AM_H23/AM_L23、K：AM_H14/AM_L14、L：AM_H19/AM_L19、M：AM_H12/AM_L12、N：AM_H17/AM_L17、O：AM_H16/AM_L16彼此竞争与人IL-17RA的结合，且因此包含在限定组(框3)内。一般来说，框1的抗体不与框3的抗体竞争。

抗体H：AM_H1/AM_L1在其竞争模式方面是独特的且形成框2，但最类似于框3。抗体P：AM_H26/AM_L26形成框4，且显示与任何其他抗体很少的交叉竞争，暗示对于这种抗体独特的中和决定簇。抗体Q：AM_H21/AM_L21和R：AM_H20/AM_L20显示个别独特的竞争模式，但与框3抗体具有相当大的相似性，且分别形成框5和6。这个数据提供几个种类在交叉竞争抗体的亚属内的证据。

实施例16

如上所述，制备且表征了结合人IL-17RA且抑制或中和IL-17A和/或IL-17F的结合的抗体。为了测定这些各种IL-17RA抗体结合的人IL-17RA上的中和决定簇，构建了许多嵌合人/小鼠IL-17RA蛋白质。这种方法利用各种IL-17RA抗体与小鼠IL-17RA的非交叉反应性。对于每种嵌合体，人IL-17RA细胞外结构域(SEQ ID NO：431)的一个或两个区域用小鼠IL-17RA(SEQ ID NO：434)的相应区域替换。图17显示了小鼠IL-17RA(SEQ ID NO：432)以及替代人IL-17RA序列中的对应结构域的5个结构域A、B、C、D、E和F。此种技术是本领域已知的，参见例如Stemmer，W.P.C.等人，1995Gene 164：49-53。

在pTT5载体中构建6个单区域和8个双区域嵌合体。嵌合构建体A至F(单区域嵌合体)通过65-聚体有义和反义寡核苷酸的PCR退火来合成制备，所述寡核苷酸跨从起始密码子5′的Sal1位点到终止密码子3′的Not1位点的蛋白质。在第一轮PCR中使用的模板是跨从Sal1位点到Not1位点的区域的寡核苷酸(有义和反义)的混合物。PCR如下在两个步骤中完成：

双重嵌合体构建体通过下述方法进行构建：用Sal1和Sac1限制酶消化单嵌合体A到D，并且使用pTT5作为表达载体，与用Sac1和Not1消化的嵌合体E和F3向连接。嵌合体huIL-17RA-FLAG-聚组氨酸(SEQID NO：431)和muIL-17RA-FLAG-聚组氨酸(SEQ ID NO：432)使用2936-E细胞(可从加拿大国家研究委员会(National Research Council ofCanada)(NRCC)获得；关于进一步的信息参见NRCC文件L-11565)作为宿主细胞在滚瓶中进行瞬时表达。此种瞬时表达技术是本领域众所周知的，参见例如Durocher，Y.等人，2002Nucleic Acids Res.Jan 15；30(2)：E9。上清液使用HisTrap^TM HP柱根据制造商的一般指导(GEHealthcare，Piscataway NJ)进行纯化，且使用标准咪唑梯度进行洗脱(参见制造商推荐的方案)。纯化的蛋白质在PBS，pH7.2内除去盐分。

嵌合体使用标准分析工具例如ClustalW(EMBL-EBI)进行比对。所得到的嵌合蛋白质显示于图18A-18D中。关于图17和18A-18D，嵌合体A(SEQ ID NO：433)是具有小鼠结构域A的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体B(SEQ ID NO：434)是具有小鼠结构域B的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体C(SEQ ID NO：435)是具有小鼠结构域C的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体D(SEQ ID NO：436)是具有小鼠结构域D的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体E(SEQ ID NO：437)是具有小鼠结构域E的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体F(SEQ ID NO：438)是具有小鼠结构域F的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体G(SEQID NO：439)是具有小鼠结构域A和E的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体H(SEQ ID NO：440)是具有小鼠结构域B和E的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体I(SEQ ID NO：441)是具有小鼠结构域C和E的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体J(SEQ ID NO：442)是具有小鼠结构域D和E的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体K(SEQ ID NO：443)是具有小鼠结构域A和F的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体L(SEQID NO：444)是具有小鼠结构域B和F的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体M(SEQ ID NO：445)是具有小鼠结构域C和F的人IL-17RA细胞外结构域；嵌合体N(SEQ ID NO：446)是具有小鼠结构域D和F的人IL-17RA细胞外结构域。

