CN101528772A

CN101528772A - Metastin衍生物及其用途

Info

Publication number: CN101528772A
Application number: CN200780039666.6A
Authority: CN
Inventors: 浅见泰司; 西泽直城
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-10-25
Filing date: 2007-10-24
Publication date: 2009-09-09
Anticipated expiration: 2027-10-24
Also published as: AR108283A2; CN101528772B; UA94774C2; ZA200902452B

Abstract

本发明提供具有出色生物活性(癌瘤转移抑制活性、癌瘤生长抑制活性、促性腺激素分泌刺激活性、性激素分泌刺激活性等)的稳定的metastin衍生物。通过用特定的氨基酸取代metastin的构成氨基酸，本发明的metastin衍生物实现了更加改善的血液稳定性、溶解性等，降低了凝胶化倾向，改善了药物动力学，以及显示出出色的癌瘤转移抑制活性或癌瘤生长抑制活性。本发明的metastin衍生物也具有促性腺激素分泌抑制活性、性激素分泌抑制活性等。

Description

Metastin衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及metastin衍生物及其用途。

发明背景

人来源的metastin(也称为KiSS-1肽)(WO00/24890)和小鼠或大鼠来源的metastin(WO01/75104)是已知的。含有metastin的持续释放制剂也是已知的(WO02/85399)。

据报导，metastin具有抑制癌瘤转移的作用，且因此有效用于预防/治疗癌症(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、脑肿瘤等)；metastin也具有调节胰腺功能的作用，且有效用于预防/治疗胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)；以及metastin还具有调节胎盘功能的作用，且有效用于预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块(hydatidiform mole)、浸润性葡萄胎(invasive mole)、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或异常分娩(WO00/24890、WO01/75104、WO02/85399)。

发明内容

本发明的目的在于提供稳定的metastin衍生物，且其具有出色生物活性(癌瘤转移抑制活性、癌瘤生长抑制活性、促性腺激素分泌刺激活性、性激素分泌刺激活性、促性腺激素分泌抑制活性、性激素分泌抑制活性等)。

本发明人进行了大量的研究以解决前述问题，结果出乎意料地发现了通过用特定的氨基酸代替metastin的构成氨基酸，血液稳定性、溶解性等更加改善，凝胶倾向降低，药物动力学也改善，并且显示出出色的癌瘤转移抑制活性或癌瘤生长抑制活性。本发明人还出乎意料地发现了这些metastin衍生物具有抑制促性腺激素分泌的作用，抑制性激素分泌的作用等，其与目前为止已知的作用完全不同。基于这些发现，本发明人进行了进一步的研究并得到了本发明。

亦即，本发明提供下列特征等。

[1]由下式表示的metastin衍生物，或其盐：

(其中：

V′表示由下式表示的基团：

n表示0或1；

W¹表示N、CH或O(条件是当W¹为N或CH时，n表示1，且当W¹为O时，n表示0)；

W²表示N或CH；

每个Z¹、Z⁵和Z⁷表示氢原子或C_1-3烷基；

每个Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸表示氢原子、O或S；

R¹表示(1)氢原子，(2)C_1-8烷基，其任选被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团的取代基所取代，(3)环状或链状C_1-10烷基，(4)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基或(5)任选取代的芳香环状基团：

R²表示(1)氢原子，或(2)环状或链状C_1-10烷基，(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(4)C_1-8烷基，其任选被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团的取代基所取代；

R³表示(1)具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基的C_1-8烷基，(2)具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基的芳烷基，(3)C_1-4烷基，其具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，以及任选具有其它取代基，所述非芳香环状烃基具有任选取代的碱性基团，或(4)C_1-4烷基，其具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，以及任选具有其它取代基，所述非芳香杂环基团具有任选取代的碱性基团；

R⁴表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和，(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；

Q¹表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团，(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；

A表示：

(1)被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子；

(2)被氢原子或C_1-3烷基取代的碳原子；

(3)O；或

(4)S；

A′表示：

(1)碳原子，其可任选被氢原子、O、S、卤素原子、任选卤代的C_1-3烷基、氨基甲酰基或羟基所取代；

(2)氮原子，其可任选被氢原子或任选卤代的C_1-3烷基所取代；

(3)O；或

(4)S；

Q²表示：

(1)CH₂、CO、CS或CH＝CH₂，其可任选被1个或2个C_0-4烷基取代，该C_0-4烷基任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基、卤素原子和氨基的取代基所取代；

(2)NH，其可任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代；或，

(3)O；

Y表示：

(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-CH₂NH-、-NHCO-、-CH₂O-、-COCH₂-、-CH₂S-、-CSCH₂-、-CH₂SO-、-CH₂SO₂-、-COO-、-CSO-、-CH₂CH₂-或-CH＝CH-，其可任选被选自C_1-6烷基、羟基和卤素原子的取代基所取代；

(2)任选取代的C_6-7芳香烃基；

(3)任选取代的包含1-5个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元芳香杂环基团；

(4)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香环状烃基；或，

(5)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香杂环基团，且当Y为(2)、(3)、(4)或(5)时，Q²可为化学键；

P和P′，其可为相同或不同，各自可通过P和P′或P和Q¹结合在一起形成环，且各自表示：

(1)氢原子；

(2)从SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的第1～第48个氨基酸序列的C-末端连续或不连续结合的任意的氨基酸残基；

(3)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)y³C(J⁶)(Q⁶)C(＝Z¹⁰)-(其中，J¹表示(a)氢原子或(b)(i)C_1-20酰基，(ii)C_1-20烷基，(iii)C_6-14芳基，(iv)氨基甲酰基，(v)羧基，(vi)亚磺基，(vii)脒基，(viii)乙醛酰基，或(ix)氨基，该基团可任选被含有任选取代的环状基团的取代基所取代；J²表示(1)任选被C_1-6烷基取代的NH，(2)任选被C_1-6烷基取代的CH₂，(3)O，或(4)S；每个J³至J⁶表示氢原子或C_1-3烷基；

每个Q³至Q⁶表示C_1-4烷基或氢原子，所述C_1-4烷基可任选被选自下列的取代基所取代；

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基；

(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团；

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团；

(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团；

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基；

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；

(7)任选取代的氨基；

(8)任选取代的胍基；

(9)任选取代的羟基；

(10)任选取代的羧基；

(11)任选取代的氨基甲酰基；和，

(12)任选取代的巯基；

J³和Q³、J⁴和Q⁴、J⁵和Q⁵或J⁶和Q⁶可以结合在一起，或Z¹和R¹、J²和Q³、Y¹和Q⁴、Y²和Q⁵，或Y³和Q⁶可以结合在一起，已形成环；Y¹至Y³各自表示由下式表示的基团：-CON(J¹³)-、-CSN(J¹³)-、-C(J¹⁴)N(J¹³)-或-N(J¹³)CO-(其中，J¹³和J¹⁴各自表示氢原子或C_1-3烷基)；且Z¹⁰表示氢原子、O或S)；

(4)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(＝Z¹⁰)-

(其中，每个J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J⁷至J⁹具有如J³给出的相同的意义，Q⁷至Q⁹具有如Q³给出的相同的意义，Y²和Y³具有如上所定义的相同的意义，Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义，J⁷和Q⁷、J⁸和Q⁸或J⁹和Q⁹可以结合在一起，或J²和Q⁷、Y²和Q⁸或Y³和Q⁹可以结合在一起，已形成环)；

(5)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(＝Z¹⁰)-

(其中，J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J¹⁰和J¹¹具有如J³给出的相同的意义，Q¹⁰和Q¹¹具有如Q³给出的相同的意义，Y³具有如上所定义的相同的意义，Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义，J¹⁰和Q¹⁰或J¹¹和Q¹¹可以结合在一起，或J²和Q¹⁰或Y³和Q¹¹可以结合在一起，已形成环)；

(6)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(＝Z¹⁰)-

(其中，J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J¹²具有如J³给出的相同的意义，Q¹²具有如Q³给出的相同的意义，且Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义；J¹²和Q¹²可以结合在一起，或J²和Q¹²可以结合在一起，已形成环)；或，

(7)由下式表示的基团：J¹-(其中，J¹具有如上所定义的相同的意义)；Y-Q²、Q²-A′和A′-A之间的键各自独立地表示单键或双键)；

条件是排除下列化合物：

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂和

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂。

[2]根据[1]的metastin衍生物或其盐，其中：

Z¹、Z⁵和Z⁷各自表示氢原子；

Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸各自表示O；

R¹表示(2)任选被任选取代的羟基所取代的C_1-8烷基；

R²表示链状C_1-10烷基或由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基；

R³表示(1)具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基的C_1-8烷基；

R⁴表示(4)C_1-4烷基，其可任选被任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团取代；

Q¹表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，和(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基；

A表示(1)被氢原子取代的氮原子，(2)被氢原子取代的碳原子，或(4)S；

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子；

Q²表示(1)任选被1个或2个C_1-4烷基取代的CH₂或CH＝CH₂，该C_1-4烷基可任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基和氨基的取代基所取代；和，

Y表示(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH＝CH-或-CH₂CH₂-C_1-6，其可任选被选自烷基、羟基和卤素的取代基所取代。

[3]由下式表示的metastin衍生物，或其盐：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX 10-NH₂

其中：

XX0表示甲酰基、C_1-20烷酰基、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基或6-氨基己酰基；

XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；

XX3表示D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-丙氨酸、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-吡啶基丙氨酸、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-吡啶基丙氨酸、D-3-吡啶基丙氨酸、D-4-吡啶基丙氨酸、Aad、Pro(4F)或化学键；

XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^β-甲酰基二氨基丙酸、N^β-乙酰基二氨基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺、2，4-二氨基丁酸、His、Gln、Cit或D-Asn；

XX5表示Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、Dap或D-Thr；

T表示由下式II表示的基团：

Z⁴表示氢原子、O或S；

R²表示(1)氢原子，或(2)环状或链状C_1-10烷基，(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(4)C_1-8烷基，其任选被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团的取代基所取代：

A表示：

(1)被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子，

(2)被氢原子或C_1-3烷基取代的碳原子，

(3)O，或

(4)S；

A′表示：

(1)碳原子，其可任选被氢原子、O、S、卤素原子、任选卤代的C_1-3烷基、氨基甲酰基或羟基取代，

(2)氮原子，其可任选被氢原子或任选取代的C_1-3烷基取代，

(3)O，或，

(4)S；

Q²表示：

(1)CH₂、CO、CS或CH＝CH₂，其可任选被C_0-4烷基取代，该C_0-4烷基任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基、卤素原子和氨基的取代基所取代，

(2)NH，其可任选被C_1-4烷基所取代，所述C_1-4烷基所取代任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代，或

(3)O；

Y表示：

(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-CH₂NH-、-NHCO-、-CH₂O-、-COCH₂-、-CH₂S-、-CSCH₂-、-CH₂SO-、-CH₂SO₂-、-COO-、-CSO-、-CH₂CH₂-或-CH＝CH-，其可任选被选自C_1-6烷基、羟基和卤素原子的取代基所取代，

(2)任选取代的C_6-7芳香烃基，

(3)任选取代的包含1-5个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元芳香杂环基团，

(4)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香环状烃基，或，

(5)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香环状烃基，且当Y为(2)、(3)、(4)或(5)时，Q²可为化学键；

在Y-Q²、Q²-A′和A′-A之间的键各自独立地表示单键或双键；

XX9表示Arg、Orn、Arg(Me)或Arg(asymMe₂)；和，

XX10表示Phe、Trp、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、酪氨酸或4-氟苯丙氨酸；

条件是排除下列化合物：

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂和

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂。

在上述式″XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂″中，在XX0、XX2、XX3、XX4、XX5、T、XX9、XX10和NH₂之间的每个键″-″具有不同的意义。例如，在XX0-XX1之间的键″-″表示在烷酰基和XX2的氨基之间的化学键；在XX2-XX3、XX3-XX4、XX4-XX5、XX5-T、T-XX9和XX9-XX10之间的键″-″通常表示连接相邻氨基酸残基的酰胺键中C＝O和NH之间的化学键键；在XX10-NH₂之间的键″-″表示XX10中的羰基与氨基之间的化学键。亦即，在氨基酸残基之间的键中，该键表示在C＝O和NH之间的化学键，而该C＝O和NH分别为用于反应的羧基和氨基的残基。该键的具体实例包括那些在后面表1中由结构式显示的键。

[4]根据[3]的metastin衍生物或其盐，其中：

XX0表示甲酰基、C_1-6烷酰基或乙醇酰基；

XX2表示D-Tyr或化学键；

XX3表示Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4F)或Hyp(Bzl)；

XX4表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Ser或Thr；

Z⁴表示O；

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子；

Q²表示(1)任选被1个或2个C_0-4烷基取代的CH₂或CH＝CH₂，该C_0-4烷基可任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基和氨基的取代基所取代；

Y表示(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH₂CH₂-、CSNH-、-NHCO-或-CH＝CH-，其可任选被选自C_1-6烷基、羟基和卤素原子的取代基所取代；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和，

XX10表示Phe或Trp.

[5]根据[3]的metastin衍生物，或其盐，或其前药，其中：

XX0表示C_1-12烷酰基；

XX2表示D-Tyr；

XX3表示Hyp、Pro(4F)或Glu；

XX4表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Thr；

Z⁴表示O，

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子；

Q²表示(1)任选被1个或2个C_1-4烷基取代的CH₂或CH＝CH₂，该C_1-4烷基可任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基和氨基的取代基所取代；

Y表示(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH＝CH-或-CH₂CH₂-，其可任选被C_1-6烷基、羟基或卤素原子所取代；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和，

XX10表示Trp。

[5a]下式的化合物，或其盐或前药：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号796)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号803)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号804)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号811)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号818)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号822)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号823)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号827)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号828)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号834)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号839)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号847)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号848)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号849)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号850)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(COCH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号851)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号852)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号853)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号854)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号855)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号857)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-(E)CH＝)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号858)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((E)CH＝CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号859)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-(E)CH＝)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号866)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号867)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号869)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号871)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号873)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号875)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号885)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号892)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号893)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号894)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号895)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号902)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号903)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号904)，

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号905)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号906)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号907)，

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号908)，

Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号909)，

Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号910)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号911)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号912)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号913)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号914)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号915)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号916)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号917)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号918)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号919)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号920)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号921)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号923)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号924)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物编号925)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物编号926)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物编号927)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号929)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号931)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号932)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号933)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号934)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂(化合物编号940)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂(化合物编号942)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号944)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号945)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号946)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号947)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号948)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号949)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号951)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物编号952)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号953)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物编号956)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号957)，

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号959)，或，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号968)。

[6]化合物，其选自：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号894)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号953)，和

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号959)。

[7]根据[1]的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[8]根据[3]的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[9]药物，其包含根据[1]至[6]的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[10]根据上面[9]的药物，其为用于抑制癌瘤转移的药物或用于抑制癌瘤生长的药物。

[11]根据上面[9]的药物，其为用于预防/治疗癌症的药物。

[12]根据上面[9]的药物，其为用于调节胎盘功能的药物。

[13]根据上面[9]的药物，其为用于预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产的药物。

[14]根据上面[9]的药物，其为用于改善性腺功能的药物。

[15]根据上面[9]的药物，其为用于预防/治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期提早或子宫肌瘤的药物。

[16]根据上面[9]的药物，其为用于诱导或刺激排卵的药物。

[17]根据上面[9]的药物，其为促性腺激素促分泌剂或性激素促分泌剂。

[18]根据上面[9]的药物，其为用于预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤或孤独症的药物。

[19]根据上面[17]的药物，其为用于下调促性腺激素或性激素的药物。

[20]根据上面[17]的药物，其为用于下调由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白的药物。

[21]根据上面[19]或[20]的药物，其为用于预防/治疗激素依赖性癌症的药物。

本发明还提供下列特征等。

[22]抑制癌瘤转移或抑制癌瘤生长的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[23]预防/治疗癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[24]调节胎盘功能的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[25]预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[26]改善性腺功能的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[27]预防/治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期提早或子宫肌瘤的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[28]诱导或刺激排卵的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[29]诱导促性腺激素分泌或诱导性激素分泌的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[30]预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤或孤独症的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[31]下调促性腺激素或性激素的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[32]下调由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[33]预防/治疗激素依赖性癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[34]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于抑制癌瘤转移的药物或用于抑制癌瘤生长的药物中的用途。

[34a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于抑制癌瘤转移或抑制癌瘤生长。

[35]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗癌症的药物中的用途。

[35a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于预防/治疗癌症。

[36]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于调节胎盘功能的药物中的用途。

[36a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于调节胎盘功能。

[37]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产的药物中的用途。

[37a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产。

[38]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于改善性腺功能的药物中的用途。

[38a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于改善性腺功能。

[39]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期提早或子宫肌瘤的药物中的用途。

[39a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于预防/治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期提早或子宫肌瘤。

[40]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于诱导或刺激排卵的药物中的用途。

[40a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于诱导或刺激排卵。

[41]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于促性腺激素促分泌剂或性激素促分泌剂中的用途。

[41a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于诱导促性腺激素分泌或性激素分泌.

[42]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤或孤独症的药物中的用途。

[42a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤或孤独症。

[43]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于下调促性腺激素或性激素的药物中的用途。

[43a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于下调促性腺激素或性激素。

[44]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于下调由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白的药物中的用途。

[44a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于下调由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白。

[45]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗激素依赖性癌症的药物中的用途。

[45a]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药，其用于预防/治疗激素依赖性癌症。

本发明还提供下列特征等。

[46](1)用于调节胰腺功能的药物，(2)用于预防/治疗急性或慢性胰腺炎或胰腺癌的药物，(3)促血糖增高药、胰高血糖素促分泌剂或促进尿生成的药物，(4)用于预防/治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、排尿困难症、胰岛素耐受、不稳定型糖尿病、脂性萎缩、胰岛素过敏、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的药物，(5)用于抑制促性腺激素分泌的药物或用于抑制性激素分泌的药物，或(6)用于抑制卵泡成熟的药物、月经周期停止剂或避孕药，其包括根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[47](1)用于调节胰腺功能的方法，(2)用于预防/治疗急性或慢性胰腺炎或胰腺癌的方法，(3)促血糖增高药、胰高血糖素促分泌剂或促进尿生成的药物，(4)用于预防/治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、排尿困难症、胰岛素耐受、不稳定型糖尿病、脂性萎缩、胰岛素过敏、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的药物，(5)用于抑制促性腺激素分泌的药物或用于抑制性激素分泌的药物，或(6)用于抑制卵泡成熟的药物、月经周期停止剂或避孕药，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药。

[48]根据[1]至[6]中任一项的metastin衍生物或其盐，或其前药在制备(1)用于调节胰腺功能的药物，(2)用于预防/治疗急性或慢性胰腺炎或胰腺癌的药物，(3)促血糖增高药、胰高血糖素促分泌剂或促进尿生成的药物，(4)用于预防/治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、排尿困难症、胰岛素耐受、不稳定型糖尿病、脂性萎缩、胰岛素过敏、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的药物，(5)用于抑制促性腺激素分泌的药物或用于抑制性激素分泌的药物，或(6)用于抑制卵泡成熟的药物、月经周期停止剂或避孕药的药物中的用途。

本发明的metastin衍生物、其盐或前药，具有出色的血液稳定性，以及出色的癌瘤转移抑制作用或癌瘤生长抑制作用，且用作预防/治疗癌症(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌等)的药物。本发明的metastin衍生物、其盐，或前药具有调节胰腺功能的作用，且用作预防/治疗胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)的药物。本发明metastin衍生物、其盐，或前药，具有调节胎盘功能的作用，且用作预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产的药物。

同样，本发明的metastin衍生物或其盐或前药具有增加血糖水平、促进胰高血糖素分泌以及促进尿生成的作用，且用作预防/治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、排尿困难症、胰岛素耐受、不稳定糖尿病、脂性萎缩、胰岛素过敏、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的药物。

另外，本发明的metastin衍生物或其盐或前药具有出色的刺激促性腺激素分泌、刺激性激素分泌、诱导排卵或刺激排卵的活性，且用作低毒性且稳定的药物，例如，用于改善性腺功能的药物，用于预防/治疗激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌等)、不育症、子宫内膜异位症、青春期提早、子宫肌瘤等的药物、用于诱导或刺激排卵的药物、促性腺激素促分泌剂、避孕药、性激素促分泌剂等。

此外，本发明的metastin衍生物或其盐或前药用作用于预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤、孤独症等。

本发明的metastin衍生物或其盐或前药用作用于抑制促性腺激素分泌或抑制性激素分泌的药物；用于下调促性腺激素或性激素的药物；用于下调由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白的药物；用于预防/治疗激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌等；具体地，激素敏感性前列腺癌、激素敏感性乳腺癌等)的药物；用于预防/治疗子宫内膜异位症的药物；用于抑制卵泡成熟的药物；月经周期停止剂；用于治疗子宫肌瘤的药物；用于治疗青春期提早的药物；避孕药等。

另外，本发明的metastin衍生物或其盐或前药用作用于增强免疫的药物(例如，骨髓移植后感染的预防药物、用于癌症的增强免疫的药物，等)；免疫刺激剂(例如，胸腺的再生(regeneration)、胸腺的再增殖(regrowth)、T细胞发育的加强，等)；用于预防/治疗延髓脊髓性肌萎缩(bulbospinal muscularatrophy)的药物；用于保护卵巢的药物；用于预防/治疗良性前列腺增生(BPH)的药物；用于预防/治疗性别认同障碍的药物；或用于体外受精(IVF)的药物。另外，它们也用作用于预防/治疗不育症、性腺功能减退、精子减少、无精子、精液缺乏、精子活力不足或死精症的药物。此外，它们用于激素依赖性疾病(例如，性激素依赖性癌症如前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体瘤等)、前列腺增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、青春期提早、痛经、闭经、经期综合征、多囊卵巢综合征、上述癌症的术后复发、上述癌症的转移、垂体功能减退症、侏儒症(其中生长激素的分泌受到垂体激素分泌过少的影响的情况等)、更年期疾病、不确切的疾病(indefinite complaint)、性激素依赖性疾病如钙磷骨代谢障碍。其也用于避孕(或不育症，当药物停止使用后的反弹作用)等。

此外，metastin本身或DNA编码的metastin等也用作用于抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的药物；用于促性腺激素或抑制性激素的下调药物；用于由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白的下调药物；用于预防/治疗激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌等；具体地，激素敏感性前列腺癌、激素敏感性乳腺癌等)的药物；用于预防/治疗子宫内膜异位症的药物；用于抑制卵泡成熟的药物；月经周期停止剂；用于治疗子宫肌瘤的药物；用于治疗青春期提早的药物；避孕药等。

在上述式中，n表示0或1；W¹表示N、CH或O(条件是当W¹为N或CH时，n表示1，且当W¹为O时，n表示0)；W²表示N或CH；每个Z¹、Z⁵和Z⁷表示氢原子或C_1-3烷基；且每个Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸表示氢原子、O或S。

本文中，当Z²、Z⁴、Z⁶或Z⁸表示氢原子时，由＞C＝Z²、＞C＝Z⁴、＞C＝Z⁶或＞C＝Z⁸显示的部分各自代表结构＞CH₂。

使用的C_1-3烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。

W¹优选为N且W²优选为CH。

Z¹优选为氢原子。

Z²优选为O。

Z⁴优选为O。

Z⁵优选为氢原子。

Z⁶优选为O。

Z⁷优选为氢原子。

Z⁸优选为O。

Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸的优选组合还包括其中Z¹为氢原子以及每个Z⁵和Z⁷表示氢原子或C_1-3烷基且每个Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸表示O或S的情况。

更优选地，Z¹至Z⁸的组合包括：

(a)其中Z¹为氢原子，Z⁵为氢原子，Z⁷为氢原子，Z²为O，Z⁴为O，Z⁶为O和Z⁸为O的情况；

(b)其中Z¹为氢原子，Z⁵为氢原子，Z⁷为氢原子，Z²为O，Z⁴为O，Z⁶为O和Z⁸为S的情况；

(c)其中Z¹为氢原子，Z⁵为氢原子，Z⁷为甲基，Z²为O，Z⁴为O，Z⁶为O和Z⁸为O的情况；等。尤其优选(a)和(b)，更优选(a)。

R¹表示(1)氢原子，(2)C_1-8烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团，(3)环状或链状C_1-10烷基，(4)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(5)任选取代的芳香环状基团；尤其是，(1)氢原子，或(2)C_1-8烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团；优选(1)氢原子，或(2)C_1-8烷基，其被选自下列的取代基所取代：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团；且更优选(2)被任选取代的羟基所取代的C_1-8烷基。

使用的″C_1-8烷基″包括，例如，链状C_1-8烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，环状C_3-8烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。尤其是，C_1-3烷基如甲基、乙基等特别优选。

使用的″任选取代的氨基甲酰基″包括，例如，氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)，二-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)，单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)，单-或二-5-或7-元杂环氨基甲酰基(除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子)(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)等。

使用的″任选取代的羟基″包括，例如，羟基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_6-14芳氧基、任选取代的C_7-16芳烷氧基等。使用的″任选取代的C_1-6烷氧基″、″任选取代的C_6-14芳氧基″和″任选取代的C_7-16芳烷氧基″为在取代基团A中的″任选取代的C_1-6烷氧基″、″任选取代的C_6-14芳氧基″和″任选取代的C_7-16芳烷氧基″所给出的那些基团，其在下面描述。

在″任选取代的芳香环状基团″中使用的″芳香环状基团″包括，例如，芳香烃基、芳香杂环基团、芳香稠环基团、芳香稠合杂环基团等。

使用的″芳香烃基″包括，例如，C_6-14芳基如苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、环辛四烯等。

使用的″芳香杂环基团″包括，例如，5-至14-元，优选5-至10-元，更优选5-或6-元芳香杂环基团，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子。具体实例为噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)等。

使用的″芳香稠环基团″包括C_8-14芳香稠环基团如萘基(例如，1-萘基、2-萘基)，蒽基(例如，2-蒽基、9-蒽基)等。

使用的″芳香稠合杂环基团″包括，例如，5-至14-元(优选5-至10-元)双环或三环芳香杂环基团，其除3-11个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子，或在5-至14-元(优选5-至10-元)环中，从7-至10-元芳香桥连的-杂环中除去任意一个氢原子而形成的单价基团，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子。使用的这些基团的具体实例为喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等。

在″芳香环状基团″中使用的″取代基″包括选自取代基团A中的取代基，其在下面描述。

对于R¹，使用氢原子、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、苄基、4-羟基苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-吲哚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基甲基、苯基、乙酰氧基甲基、甲氧基甲基等；其中，优选的为羟基甲基、1-羟基乙基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚甲基、甲基、异丁基等，更优选，羟基甲基、1-羟基乙基等，且最优选1-羟基乙基。

R²表示(1)氢原子，(2)环状或链状C_1-10烷基，(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(4)C_1-8烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团。其中，优选的为(1)氢原子，(2)环状或链状C_1-10烷基，或(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基。特别地，链状C_1-10烷基或由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基为优选的。

使用的环状C_1-10烷基包括，例如，C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

链状C_1-10烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

使用的由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基包括，例如，C_3-7环烷基-C_1-3烷基如环戊基甲基、环己基甲基等。

R²的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基、苄基、羟基甲基、2-氨基甲酰基乙基、叔-戊基等；其中，优选的为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，更优选，丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基等。

R³表示：

(1)具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基的C_1-8烷基，

(2)具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基的芳烷基，

(3)C_1-4烷基，其具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，以及任选具有其它取代基，所述非芳香环状烃基具有任选取代的碱性基团，或，

(4)C_1-4烷基，其具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，以及任选具有其它取代基，所述非芳香杂环基团具有任选取代的碱性基团；特别优选(1)具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基的C_1-8烷基。

使用的″任选取代的碱性基团″包括，例如，(1)胍基，其任选具有1或2个下列的取代基：C_1-6烷基、C_1-6酰基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)等，(2)氨基，其任选具有1至3个下列的取代基：C_1-6烷基、C_1-6酰基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)等，(3)C_1-6烷基羰基氨基(例如，乙酰氨基)，其任选被胍基取代，所述胍基任选具有1或2个选自下列的取代基：C_1-6烷基、C_1-6酰基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)等，(4)C_1-6烷基羰基氨基(例如，乙酰氨基)，其任选被氨基取代，所述氨基任选具有1至3个选自下列的取代基：C_1-6烷基、C_1-6酰基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)等。其中，优选的为胍基、N-甲基胍基、N，N-二甲基胍基、N，N′-二甲基胍基、N-乙基胍基、N-乙酰基胍基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、氨基乙酰氨基、胍基乙酰氨基、脒基等。

使用的除了″任选取代的碱性基团″外的″其它取代基″包括选在下列所述的取代基团A的取代基。

使用的″C_1-8烷基″的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。

使用的″芳烷基″包括，例如，C_7-16芳烷基诸如苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基等。

使用的″不超过7个碳原子的非芳香环状烃基″包括，例如，C_3-7环烷基诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

使用的″不超过7个碳原子的非芳香杂环基团″包括，例如，5-至10-元非芳香杂环基团，其除1-7个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子等。使用的具体实例为吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫吗啉代等。

使用的″C_1-4烷基″的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

对于R³，使用，例如，(1)3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基)丙基、3-(N，N-二甲基胍基)丙基、3-(N，N′-二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、3-(N-丙基胍基)丙基、3-(N-乙酰基胍基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、2-(N-甲基胍基)乙基、4-氨基丁基、4-(N-甲基氨基)丁基、4-(N，N-二甲基氨基)丁基、3-氨基丙基、2-氨基乙基、氨基甲基、氨基乙酰氨基甲基、胍基乙酰氨基甲基、2-(胍基羰基)乙基，(2)4-胍基苄基、4-氨基苄基，(3)4-胍基环己基甲基、4-氨基环己基甲基，(4)1-脒基哌啶-4-基甲基、4-吡啶基甲基等；其中，优选的为3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基)丙基、3-(N，N-二甲基胍基)丙基、3-(N，N′-二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、3-(N-丙基胍基)丙基、3-(N-乙酰基胍基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、2-(N-甲基胍基)乙基、4-氨基丁基、4-(N-甲基氨基)丁基、4-(N，N-二甲基氨基)丁基、3-氨基丙基、2-氨基乙基、4-氨基苄基、氨基乙酰氨基甲基、胍基乙酰氨基甲基等，特别优选，3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基)丙基、3-(N，N-二甲基胍基)丙基、3-(N，N′-二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、3-(N-乙酰基胍基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、4-氨基丁基等，且最优选，3-胍基丙基和3-(N-甲基胍基)丙基。

R⁴表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；且优选，被选自下列的取代基所取代的C_1-4烷基：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；特别优选为(4)C_1-4烷基，其可任选被包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的任选取代的5-至14-元芳香稠合杂环基团取代。

使用的″C_6-12芳香烃基″包括，例如，单环C_6-12芳香烃基诸如苯基、环辛四烯等。

使用的″包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团″包括，例如，5-至14-元，优选5-至10-元，更优选5-或6-元单环芳香杂环基团，其除1-7个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子。使用的具体实例包括噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)，异噁唑基(例如，3-异噁唑基)等。

使用的″C_8-14芳香稠环基团″包括，例如，萘基(例如，1-萘基、2-萘基)，蒽基(例如，2-蒽基、9-蒽基)等。

使用的″包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团″包括，例如，5-至14-元(优选5-至10-元)双环或三环芳香杂环基团，其除3-11个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子，或在5-至14-元(优选5-至10-元)环中，从7-至10-元芳香桥连-杂环中除去一个任选的氢原子而形成的单价基团，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子。使用的具体实例为喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等。

使用的″不超过7个碳原子的非芳香杂环基团″包括，例如，5-或10-元非芳香杂环基团，其除1-7个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子，如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫吗啉代等。

对于这些″C_6-12芳香烃基″、″包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团″、″C_8-14芳香稠环基团″、″包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团″、″不超过7个碳原子的非芳香环状烃基″和″不超过7个碳原子的非芳香杂环基团″使用的取代基，包括例如，选自下列的取代基：氧代基团、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基等)，硝基、氰基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的C_7-16芳烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、羟基、任选取代的C_6-14芳氧基、任选取代的C_7-16芳烷氧基、巯基、任选取代的C_1-6烷硫基、任选取代的C_6-14芳硫基、任选取代的C_7-16芳烷硫基、任选取代的氨基[氨基、任选取代的单-或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等)、任选取代的单-或二-C_2-6烯基氨基(例如，乙烯基氨基、丙烯基氨基、异丙烯基氨基)、任选取代的C_2-6炔基氨基(例如，2-丁炔-基-氨基、4-戊炔-1-基-氨基、5-己炔-1-基-氨基)，任选取代的单-或二-C_3-8环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)，任选取代的C_6-14芳基-氨基(例如，苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基)，任选取代的C_1-6烷氧基-氨基(例如，甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基、异丙氧基氨基)，甲酰基氨基、任选取代的C_1-6烷基羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、新戊酰基氨基等)，任选取代的C_3-8环烷基羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基等)，任选取代的C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基等)，任选取代的C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基等)，任选取代的C_1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基等)，任选取代的C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨基、1-萘基磺酰基氨基等)]、甲酰基、羧基、任选取代的C_1-6烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)，任选取代的C_3-8环烷基羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、1-甲基-环己基-羰基等)、任选取代的C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、任选取代的C_7-16芳烷基-羰基(例如，苯基乙酰基、3-苯基丙酰基等)、任选取代的5-至7-元杂环羰基，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基、糠酰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)、任选酯化的羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基等)、任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等)、任选取代的C_6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等)、任选取代的C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等)、任选取代的C_1-6烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基等)、任选取代的C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基、萘基羰基氧基等)、任选取代的C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基等)、任选取代的单-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基等)、任选取代的二-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基等)、任选取代的单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基氧基(例如，苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基等)、任选取代的杂环基团、磺基、氨磺酰基、氨亚磺酰基(sulfinamoyl)、氨次磺酰基(sulfenamoyl)，或这些取代基的2或多种(例如，2或3种)的组合等(取代基团A)。在可取代位置上，取代基的数目并不具体限定但这些环可具有1至5，优选1至3个取代基，且当存在两个或多个取代基时，各取代基可以相同或不同。

在取代基团A中″任选酯化的羧基″包括，例如，任选取代的C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔-丁氧羰基等)，任选取代的C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)，任选取代的C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)等。

在取代基团A中的″任选取代的C_1-6烷基″的″C_1-6烷基″包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_2-6烯基″的″C_2-6烯基″包括，例如，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_2-6炔基″的″C_2-6炔基″包括，例如，2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_3-8环烷基″的″C_3-8环烷基″包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_6-14芳基″的″C_6-14芳基″包括，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_7-16芳烷基″的″C_7-16芳烷基″包括，例如，苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_1-6烷氧基″的″C_1-6烷氧基″包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基等

在取代基团A中的″任选取代的C_6-14芳氧基″的″C_6-14芳氧基″包括，例如，苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_7-16芳烷氧基″的″C_7-16芳烷氧基″包括，例如，苄氧基、苯乙氧基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_1-6烷硫基″的″C_1-6烷硫基″包括，例如，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_6-14芳硫基″的″C_6-14芳硫基″包括，例如，苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等。

在取代基团A中的″任选取代的C_7-16芳烷硫基″的″C_7-16芳烷硫基″包括，例如，苄硫基、苯乙基硫基等。

取代基团A中的这些″C_1-6烷氧基-羰基″、″C_1-6烷基″、″C_2-6烯基″、″C_2-6炔基″、″C_1-6烷氧基″、″C_1-6烷硫基″、″C_1-6烷基-氨基″、″C_2-6烯基-氨基″、″C_2-6炔基-氨基″、″C_1-6烷氧基-氨基″、″C_1-6烷基-羰基″、″C_1-6烷基磺酰基″、″C_1-6烷基亚磺酰基″、″C_1-6烷基-羰基氨基″、″C_1-6烷氧基-羰基氨基″、″C_1-6烷基磺酰基氨基″、″C_1-6烷基-羰基氧基″、″C_1-6烷氧基-羰基氧基″、″单-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基″和″二-C_1-6烷基氨基甲酰基氧基″中的取代基包括，例如，1至5个选自下列的取代基，例如，卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、羧基、羟基、氨基、单-或二-C_1-6烷基氨基、单-或二-C_6-14芳基氨基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-羰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、上述任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)、单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)等。

用于取代基团A中的″C_6-14芳氧基-羰基″、″C_7-16芳烷氧基-羰基″、″C_3-8环烷基″、″C_6-14芳基″、″C_7-16芳烷基″、″C_6-14芳氧基″、″C_7-16芳烷氧基″、″C_6-14芳硫基″、″C_7-16芳烷硫基″、″C_3-8环烷基-氨基″、″C_6-14芳基-氨基″、″C_3-8环烷基-羰基″、″C_6-14芳基-羰基″、″C_7-16芳烷基-羰基″、″5-至7-元杂环羰基，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子″、″C_6-14芳基磺酰基″、″C_6-14芳基亚磺酰基″、″C_3-8环烷基-羰基氨基″、″C_6-14芳基-羰基氨基″、″C_6-14芳基磺酰基氨基″、″C_6-14芳基-羰基氧基″和″单-或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基氧基″的取代基包括，例如，1至5个选自下列的取代基，例如，卤素原子、羟基、羧基、硝基、氰基、上述任选取代的C_1-6烷基、上述任选取代的C_2-6烯基、上述任选取代的C_2-6炔基、上述任选取代的C_3-8环烷基、上述任选取代的C_1-6烷氧基、上述任选取代的C_1-6烷硫基、上述任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基、上述任选取代的C_1-6烷基磺酰基、上述任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基、二-C_1-6烷基氨基甲酰基、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基、单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基(除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子等)。

在取代基团A中的″任选取代的杂环基团″包括，例如，5-至14-元(单环、双环或三环)杂环基团，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子，其可任选被选自下列的取代基所取代：卤素原子、羟基、羧基、硝基、氰基、上述任选取代的C_1-6烷基、上述任选取代的C_2-6烯基、上述任选取代的C_2-6炔基、上述任选取代的C_3-8环烷基、上述任选取代的C_6-14芳基、上述任选取代的C_1-6烷氧基、上述任选取代的C_1-6烷硫基、上述任选取代的C_6-14芳硫基、上述任选取代的C_7-16芳烷硫基、上述任选取代的C_1-6烷基亚磺酰基、上述任选取代的C_6-14芳基亚磺酰基、上述任选取代的C_1-6烷基磺酰基、上述任选取代的C_6-14芳基磺酰基、上述任选酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基、单-或二-5-或7-元杂环氨基甲酰基，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子，等等；优选使用(i)5-至14-元(优选地，5-至10-元)芳香杂环基团，(ii)5-至10-元非芳香杂环基团，或(iii)从7-至10-元桥连的-杂环中除去一个任选的氢原子形成的单价基团，等；其中，优选使用的为5-元芳香杂环基团。具体使用的为芳香杂环基团如噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等、非芳香杂环基团诸如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫吗啉代等。

在取代基团A中的″任选取代的氨基甲酰基″包括氨基甲酰基，其可任选被上述任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_6-14芳基、任选取代的杂环等所取代，且具体实例为氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)、C_1-6烷基(C_1-6烷氧基)氨基甲酰基(例如，甲基(甲氧基)氨基甲酰基、乙基(甲氧基)氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)、单-或二-5-至7-元杂环氨基甲酰基(除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子)(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)、5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、六亚甲基亚氨基羰基)等。

在取代基团A中的″任选取代的氨基″包括氨基，其可任选被1或2个选自下列的基团所取代：上述任选取代的C_1-6烷基、上述任选取代的C_2-6烯基、上述任选取代的C_2-6炔基、上述任选取代的C_3-8环烷基、上述任选取代的C_6-14芳基、上述任选取代的C_1-6烷氧基、甲酰基、上述任选取代的C_1-6烷基-羰基、上述任选取代的C_3-8环烷基-羰基、上述任选取代的C_6-14芳基-羰基、上述任选取代的C_1-6烷氧基-羰基、上述任选取代的C_1-6烷基磺酰基、任选取代的C_6-14芳基磺酰基等。

更优选地，用于这些″C_6-12芳香烃基″、″包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团″、″C_8-14芳香稠环基团″、″包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团″、″不超过7个碳原子的非芳香环状烃基″和″不超过7个碳原子的非芳香杂环基团″的取代基为卤素原子、羟基、C_1-6烷氧基、任选卤代C_1-6烷基、任选卤代的C_1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基等。

使用的R⁴的实例包括：

(1)″具有任选取代的C_6-12芳香烃基的C_1-4烷基″如苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3，4-二氟苄基、3，4-二氯苄基、五氟苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、3-三氟甲基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基、苯乙基等；

(2)″具有任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团的C_1-4烷基″如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基等；

(3)″具有任选取代的C_8-14芳香稠环基团的C_1-4烷基″如1-萘基甲基、2-萘基甲基、茚-2-基甲基等；

(4)″具有任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团的C_1-4烷基″如3-吲哚甲基、1-甲酰基吲哚-3-基甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉基甲基等；

(5)″具有任选取代的不超过7个碳原子的非芳香环状烃基的C_1-4烷基″如环己基甲基、环戊基甲基、茚满-2-基甲基等；

(6)″具有任选取代的不超过7个碳原子的非芳香杂环基团的C_1-4烷基″如4-哌啶基甲基、四氢糠基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-3-基、吲哚-3-基等；其中，优选的为苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-羟基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-氰基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基、五氟苄基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-吲哚甲基、1-甲酰基吲哚-3-基甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、环己基甲基、苯乙基等为优选的，特别是苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-羟基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-氰基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基、五氟苄基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-吲哚甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、环己基甲基等，且特别优选3-吲哚甲基。

Q¹表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基(优选地，选自如下所述的选自(1)、(2)和(5)的取代基)所取代：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；使用的这些取代基具有与对于R⁴给出的取代基相同。

使用的Q¹的实例包括：

(1)″具有任选取代的C_6-12芳香烃基的C_1-4烷基″诸如苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3，4-二氟苄基、3，4-二氯苄基、五氟苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基、苯乙基等，

(2)″具有任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团的C_1-4烷基″诸如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基等，

(3)″具有任选取代的C_8-14芳香稠环基团的C_1-4烷基″诸如1-萘基甲基、2-萘基甲基、茚-2-基甲基等，

(4)″具有任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团的C_1-4烷基″诸如3-吲哚甲基、1-甲酰基吲哚-3-基甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉基甲基等，

(5)″具有任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基的C_1-4烷基″诸如环己基甲基、环戊基甲基、茚满-2-基甲基等，

(6)″具有任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团的C_1-4烷基″如3-哌啶基甲基、4-哌啶基甲基、四氢糠基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-3-基、吲哚-3-基等；其中，优选使用的为环己基甲基、苄基、4-氟苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、五氟苄基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-吲哚甲基、3-哌啶基甲基、2-噻吩基甲基等；更优选地，苄基、4-氟苄基、4-吡啶基甲基、环己基甲基、3-哌啶基甲基、2-哌啶基甲基等，且最优选地，苄基和环己基甲基。

Q²表示：(1)CH₂、CO、CS或CH＝CH₂，其可任选被C_0-4烷基取代，该C_0-4烷基任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基、卤素原子和氨基的取代基所取代，(2)NH，其可任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代，或(3)O；其中，优选为(1)任选被1个或2个C_1-4烷基取代的CH₂或CH＝CH₂，该C_1-4烷基可任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基和氨基的取代基所取代。

″C_0-4烷基″用于意指化学键或C_1-4烷基。换句话说，″C₀烷基″是指化学键(例如，化学键″-″)。因此，″被C₀烷基所取代的CH₂(所述C₀烷基被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基和氨基的取代基取代)″表示CH₂被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基和氨基的取代基所取代。

″C_0-4烷基″优选为C_1-4烷基。

使用的″C_1-4烷基″包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

使用的″C_1-3烷氧基″包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

优选的Q²为CH₂、CH(CH₃)、CH(CH₂OH)、C(CH₃)₂、CH₂CH₃、CH(CH₂CH₃)、CH(CH₂NH₂)、CH(CH₂OCH₃)、CH(CH(CH₃)₂)、NH等，更优选，CH₂、CH(CH₃)、CH(CH₂OH)、C(CH₃)₂、CH₂CH₃、CH(CH₂CH₃)、CH(CH₂NH₂)、CH(CH₂OCH₃)和CH(CH(CH₃)₂)。

Y表示：

(2)任选取代的C_6-7芳香烃基；

(4)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香环状烃基；或

(5)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香杂环基团，且当Y为(2)、(3)、(4)或(5)时，Q²可为化学键。

使用的″C_1-6烷基″包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。

Y包括(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂NH-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COO-、-CSO-、-COCH₂-、-CH₂CH₂-或-CH＝CH-，其可任选被选自下列的取代基所取代：C_1-6烷基、羟基和卤素原子，(其中，优选的为下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂NH-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COO-、-CSO-、-COCH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(OH)CH₂-或-CH＝CH-，特别是下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂NH-、-CH₂O-、-COCH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(OH)CH₂-或-CH＝CH-，更优选，下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH＝CH-或-CH₂CH₂-)。

A表示：

(1)被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子；

(2)被氢原子或C_1-3烷基取代的碳原子；

(3)O；或

(4)S。

A优选包括(1)被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子(尤其是，被氢原子取代的氮原子)；(2)被氢原子或C_1-3烷基取代的碳原子(尤其是，被氢原子取代的碳原子)；或(4)S。

A′表示：

(3)O；或

(4)S；

优选A′包括(1)碳原子，其可任选被氢原子、O、S、卤素原子、任选卤代的C_1-3烷基、氨基甲酰基或羟基所取代(尤其是，被氢原子或O取代的碳原子)。

优选V′为由下式表示的基团。

P和P′，其可为相同或不同，各自可通过P和P′或P和Q¹结合在一起形成环，并表示：

(1)氢原子，

(2)从SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列(人metastin的54个氨基酸残基)的第1～第48个氨基酸序列的C-末端连续或不连续结合的任意的氨基酸残基；

(3)由下式表示的基团：

J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(＝Z¹⁰)-

(其中各符号具有如上所述的相同的含义)，

(4)由下式表示的基团：

-J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(＝Z¹⁰)-

(其中各符号具有如上所述的相同的含义)，

(5)由下式表示的基团：

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(＝Z¹⁰)-

(其中各符号具有如上所述的相同的含义)，

(6)由下式表示的基团：

J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(＝Z¹⁰)-

(其中各符号具有如上所述的相同的含义)，或，

(7)由下式表示的基团：J¹-

(其中，J¹具有如上所述的相同的含义)。

使用的″从SEQ ID NO：12表示的氨基酸序列的第1～第48个氨基酸序列的C-末端连续或不连续结合的任意的氨基酸残基″的具体实例，包括：

(1)Asn-

(2)Trp Asn-，

(3)Asn Trp Asn-，

(4)Tyr Asn Trp Asn-，

(5)Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(6)Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(7)Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(8)Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(9)Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(10)Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(11)Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(12)Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(13)Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(14)Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(15)Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(16)Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(17)Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn TrpAsn-，

(18)Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr AsnTrp Asn-，

(19)Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-，

(20)Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro AsnTyr Asn Trp Asn-，

(21)Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu ProAsn Tyr Asn Trp Asn-，

(22)Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu ProAsn Tyr Asn Trp Asn-，

(23)Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys AspLeu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(24)Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu LysAsp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(25)Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu LysAsp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(26)His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg GluLys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(27)Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln ArgGlu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(28)Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val GlnArg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(29)Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu ValGln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(30)Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val LeuVal Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(31)Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala ValLeu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(32)Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly AlaVal Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(33)Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln GlyAla Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(34)Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro GlnGly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(35)Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala ProGln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(36)Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro AlaPro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn TrpAsn-，

(37)Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile ProAla Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr AsnTrp Asn-，

(38)Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln IlePro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-，

(39)Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg GlnIle Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-，

(40)Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser ArgGln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro AsnTyr Asn Trp Asn-，