使用类似于实施例15中描述的方法，通过分析示例性人IL-17RAmAbs与嵌合和野生型IL-17RA蛋白质的差异结合，进行使用Bio-Plex工作站和软件(BioRad，Hercules，CA)的多路分析，以测定人IL-17RA上的中和决定簇。5组氨酸包被的珠(Qiagen，Valencia，CA；参见www1.qiagen.com)的12个珠代码用于捕获组氨酸标记的蛋白质。12个珠代码允许11种嵌合体和野生型人IL-17RA的多路化。

为了制备珠，使来自瞬时表达培养物的100ul野生型IL-17RA上清液和100ul 2.5ug/ml嵌合蛋白质与5组氨酸包被的珠在4℃结合过夜或在室温下结合2小时，伴随剧烈振荡。珠根据制造商的方案进行洗涤，并且合并12个珠组且等分到96孔滤板(Millipore，Billerica，MA，产品#MSBVN1250)的2或3列内，用于分别使测定点一式两份或一式三份。向孔中加入以4倍稀释的100ul抗IL-17RA抗体，在室温下温育1小时，且进行洗涤。向每个孔中加入100ul 1∶100稀释的PE缀合的抗人IgG Fc(Jackson Labs.，Bar Harbor，ME，产品#109-116-170)，在室温下温育1小时，且进行洗涤。使珠重悬浮于1％BSA中，振荡3分钟，且在Bio-Plex工作站上读数。与IL-17RA嵌合蛋白质结合的抗体与来自相同集合的人IL-17RA野生型结合的抗体进行比较。进行超过约5log标度的抗体的滴定。嵌合蛋白质的平均荧光强度(MFI)作为最大野生型人IL-17RA信号的百分比进行绘图。使IL-17RA mAb的EC50(以nM表示)增加3倍或更大(如通过GraphPad

计算的)的突变(即小鼠结构域)视为已负面影响IL-17RA mAb结合。通过这些方法，阐明了各种IL-17RA抗体的中和决定簇。

图19是概括了IL-17RA mAbs结合各种嵌合蛋白质的能力的表。有阴影的值指示其中IL-17RA mAb不符合与那种特定嵌合蛋白质结合的标准(“n.d.”即“未测定”意指该嵌合体未进行测定)。如上所述，提供了EC50值。零值指出抗体结合被消除。有下划线的值通过GraphPad

指定EC50值，尽管滴定曲线是基本上平的。表11显示关于测定的以nM表示的对照值。

表11

如在图19中可见的，基于影响中和IL-17RA抗体的结合的那些区域鉴定了至少3个中和决定簇，即跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸75-96的结构域B，跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸128-154的结构域C，和跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸176-197的结构域D。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸75-96的结构域B负面影响中和抗体AM_H1/AM_L1和AM_H23/AM_L23的结合。跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸128-154的结构域C负面影响中和抗体AM_H22/AM_L22和AM_H23/AM_L23的结合。跨人IL-17RA(SEQ IDNO：431)的氨基酸176-197的结构域D负面影响中和抗体AM_H1/AM_L1、AM_H22/AM_L22、AM_H14/AM_L14、AM_H19/AM_L19、AM_H23/AM_L23、AM_H21/AM_L21和AM_H20/AM_L20的结合。与在人IL-17RA上结合的抗体相关的IL-17RA抗体的结合特征通过双重嵌合体加以证实。因此，结构域B、C和D被视为中和决定簇。