(41)Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His SerArg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu ProAsn Tyr Asn Trp Asn-，

(42)Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro HisSer Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp LeuPro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(43)Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala ProHis Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys AspLeu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(44)Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser AlaPro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu LysAsp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(45)Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu SerAla Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg GluLys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(46)Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly LeuSer Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln ArgGlu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(47)Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro GlyLeu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val GlnArg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，

(48)Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln ProGly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu ValGln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-，等。

J¹表示(a)氢原子或(b)(i)C_1-20酰基，(ii)C_1-20烷基，(iii)C_6-14芳基，(iv)氨基甲酰基，(v)羧基，(vi)亚磺基或(vii)脒基，(viii)乙醛酰基或(ix)氨基，该基团可任选被含有任选取代的环状基团的取代基所取代；

使用的″环状基团″包括，例如，″任选取代的芳香烃基″、″任选取代的芳香杂环基团″、″任选取代的芳香稠环基团″、″任选取代的芳香稠合杂环基团″、″任选取代的非芳香环状烃基″、″任选取代的非芳香杂环基团″等，且使用的″芳香烃基″、″芳香杂环基团″、″芳香稠环基团″和″芳香稠合杂环基团″的实例与上述给出的那些相同。

使用的″非芳香环状烃基″包括C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

使用的″非芳香杂环基团″包括5-至10-元非芳香杂环基团(其除1-7个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子)，如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)，噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉代、硫吗啉代等。

在″环状基团″上任选存在的取代基包括如上所述的取代基团A相同的取代基。

使用的″C_1-20酰基″包括，例如，甲酰基、C_1-18烷基-羰基(例如，C_1-18烷基-羰基诸如乙酰基、丙酰基、新戊酰基、辛酰基、癸酰基、棕榈酰基等)等。

使用的″C_1-20烷基″包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、三癸基、五癸基等。

使用的″C_6-14芳基″包括，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基等。

(1)C_1-15酰基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括(i)甲酰基，(ii)C_1-14烷基-羰基(例如，C_1-6烷基-羰基诸如乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)，(iii)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、1-甲基环己基羰基等)，(iv)C_3-8环烷基-C_1-6烷基-羰基(例如，环丙基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基等)，(v)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C_6-14芳烷基-羰基(例如，苯基乙酰基、3-苯基丙酰基等)，(vi)5-至7-元单环杂环羰基，且其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基、糠酰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)，(vii)5-至7-元单环杂环，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子、-C_1-6烷基羰基(例如，3-吡啶基乙酰基、4-吡啶基乙酰基、2-噻吩基乙酰基、2-呋喃基乙酰基、吗啉代乙酰基、硫吗啉代乙酰基、哌啶-2-乙酰基、吡咯烷-2-基乙酰基等)，(viii)5-至14-元(优选地，5-至10-元)双环或三环芳香杂环羰基，且其除3-11个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，2-吲哚羰基、3-吲哚羰基、2-喹啉基羰基、1-异喹啉基羰基、2-苯并[b]噻吩基羰基、2-苯并[b]呋喃基羰基等)，(ix)5-至14-元(优选5-至10-元)双环或三环芳香杂环，其除3-11个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子、-C_1-6烷基羰基(例如，2-吲哚乙酰基、3-吲哚乙酰基、2-喹啉基乙酰基、1-异喹啉基乙酰基、2-苯并[b]噻吩基乙酰基、2-苯并[b]呋喃基乙酰基等)等，其中，优选使用的为乙酰基、2-吲哚羰基、3-吲哚羰基、3-吲哚乙酰基、3-吲哚丙酰基、2-二氢吲哚羰基、3-苯基丙酰基、二苯基乙酰基、2-吡啶羰基、3-吡啶羰基、4-吡啶羰基、1-吡啶基乙酰基、2-吡啶乙酰基、3-吡啶乙酰基、4-吡啶乙酰基、3-(1-吡啶基)丙酰基、3-(吡啶-2-基)丙酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、3-(吡啶-4-基)丙酰基、4-咪唑乙酰基、环己烷羰基、1-哌啶乙酰基、1-甲基-1-哌啶子基乙酰基、4-哌啶羰基、2-嘧啶羰基、4-嘧啶羰基、5-嘧啶羰基、2-嘧啶乙酰基、4-嘧啶乙酰基、5-嘧啶乙酰基、3-(嘧啶-2-基)丙酰基、3-(嘧啶-4-基)丙酰基、3-(嘧啶-5-基)丙酰基、丁酰基、己酰基、辛酰基、D-葡糖醛酰基(D-glucuronyl)、氨基-(4-羟基苯基)乙酰基)等。

(2)C_1-20烷基(优选地，C_1-17烷基，更优选，C_1-15烷基)，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括，例如，(i)单-或二-C_1-20烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、三癸基、五癸基)，(ii)单-或二-C_3-8环烷基(例如，环丙基、环戊基等)，(iii)单-或二-C_3-8环烷基-C_1-12(优选地，C_1-9，更优选，C_1-7)烷基(例如，环丙基甲基、环戊基甲基、环己基乙基等)，(iv)单-或二-C_7-20(优选地，C_7-17，更优选C_7-15)芳烷基(例如，苄基、苯乙基等)，(v)单-或二-5-至7-元单环杂环，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子、-C_1-6烷基(例如，3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、糠基等)，(vi)单-或二-5-至14-元(优选地，5-至10-元)双环或三环芳香杂环，其除3-11个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子、-C_1-6烷基(例如，2-吲哚甲基、3-吲哚甲基、3-(吲哚-3-基)丙基、2-喹啉基甲基、1-异喹啉基甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基、2-苯并[b]呋喃基甲基等)等；其中，优选使用甲基、乙基、苄基、3-(吲哚-3-基)丙基等。

(3)C_6-14芳基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括，例如，C_6-14芳基(例如，苯基、萘基、联苯基)，其可任选被下列基团所取代：(i)C_6-14碳环状基团(例如，环烷基、苯基、1-萘基、2-萘基等)，(ii)5-至7-元单环杂环基团，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，3-吡啶基、2-噻吩基等)，(iii)5-至14-元(优选地，5-至10-元)双环或三环芳香杂环基团，其除3-11个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，2-吲哚基、3-吲哚基、2-喹啉基、1-异喹啉基、2-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基等)等。

(4)任选取代的氨基甲酰基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括(i)氨基甲酰基，(ii)单-或二-C_1-15烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基)，(iii)单-或二-C_3-8环烷基氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基等)，(iv)单-或二-C_3-8环烷基-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基甲基氨基甲酰基、环戊基甲基氨基甲酰基、2-环己基乙基氨基甲酰基等)，(v)单-或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基等)、单-或二-C_6-14芳烷基-氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基等)，(vi)单-或二-5-至7-元单环杂环氨基甲酰基，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，3-吡啶氨基甲酰基、2-噻吩氨基甲酰基、哌啶-3-基氨基甲酰基等)，(vii)单-或二-5-至7-元单环杂环，其除碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子、-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，3-吡啶基甲基氨基甲酰基、2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰基、2-(哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基等)，(viii)单-或二-5-至14-元(优选地，5-至10-元)双环或三环芳香杂环氨基甲酰基，其除3-11个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，4-吲哚氨基甲酰基、5-吲哚氨基甲酰基、3-喹啉基氨基甲酰基、5-喹啉基氨基甲酰基等)，(ix)单-或二-5-至14-元(优选地，5-至10-元)双环或三环芳香杂环-C_1-6烷基羰基，其除3-11个碳原子外含有1或2种选自氮、硫和氧原子的1-4个杂原子(例如，苯并咪唑-2-基甲基氨基甲酰基、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基等)，(x)5-至7-元环状氨基甲酰基(例如，1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、六亚甲基亚氨基羰基等)，(xi)C_1-15酰基氨基甲酰基(在此使用的C_1-15酰基具有与″C_1-15酰基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_1-15酰基″相同的意义)，(xii)C_1-15烷基氨基氨基甲酰基(在此使用的C_1-15烷基具有与″C_1-15烷基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_1-15烷基″相同的意义)，(xiii)C_6-14芳基氨基氨基甲酰基(在此使用的C_6-14芳基具有与″C_6-14芳基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″相同的意义)等；其中，优选使用2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基等。

(5)羧基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括(i)C_1-15烷氧基羰基(在此使用的C_1-15烷基具有与″C_1-15烷基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_1-15烷基″相同的意义，例如，叔丁基氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧羰基)，(ii)C_6-14芳氧基羰基(在此使用C_6-14芳基具有与″C_6-14芳基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_6-14芳基″相同的意义，例如，苯氧基羰基)等。

(6)亚磺基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括(i)C_1-15烷基磺酰基(在此使用的C_1-15烷基具有与″C_1-15烷基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_1-15烷基″相同的意义，例如，苄基磺酰基)，(ii)C_6-14芳基磺酰基(在此使用的C_6-14芳基具有与″C_6-14芳基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_6-14芳基″相同的意义，例如，对甲苯磺酰基)等。

(7)脒基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括(i)脒基，(ii)C_1-15烷基脒基(在此使用的C_1-15烷基具有与″C_1-15烷基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_1-15烷基″相同的意义，例如，N-甲基脒基)，(iii)C_1-15酰基脒基(在此使用的C_1-15酰基具有与″C_1-15酰基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_1-15酰基″相同的意义，例如，N-乙酰基脒基)等。

(8)乙醛酰基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括(i)C_1-15烷基草酰基(在此使用的C_1-15烷基具有与″C_1-15烷基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_1-15烷基″相同的意义，例如，乙基草酰基)，(ii)C_6-14芳基草酰基(在此使用的C_6-14芳基具有与″C_6-14芳基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_6-14芳基″相同的意义，例如，苯基草酰基)等。

(9)氨基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代，包括(i)C_1-15烷基氨基(在此使用的C_1-15烷基具有与″C_1-15烷基，其可任选被含有环状基团的取代基所取代″中的″C_1-15烷基″相同的意义)。

在上述那些基团中，使用的J¹的优选实例包括氢原子、甲酰基、乙酰基、3-吲哚羰基、3-(吲哚-3-基)丙酰基、3-苯基丙酰基、二苯基乙酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、4-咪唑乙酰基、环己烷羰基、1-哌啶乙酰基、1-甲基-1-哌啶子基乙酰基、4-哌啶羰基、己酰基、氨基-(4-羟基苯基)乙酰基、D-葡糖醛酰基、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲氧羰基、脒基、4-胍基甲基苯甲酰基、苯甲酰基、3-吲哚乙酰基、苄氧基羰基、对甲苯磺酰基、苯基、苄基、苯乙基、3-吡啶羰基、2-吡啶羰基、4-吡啶羰基、丙酰基、异丁酰基、苯基乙酰基、2-甲基烟酰基、5-甲基烟酰基、6-甲基烟酰基、吡嗪羰基、环丙烷羰基、三氟乙酰基、(R)-3-羟基-2-甲基丙酰基、2-羟基异丁酰基、3-呋喃羰基、吡咯-2-羰基、4-咪唑羰基、6-羟基烟酰基、6-氯烟酰基、6-(三氟甲基)烟酰基、二甲基氨基甲酰基、1-氮杂环丁烷羰基、2-氮杂环丁烷羰基、4-氨基苯甲酰基、4-氨基甲基苯甲酰基、吡咯-3-羰基、嘧啶-4-羰基、嘧啶-2-羰基、哒嗪-4-羰基、6-氨基己酰基、甘氨酰基、甘氨酰基甘氨酰基、甘氨酰基甘氨酰基甘氨酰基、丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基、丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基甘氨酰基甘氨酰基、乙酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酰基、乙酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基、乙酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基、D-精氨酰基甘氨酰基、D-精氨酰基甘氨酰基甘氨酰基、D-精氨酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酰基、D-精氨酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基、D-精氨酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基、乙酰基-D-精氨酰基甘氨酰基、乙酰基-D-精氨酰基甘氨酰基甘氨酰基、乙酰基-D-精氨酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酰基、乙酰基-D-精氨酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基、乙酰基-D-精氨酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基丙氨酰基、环丙烷羰基、环戊烷羰基、环丁烷羰基、环己烷羰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、精氨酰基、精氨酰基精氨酰基、6-(精氨酰基氨基)己酰基、6-(D-精氨酰基氨基)己酰基、6-(D-精氨酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、3-(D-精氨酰基氨基)丙酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、4-(D-精氨酰基-D-精氨酰基氨基)丁酰基、4-(D-精氨酰基-D-精氨酰基-D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、丁酰基、甲基、己二酰基、焦谷氨酰基、乙醇酰基等；其中，优选的为氢原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基、3-吲哚羰基、3-(吲哚-3-基)丙酰基、3-苯基丙酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、4-咪唑乙酰基、环己烷羰基、己酰基、氨基-(4-羟基苯基)乙酰基、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基、9-芴基甲氧羰基、脒基、4-胍基甲基苯甲酰基、苯甲酰基、3-吲哚乙酰基、苄基、苯乙基、3-吡啶羰基、2-吡啶羰基、4-吡啶羰基、异丁酰基、苯基乙酰基、6-甲基烟酰基、吡嗪羰基、环丙烷羰基、三氟乙酰基、(R)-3-羟基-2-甲基丙酰基、2-羟基异丁酰基、3-呋喃羰基、吡咯-2-羰基、4-咪唑羰基、6-羟基烟酰基、6-氯烟酰基、6-(三氟甲基)烟酰基、二甲基氨基甲酰基、1-氮杂环丁烷羰基、4-氨基苯甲酰基、4-氨基甲基苯甲酰基、吡咯-3-羰基、嘧啶-4-羰基、嘧啶-2-羰基、哒嗪-4-羰基、6-氨基己酰基、环丙烷羰基、2-萘甲酰基、精氨酰基、6-(精氨酰基氨基)己酰基、6-(D-精氨酰基氨基)己酰基、6-(D-精氨酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、3-(D-精氨酰基氨基)丙酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、4-(D-精氨酰基-D-精氨酰基氨基)丁酰基、4-(D-精氨酰基-D-精氨酰基-D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、丁酰基、己二酰基、焦谷氨酰基等，且特别优选乙酰基。

J²表示(1)任选被C_1-6烷基取代的NH，(2)任选被C_1-6烷基取代的CH₂，(3)O或(4)S。

使用的″C_1-6烷基″包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。

优选地，J²为NH。

每个J³至J¹²表示氢原子或C_1-3烷基。

使用的″C_1-3烷基″包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。

优选地，J³为氢原子。

优选地，J⁴为氢原子。

优选地，J⁵为氢原子。

优选地，J⁶为氢原子。

优选地，J⁷为氢原子。

优选地，J⁸为氢原子。

优选地，J⁹为氢原子。

优选地，J¹⁰为氢原子。

优选地，J¹¹为氢原子。

优选地，J¹²为氢原子。

每个Q³至Q¹²表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，

(7)任选取代的氨基；

(8)任选取代的胍基；

(9)任选取代的羟基；

(10)任选取代的羧基；

(11)任选取代的氨基甲酰基；和，

(12)任选取代的巯基；

或氢原子。

特别优选Q³至Q⁹为具有选自下列取代基的C_1-4烷基：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，

(7)任选取代的氨基；

(8)任选取代的胍基；

(9)任选取代的羟基；

(10)任选取代的羧基；

(11)任选取代的氨基甲酰基；和，

(12)任选取代的巯基，

或氢原子。

使用的″任选取代的C_6-12芳香烃基″、″任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团″、″任选取代的C_8-14芳香稠环基团″、″任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团″、″任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基″和″任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团″与上面给出的那些相同。

(1)作为具有任选取代的C_6-12芳香烃基的C_1-4烷基，使用的是，例如，苄基、4-羟基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氨基苄基等。

(2)作为具有任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团的C_1-4烷基，使用的是，例如，2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-咪唑甲基等。

(3)作为具有任选取代的C_8-14芳香稠环基团的C_1-4烷基，使用的是，例如，1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

(4)作为具有任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团的C_1-4烷基，使用的是，例如，3-吲哚甲基、1-甲酰基吲哚-3-基甲基、2-喹啉基甲基等。

(5)作为具有任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基的C_1-4烷基，使用的是，例如，环己基甲基等。

(6)作为具有任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团的C_1-4烷基，使用的是，例如，哌啶-1-基甲基等。

(7)作为具有任选取代的氨基的C_1-4烷基，使用的是，例如，2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、4-乙酰氨基丁基等。

(8)作为具有任选取代的胍基的C_1-4烷基，使用的是，例如，3-胍基丙基、3-(N-甲苯磺酰基)胍基丙基等。

(9)作为具有任选取代的羟基的C_1-4烷基，使用的是，例如，羟基甲基、1-羟基乙基、苄氧基甲基等。

(10)作为具有任选取代的羧基的C_1-4烷基，使用的是，例如，羧基甲基、2-羧基乙基、苄氧基羰基甲基等。

(11)作为具有任选取代的氨基甲酰基的C_1-4烷基，使用的是，例如，氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、呫吨基氨基甲酰基等。

(12)作为具有任选取代的巯基的C_1-4烷基，使用的是，例如，巯基甲基、2-(甲基巯基)乙基等。

(13)作为未取代的C_1-4烷基，使用的是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

使用的Q³的优选实例包括氢原子、4-羟基苄基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、甲基、异丁基、羟基甲基、羧基甲基、4-氨基丁基等，特别优选地，4-羟基苄基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基等。

使用的Q⁴的优选实例包括氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、4-羟基苄基、4-咪唑甲基、异丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、羧基甲基、4-氨基丁基等，特别优选，氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、4-羟基苄基等。

使用的Q⁵的优选实例包括苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氨基苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-吲哚甲基、1-甲酰基吲哚-3-基甲基、2-喹啉基甲基、环己基甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、羧基甲基、4-氨基丁基等，特别优选，苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氨基苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-吲哚甲基、2-喹啉基甲基、环己基甲基、1-羟基乙基、异丙基、异丁基、仲丁基等。

使用的Q⁶的优选实例为甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基等，特别优选，氨基甲酰基甲基等。

使用的Q⁷的优选实例为4-羟基苄基、氨基甲酰基甲基、3-吡啶基甲基、甲基、异丁基、苄基、4-氨基丁基、3-吲哚甲基等，特别优选，4-羟基苄基等。

使用的Q⁸的优选实例包括苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-萘基甲基、3-吲哚甲基、羟基甲基、环己基甲基、仲丁基、1-羟基乙基、甲基、甲基、异丁基、4-氨基丁基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等，更优选，4-吡啶基甲基、3-吲哚甲基、2-羧基乙基、仲丁基，且特别优选，2-羧基乙基。

使用的Q⁹的优选实例包括氢原子、甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、脲基甲基、乙酰氨基甲基、二乙基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基等，特别优选，氨基甲酰基甲基、脲基甲基等。

使用的Q¹⁰的优选实例包括4-羟基苄基、3-吲哚甲基、甲基、1-羟基乙基、3-胍基丙基等，特别优选地，3-吲哚甲基等。

使用的Q¹¹的优选实例包括氨基甲酰基甲基等。

使用的Q¹²的优选实例包括甲基、氨基甲酰基甲基等，特别优选，氨基甲酰基甲基等。

每个Y¹至Y³表示下式表示的基团：-CON(J¹³)-、-CSN(J¹³)-、-C(J¹⁴)N(J¹³)-或-N(J¹³)CO-(其中每个J¹³和J¹⁴表示氢原子或C_1-3烷基)。

作为由J¹³和J¹⁴表示的C_1-3烷基，使用甲基、乙基、丙基或异丙基。

J¹³优选为氢原子。

J¹⁴优选为氢原子。

Y¹优选为下式表示的基团；-CONH-或-CH₂NH-等。

Y²优选为下式表示的基团；-CONH-或-CH₂NH-等，特别优选下式表示的基团；-COCN-。

Y³优选为下式表示的基团；-CONH-等。

J³和Q³、J⁴和Q⁴、J⁵和Q⁵、J⁶和Q⁶、J⁷和Q⁷、J⁸和Q⁸、J⁹和Q⁹、J¹⁰和Q¹⁰、J¹¹和Q¹¹，和J¹²和Q¹²可以结合在一起形成环。在此情况下，C(J³)(Q³)，C(J⁴)(Q⁴)，C(J⁵)(Q⁵)，C(J⁶)(Q⁶)，C(J⁷)(Q⁷)，C(J⁸)(Q⁸)，C(J⁹)(Q⁹)，C(J¹⁰)(Q¹⁰)，C(J¹¹)(Q¹¹)或C(J¹²)(Q¹²)可以形成，例如，环戊烷、环己烷、哌啶等。

Z¹和R¹、J²和Q³、Y¹和Q⁴、Y²和Q⁵、Y³和Q⁶、J²和Q⁷、Y²和Q⁸、Y³和Q⁹、J²和Q¹⁰、Y³和Q¹¹，和J²和Q¹²(优选地，J²和Q³、Y¹和Q⁴、Y²和Q⁵、Y³和Q⁶、J²和Q⁷、Y²和Q⁸、Y³和Q⁹、J²和Q¹⁰、Y³和Q¹¹，和J²和Q¹²)可以结合在一起形成环。同样，该形成的环可以被取代或形成稠环。

当Z¹和R¹、J²和Q³、J²和Q⁷、J²和Q¹⁰或J²和Q¹²形成环时，该环表示为Z¹-N-CH-R¹、J²-C(J³)(Q³)、J²-C(J⁷)(Q⁷)、J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)或J²-C(J¹²)(Q¹²)，其包括，例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或噻唑烷。同样，形成的环可以被取代或可形成稠环。作为Z¹-N-CH-R¹，优选使用氮杂环丁烷、吡咯烷、4-羟基吡咯烷、哌啶等。

当Y¹和Q⁴、Y²和Q⁵、Y³和Q⁶、Y²和Q⁸、Y³和Q⁹或Y³和Q¹¹形成环时，该环表示为Y¹C(J⁴)(Q⁴)、Y²C(J⁵)(Q⁵)、Y³C(J⁶)(Q⁶)、Y²C(J⁸)(Q⁸)、Y³C(J⁹)(Q⁹)或Y³C(J¹¹)(Q¹¹)，且包括，例如，吡咯烷-2-羰基、哌啶-2-羰基或噻唑烷-4-羰基。同样，形成的环可以被取代或可形成稠环。

当Y²和Q结合一起形成环时，优选形成由Y²C(J⁸)(Q⁸)表示的吡咯烷-2-羰基。

Z¹⁰表示氢原子、O或S；其中优选O和S，特别优选O。

由下式表示的基团的优选实例：

包括：

Tyr Asn Trp Asn-，

Tyr Asn Trp D-Asn-，

Tyr Asn D-Trp Asn-，

Tyr D-Asn Trp Asn-，

D-Tyr Asn Trp Asn-，

Tyr Lys Trp Asn-，

Tyr Asp Trp Asn-，

Tyr Tyr Trp Asn-，

Tyr Leu Trp Asn-，

Tyr Asn Ala Asn-，

Tyr Asn Leu Asn-，

Tyr Asn Ser Asn-，

Tyr Asn Asp Asn-，

Tyr Asn Lys Asn-，

Ala Asn Trp Asn-，

Leu Asn Trp Asn-，

Ser Asn Trp Asn-，

Asp Asn Trp Asn-，

Lys Asn Trp Asn-，

Tyr Asn Trp(For)Asn-，

D-Tyr Asn D-Trp Asn-，

D-Tyr Asn Ala Asn-，

D-Tyr Asn Ser Asn-，

D-Tyr Asn Cha Asn-，

D-Tyr Asn Thr Asn-，

D-Tyr Asn Ile Asn-，

D-Tyr Gln Trp Asn-，

D-Tyr Thr Trp Asn-，

D-Tyr Asn Val Asn-，

D-Tyr D-Asn Trp Asn-，

D-Tyr D-Asn D-Trp Asn-，

D-Tyr Asn Phe Asn-，

D-Tyr Asn Nal(1)Asn-，

D-Tyr Asn Nal(2)Asn-，

D-Tyr Asn Phe(2Cl)Asn-，

D-Tyr Asn Phe(3Cl)Asn-，

D-Tyr Asn Phe(4Cl)Asn-，

D-Tyr Asn Phe(4NH₂)Asn-，

D-Tyr Asn Pya(3)Asn-，

D-Tyr D-Asn Phe Asn-，

D-Tyr D-Asn Cha Asn-，

D-Tyr D-Asn Thr Asn-，

D-Tyr Asn Pya(2)Asn-，

D-Tyr Asn Pya(4)Asn-，

D-Tyr D-Ser Trp Asn-，

D-Tyr D-His Trp Asn-，

D-Pya(3)D-Asn Cha Asn-，

D-Pya(3)D-Tyr Cha Asn-，

TyrΨ(CH₂NH)Asn Trp Asn-，

D-Tyr AsnΨ(CH₂NH)Trp Asn-，

TyrΨ(CH₂NH)Asn D-Trp Asn-，

D-Tyr Asn Ala(2-Qui)Asn-，

D-Tyr Asn D-Pya(4)Asn-，

D-Tyr D-Asn Pya(4)Asn-，

Tyr D-Asn Cha Asn-，

Dap D-Tyr Asn Trp Asn-

Arg D-Tyr D-Pya(4)Asn-

Arg Arg D-Tyr D-Pya(4)Asn-

Arg Acp D-Tyr D-Pya(4)Asn-

D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-

D-Dap Acp D-Tyr D-Trp Asn-

D-Nle Acp D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg β-Ala D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg D-Arg D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-

Gly D-Tyr D-Trp Asn-

Ac Gly D-Tyr D-Trp Asn-

D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-

pGlu D-Tyr D-Trp Asn-

Tyr D-Tyr D-Trp Asn-

Ac Tyr D-Tyr D-Trp Asn-等。

由下式表示的基团的优选实例：

J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(＝Z¹⁰)-

包括：

Fmoc Asn Trp Asn-，

D-Asn Trp Asn-，

D-Tyr Trp Asn-，

D-Tyr D-Trp Asn-，

D-Tyr Ser Asn-，

D-Tyr Thr Asn-，

D-Tyr Ile Asn-，

D-Tyr Phe Asn-，

D-Tyr Nal(2)Asn-，

D-Pya(3)Phe Asn-，

D-Pya(3)Trp Asn-，

D-Tyr D-Pya(4)Asn-，

D-Asn Cha Asn-

D-Tyr D-Pya(4)Ala-

D-Tyr D-Pya(4)Thr-

D-Tyr Pya(4)Ala-

D-Tyr D-Trp Ala-

D-Tyr D-Trp Abu-

D-Tyr D-Phe Ala-6-氨基己酰基-

D-Tyr D-Pya(4)Asn-

Ac D-Tyr D-Pya(4)Asn-

苯甲酰基D-Tyr D-Trp Asn-

环丙烷羰基D-Tyr D-Trp Asn-

丁酰基D-Tyr D-Trp Asn-

Me D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Tyr D-Trp Gln-

Ac D-Tyr D-Trp Ser-

Ac D-Tyr D-Trp Thr-

Ac D-Tyr D-Trp Alb-

Ac D-Tyr D-Trp Dap(Ac)-

Ac D-Tyr D-Trp Dap(For)-

Ac D-Tyr Trp Asn-

Ac D-NMeTyr D-Trp Asn-

For D-Tyr D-Trp Asn-

丙酰基D-Tyr D-Trp Asn-

脒基D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Ala D-Trp Asn-

Ac D-Leu D-Trp Asn-

Ac D-Phe D-Trp Asn-

Ac D-Nal(1)D-Trp Asn-

Ac D-Nal(2)D-Trp Asn-

Ac D-Lys D-Trp Asn-

Ac D-Glu D-Trp Asn-

Ac D-Tyr D-Ala Asn-

Ac D-Tyr D-Leu Asn-

Ac D-Tyr D-Phe Asn-

Ac D-Tyr D-Thr Asn-

Ac D-Tyr D-Lys Asn-

Ac D-Tyr D-Glu Asn-

Ac D-Tyr D-Trp Asp-

Ac D-Tyr D-Trp D-Asn-

Ac D-Tyr D-Trp NMeAsn-

Ac D-Tyr Pro Asn-

Ac D-Tyr D-Pya(2)Asn-

Ac D-Tyr D-Pya(3)Asn-

Ac D-Tyr D-Pro Asn-

Ac D-Tyr Tic Asn-

Ac Tyr Trp Asn-

Ac D-Tyr NMMeTrp Asn-

乙醇酰基D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Tyr D-Trp Gly-

Ac D-Tyr D-Trp Dap-

Ac D-Tyr D-Trp Asp(NHMe)-

Ac D-Tyr D-Trp Asp(NMe₂)-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-

Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-

Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-

Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-

Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-

Ac-D-Tyr-D-His-Asn-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-

Ac-D-Tyr-Ala-Asn-

Ac-D-Tyr-Leu-Asn-

Ac-D-Tyr-Ser-Asn-

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-

Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-

Ac-D-Tyr-Orn-Asn-

Ac-D-Tyr-Thr-Asn-

Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-

Ac-D-Tyr-Tyr(PO₃H₂)-Asn-

乙醇酰基-D-Tyr-Hyp-Asn-

Ac-D-Tyr-Pro(4NH₂)-Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-

Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-

Ac-D-Tyr-Hyp-His-

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-

Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-

Ac-D-Tyr-Aad-Asn-

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-

等；

下列基团特别优选：

Ac D-Tyr Hyp Asn-

Ac D-Tyr Glu Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-

由下式表示的基团的优选实例：

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(＝Z¹⁰)-

包括：

Fmoc Trp Asn-，

Boc Tyr Asn-，

Tyr Asn-，

D-Trp Asn-，

Ac Trp Asn-，

脒基Trp Asn-，

Ac Ala Asn-，

Ac Arg Asn-，

Ac Thr Asn-

D-Tyr D-Pya(4)-

3-(4-羟基苯基)丙酰基D-Trp Asn-

D-Trp Asn-

Ac D-Trp Asn-

己酰基D-Trp Asn-

环己烷羰基D-Trp Asn-

苯甲酰基D-Trp Asn-

3-吡啶丙酰基D-Trp Asn-

己二酰基D-Trp Asn-

6-氨基己酰基D-Trp Asn-

脒基D-Trp Asn-

乙醇酰基D-Trp Asn-

等。

由下式表示的基团的优选实例：

J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(＝Z¹⁰)-

包括：

Fmoc Asn-，

3-(吲哚-3-基)丙酰基Asn-，

3-吲哚羰基Asn-，

3-吲哚乙酰基Asn-，

4-(吲哚-3-基)丁酰基Asn-，

二苯基乙酰基Asn-，

己酰基Asn-，

环己烷羰基Asn-，

2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基Asn-，

3-(3-吡啶基)丙酰基Asn-，

4-咪唑乙酰基Asn-，

哌啶羰基Asn-，

1-哌啶乙酰基Asn-，

1-甲基-1-哌啶子基乙酰基Asn-，

1-吡啶基乙酰基Asn-，

D-葡糖醛酰基(Glucronyl)Asn-

3-苯基丙酰基Asn-

3-苯基丙酰基Ala-

苯甲酰基Asn-

Ac Asn-

环丙烷羰基Asn-

2-萘甲酰基Asn-等。

由式J^1-表示的基团的优选实例包括：

氢原子

GuAmb-

3-(3-吲哚基)丙酰基-

3-(3-吡啶基)丙酰基-

苯甲酰基-

吲哚-3-羰基-

吲哚-3-乙酰基-

Ac-

己酰基-

Z-

Tos-

3-苯基丙酰基-

2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-

苄基-

苯乙基-

2-吡啶羰基-

4-吡啶羰基-

丙酰基-

异丁酰基-

环己烷羰基-

苯基乙酰基-

2-甲基烟酰基-

5-甲基烟酰基-

6-甲基烟酰基-

吡嗪羰基-

环丙烷羰基-

三氟乙酰基-

(R)-3-羟基-2-甲基丙酰基

2-羟基异丁酰基-

3-呋喃羰基-

吡咯-2-羰基-

4-咪唑羰基-

6-羟基烟酰基-

6-氯烟酰基-

6-(三氟甲基)烟酰基-

二甲基氨基甲酰基-

1-氮杂环丁烷羰基-

2-氮杂环丁烷羰基-

4-氨基苯甲酰基-

4-氨基甲基苯甲酰基-

吡咯-3-羰基-

嘧啶-4-羰基-

嘧啶-2-羰基-

哒嗪-4-羰基-

4-[双-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基-等。

本发明，优选的P为Ac-D-Tyr-Hyp-Asn、Ac-D-Tyr-Glu-Asn或Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-。

本发明的metastin衍生物或其盐为由上述式I表示的优选化合物或其盐，其中：

Z¹、Z⁵和Z⁷各自表示氢原子；

Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸各自表示O；

R¹表示(2)任选被任选取代的羟基所取代的C_1-8烷基；

R⁴表示(4)C_1-4烷基，其可任选被包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的任选取代的5-至14-元芳香稠合杂环基团取代；

A表示(1)被氢原子取代的氮原子，(2)被氢原子取代的碳原子；

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子；

Y表示(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH＝CH-或-CH₂CH₂-，上述基团可任选被选自C_1-6烷基、羟基或卤素原子的取代基所取代。

更优选地，本发明的metastin衍生物或其盐为由下式表示的化合物或其盐：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

其中：

XX0表示甲酰基、C_1-20烷酰基、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基(pyroglutamyl)、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基或6-氨基己酰基；

XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；

XX5表示Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、Dap或D-Thr(更优选地，Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala或D-Thr)；

T表示由下式II表示的基团：

其中：

Z⁴表示氢原子、O或S；

R²表示(1)氢原子，(2)环状或链状C_1-10烷基，(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(4)C_1-8烷基，其任选被选自下列的取代基所取代：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团。

Q¹表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团，(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团：

A表示：

(1)被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子；

(2)被氢原子或C_1-3烷基取代的碳原子；

(3)O；或

(4)S；

A′表示：

(3)O；或

(4)S；

Q²表示：

(1)CH₂或CH＝CH₂，其可任选被C_0-4烷基取代，该C_0-4烷基任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基和氨基的取代基所取代；

(2)NH，其可任选被C_1-4烷基所取代，所述C_1-4烷基任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代；或，

(3)O；

Y表示：

(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-CH₂NH-、-NHCO-、-CH₂O-、-COCH₂-、-CH₂S-、-CSCH₂-、-CH₂SO-、-CH₂SO₂-、-COO-、-CSO-、-CH₂CH₂-或-CH＝CH-，其可任选被选自C_1-6烷基、羟基和卤素原子的取代基取代；

(2)任选取代的C_6-7芳香烃基；

(3)任选取代的包含1-5个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元芳香杂环基团：

(4)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香环状烃基；或

在Y-Q²、Q²A′和A′-A之间的键各自独立地表示单键或双键；

XX9表示Arg、Orn、Arg(Me)或Arg(asymMe₂)；和，

条件是下列化合物从这些化合物中排除：

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，和，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂。

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

其中：

XX0表示甲酰基、C_1-6烷酰基或乙醇酰基；

XX2表示D-Tyr或化学键；

XX3表示Aze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)，Tyr(PO₃H₂)，Pro(4F)或Hyp(Bzl)；

XX4表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Ser或Thr；

T表示由上述式II表示的基团；

Z⁴表示O；

A表示(1)被氢原子取代的氮原子，(2)被氢原子取代的碳原子；

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子，

Y表示(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH₂CH₂-、CSNH-、-NHCO-或-CH＝CH-，上述基团可任选被选自C_1-6烷基、羟基和卤素原子的取代基所取代；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和，

XX10表示Phe或Trp。

特别优选的本发明的metastin衍生物或其盐为由下式表示的化合物或其盐：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

其中：

XX0表示C_1-12烷酰基；

XX2表示D-Tyr；

XX3表示Hyp、Pro(4F)或Glu；

XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Thr；

T表示由上述式II表示的基团；

Z⁴表示O；

Q¹表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代(1)：任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，和，(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基；

A表示(1)被氢原子取代的氮原子，(2)被氢原子取代的碳原子；

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子；

Y表示(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH＝CH-或-CH₂CH₂-，上述基团可任选被C_1-6烷基、羟基或卤素原子取代；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和，

XX10表示Trp。

在本发明中，Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂(SEQ IDNO：16)称为metastin 10(Metastin10)，即MS10。

在后面描述的实施例中，MS10中N-端Tyr和C-端Phe分别位于1-位和10-位。

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

例如，化合物编号796(实施例1)：

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Arg(Me)9，Trp 10]MS10是指其中N-端Tyr(1-位)被去除，2-位的Asn被D-Tyr替代，3-位的Trp被Hyp替代，5-位的Ser被Thr替代，9-位的Arg被Arg(Me)替代，C-端(10-位)被Trp替代，和2-位D-Tyr上的氨基被修饰为Ac。

在式″XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂″中的XX0、XX2、XX3、XX4、XX5、T、XX9、XX10和NH₂之间的化学键″-″分别具有下列意义。

式″XX0-XX1″中的化学键″-″是指由XX0表示的基团和XX2中含有的氨基(α-氨基)之间的键。更具体地，″XX0-XX1″表示XX2中含有的氨基(NH₂)中的氢原子被由XX0表示的基团所替代。

式″XX2-XX3″中的化学键″-″是指含于XX2的羧基(α-羧基)通过酰胺键与XX3的氨基(α-氨基)连接。同样，式″XX3-XX4″、″XX4-XX5″和″XX9-XX10″中的化学键″-″具有与上述相同的意义。

式″XX5-T″中的化学键″-″表示XX5中的羧基(α-羧基)与由T表示的基团之间的键。更具体地，含于XX5的羧基(-COOH)中的-OH被由T表示的基团所替代。

式″T-XX9″中的化学键″-″表示由T表示的基团与XX9的氨基(α-氨基)之间的键。更具体地，含于XX9的氨基(NH₂)中的氢原子被由T表示的基团所替代。

式″XX10-NH₂″中的化学键″-″表示含于XX10的羧基(α-羧基)与-NH₂之间的键。更具体地，含于XX10的羧基(-COOH)中的-OH被-NH₂替代。

当XX2或/和XX3表示化学键″-″时，这些化学键″-″具有与上述相同的意义。

这些化学键的具体实例包括由后述表1中显示的结构式表示的键，等。

本发明的metastin衍生物，优选使用上述基团任选组合的所有化合物。其中，优选下列化合物。

MS10：Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

(化合物编号796)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

(化合物编号803)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Ala7，Arg(Me)9，Trp10]MS 10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号804)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Ser7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号811)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Aib7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号818)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Abu7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号822)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号823)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Ala7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号827)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Dap7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号828)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Ser(Me)7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号834)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(CH₂O)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号839)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Pya(2)6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号847)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Val7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号848)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Pya(3)6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号849)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Pya(4)6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号850)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(CH₂CH₂)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号851)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(COCH₂)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(COCH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号852)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号853)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Cha6，Arg(Me)9，Trp10]MS 10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号854)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ(CH₂NH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号855)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Ala(cPr)6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号857)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ((S)CHOH-CH₂)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号858)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ((S)CHOH-(E)CH＝)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-(E)CH＝)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号859)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ((E)CH＝CH)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((E)CH＝CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号866)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ((R)CHOH-(E)CH＝)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-(E)CH＝)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号867)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ((R)CHOH-CH₂)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号869)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，αMePhe6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号871)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(2Me)6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号873)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(3Me)6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号875)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe(4Me)6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号885)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号892)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号893)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号894)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号895)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号902)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号903)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号904)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号905)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号906)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号907)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号908)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Alb4，Thr5，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号909)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Asp3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号910)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Aad3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号911)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Lys3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号912)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Aib3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号913)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Gln4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号914)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Cit4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号915)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Glu4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号916)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号917)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Ser(Me)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号918)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Nva8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号919)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Nal(2)6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号920)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Ser(Me)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号921)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Nva8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号923)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Cha6，Ser(Me)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号924)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Cha6，Nva8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号925)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg-Trp-NH₂

(化合物编号926)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg-Trp-NH₂

(化合物编号927)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg-Trp-NH₂

(化合物编号929)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ(CH₂S)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号931)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Gly7Ψ(CH₂S)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号932)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Nle8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号933)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Leu(Me)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号934)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号940)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂

(化合物编号942)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Glu3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂

(化合物编号944)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(CH₂S)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号945)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Ala(cBu)6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号946)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Ala(cBu)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号947)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Ala5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号948)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Ser5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号949)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Gly5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号951)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Dap5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号952)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂

(化合物编号953)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号956)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂

(化合物编号957)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号959)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Pro(4F)3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(化合物编号968)

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(CH₂CH₂)AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

这些化合物的结构式显示于表1中。

[表1]

本发明的metastin衍生物可通过公众已知的肽合成的方法制备。作为肽合成的方法，例如，可以使用固相合成或液相合成。亦即，可构成本发明的肽的部分肽或氨基酸与其余部分重复缩合以得到所需序列的产物。当产物具有保护基团时，将这些保护基团除去以得到所需的肽。用于缩合和除去保护基团的公众已知的方法包括那些，例如，描述于下面(1)至(5)中的方法。

(1)M.Bodanszky&M.A.Ondetti；Peptide Synthesis，IntersciencePublishers，New York(1966)

(2)Schroeder&Luebke；The Peptide，Academic Press，New York(1965)

(3)Nobuo Izumiya，et al.；Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken(Basics andexperiments of peptide synthesis)，published by Maruzen Co.(1975)

(4)Haruaki Yajima&Shunpei Sakakibara；Seikagaku Jikken Koza(Biochemical Experiment)1，Tanpakushitsu no Kagaku(Chemistry of Proteins)IV，205(1977)

(5)Haruaki Yajima，ed.；Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(A sequel toDevelopment of Pharmaceuticals)，Vol.14，Peptide Synthesis，published byHirokawa Shoten

反应结束后，产物可通过常规纯化方法如溶剂萃取、蒸馏、柱色谱、液相色谱和重结晶的组合来纯化和分离以得到本发明的肽。当通过上述方法得到的肽为游离的形式时，可通过公众已知的方法将该肽转化为合适的盐；相反当该肽以盐形式得到时，可通过公众已知的方法将其转化为游离形式。

为了缩合被保护的氨基酸或肽，可以使用多种肽合成用的活化试剂，但是三膦鎓盐、四甲基脲鎓盐、碳二亚胺等特别优选。三膦鎓盐的实例包括苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、溴三(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐(PyBroP)和7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐(PyAOP)，四甲基脲鎓盐的实例包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(5-降冰片烯基-2，3-二羰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；碳二亚胺的实例包括DCC、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)；等。对于使用这些试剂的缩合，优选加入消旋抑制剂(例如，HONB、HOBt、HOAt、HOOBt等)。缩合中使用的溶剂可适宜地选自已知用于缩合的溶剂。例如，使用酰胺如无水或水合N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿等，醇如三氟乙醇、苯酚等，亚砜如二甲亚砜等，叔胺如吡啶等，醚如二噁烷、四氢呋喃等，腈如乙腈、丙腈等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，或其合适的混合物等。反应温度适宜地选自已知适于肽连接反应的范围，且通常适宜地选自约-20℃至50℃的范围。活化的氨基酸衍生物通常以过量1.5至6倍使用。在固相合成的情况下，缩合反应使用茚三酮反应监测；当缩合反应不充分时，该缩合反应可通过重复该缩合反应而不用除去保护基团来完成。甚至当重复该反应后缩合反应仍不充分时，未反应的氨基酸使用乙酸酐或乙酰基咪唑酰化以消除对随后反应的副反应。

在起始氨基酸中用于保护氨基酸的保护基团的实例包括Z、Boc、叔-戊基氧基羰基、异冰片基氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、Cl-Z、Br-Z、金刚烷基氧基羰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲酰基、2-硝基苯基磺酰基(sulphenyl)、二苯基硫代膦酰基、Fmoc、三苯甲基等。用于羧基的保护基团的实例包括(除对于上述R的C_1-6烷基、C_3-8环烷基和C_7-14芳烷基外)烯丙基、2-金刚烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯甲酰甲基、苄氧基羰基酰肼、叔丁氧羰基酰肼、三苯甲基酰肼等。

丝氨酸和苏氨酸的羟基可通过，例如，酯化或醚化保护。适合用于该酯化反应的基团的实例包括衍生自有机酸的基团如低级(C_2-4)烷酰基如乙酰基、芳酰基如苯甲酰基等。适合用于该醚化反应的基团的实例包括苄基、四氢吡喃基、叔丁基、三苯基甲基(Trt)等。

用于保护酪氨酸的酚羟基的基团的实例包括Bzl、2，6-二氯苄基(Cl₂-Bzl)、2-硝基苄基、Br-Z、叔丁基等。

用于保护组氨酸的咪唑部分的基团的实例包括Tos、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmoc等。用于保护的精氨酸中胍基的保护基团的实例包括Tos、Z、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、对甲氧基苯磺酰基(MBS)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、Boc、Z、NO₂等。用于保护赖氨酸的侧链氨基的保护基团的实例包括Z、Cl-Z、三氟乙酰基、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基(4，4-dimethyl-2，6-dioxocyclohexylideneyl)(Dde)等。

用于保护的色氨酸的吲哚基的保护基团的实例包括甲酰基(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等。

用于保护天冬酰胺和谷氨酰胺的保护基团的实例包括Trt、呫吨基(Xan)、4，4′-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、2，4，6-三甲氧基苄基(Tmob)等。

起始原料的活化羧基的实例包括相应的酸酐、叠氮化物、活性酯[与醇形成的酯(例如，五氯苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，4-二硝基苯酚、氰基甲基醇、对硝基苯酚、HONB、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)]等。起始原料的氨基的活化形式的实例包括相应的亚磷酰胺。

为了除去(裂解)保护基团，使用在催化剂如Pd-黑或Pd-碳的存在下氢气流下催化还原；使用无水氟化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三甲基溴硅烷(TMSBr)、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、四氟硼酸、三(三氟)硼烷、三溴化硼或其混合的溶液的酸处理，使用二异丙基乙基胺、三乙胺、哌啶、哌嗪等的碱处理，以及在液氨中使用钠还原。通过上述酸处理除去保护基团通常在-20℃至40℃的温度范围下进行。在酸处理中，有效加入阳离子清除剂诸如苯甲脒、苯酚、苯甲硫醚、间甲苯酚、对甲基苯酚，等，二甲基硫醚、1，4-丁二硫醇、1，2-乙二硫醇等。此外，对于组氨酸的咪唑，作为保护基团使用的2，4-二硝基苯基通过苯硫酚处理除去。对于色氨酸的吲哚，作为保护基团的甲酰基通过前述酸处理在1，2-乙二硫醇、1，4-丁二硫醇等的存在下除去，以及通过用碱如稀氢氧化钠溶液、稀氨水等处理除去。

不应在起始原料的反应中涉及的官能团的保护、保护基团、保护基团的除去以及在反应中涉及的官能团的活化可适宜地选自公众已知的基团和公众已知的方法。

得到肽的酰胺的方法包括，例如，使用树脂的固相合成用于形成肽酰胺。在另一种用于获得肽酰胺的方法中，例如，氨基酸的羧基端的α-羧基首先通过酰胺化保护；然后将该肽链从氨基端延长至所需的长度。此后，制备其中仅肽链中N-端α-氨基的保护基团从该肽被除去的肽和其中仅C-端羧基的保护基团被除去的肽(或氨基酸)。这两种肽在上述溶剂的混合物中缩合。缩合反应的详细信息如上所述。当通过缩合得到的保护的肽纯化后，所有的保护基团通过上述方法除去，得到所需的粗肽。该粗肽通过多种已知纯化的方法纯化。冻干主要级分得到所需肽的酰胺。

当本发明的metastin衍生物以构型异构体、非对映异构体、构象异构体等形式存在时，视需要，各自可通过上述的分离和纯化方法而分离。此外，当本发明的化合物为外消旋体时，可以通过常规的旋光拆分方法将其拆分为S异构体和R异构体。