实施例17

如上所述，制备且表征了结合人IL-17RA且抑制或中和IL-17A和/或IL-17F的结合的抗体。为了测定这些各种IL-17RA抗体结合的人IL-17RA上的中和决定簇，构建了在人IL-17RA的所选择的氨基酸残基处具有精氨酸取代的许多突变型IL-17RA蛋白质。精氨酸扫描是评估抗体或其他蛋白质与另一种蛋白质结合的位置的、本领域公认的方法，参见例如Nanevicz，T.，等人，1995，J.Biol.Chem.，270：37，21619-21625和Zupnick，A.，等人，2006，J.Biol.Chem.，281：29，20464-20473。一般而言，与其他氨基酸比较，精氨酸侧链是带正电的且相对大的，这可以破坏与引入突变的抗原区域的抗体结合。精氨酸扫描是测定残基是否是中和决定簇和/或表位的部分的方法。

选择遍布人IL-17RA细胞外结构域分布的95个氨基酸用于突变成精氨酸。选择朝向带电或极性氨基酸偏倚，以使在表面上的残基的概率达到最大，且减少导致错误折叠的蛋白质的突变的可能性。图20描述了在SEQ ID NO：431中用精氨酸残基替代的氨基酸残基。使用本领域已知的标准技术，基于由Stratagene

II方案试剂盒(Stratagene/Agilent，Santa Clara，CA)提供的标准设计了包含突变残基的有义和反义寡核苷酸。野生型(WT)HuIL-17RA-Flag-pHis的诱变使用

II试剂盒(Stratagene)来进行。所有嵌合构建体构建为编码在细胞外结构域的羧基末端上的FLAG-组氨酸标记(6个组氨酸)，以促进经由聚组氨酸标记的纯化。

通过分析示例性人IL-17RA mAbs与精氨酸突变体和野生型IL-17RA蛋白质的差异结合，进行使用Bio-Plex Workstation和软件(BioRad，Hercules，CA)的多路分析，以测定人IL-17RA上的中和决定簇。5组氨酸包被的珠(Qiagen，Valencia，CA；参见www1.qiagen.com)的12个珠代码用于捕获组氨酸标记的蛋白质。12个珠代码允许11种IL-17RA精氨酸突变体和野生型人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的多路化。

为了制备珠，使来自瞬时表达培养物的100ul野生型IL-17RA和IL-17RA精氨酸突变体上清液与5组氨酸包被的珠在4℃结合过夜或在室温下结合2小时，伴随剧烈振荡。珠根据制造商的方案进行洗涤，并且合并12个珠组且等分到96孔滤板(Millipore，Billerica，MA，产品#MSBVN1250)的2或3列内，用于分别使测定点一式两份或一式三份。向孔中加入以4倍稀释的100ul抗IL-17RA抗体，在室温下温育1小时，且进行洗涤。向每个孔中加入100ul 1∶100稀释的PE缀合的抗人IgG Fc(Jackson Labs.，Bar Harbor，ME，产品#109-116-170)，在室温下温育1小时，且进行洗涤。使珠重悬浮于1％BSA中，振荡3分钟，且在Bio-Plex工作站上读数。与IL-17RA精氨酸突变体蛋白质结合的抗体与来自相同集合的人IL-17RA野生型结合的抗体进行比较。进行超过约5log标度的抗体的滴定。IL-17RA精氨酸突变体蛋白质的平均荧光强度(MFI)作为最大野生型人IL-17RA信号的百分比进行绘图。来自所有抗体的信号低于野生型IL-17RA的30％的那些突变体被视为由于在瞬时培养物中的不良表达在珠上的蛋白质浓度太低，或可能错误折叠的，并且从分析中排除：这些是T51R、K53R、S55R、H64R、D75R、E110R、Q118R、T121、E123R、S147R、H148R、E158R、T160R、H163R、K191R、T193R、E213R、H251R、T269R、H279R和D293R。使IL-17RA mAb的EC50增加3倍或更大(如通过GraphPad