当本发明的metastin衍生物存在立体异构体时，本发明既包括这些单个异构体也包括作为其混合物存在的异构体。

此外，本发明的metastin衍生物也为水合物或非水合物。本发明的metastin衍生物也可用同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S)等标记。

在说明书中，肽以符合常规描述的方法表示，亦即，N-端(氨基端)在左，C-端(羧基端)右端。在肽中，C-端通常为酰胺(-CONH₂)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、烷基酰胺(-CONHR)或酯(-COOR)的形式，且特别优选为酰胺(-CONH₂)。在酯或烷基酰胺中R的实例包括C_1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；C_3-8环烷基如环戊基、环己基等；C_6-12芳基如苯基、α-萘基等；C_7-14芳烷基如苯基-C_1-2-烷基，例如，苄基、苯乙基等，或α-萘基-C_1-2-烷基如α-萘基甲基等；新戊酰基氧基甲基，其广泛用作口服使用的酯等。

本发明的metastin衍生物的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐；等。与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N，N′-二苄基乙二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。

这些盐中，优选药学可接受的盐。例如，当该化合物具有酸性官能团时，优选无机盐如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐等)、铵盐等。当该化合物具有碱性官能团时，优选与无机酸如与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，和与有机酸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。

metastin衍生物或其盐的前药(下文有时简称为本发明的metastin衍生物)用于意指在体内在生理条件下或通过与酶、胃酸等反应转化为本发明的metastin衍生物的此类metastin衍生物。换句话说，本发明的前药是指进行酶促氧化、还原、水解等以转化为本发明的metastin衍生物的metastin衍生物，或进行通过胃酸等水解等以转化为本发明的metastin衍生物的metastin衍生物。

本发明的metastin衍生物的前药的实例包括下列metastin衍生物，其中本发明的metastin衍生物中的氨基被酰基、烷基、磷酸等取代(例如，其中本发明的metastin衍生物中的氨基被二十酰基、丙氨酰基、戊基氨基羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰基氧基甲基、叔丁基等取代的metastin衍生物)；其中本发明的metastin衍生物中的羟基被酰基、烷基、磷酸、硼酸等取代的metastin衍生物(例如，其中本发明的metastin衍生物中的羟基被乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、新戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲基氨基甲基羰基等取代的metastin衍生物)；以及其中本发明的metastin衍生物中的羧基被酯、酰胺等取代的metastin衍生物(例如，其中本发明的metastin衍生物的羧基转化为乙基酯、苯基酯、羧基甲基酯、二甲基氨基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯、乙氧羰基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己基氧基羰基乙基酯、甲基酰胺，等取代的metastin衍生物)；等。这些metastin衍生物可通过本身已知的方法从本发明的metastin衍生物制备。

本发明的metastin衍生物的前药可为那些在生理条件下转化为本发明的metastin衍生物的化合物，该条件描述于″Pharmaceutical Research andDevelopment″，Vol.7，Drug Design，第163-198页，1990，由HirokawaPublishing Co.出版。

本发明的metastin衍生物或其盐和它们的前药(下文有时简称为本发明的化合物)具有癌瘤转移抑制活性或癌瘤生长抑制活性，且用作药物，包括用于所有癌症(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌等)的预防/治疗药物，用作癌瘤转移抑制剂或癌瘤生长抑制剂。

本发明的化合物具有调节胰腺功能的作用，且用作用于多种胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)的治疗/预防药物。

本发明的化合物具有调节胎盘功能的作用，且用作药物如用于绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产的的预防或治疗药物。

同样，本发明的化合物具有增加血糖水平、促进胰高血糖素分泌和促进尿生成的作用，且用作促血糖增高药、胰高血糖素促分泌剂或促进尿生成的药物，例如，用作药物，包括用于预防或治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病、低血糖症、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、水肿、排尿困难症、胰岛素耐受、不稳定糖尿病、脂性萎缩、胰岛素过敏、胰岛素瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的药物。

另外，本发明的化合物具有刺激促性腺激素(例如，FSH、LH等)分泌、刺激性激素[例如，雄激素(例如，睾丸激素和雄烯二酮(rostenedione)等)、雌激素(例如，雌二醇、雌激素酮等)、孕酮等]分泌、改善性腺功能和诱导或刺激排卵的作用，以及性成熟作用等，且因此可用作用于改善性腺功能的药物，用于诱导或刺激排卵的药物、促性腺激素促分泌剂或性激素促分泌剂，或用于预防/治疗激素依赖性癌症[例如，前列腺癌、乳腺癌等]、不育症[例如，月经不调、痛经、闭经、体重减轻引起的闭经、继发性闭经、不排卵、卵巢功能不全、性腺功能减退、精子生成障碍(spermatogenetic failure)、性腺功能减退(例如，阳痿等)、生殖器萎缩、睾丸萎缩、睾丸功能障碍、无精子、低雄激素血症(hypoandrogenemia)等]、子宫内膜异位症、青春期提早、子宫肌瘤等的药物。

本发明的metastin衍生物的前药或其盐也可用作用于预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤、孤独症等的药物。

此外，本发明的化合物用作用于预防/治疗风湿性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等)等的药物。

测试可通过公众已知的步骤进行以确定该化合物用于风湿性疾病。测试步骤的一个具体实例描述如下。

6周龄大的雌性LEW大鼠(体重150至200g)以每组8只大鼠使用。将牛II型胶原溶于0.05mol/L乙酸溶液中，将其浓度调节为3mg/mL。加入等体积的FIA(Freund′s不完全佐剂)以制备乳液。大鼠使用乳液在背部透皮接种用于致敏(初次免疫)。初次免疫后7天，将0.2mL相同的乳液皮内接种于尾巴根部用于促升免疫法(booster immunization)。在且从促升免疫法的当天(第0天)起，分别连续地皮下给药载体溶液和化合物溶液。在第0、4、7、11和14天，使用器官容积测量仪(Plethysmometer(UGO BASILE))测量大鼠的踝关节体积，双侧踝关节体积取平均值得到基线关节体积。为了评估对关节体积的作用，各个动物的第4、7、11和14天的值减去预置值(第0天)所得的值作为每个动物的值进行统计计算。

本发明的化合物也用作：

用于预防/治疗孤独症、免疫调节(胸腺的再生、胸腺的再增殖、T细胞生长的增强)、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、血栓性疾病或脂肪毒性的药物；

用于预防/治疗高脂血症、II型糖尿病、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病或糖尿病性视网膜病变的药物；抗焦虑症药物；抗应激药物；抗失眠药物；抗躁狂-抑郁药物；用于预防/治疗高血压(例如，原发性高血压、肾性高血压、盐敏感性高血压等)、心绞痛(例如，稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、心肌梗死、脑血管病(例如，无症状的脑血管病、短暂性脑缺血发作、卒中、脑血管性痴呆、高血压脑病、脑梗死等)、静脉功能不全、闭塞性外周循环障碍(obliterative peripheral circulatory disturbances)、雷诺病、动脉硬化包括动脉粥样硬化(例如，动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化等)、介入治疗(例如，经皮冠状动脉介入治疗、支架植入、冠状动脉内溶栓治疗等)后血管壁增厚或血管闭塞和器官损伤、门静脉高压、呼吸障碍(例如，哮喘、肺动脉高压等)；用于预防/治疗葡萄糖耐量受损(IGT)的药物；胰岛素促分泌剂、IGT向糖尿病转化的抑制剂；

用于预防/治疗糖尿病并发症[例如，神经病、肾病、视网膜病变、白内障、大血管障碍、骨质减少、糖尿病性高渗透压昏睡、感染病(例如，呼吸道感染、尿路感染、消化道感染、皮肤-软组织感染、下肢感染)、糖尿病坏疽、口干症、听觉减退、脑血管病、外周循环紊乱]、骨质疏松、恶病质(例如，癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌疾病性恶病质、感染性疾病恶病质或源于获得性免疫缺陷综合征的恶病质)、脂肪肝、多囊性卵巢综合征、肾脏病(例如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、晚期肾脏疾病)、肌肉萎缩症、心肌梗死、心绞痛、脑血管病(例如，脑梗死、卒中)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、痴呆、胰岛素耐受综合征、X综合征(X Syndrome X)、代谢综合征、高胰岛素血症、高胰岛素血症-引起的感觉障碍、肿瘤(例如，白血病、皮肤癌)、肠易激综合征、急性或慢性腹泻、炎症性疾病(例如，变形性脊柱炎、变形性关节炎、腰痛、痛风、术后或创伤后炎症反应、肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、肠炎、炎性肠病(包括炎性肠病)、溃疡性结肠炎、胃粘膜损伤(包括由阿司匹林引起的胃粘膜损伤))、小肠粘膜损伤、吸收不良、睾丸功能障碍、内脏肥胖综合征(visceral obesity syndrome)等的药物；和，

为了降低内脏肥胖、抑制内脏脂肪堆积、改善葡萄糖代谢、改善脂类代谢、抑制氧化型LDL的产生、改善脂蛋白代谢、改善冠状动脉代谢、预防或治疗心血管并发症、预防或治疗心力衰竭并发症、减少血液残留、预防或治疗不排卵、预防或治疗多毛症或预防或治疗高雄激素血症；用作改善胰腺(β细胞)功能的药物、胰腺(β细胞)再生的药物、刺激胰腺(β细胞)再生的药物、食欲调节剂等。

描述于WO2004/063221中的化合物，描述于WO2006/001499中的化合物和描述于WO2007/072997中的化合物，或其盐也用作用于预防/治疗风湿性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等)等的药物。

更具体地，描述于WO 2004/063221中的化合物(由(例如)下式表示的metastin衍生物(i)或其盐：

[其中，

每个Z¹、Z³、Z⁵和Z⁷表示氢原子或C_1-3烷基；每个Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸表示氢原子、O或S；

R¹表示(1)氢原子，或(2)C_1-8烷基，其任选被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团的取代基所取代：

R²表示(1)氢原子或(2)环状或链状C_1-10烷基，或(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基；

R³表示：

(4)C_1-4烷基，其具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，以及任选具有其它取代基，所述非芳香杂环基团具有任选取代的碱性基团；

R⁴表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；

X表示下式表示的基团：

-NHCH(Q¹)YQ²C(＝Z⁹)-

(其中：

Q¹表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；

Q²表示(1)CH₂，其可任选被C_1-4烷基取代，该C_1-4烷基任选被选自下列的取代基所取代：氨基甲酰基和羟基，(2)NH，其可任选被C_1-4烷基取代，该C_1-4烷基任选被选自下列的取代基所取代：氨基甲酰基和羟基，或(3)O；

Y表示下式表示的基团；-CONH-、-CSNH-、-CH₂NH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-或-CH₂CH₂-，其可任选被C_1-6烷基取代；和，

Z⁹表示氢原子、O或S)；和，

P表示：

(1)氢原子；

(3)由下式表示的基团：

(其中，

J¹表示(a)氢原子或(b)(i)C_1-15酰基，(ii)C_1-15烷基，(iii)C_6-14芳基，(iv)氨基甲酰基，(v)羧基，(vi)亚磺基，(vii)脒基或(viii)乙醛酰基，该基团可任选被含有任选取代的环状基团的取代基所取代；

J²表示(1)任选被C_1-6烷基取代的NH，(2)任选被C_1-6烷基取代的CH₂，(3)O，或(4)S；

每个J³至J⁶表示氢原子或C_1-3烷基；

每个Q³至Q⁶表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，

(7)任选取代的氨基，

(8)任选取代的胍基，

(9)任选取代的羟基，

(10)任选取代的羧基，

(11)任选取代的氨基甲酰基，和

(12)任选取代的巯基，

或氢原子；

J³和Q³、J⁴和Q⁴、J⁵和Q⁵或J⁶和Q⁶可以结合在一起，或，J²和Q³、Y¹和Q⁴、Y²和Q⁵，或Y³和Q⁶可以结合在一起，以形成环；

每个Y¹至Y³表示由下式表示的基团：

-CON(J¹³)-、-CSN(J¹³)-、-C(J¹⁴)N(J¹³)-或-N(J¹³)CO-(其中每个J¹³和J¹⁴表示氢原子或C_1-3烷基)；和，

Z¹⁰表示氢原子、O或S)；

(其中，

J¹和J²各自具有如上所述的相同的含义；

J⁷至J⁹具有如J³给出的相同的意义；

Q⁷至Q⁹具有如Q³给出的相同的意义；

Y²和Y³具有如上所述的相同的含义；

Z¹⁰具有如上所述的相同的含义；

J⁷和Q⁷、J⁸和Q⁸或J⁹和Q⁹可以结合在一起，或，J²和Q⁷、Y²和Q⁸或Y³和Q⁹可以结合在一起，以形成环)；

(5)由下式表示的基团：

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(＝Z¹⁰)-

(其中，

J¹和J²具有如上所述的相同的意义；

J¹⁰和J¹¹具有如J³给出的相同的意义；

Q¹⁰和Q¹¹具有如Q³给出的相同的意义；

Y³具有如上所述的相同的含义；

Z¹⁰具有如上所述的相同的含义；和，

J¹⁰和Q¹⁰或J¹¹和Q¹¹可以结合在一起，或J²和Q¹⁰或Y³和Q¹¹可以结合在一起，以形成环)；

(6)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(＝Z¹⁰)-

(其中，

J¹和J²具有如上所述的相同的含义；

J¹²具有如J³给出的相同的意义；

Q¹²具有如Q³给出的相同的意义；

Z¹⁰具有如上所述的相同的含义；和，

J¹²和Q¹²可以结合在一起，或J²和Q¹²可以结合在一起，以形成环)；或，

(7)由下式表示的基团：J¹-(其中，J¹具有如上所述的相同的含义)]，优选下列化合物，或其盐：

MS10：Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

化合物编号17：[Pya(4)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(4)-NH₂

化合物编号18：[Tyr(Me)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr(Me)-NH₂

化合物编号19：[Phe(2F)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(2F)-NH₂

化合物编号23：[Tyr5]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号24：[Leu5]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号30：乙酰基-MS10

乙酰基-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号31：Fmoc-MS10

Fmoc-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号38：[D-Ser5]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-D-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号39：[D-Asn4]MS10

Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号40：[D-Trp3]MS10

Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号41：[D-Asn2]MS10

Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号42：[D-Tyr1]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号44：[Lys9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH₂

化合物编号45：[Ala8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH₂

化合物编号50：[Ala7]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号51：[NMePhe10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH₂

化合物编号53：des(1-3)-Fmoc-MS10

Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号54：des(1-2)-Fmoc-MS10

Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号55：des(1)-Fmoc-MS10

Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号56：[Lys2]MS10

Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号57：[Asp2]MS10

Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号58：[Tyr2]MS10

Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号59：[Leu2]MS10

Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号60：[Pya(3)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(3)-NH₂

化合物编号61：[Phe(4F)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4F)-NH₂

化合物编号67：[Ala3]MS10

Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号68：[Leu3]MS10

Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号69：[Ser3]MS10

Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号70：[Asp3]MS10

Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号71：[Lys3]MS10

Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号72：[Ala1]MS10

Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号73：[Leu1]MS10

Leu-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号74：[Ser1]MS10

Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号75：[Asp1]MS10

Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号76：[Lys1]MS10

Lys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号77：[Phe(4CN)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH₂

化合物编号78：[Trp(For)3，Phe(4CN)10]MS10

Tyr-Asn-Trp(For)-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH₂

化合物编号79：[Hph10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hph-NH₂

化合物编号81：[NMeArg9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH₂

化合物编号82：[Arg(Me)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号83：[Arg(asy Me₂)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(asyMe₂)-Phe-NH₂

化合物编号87：des(4-5)-Boc-MS10

Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号88：des(4-5)-MS10

Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号90：[9Ψ10，CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-ArgΨ(CH₂NH)Phe-NH₂

化合物编号91：[8Ψ9，CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-LeuΨ(CH₂NH)Arg-Phe-NH₂

化合物编号97：[Har9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH₂

化合物编号98：[Lys(Me₂)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys(Me₂)-Phe-NH₂

化合物编号101：[Ser7]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号105：[Nle8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Nle-Arg-Phe-NH₂

化合物编号107：[Val8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg-Phe-NH₂

化合物编号109：[Tyr10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH₂

化合物编号110：[Nal(2)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(2)-NH₂

化合物编号111：[Phe(F₅)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(F₅)-NH₂

化合物编号112：[Cha10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH₂

化合物编号114：des(1-3)-3-(3-吲哚基)丙酰基-MS10

3-(3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号121：des(1-4)-[Trp5]MS10

Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号123：[NMeLeu8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-NMeLeu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号126：[NMeSer5]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号127：[D-Asn4，NMePhe6]MS10

Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号128：[10Ψ，CSNH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ(CSNH)NH₂

化合物编号129：[Arg(symMe₂)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(symMe₂)-Phe-NH₂

化合物编号130：[Phe(4Cl)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4Cl)-NH₂

化合物编号131：[Phe(4NH₂)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NH₂)-NH₂

化合物编号132：[Phe(4NO₂)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NO₂)-NH₂

化合物编号133：[Nal(1)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(1)-NH₂

化合物编号134：[Trp10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH₂

化合物编号137：[Nle9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nle-Phe-NH₂

化合物编号138：[Cit9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH₂

化合物编号140：[Arg(Me)9，NMePhe10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-NMePhe-NH₂

化合物编号141：[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号142：[D-Tyr1，D-Trp3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号143：[D-Trp3，Arg(Me)9]MS10

Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号144：des(1-3)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10

Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号145：des(1-2)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10

Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号146：[10Ψ，CSNH，D-Tyr1]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ(CSNH)NH₂

化合物编号150：[Tyr6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号151：[Nal(1)6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(1)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号152：[Nal(2)6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(2)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号153：[Phe(F₅)6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(F₅)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号154：[Phe(4F)6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(4F)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号156：[Cha6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号163：[6Ψ7，CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号165：[Dap(Gly)9]-MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(Gly)-Phe-NH₂

化合物编号166：[6Ψ7，CSNH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号169：[D-Tyr1，Ala3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号170：[D-Tyr1，Ser3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号171：[D-Tyr1，Cha3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号172：[D-Tyr1，Cha6，Arg(Me)9]MS 10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号173：[D-Tyr1，Ala7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号174：[D-Tyr1，Arg(Me)9，Trp10]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物编号176：[AzaGly7]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号181：[D-Tyr1，Cha3，6，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号182：[D-Tyr1，Cha3，6，Arg(Me)9，Trp10]MS10

D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物编号183：[Phe(4NH₂)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4NH₂)-Phe-NH₂

化合物编号184：[Phe(4-胍基)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4-胍基)-Phe-NH₂

化合物编号185：[Dap(GnGly)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(GnGly)-Phe-NH₂

化合物编号186：[Trp(For)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp(For)-NH₂

化合物编号187：[Abu8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号189：[Ala(3-Bzt)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(3-Bzt)-NH₂

化合物编号190：[D-Tyr1，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号191：[D-Tyr1，Ser3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号192：[D-Tyr1，Arg(Et)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH₂

化合物编号193：[D-Tyr1，Arg(n-Pr)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(n-Pr)-Phe-NH₂

化合物编号194：[D-Tyr1，Arg(Ac)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Ac)-Phe-NH₂

化合物编号197：[Phe(3F)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3F)-NH₂

化合物编号198：[Phe(3，4F2)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3，4F2)-NH₂

化合物编号199：[Phe(3，4Cl₂)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3，4Cl₂)-NH₂

化合物编号200：[Phe(3CF₃)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3CF₃)-NH₂

化合物编号201：[Ala(2-Qui)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(2-Qui)-NH₂

化合物编号203：[D-Tyr1，Cha6，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号204：[D-Tyr1，Ala7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号205：[D-Tyr1，Thr3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号206：[D-Tyr1，Ile3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号207：[D-Tyr1，Ser4，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Ser-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号208：[D-Tyr1，Thr4，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Thr-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号209：[D-Tyr1，Gln4，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Gln-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号210：[D-Tyr1，Ala4，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Ala-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号211：[D-Tyr1，Thr5，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号212：[D-Tyr1，Ala5，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号213：[D-Tyr1，Val8，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号214：[D-Tyr1，Gln2，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Gln-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号215：[D-Tyr1，Thr2，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Thr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号216：des(1)-[D-Asn2，Arg(Me)9]MS10

D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号217：des(1)-[D-Tyr2，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号218：[N((CH₂)3Gn)]Gly9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N((CH₂)3Gn)Gly-Phe-NH₂

化合物编号220：[Arg(Et)9]MS 10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH₂

化合物编号221：[D-Tyr1，Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号222：des(1)-[D-Tyr2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号223：des(1-2)-[D-Trp3，Arg(Me)9]MS10

D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号224：des(1)-[D-Tyr2，D-Trp3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号225：des(1)-[D-Asn2，D-Trp3，Arg(Me)9]MS10

D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号226：des(1)-[D-Tyr2，Ser3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Ser-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号227：des(1)-[D-Tyr2，Thr3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号228：des(1)-[D-Tyr2，Ile3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号229：[D-Tyr1，Val3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号230：[D-Tyr1，D-Asn2，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号231：[D-Tyr1，D-Asn2，D-Trp3，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号232：[D-Tyr1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号233：[D-Tyr1，Ile3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号234：[D-Tyr1，Val3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号235：[D-Tyr1，Ala3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号236：[D-Tyr1，D-Trp3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号237：[D-Tyr1，D-Asn2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号238：[D-Tyr1，D-Asn2，D-Trp3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号239：des(1)-[D-Tyr2，Ser3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号240：des(1)-[D-Tyr2，Ile3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号241：des(1)-[D-Tyr2，Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号242：des(1)-[D-Tyr2，D-Trp3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号244：[D-Tyr1，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号245：[D-Tyr1，Nal(1)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Nal(1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号246：[D-Tyr1，Nal(2)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号247：[D-Tyr1，Phe(2Cl)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe(2Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号248：[D-Tyr1，Phe(3Cl)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe(3Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号249：[D-Tyr1，Phe(4Cl)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe(4Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号250：[D-Tyr1，Phe(4NH₂)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe(4NH₂)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号251：[D-Tyr1，Pya(3)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Pya(3)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号252：[D-Tyr1，D-Ala3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号253：[D-Tyr1，Pro3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Pro-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号254：des(1)-[D-Tyr2，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号255：des(1)-[D-Tyr2，Nal(2)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号256：des(1)-[D-Pya(3)2，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号257：[D-Tyr1，D-Asn2，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号258：[D-Pya(3)1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号259：[D-Ala1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号260：des(1-3)-3-(3-吲哚基)丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

3-(3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号261：[7Ψ8，CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号265：des(1-3)-吲哚-3-羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

吲哚-3-羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号266：des(1-3)-吲哚-3-乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

吲哚-3-乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号267：des(1-3)-4-(3-吲哚基)丁酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

4-(3-吲哚基)丁酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号268：des(1-3)-二苯基乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

二苯基乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号269：des(1-3)-3-苯基丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

3-苯基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号270：[D-Tyr1，Phe3，Ser-Phe5，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号271：des(1-2)-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号272：des(1-2)-乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

乙酰基-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号273：des(1-2)-脒基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

脒基-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号274：des(1-2)-乙酰基-[Ala3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

乙酰基-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号275：des(1-2)-乙酰基-[Arg3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

乙酰基-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号276：des(1-2)-乙酰基-[Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

乙酰基-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号277：des(1-3)-正己酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

正己酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号278：des(1-3)-环己烷羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

环己烷羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号279：des(1-3)-2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号281：[D-Tyr1，Pya(2)6，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号282：[D-Tyr1，Pya(4)6，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号283：[D-Tyr1，D-Asn2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号284：[D-Tyr1，D-Asn2，Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号285：[D-Tyr1，Pya(2)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Pya(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号286：[D-Tyr1，Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号287：[D-Tyr1，D-Ser2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号288：[D-Tyr1，D-His2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-His-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号289：des(1)-[D-Pya(3)2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号290：[D-Pya(3)1，D-Asn2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号291：[D-Pya(3)1，D-Tyr2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号293：[4Ψ5，CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-AsnΨ(CH₂NH)Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号294：[1Ψ2，CH₂NH]MS10

TyrΨ(CH₂NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号295：[2Ψ3，CH₂NH]MS10

Tyr-AsnΨ(CH₂NH)Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

化合物编号296：[6Ψ7，CSNH，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号297：[D-Tyr1，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号298：[D-Tyr1，D-Asn2，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号299：[1Ψ2，CH₂NH，AzaGly7，Arg(Me)9]-MS10

TyrΨ(CH₂NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号300：[1Ψ2，CH₂NH，D-Trp3，AzaGly7，Arg(Me)9]-MS10

TyrΨ(CH₂NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号301：[D-Tyr1，Ala(2-Qui)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ala(2-Qui)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号302：[D-Tyr1，D-Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号303：[D-Tyr1，D-Asn2，Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号304：[D-Asn2，Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号305：des(1)-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号306：[D-Pya(4)1，D-Asn2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Pya(4)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号307：[7Ψ8，CH₂NH，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号308：[6Ψ7，CH₂NH，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号310：[Nar9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH₂

化合物编号311：[Nar(Me)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar(Me)-Phe-NH₂

化合物编号312：[Har(Me)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har(Me)-Phe-NH₂

化合物编号313：[Dab9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH₂

化合物编号314：[Orn9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Orn-Phe-NH₂

化合物编号315：des(1)-[D-Asn2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号316：[D-Tyr1，D-Asn2，Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9，Phe(4F)10]MS10

D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH₂

化合物编号317：[D-Tyr1，D-Asn2，Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9，Phe(4F)10]MS10

D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH₂

化合物编号318：[D-Tyr1，AzaGly7，Arg(Me)9，Phe(4F)10]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH₂

化合物编号319：[6Ψ7，NHCO，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号322：des(1-3)-3-吡啶基丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

3-吡啶基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号323：des(1-3)-4-咪唑乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

4-咪唑乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号324：des(1-3)-4-哌啶羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

哌啶羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号325：des(1-3)-1-哌啶乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

哌啶乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号326：des(1-3)-1-甲基哌啶子基-1-乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

甲基哌啶子基-1-乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号327：des(1-3)-1-吡啶基乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

1-吡啶基乙酰基-Asn-S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号328：des(1-3)-D-葡糖醛酰-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10

D-葡糖醛酰-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号375：2-氨基乙基-Gly-[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

2-氨基乙基-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号385：des(1)-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物编号386：des(1-3)-3-吡啶基丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10

3-吡啶基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

化合物编号387：Dap-[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

Dap-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号397：甲基硫代氨基甲酰基-Sar-[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

甲基硫代氨基甲酰基-Sar-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

化合物编号400：(S)-1-(喹啉-8-基-氨基甲酰基)-4-硫杂戊基氨基甲酰基-[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10

(S)-1-(喹啉-8-基-氨基甲酰基)-4-硫杂戊基氨基甲酰基-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂；

描述于WO 2006/001499中的化合物(由(例如)下式表示的metastin衍生物(ii)或其盐：

[其中；

V表示由下式表示的基团：

或由下式表示的基团：

n表示0或1；

W²表示N或CH；

Z¹，Z³，Z⁵和Z⁷各自表示氢原子或C_1-3烷基；

Z⁴，Z⁶和Z⁸各自表示氢原子、O或S；

R²表示(1)氢原子或(2)环状或链状C_1-10烷基，(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(4)C_1-8烷基，其任选被选自任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团的取代基所取代；

R⁴表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团，(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；

Q²表示(1)CH₂，其可任选被C_1-4烷基所取代，所述C_1-4烷基任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代，(2)NH，其可任选被C_1-4烷基所取代，所述C_1-4烷基任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代，或(3)O；

Y表示由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-CH₂NH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COO-、-CSO-或-CH₂CH₂-，其可任选被C_1-6烷基取代；和，

Z⁹表示氢原子、O或S；和，

P和P′，其可为相同或不同，各自可通过P和P′或P和Q¹结合在一起形成环，并各自表示：

(1)氢原子；

(3)由下式表示的基团：

(其中：

J¹表示(a)氢原子或(b)(i)C_1-15酰基，(ii)C_1-15烷基，(iii)C_6-14芳基，(iv)氨基甲酰基，(v)羧基，(vi)亚磺基，(vii)脒基，(viii)乙醛酰基或(ix)氨基，该基团可任选被含有任选取代的环状基团的取代基所取代；

J²表示(1)任选被C_1-6烷基取代的NH，(2)任选被C_1-6烷基取代的CH₂，(3)O或(4)S；

J³至J⁶各自表示氢原子或C_1-3烷基；

Q³至Q⁶各自表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，

(7)任选取代的氨基，

(8)任选取代的胍基，

(9)任选取代的羟基，

(10)任选取代的羧基，

(11)任选取代的氨基甲酰基，和

(12)任选取代的巯基，

或氢原子；

Y¹至Y³各自表示由下式表示的基团：

-CON(J¹³)-、-CSN(J¹³)-、-C(J¹⁴)N(J¹³)-或-N(J¹³)CO-(其中，J¹³和J¹⁴各自表示氢原子或C_1-3烷基)；和，

Z¹⁰表示氢原子、O或S)；

(4)由下式表示的基团：

J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(＝Z¹⁰)-

(其中：

J¹和J²，各自具有如上所定义的相同的意义；

J⁷至J⁹具有如J³给出的相同的意义；

Q⁷至Q⁹具有如Q³给出的相同的意义；

Y²和Y³各自具有如上所定义的相同的意义；

Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义；

(5)由下式表示的基团：

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(＝Z¹⁰)-

(其中：

J¹和J²具有如上所定义的相同的意义；

J¹⁰和J¹¹具有如J³给出的相同的意义；

Q¹⁰和Q¹¹具有如Q³给出的相同的意义；

Y³具有如上所定义的相同的意义；

Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义；和，

(6)由下式表示的基团：

J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(＝Z¹⁰)-

(其中；

J¹和J²具有如上所定义的相同的意义；

J¹²具有如J³给出的相同的意义；

Q¹²具有如Q³给出的相同的意义；

Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义；和，

(7)由下式表示的基团：J¹-

(其中：

J¹具有如上所定义的相同的意义)]，优选下列化合物：

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂(化合物编号305)，

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号385)，

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号501)，

苯甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号509)，

D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号512)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂(化合物编号516)，

D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号540)，

D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号541)，

苯甲酰基-Asn-Ser-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号545)，

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-PheΨ(CSNH)NH2(化合物编号548)

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号550)，

Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号551)，

D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号552)，

D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号553)，

D-Arg-γ-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号555)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号558)，

3-(4-羟基苯基)丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号559)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号562)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号564)，

环丙烷羰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号566)，

丁酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号567)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂(化合物编号571)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号579)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser(Me)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号580)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(Ac)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号584)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(For)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号585)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Nal(2)-NH₂(化合物编号589)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Thi-NH₂(化合物编号590)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tyr-NH₂(化合物编号591)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH₂(化合物编号592)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH₂(化合物编号599)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物编号600)，

Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号602)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(symMe₂)-Trp-NH₂(化合物编号608)，

For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号612)，

丙酰基-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号613)，

Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号615)，

Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号616)，

Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号617)，

Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号618)，

Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号621)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号623)，

Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号625)，

Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号626)，

Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号627)，

Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号629)，

Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号630)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya(4)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号635)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号637)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号638)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号642)，

Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号648)，

Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号649)，

D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号650)，

Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号651)，

pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号652)，

Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号657)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号658)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号660)，

Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号662)，

Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号663)，

Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号666)，

己酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号667)，

3-吡啶丙酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号670)，

己二酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号671)，

Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号672)，

6-氨基己酰基-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号674)，或其盐；和

描述于WO 2007/072997中的化合物(由(例如)下式表示的metastin衍生物表或其盐：

由下式表示的metastin衍生物：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(其中：

XX0表示甲酰基、C_1-20烷酰基、环丙烷羰基、6-(乙酰基-D-精氨酰基氨基)己酰基、6-((R)-2，3-二氨基丙酰基氨基)己酰基、6-(D-正亮氨酰基氨基)己酰基、4-(D-精氨酰基氨基)丁酰基、3-(4-羟基苯基)丙酰基、甘氨酰基、酪氨酰基、乙酰基甘氨酰基、乙酰基酪氨酰基、D-酪氨酰基、乙酰基-D-酪氨酰基、焦谷氨酰基、3-(吡啶-3-基)丙酰基、己二酰基、乙醇酰基、6-氨基己酰基；

XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；

XX3表示：

D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-丙氨酸、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)或Hyp(Bzl)；

XX4表示Asn、2-氨基-3-脲基丙酸、N^β-甲酰基-β-二氨基丙酸、N^β-乙酰基-β-二氨基丙酸、N^ω-戊基天冬酰胺、N^ω-环丙基天冬酰胺、N^ω-苄基天冬酰胺、2，4-二氨基丁酸、His、Gln、Cit或化学键；

XX5表示Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、D-Thr、D-Pro或化学键；

XX6表示Phe、Tyr、Trp、Tyr(Me)、Thi、Nal(2)、Cha、Pya(4)、苏式-Ser(3苯基)、赤式-Ser(3苯基)，或任选取代的苯丙氨酸；

AzaGly表示氮杂甘氨酸；

XX8表示Leu、Nva或Val；

XX9表示Arg、Orn、Arg(Me)或Arg(asymMe₂)；和，

XX10表示Phe、Trp、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、酪氨酸或4-氟苯丙氨酸)；或其盐，优选地，下式的化合物或其盐：

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH₂(化合物编号708)，

Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号709)，

癸酰基-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号710)，

Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号712)，

Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号713)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号714)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号715)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号716)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号717)，

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号718)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号719)，

Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号720)，

Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号721)，

Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号722)

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号723)，

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号724)，

Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号725)

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号726)

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号727)，

Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号728)

Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号730)

Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号731)

Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号732)，

Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号734)，

Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号735)，

Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号736)，

Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号737)，

Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号738)，

Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号739)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号740)，

Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号742)，

Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号743)，

Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号744)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号745)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号746)，

Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号747)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号748)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号749)，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号750)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号754)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号755)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号756)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号757)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号758)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号759)，

Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号760)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号763)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号764)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号765)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号766)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号767)，

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号768)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号769)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号770)，

Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号771)，

Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号772)，

Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号773)，

Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号774)，

Ac-D-Tyr-Tyr(PO₃H₂)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号775)，

乙醇酰基-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号776)

Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号777)，

Ac-D-Tyr-Pro(4NH₂)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号780)，

Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号781)，

Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号782)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号783)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号784)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号785)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号786)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号787)，

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号788)，

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号789)，

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号790)，

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号791)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号794)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH₂(化合物编号797)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号800)，

4-[双-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号801)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号809)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号810)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号813)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号814)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号815)，

Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号816)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号843)，

Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号844)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号845)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号846)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号856)，

4-脲基苯甲酰基-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号860)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号861)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号862)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号863)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号864)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号868)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号870)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号872)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号874)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-苏式-Ser(3苯基)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号877)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-赤式-Ser(3苯基)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号882)，

Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号886)，

Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号887)，

3-(对羟基苯基)丙酰基-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号888)，

pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号889)，

Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号896)，

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号897)，

Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物编号899)也用作用于预防/治疗风湿性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等)等。可通过上述公众已知的步骤进行测试以确定这些化合物可用于风湿性疾病。

这些化合物也可用作用于预防/治疗孤独症、免疫调节(胸腺的再生、胸腺的再增殖、T细胞生长的增强)、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的药物；用于预防/治疗高脂血症、II型糖尿病、高血压、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病或糖尿病性视网膜病变的药物；抗焦虑症药物；抗应激药物；抗失眠药物；抗躁狂-抑郁药物；用于预防/治疗高血压(例如，原发性高血压、肾性高血压、盐敏感性高血压等)、心绞痛(例如，稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、心肌梗死、脑血管病(例如，无症状的脑血管病、短暂性脑缺血发作、卒中、脑血管性痴呆、高血压脑病、脑梗死等)、静脉功能不全、闭塞性外周循环障碍(obliterative peripheral circulatory disturbances)、雷诺病、动脉硬化包括动脉粥样硬化(例如，动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化等)、血管壁增厚或介入治疗后闭塞和器官损伤(occlusion and organimpairments after intervention)(例如，经皮冠状动脉介入治疗、支架植入、冠状动脉内溶栓治疗等)、门静脉高压、呼吸障碍(例如，哮喘、肺动脉高压等)的药物；用于预防/治疗葡萄糖耐量降低(IGT)的药物；胰岛素促分泌剂、从IGT转化为糖尿病的抑制剂。

用于预防/治疗糖尿病并发症[例如，神经病、肾病、视网膜病变、白内障、大血管障碍、骨质减少、糖尿病性高渗透压昏睡、感染病(例如，呼吸道感染、尿路感染、呼吸道感染、皮肤-软组织感染、下肢感染)、糖尿病坏疽、口干症、听觉减退、脑血管病、外周循环紊乱(peripheral circulatorydisturbance)]、骨质疏松、恶病质(例如，癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌障碍性疾病性恶病质、感染性疾病恶病质或源于获得性免疫缺陷综合征的恶病质)、脂肪肝、多囊卵巢综合征、肾脏病(例如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、晚期肾脏疾病)、肌肉萎缩症、心肌梗死、心绞痛、脑血管病(例如，脑梗死、卒中)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、痴呆、胰岛素耐受综合征、X综合症(Syndrome X)、代谢综合征、高胰岛素血症、高胰岛素血症-引起的感觉障碍、肿瘤(例如，白血病、皮肤癌)、肠易激综合征、急性或慢性腹泻、炎性疾病(例如，变形性脊柱炎、变形性关节炎、腰痛、痛风、术后或创伤后炎症反应、肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、肠炎、炎症性肠病(包括炎性肠病)、溃疡性结肠炎、胃粘膜损伤(包括由阿司匹林引起的胃粘膜损伤))、小肠粘膜损伤、吸收不良、睾丸功能障碍、内脏肥胖综合征等的药物；和，

为了降低内脏肥胖、抑制内脏脂肪堆积、改善葡萄糖代谢、改善脂类代谢、抑制氧化型LDL的产生、改善脂蛋白代谢、改善冠状动脉代谢、预防或治疗心血管并发症、预防或治疗心力衰竭并发症、减少血液残留、预防或治疗不排卵、预防或治疗多毛症或预防或治疗高雄激素血症；用作改善胰腺(β细胞)功能的药物、胰腺(β细胞)再生的药物、刺激胰腺(β细胞)再生的药物、食欲调剂剂等。

这些化合物可与除了所述化合物外的其它药物组合使用。

作为药物，其可与这些化合物组合使用(下文有时简称为共用药物(concomitant drugs))，描述为可与本发明化合物组合使用的药物的药物以类似的方式使用。

本发明的化合物可与药物组合使用，例如，用于治疗癌症的化学治疗药物、激素治疗药物、免疫治疗药物、用于抑制细胞生长因子和它们的受体的作用的药物等(下文简称为共用药物)。″化学治疗药物″的实例包括烷化剂、抗代谢物、抗癌性抗生素、源自植物的抗癌剂等。具体地，使用后面描述的药物。

此外，相比于天然metastin如metastin 54(1-54)或metastin 10(45-54)，本发明的化合物具有出色的血液稳定性、溶解性和溶液稳定性。

本发明的metastin衍生物或其盐或前药，metastin本身，或DNA编码的metastin等用作用于抑制促性腺激素(例如，FSH、LH)分泌或性激素[例如，雄激素(例如，睾酮和雄烯二酮)、雌激素(例如，雌二醇、雌酮)、孕酮]分泌；等；特别地，其用于通过下调促性腺激素或性激素(其中，促性腺激素或性激素的下调可为LHRH的脉冲损失或LHRH的缺失)或下调由SEQID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白来抑制促性腺激素分泌或性激素分泌；特别用作用于预防或治疗激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌等；特别是前列腺癌、激素敏感性前列腺癌等)的药物；用于预防或治疗子宫内膜异位症的药物；用于抑制卵泡成熟的药物；月经周期停止剂；用于治疗子宫肌瘤的药物；用于治疗青春期提早的药物；或用作避孕药等。当本发明的metastin衍生物或其盐或前药，metastin本身，或DNA编码的metastin等具有正常的激动活性时，以足以抑制促性腺激素或性激素的分泌的有效剂量的metastin衍生物在需要实施治疗效果的位点或组织给药，从而该metastin衍生物以大于所需量存在(即，将metastin衍生物以过量于正常有效剂量给药，其中该metastin衍生物显示出抑制癌瘤转移、抑制癌瘤生长的作用等；或促进促性腺激素分泌的作用、促进性激素分泌的作用等)，以显示抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的作用。具体实例包括正常有效剂量的储蓄或连续给药(包括给药技术通过大丸剂给药(bolus administration)以逐渐释放药物成分)；等。此外，当本发明的metastin衍生物或其盐或其前药等具有大于所需的充足的激动活性(超-激动活性)时，持续的活性有可能大于通过在需要显示治疗效果的位点或组织上必须的剂量所显示的活性。因此其甚至通过正常剂量给药也足以抑制促性腺激素或性激素的分泌，从而显示出抑制促性腺激素分泌或性激素分泌的作用。

换句话说，给药足以抑制促性腺激素或性激素的分泌的有效剂量的本发明的metastin衍生物或其盐或前药，metastin本身，或DNA编码的metastin等，从而metastin衍生物的剂量大于需显示治疗效果的位点或组织所需的剂量，或其活性可持续大于所需的，其使得显示抑制促性腺激素分泌或抑制性激素分泌的作用。

包括本发明化合物的药物为低毒性的。因此，本发明的化合物可以安全地直接给药或与药理学上可接受的载体混合给药，其通过口服或肠胃外(例如，局部、直肠、静脉内等)，以药物制剂如片剂(包括锭剂和膜包衣片剂)、粉剂、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、液体剂型、注射剂、栓剂、持续释放剂型等的形式，符合公众已知的通常用于制备药物制剂的方法的方式给药。

本发明的化合物含于本发明的药物制剂的量基于制剂的总重量为约0.01至约100wt％。

本发明的化合物的剂量可根据要给药的受试者、靶向器官、身体状态、给药途径等变化，且在口服给药中，该化合物以约0.01至约100mg，优选约0.1至约50mg，且更优选约0.1至约20mg的日剂量给药至癌症患者(60kg体重)。在肠胃外给药中，单剂量的化合物可根据要给药的受试者、靶向器官、身体状况、给药途径等变化，且以可注射剂型的形式，有利地将该化合物通常以约0.001至约30mg，优选约0.01至约20mg，且更优选约0.01至约10mg的日剂量给药至癌症患者(60kg体重)。对于其他动物种类，相应的剂量可按每60kg体重转化的量给药。

药理学上可接受的载体，其可用于制备本发明的药物制剂，包括常规用于药物制剂的物质的多种有机或无机载体物质。这些物质包括，例如，在固体剂型中的赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂，和在液体剂型中的溶剂、溶出助剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。另外，常规添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、增甜剂、吸附剂、湿润剂等视需要可以以合适的量使用。赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。

粘结剂的实例包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟基丙基纤维素等。

溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、Macrogol、芝麻油、玉米油、橄榄油等。

溶出助剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸纳等。

助悬剂的实例包括润滑剂如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水聚合物如聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、.羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等。

等渗剂的实例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。

缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液。

安抚剂的实例包括苄醇等。

防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸盐(酯)、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。

抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。

此外，本发明的化合物可以与除了本发明化合物外的药物组合使用。

药物的实例，其可与本发明化合物组合使用(下文有时简称为共用药物)，包括用于治疗癌症的化学治疗药物、激素治疗药物、免疫治疗药物、用于抑制细胞生长因子和它们的受体的作用的药物(下文简称为共用药物)。

″化学治疗药物″的实例包括烷化剂、抗代谢物、抗癌性抗生素、源自植物的抗癌剂等。

″烷化剂″的实例包括氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、英丙舒凡甲苯磺酸盐(improsulfan tosylate)、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑(rnelphalan)、达卡巴嗪、雷莫司汀、磷酸钠雌莫司汀、曲他胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米帕、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、盐酸二溴螺铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替、威他霉素(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、卡波醌、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新等。

″抗代谢物″的实例包括巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲氨蝶呤、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷ocfosfate、盐酸安西他滨、5-氟尿嘧啶药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、优福定、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨(gallocitabine)、乙嘧替氟(emmitefur)等)、氨基蝶呤、叶酸钙(leucovorincalcium)、药片(tabloid)、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙(folinate calcium)、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、thiazophrine、氨莫司汀等。

″抗癌症抗生素″包括放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸阿柔比星、盐酸吡喃阿霉素、盐酸表柔比星、新制癌菌素、普卡霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星等。

″源自植物的抗癌剂″包括依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等。

″激素治疗药物″的实例包括磷雌酚、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素药物(例如，枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬等)、丸剂型(pilldosage forms)、美雄烷、睾内酯(testrolactone)、氨鲁米特、黄体激素释放激素激动剂(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、环硫雄醇、磺酸炔雌醇、芳香酶抑制剂(例如，盐酸法罗唑啉、阿那曲唑、retrozole、依西美坦、伏氯唑、福美坦等)、抗雄激药物(例如，氟他胺、比卡鲁胺(bicartamide)、尼鲁米特等)、5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、爱普列特等)、促肾上腺皮质激素类药物(例如，地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安西龙等)、雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙等)、视黄醇和阻止其代谢的药物(例如，利阿唑等)，且其中，优选黄体激素释放激素激动剂(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)。

″免疫治疗药物(BRM)″的实例包括溶血链球菌素、云芝胞内多糖、西佐喃、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨嗜细胞集落-刺激因子、粒细胞集落-刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、卡介苗疫苗、短棒状杆菌菌苗(Corynebacterium parvum)、左旋咪唑、多糖类K、丙考达唑等。

“抑制细胞生长因子和其受体作用的药物”中的“细胞生长因子”可以为任何物质，只要其为刺激细胞生长的物质，通常具有20,000或低于20,000分子量并且和其受体结合在低水平显示作用的肽用作这些因子。具体实例为(1)EGF(表皮生长因子)或基本上具有与表皮生长因子相同活性的物质[例如，EGF、hereglin等]，(2)胰岛素或基本上具有与胰岛素相同活性的物质[例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或基本上具有与成纤维细胞生长因子相同活性的物质[例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质化细胞生长因子)、FGF-10等]，(4)其他细胞生长因子[例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板源性生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)等]等。

“细胞生长因子受体”可以为任何受体，只要其能与上述细胞生长因子结合。具体实例为EGF受体、hereglin受体(HER2)、胰岛素受体、IGF受体、FGF受体-1或FGF受体-2等。

作为″抑制细胞生长因子作用的药物″包括HER2抗体(曲妥单抗(Herceptin(商标))等)、甲磺酸伊马替尼、ZD1839或EGFR抗体(西妥昔单抗(Erbitux(商标))等)、抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗(Avastin(商标)))、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、EGFR抑制剂(埃罗替尼(erlotinib)(Tarceva(商标))、吉非替尼(gefitinib)(Iressa(商标))等)。

除了前述药物外，还有使用L-天门冬酰胺酶、醋葡醛内酯、盐酸丙卡巴肼、原卟啉-钴复合物、血卟啉汞钠(mercury-hematoporphyrin sodium)、拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康、托泊替康等)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生(Sobzoxan)等)、诱导分化药物(例如，视黄醇、维生素D群等)、血管生成抑制剂(例如，沙利度胺、SU11248等)、α-阻滞剂(例如，盐酸坦洛新、奈哌地尔、乌拉地尔、阿夫唑嗪、哌唑嗪、西罗多辛(silodosin)等)、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂(例如，阿曲生坦等)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib)等)、Hsp90抑制剂(例如，17-AAG等)、螺内酯、米诺地尔、11α-羟基孕酮、骨再吸收抑制剂/骨代谢抑制剂(例如，唑来磷酸、阿仑磷酸、帕米磷酸、依替磷酸、伊班磷酸、氯磷酸)等。