计算的)的突变(即精氨酸取代)视为已负面影响IL-17RA mAb结合。通过这些方法，阐明了各种IL-17RA抗体的中和决定簇和表位。

图21举例说明了与D 152R IL-17RA突变体(即，在SEQ ID NO：431的152位处的天冬氨酸突变成精氨酸)结合的各种IL-17RA mAbs的滴定曲线。抗体AM_H1/AM_L1、AM_H22/AM_L22、AM_H14/AM_L14、AM_H19/AM_L19、AM_H23/AM_L23、AM_H21/AM_L21和AM_H20/AM_L20丧失结合D152R IL-17RA突变体的能力。抗体AM_H18/AM_L18和AM_H26/AM_L26仅受少量影响但不符合截止标准。

关于精氨酸扫描、框并和嵌合体数据的概括呈现于图22中。精氨酸扫描法鉴定了几个中和决定簇：AM_H18/AM_L18结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸220-284的结构域；AM_H1/AM_L1结合集中于人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸残基152的结构域；AM_H22/AM_L22结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-198的结构域；AM_H14/AM_L14结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-297的结构域；AM_H19/AM_L19结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-186的结构域；AM_H23/AM_L23结合跨人IL-17RA(SEQID NO：431)的氨基酸97-297的结构域；AM_H26/AM_L26结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸138-270的结构域；AM_H21/AM_L21结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸113-198的结构域；AM_H20/AM_L20结合跨人IL-17RA(SEQ ID NO：431)的氨基酸152-270的结构域。

图22中显示的所有残基已显示消除与人IL-17RA特异性结合的中和人单克隆抗体的结合。

Claims

1.一种分离的抗体，其不完全是鼠的、并且特异性结合IL-17受体A并抑制IL-17A结合及活化所述受体，其中所述抗体包含轻链可变结构域AM_L14和重链可变结构域AM_H14，所述轻链可变结构域AM_L14的氨基酸序列如SEQ ID NO：40所示，所述重链可变结构域AM_H14的氨基酸序列如SEQ ID NO：14所示。

2.一种分离的抗体，其选自：

b)包含SEQ ID NO：427的重链序列和SEQ ID NO：429的轻链序列的抗体；和

c)包含SEQ ID NO：40的轻链可变区序列和SEQ ID NO：14的重链可变区序列的抗体。

3.权利要求1或2的抗体，其中所述抗体是：

a.人抗体；

b.人源化抗体；

c.嵌合抗体；

d.单克隆抗体；

e.抗原结合抗体片段；

f.单链抗体；

g.双抗体；

h.三抗体；

i.四抗体；

j.Fab片段；

k.F(ab’)2片段；

l.IgD抗体；

m.IgE抗体；

n.IgM抗体；

o.IgG1抗体；

p.IgG2抗体；

q.IgG3抗体；或

r.IgG4抗体。

4.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述的抗体。

5.一种分离的多核苷酸，其中所述多核苷酸编码包含轻链可变结构域AM_L14和重链可变结构域AM_H14的多肽，所述轻链可变结构域AM_L14的氨基酸序列如SEQ ID NO：40所示，所述重链可变结构域AM_H14的氨基酸序列如SEQ ID NO：14所示。

6.权利要求5的多核苷酸，其中所述多核苷酸由编码轻链可变结构域AM_L14的如SEQ ID NO：93所示的多核苷酸和编码重链可变结构域AM_H14的如SEQ ID NO：67所示的多核苷酸组成。

7.一种质粒，其包含权利要求5或6的所述多核苷酸。

8.权利要求7的质粒，其中所述质粒是表达载体。

9.一种分离的细胞，其包含权利要求7或8的所述质粒。

10.权利要求9的分离的细胞，其中所述细胞的染色体包含所述多核苷酸。

11.权利要求9或10的分离的细胞，其中所述细胞是杂交瘤。

12.权利要求9或10的分离的细胞，其中所述细胞选自下述：

a.原核细胞；和

b.真核细胞。

13.权利要求12的分离的细胞，其中所述真核细胞是哺乳动物细胞或昆虫细胞。

14.权利要求13的分离的细胞，其中所述哺乳动物细胞是CHO细胞。

15.一种制备特异性结合IL-17受体A的多肽的方法，其包括在允许权利要求9-14中任一项的所述分离的细胞表达所述多肽的条件下温育所述分离细胞。