本发明化合物和共用药物的组合使用显示了如下的出色效果。

(1)相比于单独给药本发明化合物或共用药物，其剂量减少。

(2)与本发明化合物共用给药的药物可根据患者的身体状况(轻度、重度等)而选择。

(3)可以选择共用药物(其作用机理不同于本发明化合物的机理)，从而治疗周期可设定为较长时间。

(4)可以选择共用药物(其作用机理不同于本发明化合物的机理)，从而可以得到持续的治疗效果。

(5)通过共同使用本发明化合物和共用药物，得到协同作用。

另外，给药本发明化合物后可以迅速将睾酮量降低至微弱的水平。因此当共用药物诸如LH-RH激动剂(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等；优选亮丙瑞林)组合本发明化合物使用时，给药本发明化合物后睾酮量可以迅速降低至微弱水平。进一步地，因为共用药物如LH-RH激动剂(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等；优选亮丙瑞林)与本发明化合物组合使用导致激素依赖期的延长，其可以有利地使用。

下文中，本发明化合物和共用药物的组合使用称为″本发明的组合制剂″。

当使用本发明的组合制剂时，本发明化合物和共用药物的给药周期并不限制；本发明化合物或其药物组合物以及共用药物或其药物组合物可向受试者同时给药或以一定时间间隔给药。该共用药物的剂量可根据临床使用的剂量调节，且可适宜地根据要给要的受试者、给药途径、疾病、组合等而选择。

对于给药本发明的组合制剂的方式并不特别限定，但其足以在给药时与共用药物组合使用本发明化合物。此类给药方式，有，例如，(1)同时给药通过一起混合本发明化合物和共用药物而制得的单一剂型，(2)通过相同给药途径，同时给药两种独立地从本发明化合物和共用药物制备的剂型，(3)在一定时间间隔，通过相同给药途径，给药两种独立地从本发明化合物和共用药物制备的剂型，(4)通过不同的给药途径，同时给药两种独立地从本发明化合物和共用药物制备的剂型，(5)通过不同的给药途径，以一定的时间间隔(例如，以本发明化合物和共用药物的顺序给药，或以相反顺序给药)，给药两种独立地从本发明化合物和共用药物制备的剂型等。

本发明的组合制剂为低毒性的，且因此可以安全地口服或肠胃外(例如，局部、直肠、静脉内等)给药，其以药物制剂如片剂(包括锭剂和膜包衣片剂)、粉剂、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、液体剂型、注射剂型、栓剂、持续释放剂型等形式，其通过将本发明的化合物或(和)上述公知药物与药理学上可接受的载体通过公众已知的方法混合而获得。可注射剂型可静脉内、肌内或皮下给药至器官，或在位点(focus)直接给药。

药理学上可接受的载体，其可用于制备本发明的组合制剂，包括常规用于药物制剂使用的多种有机或无机载体物质。这些物质包括，例如，在固体剂型中的赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂，和在液体剂型中的溶剂、溶出助剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。另外，常规的添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、增甜剂、吸附剂、湿润剂等可以视需要以合适的量使用。

赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。

润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。

助悬剂的实例包括润滑剂如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物诸如聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等。

缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐缓冲溶液。

安抚剂的实例包括苄醇等。

防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。

抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。

在本发明的组合制剂中，本发明化合物与共用药物的比例可适宜地选择，其取决于要给药的受试者、给药途径、疾病等。

例如，含于本发明的组合制剂的本发明化合物的量根据制剂的剂型而变化，但通常基于制剂的总重量，为约0.01至100重量％，优选约0.1至50重量％，且更优选约0.5至20重量％。

含于本发明的组合制剂的共用药物的量根据制剂的剂型而变化，但通常为约0.01至100重量％，优选约0.1至50重量％，且更优选约0.5至20重量％，基于制剂的总重量。

含于本发明的组合制剂的添加剂如载体等的量根据制剂的剂型而变化，且通常为约1至99.99重量％，优选约10至90重量％，基于制剂的总重量。

这些量可以相同，当本发明化合物与共用药物分别制备时也可以相同。

这些制剂可通过本身公众已知的常规使用的方法制备。

例如，本发明的化合物或共用药物可制备为可注射剂型，其通过与分散剂(例如，Tween 80(由Atlas Powder Company，USA制造)、HCO 60(由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠、羟基丙基甲基纤维素、糊精等)、稳定剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、表面活性剂(例如，聚山梨酯80、Macrogol等)、增溶剂(例如，甘油、乙醇等)、缓冲剂(例如，磷酸或其碱金属盐、柠檬酸或其碱金属盐等)、等渗剂(例如，氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、pH调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇等)、助溶剂(例如，浓缩甘油、葡甲胺等)、溶出助剂(例如，丙二醇、蔗糖等)、安抚剂(例如，葡萄糖、苄醇等)，配制以制备水性注射剂；或与植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等，溶出助剂如丙二醇等通过溶解、混悬或乳化以制备油性注射剂。

口服剂型可以以常规方式通过向本发明化合物或共用药物加入，例如，赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙等)、粘结剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素等)、润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)和其他添加剂，压制得到的混合物，并视需要，为了味道掩蔽、肠溶降解或持续释放通过本身公众已知的技术包衣经压制的产品而制备。用于此目的的包衣试剂包括，例如，羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、Tween 80、Prulonic F68、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟基甲基纤维素琥珀酸酯、Eudragit(由Rohm Company，Germany制造，甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物)和色素(例如，氧化铁、二氧化钛)。该口服剂型可以为立即释放剂型或持续释放剂型。

例如，在栓剂中，本发明的化合物或共用药物可通过本身已知的技术制备为油性或水性固体、半固体或液体组合物。对于上述组合物使用的油性基质包括高级脂肪酸的甘油酯[例如，可可脂、uitepsols(由Dynamite NobelCompany，Germany制造)等]、中等脂肪酸[例如，Miglyols(manufactured byDynamite Nobel Company，Germany)等]、植物油(例如，芝麻油、大豆油、棉花籽油等)等。水性基质包括，例如，聚乙二醇和丙二醇。用于水性凝胶的基质包括，例如，天然橡胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。

上述持续释放剂型的实例包括持续释放微胶囊等。

持续释放微胶囊可通过本身公众已知的方法获得，且优选通过下述方法[2]以(例如)持续释放剂型的形式制备并给药。

优选地，本发明化合物制备为用于口服给药的剂型如固体剂型(例如，粉剂、颗粒、片剂、胶囊)或制备为直肠给药的剂型如栓剂等。特别优选的为口服给药的剂型。

共用药物可制备为上述的剂型，这取决于药物的种类。

下文中，[1]本发明化合物或共用药物的可注射制剂及其制备，[2]本发明化合物或共用药物的持续释放或立即释放制剂及其制备，和[3]本发明化合物或共用药物舌下、口含或快速口腔崩解制剂及其制备将在下面具体描述。

[1]可注射制剂及其制备

优选可注射制剂通过将本发明化合物或共用药物溶于水中而获得。可注射制剂可包含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。

可注射制剂通过将本发明化合物或共用药物和任选苯甲酸盐和/或水杨酸盐溶于水中而获得。

上述苯甲酸盐和/或水杨酸盐的实例包括碱金属盐如钠和钾盐等，碱土金属盐如钙和镁盐等，铝盐，葡甲胺盐，有机酸的盐如氨丁三醇等。

本发明化合物或共用药物在可注射制剂中的浓度为约0.05至50w/v％，优选约0.3至20w/v％。苯甲酸盐和/或水杨酸盐的浓度为0.5至50w/v％，优选3至20w/v％。

此外，向该制剂中适宜地加入可注射制剂中通常使用的添加剂，如稳定剂(抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(聚山梨酯80、Macrogol等)、增溶剂(甘油、乙醇等)、缓冲剂(磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐等)、等渗剂(氯化钠、氯化钾等)、分散剂(羟基丙基甲基纤维素、糊精)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、助溶剂(浓缩甘油、葡甲胺等)、溶出助剂(丙二醇、蔗糖等)、安抚剂(葡萄糖、苄醇等)。任意这些添加剂以通常在可注射剂型中使用的量加入。

可注射制剂通过添加pH调节剂调节至pH 2至12，优选2.5至8.0。

可注射制剂通过将本发明化合物或共用药物和任选苯甲酸盐和/或水杨酸盐，和，视需要，上述添加剂溶于水中而获得。这些组分可按与常规可注射制剂中相同的方式以任意顺序溶解。

优选将注射用水性溶液温热，且通过按照常规的注射制剂的过滤或高压杀菌后用作可注射制剂以提供可注射制剂。

水性可注射制剂优选高压灭菌，例如，在100至121℃下，持续5至30分钟。

此外，该制剂可为赋予其抗菌活性的溶液的形式，其在分开的给药中用作多剂型。

[2]持续释放或立即释放制剂及其制备

优选的持续释放制剂包含含有本发明化合物或共用药物的芯，其任选使用水不溶性物质或溶胀聚合物包衣，例如，优选口服给药用一天一次剂型的持续释放制剂。

用于包衣试剂的水不溶性物质的实例包括纤维素醚如乙基纤维素、丁基纤维素等，纤维素酯如纤维素乙酸酯、纤维素丙酸酯等，聚乙烯基酯如聚乙酸乙烯酯、聚丁酸乙烯酯等，丙烯酸聚合物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲基酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯/甲基丙烯酸肉桂基乙基酯/甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲基酯)、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物，具体地，Eudragits系列(Rohm&Pharma)如Eudragit RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO和RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲基酯/甲基丙烯酸氯三甲基酯/乙基铵共聚物)和Eudragit NE-30D(甲基丙烯酸甲基酯/丙烯酸乙酯共聚物)等，氢化油如氢化蓖麻油(例如，LUBRI WAX(FreundIndustrial Co.，Ltd.)等)，蜡如巴西棕榈蜡、脂肪酸甘油酯、石蜡等，多甘油脂肪酸酯等。

该溶胀聚合物优选为具有酸性可除去基团且显示pH-依赖型溶胀的聚合物，且优选具有酸性可除去基团的聚合物，其在酸性pH如在胃中进行较小的溶胀但在中性pH如在小肠和大肠中大量溶胀。

此类具有酸性可除去基团的且显示pH-依赖性溶胀的聚合物的实例包括交联的聚丙烯酸聚合物如Carbomers 934P、940、941、974P、980、1342等，聚卡波非和钙聚卡波非(所有由BF Goodrich Chemicals制造)、HivisWakos 103、104、105和304(所有由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)等。

在持续释放制剂中使用的包衣试剂可进一步的包含亲水物质。

该亲水物质的实例包括具有硫酸基团的多糖如支链淀粉、糊精、碱金属藻酸盐等，具有羟基烷基或羧基烷基的多糖如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、聚乙二醇等。

该水不溶性物质含于持续释放制剂的包衣试剂的量为约30至约90％(w/w)，优选约35至约80％(w/w)，更优选约40至约75％(w/w)，且该溶胀聚合物含量为约3至约30％(w/w)，优选约3至约15％(w/w)。该包衣试剂可进一步包含亲水物质，且该亲水物质含于包衣试剂中的量约50％(w/w)或小于50％(w/w)，优选约5至约40％(w/w)，更优选约5至约35％(w/w)。在此使用的，上述％(w/w)用于指基于包衣试剂组合物的重量％，该包衣试剂组合物为包衣试剂溶液除去任何溶剂(例如，水、低级醇如甲醇、乙醇等)后剩余的物质。

该持续释放制剂通过如下所述制备包含药物的芯，通过使用包衣试剂溶液包衣得到的芯而制备，该包衣试剂溶液通过热熔融水不溶性物质或溶胀聚合物或通过溶解或分散此类物质于溶剂中而制备。

I.制备含药物的芯

使用包衣试剂将要包衣的含药物的芯(下文有时简称为芯)的形状并未具体限定，但优选制备为颗粒形状如颗粒、精细颗粒等。

当芯为颗粒或精细颗粒时，它们的平均粒径优选为约150至约2,000μm，更优选约500至约1,400μm。

该芯可以以常规方式制备。例如，将药物与适宜的赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等混合，然后进行湿挤出造粒、流化床造粒等。

芯中药物的含量为约0.5至约95％(w/w)，优选约5.0至约80％(w/w)，更优选约30至约70％(w/w)。

含于芯中的赋形剂的实例包括糖类如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等，淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、玉米淀粉等。其中，优选为结晶纤维素和玉米淀粉。

粘结剂的实例包括聚乙烯基醇、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、Pluronic F68、阿拉伯胶、明胶、淀粉等。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(ECG505)、羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮(交聚维酮)、低取代的羟基丙基纤维素(L-HPC)等。其中，优选羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和低取代的羟基丙基纤维素。润滑剂和抗凝固剂的实例包括滑石、硬脂酸镁及其无机盐，且润滑剂的实例包括聚乙二醇等。稳定剂的实例包括酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等。

除了上述的技术外，芯可通过使用其它技术如翻转造粒技术、锅包衣技术、流化床包衣技术和熔融造粒技术而制备，其中药物或药物与赋形剂、润滑剂等的混合物分批加至惰性载体颗粒中，使用喷雾溶于合适的溶剂如水、低级醇(例如，甲醇、乙醇等)等的粘结剂，作为用于芯的种子。惰性载体颗粒的实例包括那些从蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素和蜡制备的载体，且，优选地，这些载体具有平均粒径为约100μm至约1,500μm。

为了将含于芯中的药物与包衣试剂分隔开，芯的表面可包覆保护物质。保护物质的实例包括上述亲水物质和水不溶性物质。优选的保护物质为聚乙二醇或具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，更优选，羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。该保护物质可包含，作为稳定剂，酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等，和润滑剂如滑石。当使用保护物质时，其要包衣的量为基于芯的约1至约15％(w/w)，优选约1至约10％(w/w)，更优选约2至约8％(w/w)。

该保护物质可通过常规的包衣方法包衣，且具体的，使用流化床包衣技术、锅法包衣技术等将包衣物质喷雾包衣该芯。

II.使用包衣试剂包衣芯

将上述I中得到的芯使用包衣试剂溶液来包衣，该溶液通过热熔融上述水不溶性物质和pH-依赖型溶胀聚合物和亲水物质制备或通过溶解或分散其于溶剂中以得到持续释放制剂。

作为使用包衣试剂溶液包衣芯的包衣方法，有，例如，喷雾-包衣等。

水不溶性物质、溶胀聚合物和亲水物质在包衣试剂溶液中的组分比例可适宜地选择以在各组分在包衣中的范围内。

包衣试剂的量为约1至约90％(w/w)，优选约5至约50％(w/w)，更优选约5至约35％(w/w)，基于芯(不包括保护物质包衣)。

作为包衣试剂溶液的溶剂，水和有机溶剂可单独使用或作为其混合物使用。当使用混合物时，水与有机溶剂的比例(水/有机溶剂；重量比)可为1至100％，且优选为1至约30％。有机溶剂并不特别限定，只要能溶解水不溶性物质即可，且该溶剂的实例包括低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，低级烷酮(alkanone)如丙酮，乙腈，氯仿，二氯甲烷等。特别地，优选低级醇，更优选乙醇和异丙醇。水以及水和有机溶剂的混合物优选用作包衣试剂溶液的溶剂。在此情况下，为了稳定包衣试剂溶液的目的，视需要，可将酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等加入至该包衣试剂溶液中。

为了通过喷雾包衣进行包衣，可以使用常规方法进行包衣。具体地，通过流化床包衣技术、锅包衣技术等使用包衣试剂溶液喷雾芯。在此时，也可加入润滑剂如滑石、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质硅酸酐(lightsilicic anhydride)等，和增塑剂如甘油脂肪酯、硬化蓖麻油、柠檬酸三乙基酯、鲸蜡醇、硬脂酰基醇等。

当使用包衣试剂包衣后，视需要也可混有抗静电剂如滑石。

立即释放制剂可为液体(溶液、混悬剂、乳剂等)或固体(颗粒剂、丸剂、片剂等)。可以使用口服制剂和肠胃外制剂如可注射制剂，且优选口服制剂。

立即释放制剂可通常除了作为活性成分的药物外，包含在药物领域中常规使用的载体、添加剂和赋形剂(下文有时简称为赋形剂)。该药物赋形剂并未具体限定，只要是在药物领域中常规使用的赋形剂即可。用于口服固体制剂的赋形剂的实例包括乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素(AvicelPH101，由Asahi Kasei Corporation制造等)，粉末糖、颗粒糖、甘露糖醇、轻质硅酸酐、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等，优选玉米淀粉和甘露糖醇。任意这些赋形剂可单独使用或各自组合使用。该赋形剂的量为，例如，约4.5至约99.4w/w％，优选约20至约98.5w/w％，更优选约30至约97w/w％，基于立即释放制剂的总重量。药物在立即释放制剂中的量可适宜地选择为立即释放制剂的总量的约0.5％至约95％，优选约1％至约60％。

当立即释放制剂为口服固体制剂时，该制剂除了上述组分外含有崩解剂。崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙(ECG505，由GOTOKU CHEMICALCo.，Ltd.制造)、羧甲基纤维素钠(例如，Ac-Di-Sol，由Asahi Kasei Corporation制造)、交聚维酮(例如，COLIDON CL，由BASF制造)、低取代的羟基丙基纤维素(Shin-Etsu chemical Co.，Ltd.)、羧甲基淀粉(MATSUTANI CHEMICALINDUSTRY Co.，Ltd.)、羧甲基淀粉钠(EXORITAB，由KIMURA SANGYO制造)、偏α淀粉(PCS，由Asahi Kasei Corporation制造)等。例如，可以使用通过水吸附或与水接触溶胀而崩解颗粒的崩解剂，或在构成芯的活性组分和赋形剂之间形成通道的崩解剂。任意这些崩解剂可以单独使用或各自组合使用。使用的崩解剂的量可适宜地选择，其取决于使用的药物的类型和量或用于所需释放特性设计的特定剂型。例如，该量为约0.05至约30w/w％，优选约0.5至约15w/w％，基于立即释放制剂的总重量。

当该立即释放制剂为口服固体制剂时，除了上述的组分外，该口服固体制剂可任选包含常规在固体制剂中使用的添加剂。添加剂的实例包括粘结剂(例如，蔗糖、明胶、粉末阿拉伯胶、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、pullran、糊精等)、润滑剂(聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石、轻质硅酸酐(例如，氧相二氧化硅(NIPPON AEROSIL))、表面活性剂(例如，阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠、非离子表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)、着色剂(例如，焦油着色剂、焦糖、铁丹、二氧化钛、核黄素)，视需要，矫正剂(例如，增甜剂、调味剂等)、吸附剂、防腐剂、湿润剂、抗静电剂等。此外，有机酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸等也可加入作为稳定剂。

作为上述粘结剂，优选使用羟基丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮等。

该立即释放制剂可通过将上述组分混合且捏制该混合物，视需要，且然后根据常规制造药物制剂的技术压模而制备。上述混合可以常规方式进行，例如，通过混合、捏制等。具体的，当该立即释放制剂为颗粒的形式时，该制剂可通过将组分使用与旋转式制粒机、多用途捏合机(由HATAIRON WORKS CO.，LTD制造)、流化床制粒机FD-5S(由POWREXCORPORATION制造)等混合，且然后通过湿挤出造粒或流化床造粒经类似于上述制备持续释放制剂的芯的技术将得到的混合物造粒。

由此获得的立即释放制剂和持续释放制剂可为化合物本身，或与合适的药物赋形剂一起，以常规方式单独地在药物制剂中，以制备各自的制剂，其用于彼此同时组合给药或以一定时间间隔给药。或者，两种制剂可为化合物本身，用于口服给药单个剂型(例如，颗粒、精细颗粒、片剂、胶囊)，或，与合适的药物赋形剂一起给药。以颗粒或精细颗粒形式的两种制剂也可填充于单胶囊用于口服给药。

[3]舌下、口含或快速口腔崩解制剂及其制备

舌下、口含或快速崩解制剂可为固体制剂如片剂的形式，或可为口腔粘膜贴片(薄膜)或口腔崩解膜的形式。

该舌下、口含或快速口腔崩解制剂优选为包含本发明化合物或共用药物和赋形剂的制剂。该制剂也可包含助剂如润滑剂、等渗剂、亲水载体、水可分散性聚合物、稳定剂等。进一步为了促进吸收和增加生物利用度的目的，该制剂也可包含β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如，羟基丙基-β-环糊精等)等。

上述赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等，优选硬脂酸镁和胶体二氧化硅。等渗剂色实例包括氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、甘油和尿素，特别优选甘露糖醇。作为亲水载体，有，例如，溶胀性亲水载体如结晶纤维素、乙基纤维素、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、轻质硅酸酐、硅酸、磷酸二钙、碳酸钙等，优选结晶纤维素(例如，微晶纤维素等)。作为水可分散性聚合物，有，例如，胶(例如，黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶)、藻酸盐(例如，藻酸钠)、纤维素衍生物(例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、明胶、水溶性淀粉、聚丙烯酸(例如，卡波姆)、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卡波非、抗坏血酸棕榈酸盐(ascorbate palmitate salt)等，优选羟基丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、藻酸盐、明胶、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇。特别优选羟基丙基甲基纤维素。作为稳定剂，有，例如，半胱氨酸、硫代山梨醇、酒石酸、柠檬酸、碳酸钠、抗坏血酸、甘氨酸、亚硫酸钠等，特别优选柠檬酸和抗坏血酸。

该舌下、口含或快速口腔崩解制剂可通过将本发明化合物或共用药物和赋形剂通过本身已知的方法混合而制备。此外，视需要，也可以混入上述的助剂，如润滑剂、等渗剂、亲水载体、水可分散的聚合物、稳定剂、着色剂、增甜剂、防腐剂等。当将上述组分同时或以一定时间间隔混合后，将该混合物压制成片剂以获得舌下、口含或快速口腔崩解片剂。为了达到合适的硬度，可以使用溶剂如水、醇等以在压片前或后将各组分增湿或润湿，接着干燥。

在制备口腔粘膜贴片(薄膜)时，将本发明化合物或共用药物和上述水可分散的聚合物(优选地，羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、赋形剂等溶于溶剂如水等中，然后将得到的溶液浇铸成膜。另外，添加剂如增塑剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、增甜剂等可加至该制剂中。二醇如聚乙二醇、丙二醇等可加入以赋予膜合适的弹性，以及生物粘结的聚合物(例如，聚卡波非、聚羧乙烯)也可加入以增强膜对口腔粘膜衬里的粘附性。该浇铸可通过将溶液倾倒至非粘附性表面上、使用涂布器如医生刀片以单位厚度分散(优选地，大约10至1000微米)，且然后干燥溶液以形成膜。将由此形成的膜在室温下干燥或将其温热，然后以每个所需表面面积切为小片。

优选的快速口腔崩解制剂为，例如，以固体网状形式的快速扩散制剂，其包含本发明化合物或共用药物和对于本发明化合物或共用药物惰性的水溶性或水可扩散性载体。该网状通过从包含本发明化合物或共用药物于合适的溶剂中的溶液的固体组合物中升华溶剂而形成。

除了本发明化合物或共用药物外，快速口腔崩解制剂的组合物可优选包含基质形成试剂和第二组分。

基质形成试剂的实例包括明胶、糊精和动物或源自大豆、小麦、亚麻籽的植物蛋白等；胶质物质如阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶等；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；右旋糖苷；胶质；合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮；源自明胶-阿拉伯胶复合物的物质等。该基质形成试剂还包括糖类如甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、海藻糖等；环状糖类如环糊精等；无机盐如磷酸钠、氯化钠、硅酸铝等；具有2至12个碳原子的氨基酸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟基脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸等。

一种或多种基质形成试剂可以在固化前掺入至溶液或混悬液中。该基质形成试剂中可在添加表面活性剂下存在，或可在不存在表面活性剂下存在。该基质形成试剂不仅起到形成基质本身的作用，也还有助于维持本发明化合物或共用药物在溶液或混悬液中的扩散。

该组合物可以包含第二组分如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增稠剂，着色剂、pH调节剂、调味剂、增甜剂、味道掩蔽剂等。作为合适的着色剂，有，例如，氧化铁红、黑和黄、从ERIS&EVERALD得到的FD&C色素如FD&C Blue No.2和FD&C Red No.40等。合适的调味剂的实例包括薄荷、山莓、欧亚甘草、香橙、柠檬、葡萄汁、焦糖、香草、樱桃、葡萄香精(grape flavor)及其组合。合适的pH调节剂的实例包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸和马来酸。合适的增甜剂的实例包括阿斯巴甜糖、AcesulfameK和非洲甜果素(thaumatine)。合适的味道掩蔽剂的实例包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合化合物、吸附剂和微囊化的阿朴吗啡。

该制剂通常包含本发明化合物或共用药物的量为约0.1至约50重量％，优选约0.1至约30重量％，且，优选地，该制剂(上述的舌下片剂、口含等)在约1至约60分钟，优选约1分钟至约15分钟，更优选约2分钟至约5分钟的时间范围内，使得90％或更多的本发明化合物或共用药物溶解(于水中)，或为快速口腔崩解制剂，其当置于口腔后在约1至约60秒，优选约1至约30秒，更优选约1至约10秒，崩解。

上述赋形剂的量为约10至约99重量％，优选约30至约90重量％，基于制剂的总重量。β-环糊精或β-环糊精衍生物的量为约0至约30重量％，基于制剂的总重量。润滑剂的量为约0.01至约10重量％，优选约1至约5重量％，基于制剂的总重量。等渗剂的量为约0.1至约90重量％，优选约10至约70重量％，基于制剂的总重量。亲水载体的量为约0.1至约50重量％，优选约10至约30重量％，基于制剂的总重量。水可分散的聚合物的量为约0.1至约30重量％，优选约10至约25重量％，基于制剂的总重量。稳定剂的量为约0.1至约10重量％，优选约1至约5重量％，基于制剂的总重量。如果需要，上述制剂可进一步包含添加剂如着色剂、增甜剂、防腐剂等。

本发明的组合制剂的剂量根据本发明化合物的种类、年龄、体重、身体状况、给药途径、给药持续期间等变化。

本发明化合物的剂量可根据要治疗的对象、靶向器官、身体状况、给药途径等变化，且在口服给药中，该化合物通常以约0.01至约100mg，优选约0.1至约50mg且更优选约0.1至约20mg的日剂量给药至癌症患者(60kg体重)。在肠胃外给药中，该化合物的单个剂量可根据要治疗的对象、靶向器官、身体状况、给药途径等变化，且在可注射剂型的形式中，其有利地为以通常为约0.001至约30mg，优选约0.01至约20mg，且更优选约0.01至约10mg的日剂量静脉内给药化合物至癌症患者(60kg体重)。对于其它动物种类，相应的剂量按每60kg重量转化给药。当然，该剂量可根据如上所述的个人身体状况而变化；在此情况下，小于上述给出的剂量可能为充足的，或可使用大于上述范围的剂量。

有可能对于共用药物设定任意范围的剂量，只要其不会引起副作用。共用药物的日剂量可根据疾病的严重程度、年龄、性别、体重和患者的易感性、给药持续期间和间隔周期、特性、制剂、药物制剂的类型和活性成分等而变化，且并没有具体限定。例如，在口服给药中，该剂量为每千克体重的哺乳动物约0.001至2000mg，优选约0.01至500mg，且更优选约0.1至100mg的药物；通常，此剂量分为每天1至4次给药。

当给药本发明的药物制剂时，它们可同时给药。或者，首先给药共用药物，然后给药本发明化合物，或首先给药本发明化合物，然后给药共用药物。当它们以一定的时间间隔给药时，该间隔根据要给药的活性组分、剂型和给药途径而变化；例如，当首先给药共用药物时，本发明化合物可在给药共用药物后1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时内给药。当首先给药本发明化合物时，共用药物给在给药本发明化合物后1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时内给药。

作为优选的给药方法，例如，以口服制剂的形式口服给药约0.001至200mg/kg的共用药物，且约15分钟后，以肠胃外制剂的形式肠胃外给药约0.005至0.5mg/kg的本发明化合物作为日剂量。

作为metastins，使用的是，例如，描述于WO 00/24890中的人metastin，描述于WO 01/75104中的小鼠或大鼠metastin。

人metastin的具体实例包括包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第47-54氨基酸序列且由8至54个基酸残基构成的肽等。

该″包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第47-54氨基酸序列且由8至54个基酸残基构成的肽″可为任意肽，只要其为包含由SEQ IDNO：1表示的氨基酸序列中的N-端第47-54氨基酸序列，且由8至54个氨基酸残基组成的肽即可，但意指这些肽具有基本上相同的生理活性(例如，受体结合活性、信号传导作用、糖水平增加作用、胰高血糖素分泌刺激作用、尿生成促进作用等)。具体地，使用(i)具有由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的肽，(ii)在C端包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第47-54氨基酸序列且由8至15个氨基酸残基组成的肽等。

更具体地，使用的人metastin包括(i)由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的肽(人metastin 54(1-54))，(ii)由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第40-54氨基酸序列组成的肽(人metastin 15(40-54)；SEQ ID NO：15)，(iii)由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第45-54氨基酸序列组成的肽(人metastin 10(45-54)；SEQ ID NO：16)，(iv)由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第46-54氨基酸序列组成的肽(人metastin 9(46-54)；SEQ ID NO：17)，(v)由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第47-54氨基酸序列组成的肽(人metastin 8(47-54)；SEQ ID NO：18)等。

作为小鼠metastin(A)，使用，例如，(i)包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列中的N-端第134-141氨基酸序列且由8至52个氨基酸残基组成的肽。使用的小鼠metastin(A)的具体实例包括(i)由经SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列中的N-端第90-141氨基酸序列组成的肽，(ii)由经SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列中的N-端第132-141氨基酸序列组成的肽，(iii)由经SEQID NO：3表示的氨基酸序列中的N-端第127-141氨基酸序列组成的肽等。

作为小鼠metastin(B)，使用，例如，(i)包含由SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列中的N-端第138-145氨基酸序列且由8至52个氨基酸残基组成的肽。使用的小鼠metastin(B)的具体实例包括由经SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列中的N-端第94-145氨基酸序列组成的肽等。作为大鼠metastin，使用，例如，(i)包含由SEQ ID NO：7表示的氨基酸序列中的N-端第112-119氨基酸序列且由8至52个氨基酸残基组成的肽。使用的大鼠metastin的具体实例包括(i)由经SEQ ID NO：7表示的氨基酸序列中的N-端第68-119氨基酸序列组成的肽，(ii)由经由SEQ ID NO：7表示的氨基酸序列中的N-端第110-119氨基酸序列组成的肽，(iii)由经SEQ ID NO：7表示的氨基酸序列中的N-端第105-119氨基酸序列组成的肽等。

在说明书中，metastins的表示符合常规描述的肽的方式，亦即，N-端(氨基端)在左，C-端(羧基端)在右。在由SEQ ID NO：1表示的肽中，C-端可为羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、酰胺(-CONH₂)和酯(-COOR)的任意形式。此处，酯基团的或烷基酰胺的R的实例包括C_1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；C_3-8环烷基如环戊基、环己基等；C_6-12芳基如苯基、α-萘基等；C_7-14芳烷基如苯基-C_1-2烷基、例如，苄基、苯乙基、二苯甲基等，或α-萘基-C_1-2烷基如α-萘基甲基等；新戊酰基氧基甲基，其对于口服使用广泛用作酯等。

此外，该metastins包括下述肽，其中在N-端蛋氨酸残基的氨基使用保护基团保护(例如，C_1-6酰基如C_2-6烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基等)的那些肽；其中N-端区域在体内裂解且由此形成的谷氨酰基被焦谷氨酸化(pyroglutaminated)的那些肽；其中分子中氨基酸的侧链上的取代基(例如，-OH、-SH、氨基、咪唑基团、吲哚基团、胍基等)使用合适的保护基团(例如，C_1-6酰基如C_2-6烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基等)保护的那些肽，或轭合的肽如结合至糖链的糖肽。

对于本发明的metastin的盐，优选为与生理学上可接受的碱(例如，碱金属盐)或酸(例如，有机酸或无机酸)等形成的盐，特别优选的为生理学上可接受的酸加成盐。此类盐的实例包括与，例如，无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐；与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯甲磺酸)等形成的盐。

作为编码metastins的DNA，使用，例如，描述于WO 00/24890中的编码人metastin的DNA，描述于WO 01/75104中的编码小鼠或大鼠metastin的DNA等。

编码metastins的DNA可为任意基因组DNA、基因组DNA文库、源自上述细胞和组织的cDNA、源自上述细胞和组织的cDNA库和合成DNA。对于该文库使用的载体(vector)可为任意噬菌体、质粒、粘粒和噬粒。该DNA也可通过逆转录酶聚合酶链式反应(下文简称为RT-PCR)使用从上述细胞和组织制备的总RNA或mRNA片段直接扩增。

编码人metastin、小鼠metastin前体(A)、小鼠metastin前体(B)或大鼠metastin前体的DNA可为任意DNA，只要各自为包含由SEQ ID NO：2、SEQID NO：4、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：8表示的碱基序列的DNA，或具有在高度严格条件下与由SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6或SEQID NO：8表示的任意碱基序列杂交的碱基序列且编码上述人metastin、小鼠metastin(A)、小鼠metastin(B)或大鼠metastin的DNA。

与由SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：8中任一表示的碱基序列杂交的DNA的具体实例包括对于由任意SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：8表示的碱基序列，包含具有至少约70％同源性，优选至少约80％同源性，更优选至少约90％同源性且最优选至少约95％同源性碱基序列的DNA。

碱基序列中的同源性可使用同源性评分算法(homology scoringalgorithm)NCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information BasicLocal Alignment Search Tool)在下列条件(期望值(an expectation value)＝10；缺口允许(gaps are allowed)；过滤(filtering)＝ON；匹配计分(match score)＝1；不匹配计分(mismatch score)＝-3)下测定。

杂交可通过本身公众已知的方法或这些方法的改良来进行，例如，根据在Molecular Cloning，第二版(J.Sambrook et al.，Cold Spring Harbor Lab.Press，1989)中描述的方法。商用可得到的文库也可以根据附属的制造商的方案而使用。优选地，杂交可在高度严格的条件下进行。

在此使用的高度严格的条件为，例如，钠浓度为约19至40mM，优选约19至20mM，温度为约50至70℃，优选约60至65℃的那些条件下。具体地，最优选的杂交条件为钠浓度为约19mM，温度为约65℃。

具体地，作为编码由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的人metastin的DNA，使用由经SEQ ID NO：2表示的碱基序列组成的DNA。相应地，对于编码由上述各个氨基酸序列组成的人metastin的碱基序列，相应于由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的各个部分的氨基酸序列的碱基序列可选自由SEQ ID NO：2表示的碱基序列。

作为编码包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列的小鼠metastin前体(A)的DNA，使用由经SEQ ID NO：4表示的碱基序列组成的DNA等。相应地，对于编码由上述各种氨基酸序列组成的小鼠metastin前体(A)的碱基序列，相应于由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列中的各个部分的氨基酸序列的碱基序列可选自由SEQ ID NO：4表示的碱基序列。

作为编码包含由SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列的小鼠metastin前体(B)的DNA，使用由经SEQ ID NO：6表示的碱基序列组成的DNA等。相应地，对于编码包含上述各种氨基酸序列的小鼠metastin前体(B)的碱基序列，相应于由SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列中的各个部分的氨基酸序列的碱基序列可选自由SEQ ID NO：6表示的碱基序列。

作为编码包含由SEQ ID NO：7表示的氨基酸序列的大鼠metastin的DNA，使用由经SEQ ID NO：8表示的碱基序列组成的DNA等。相应地，对于编码由上述各种氨基酸序列组成的大鼠metastin的碱基序列，相应于由SEQ ID NO：7表示的氨基酸序列中的各个部分的氨基酸序列的碱基序列可选自由SEQ ID NO：8表示的碱基序列。

更具体地，对于由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列(人metastin 54(1-54))组成肽，使用包含由SEQ ID NO：2表示的碱基序列的DNA等。

对于由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第40-54氨基酸序列组成的肽(人metastin 15(40-54)；SEQ ID NO：15)，使用包含由SEQ ID NO：19表示的碱基序列的DNA等。

对于由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第45-54氨基酸序列组成的肽(人metastin 10(45-54)；由SEQ ID NO：16表示)，使用包含由SEQID NO：20表示的碱基序列的DNA等。

对于由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第46-54氨基酸序列组成的肽(人metastin 9(46-54)；由SEQ ID NO：17表示)，使用包含由SEQID NO：21表示的碱基序列的DNA等。

对于由经SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列中的N-端第47-54氨基酸序列组成的肽(人metastin 8(47-54)；由SEQ ID NO：18表示)，使用包含由SEQID NO：22表示的碱基序列的DNA等。

作为metastin受体，其部分肽或其盐，使用，例如，描述于WO 00/24890中的人metastin受体，其部分肽或其盐，描述于WO 01/75104中的小鼠或大鼠metastin受体，其部分肽或其盐等。

具体地，将包含与由SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13等表示的氨基酸序列相同或基本上相同的氨基酸序列的蛋白作为metastin受体。

基本上与由SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列相同的氨基酸序列包括，例如，对于由SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列，该氨基酸序列具有至少约70％同源性，优选至少约80％同源性，更优选至少约90％同源性，且最优选至少约95％同源性。

氨基酸序列的同源性可使用同源性评分算法NCBI BLAST(NationalCenter for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)在下列条件(期望值＝10；缺口允许；矩阵(matrix)＝BLOSUM62；过滤＝OFF)下确定。

作为包含基本上与由SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序相同的氨基酸序列的蛋白，优选的为具有基本上与由SEQID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列的相同的氨基酸序列且具有与具有由SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列的蛋白相同性质的活性的蛋白等。

关于基本上相同性质的活性，有，例如，配体结合活性、信号传导活性等。″基本上相同性质(substantially the same nature)″用于指这些活性的性质在量上是相当的。因此，活性如配体结合活性、信号传导活性等优选是相当的(例如，约0.01至100倍，优选约0.5至10倍，更优选0.5至2倍)，但在定量因素如这些活性的水平，或如蛋白的分子量可允许且存在差异。

该活性如配体结合活性、信号传导活性等可通过改良本身公众已知的方法而测试以及可根据描述于例如，WO 00/24890或WO 01/75104中的测量配体或筛选方法的方法而测量。

使用的metastin受体的实例包括蛋白，其包括(i)由SEQ ID NO：9、SEQID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列，其中至少1或2(优选约1至约30，更优选约1至约10且最优选几个(1或2))个氨基酸缺失；(ii)由SEQID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列，其中至少1或2(优选约1至约30，更优选约1至约10且最优选几个(1或2))氨基酸加入；(iii)由SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列，其中至少1或2(优选约1至约30，更优选约1至约10且最优选几个(1或2))氨基酸被其它氨基酸取代；或(iv)这些氨基酸序列的组合；等。

在说明书中，metastin受体以符合描述肽的常规方法表示，亦即，N-端(氨基端)在左，C-端(羧基端)在右。在metastin受体包括由SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的metastin受体时，C-端可以为羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、酰胺(-CONH₂)和酯(-COOR)的形式。此处，酯基团的R的实例包括C_1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；C_3-8环烷基如环戊基、环己基等；C_6-12芳基如苯基、α-萘基等；C_7-14芳烷基如苯基-C_1-2烷基，例如，苄基、苯乙基等，或α-萘基-C_1-2烷基如α-萘基甲基等；和新戊酰基氧基甲基，其广泛用作口服使用的酯等。

当metastin受体在除了C-端外的位置包含羧基(羧酸根)时，该羧基可被酰胺化或酯化，且此类酰胺或酯也包括在本发明的范围内。在此情况下，该酯基团可以是与上述C-端酯相同的基团。

此外，该metastin受体包括其中N-端蛋氨酸残基的氨基使用保护基团(例如，C_1-6酰基如C_2-6烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基等)保护的那些；其中N-端区域在体内裂解且由此形成的谷氨酰基被焦谷氨酸化的那些；其中在分子中的氨基酸的侧链上的取代基(例如，-OH、-SH、氨基、咪唑基团、吲哚基团、胍基等)使用合适的保护基团(例如，C_1-6酰基如C_2-6烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基等)保护的那些，或轭合的蛋白如结合至糖链的糖肽。

该metastin受体的具体实例包括由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列组成的人metastin受体、由SEQ ID NO：11表示的氨基酸序列组成的大鼠metastin受体、由SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列组成的小鼠metastin受体等。

该metastin受体的部分肽(下文有时简称为部分肽)可为任意肽，只要它们为上述metastin受体的部分肽即可；使用那些如metastin受体的蛋白分子，其为暴露细胞膜外的位点，且具有配体结合活性。

具体地，由经SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列组成的metastin受体的部分肽为包含在疏水绘图分析(hydrophobic plotting analysis)中分析为胞外区(亲水区域)的部分。也可使用包含部分疏水区域的肽。此外，该肽可分别包含各个区域或一起包含多个区域。

在metastin受体中，优选的部分肽为那些在上述构成metastin受体的氨基酸序列中具有至少20个，优选至少50个，且更优选至少100个氨基酸数目的肽。

该部分肽可为具有上述氨基酸序列的肽，其中至少1或2(优选约1至约10且更优选几个(1或2))氨基酸缺失；其中至少1或2(优选约1至约10且更优选几个(1或2))氨基酸加入；或，其中至少1或2(优选约1至约10且更优选几个(1或2))氨基酸被其它氨基酸取代。在部分肽中，C端可为任意羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、酰胺(-CONH₂)和酯(-COOR)的形式，如上述metastin受体中描述的那样。

此外，该部分肽包括其中在N-端蛋氨酸残基的氨基使用保护基团保护的肽；其中N-端区域在体内裂解且由此得到的谷氨酰基被焦谷氨酸化的那些肽；其中在分子中的氨基酸的侧链上的取代基使用合适的保护基团保护的那些肽，或轭合的肽如连接至糖链的糖肽，如在上述metastin受体中的那样。

对于metastin受体或部分肽的盐，优选与生理学上可接受的酸形成的盐，特别优选为生理学上可接受的酸加成盐。盐的实例包括与，例如，无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐；与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的盐等。

作为编码metastin受体或其部分肽的DNA，使用，例如，描述于WO00/24890中的编码人metastin受体或其部分肽的DNA，描述于WO 01/75104中的编码小鼠或大鼠metastin受体或其部分肽的DNA等。

编码metastin受体或其部分肽的DNA可为任一基因组DNA、基因组DNA文库、源自上述细胞和组织的cDNA、源自上述细胞和组织的cDNA文库和合成DNA。用于上述文库的载体可为任意噬菌体、质粒、粘粒和噬粒。该DNA也可通过逆转录酶聚合酶链式反应(下文简称为RT-PCR)使用从上述细胞和组织制备的总RNA或mRNA片段直接扩增。

具体地，编码人metastin受体、小鼠metastin受体或大鼠metastin受体的DNA可为任意DNA，只要其为包含各自由SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：14表示的碱基序列的DNA，或包含与由SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：14表示的碱基序列在高度严格的条件下杂交的碱基序列，并且编码具有基本上与由经SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：14表示的氨基酸组列组成的人metastin受体、小鼠metastin受体或大鼠metastin受体相同的性质(例如，配体结合活性、信号传导活性等)的受体的DNA。

与由任意SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：14表示的碱基序列杂交的DNA的实例包括包含相对于由任意SEQ ID NO：10、SEQ IDNO：12或SEQ ID NO：14表示的碱基序列，具有至少约70％同源性，优选至少约80％同源性，更优选至少约90％同源性且最优选至少约95％同源性的碱基序列的DNA。

碱基序列中的同源性可使用同源性评分算法NCBI BLAST(NationalCenter for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)在下列条件(期望值＝10；缺口允许；过滤＝ON；匹配计分＝1；不匹配计分＝-3)下进行确定。

杂交可通过本身已知的方法或这些方法的改良而进行，例如，根据描述于Molecular Cloning，第二版(J.Sambrook et al.，Cold Spring Harbor Lab.Press，1989)中的方法等。商购可得到的库也可根据附属的制造商方案的指示而使用。优选地，杂交可在高度严格条件下进行。

本文使用的高度严格的条件为，例如，钠浓度为约19至40mM，优选约19至20mM，温度为约50至70℃，优选约60至65℃的那些条件。具体地，最优选的杂交条件为钠浓度为约19mM，温度为约65℃。

更具体地，作为编码由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列组成的人metastin受体的DNA，使用由SEQ ID NO：10表示的碱基序列组成的DNA。

作为编码由SEQ ID NO：11表示的氨基酸序列组成的大鼠metastin受体的DNA，使用由SEQ ID NO：12表示的碱基序列组成的DNA。

作为编码由经SEQ ID NO：13表示的氨基酸序列组成的小鼠metastin受体的DNA，使用由SEQ ID NO：14表示的碱基序列组成的DNA。

metastin受体、它们的部分肽或其盐以及编码的metastin受体的DNAs或它们的部分肽可通过描述于WO 00/24890或WO 01/75104中的方法得到或制备。

本发明将通过引用实施例、制剂实施例和测试实施例详细地描述，但不限于此，且在不偏离本发明的范围可进行任意改良。

在下列实施例中，术语″室温″通常指约10℃至约35℃的温度。在百分比中，产率由mol/mol％表示，在色谱中使用的溶剂由vol％表示，且剩余的由wt％表示。在质子NMR波谱中，为宽峰且未确证的OH、NH质子等的数据并未显示出来。

在说明书中使用的其他缩写意义如下：

缩写说明

10Ψ，CSNH： 10-位C-端-CONH₂被-CSNH₂替代。

1Ψ2，CH₂NH； 1-和2-位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键替代。

2Ψ3，CH₂NH： 2-和3-位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键替代。

3Ψ4，CH₂NH： 3-和4-位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键替代。

4Ψ5，CH₂NH： 4-和5-位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键替代。

6Ψ7，CSNH： 6-和7-位之间的-CONH-键被-CSNH-键替代。

6Ψ7，NHCO： 6-和7-位之间的-CONH-键被-NHCO-键替代。

6Ψ7，CH₂NH： 6-和7-位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键替代。

6Ψ7，CH₂O： 6-和7-位之间的-CONH-键被-CH₂O-键替代。

7Ψ8，CH₂NH： 7-和8-位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键替代。

8Ψ9，CH₂NH： 8-和9-位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键替代。

9Ψ10，CH₂NH：9-和10-位之间的-CONH-键被-CH₂NH-键替代。

Aad： 2-氨基己二酸

Abu： 2-氨基丁酸

Abz(2)： 2-氨基苯甲酸

Abz(3)： 3-氨基苯甲酸

Ac：乙酰基

AcONB： N-乙酰氧基-5-降冰片烯基-2，3-二酰亚胺

Acp： 6-氨基己酸

AcOEt：乙酸乙酯

AcOH：乙酸

Aib： α-氨基异丁酸

Ala(2-Qui)： 2-喹啉基丙氨酸

Ala(3-Bzt)： 3-苯并噻吩基丙氨酸

Ala(cBu)：环丁基丙氨酸

Ala(cPr)：环丙基丙氨酸

Ala(Pip)： (4-哌啶-1-基)丙氨酸

Alb： Albizziin 2-氨基-3-脲基丙酸

Ambz(4)： 4-氨基甲基苯甲酰基

Arg(Ac)： N^ω-乙酰基精氨酸

Arg(Boc₂，Me)：N^ω，ω′-双-叔丁氧羰基-N^ω-甲基精氨酸

Arg(Et)： N^ω-乙基精氨酸

Arg(Me)： N^ω-甲基精氨酸

Arg(asyMe₂)或Arg(Me₂)asym：不对称-N^ω，ω-二甲基精氨酸

Arg(symMe₂)或Arg(Me₂)sym：对称-N^ω，ω′-二甲基精氨酸

Arg(NO₂)： N^ω-硝基精氨酸

Arg(Pbf)： N^ω-2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃磺酰基精氨酸

Arg(n-Pr)： N^ω-丙基精氨酸

Arg(Tos)： N^ω-对甲苯磺酰基精氨酸

Asp(NHMe)： N^ω-甲基天冬酰胺

Asp(NMe₂)： N^ω，ω-二甲基天冬酰胺

Asp(NHPen)： N^ω-戊基天冬酰胺

Asp(NHcPr)： N^ω-环丙基天冬酰胺

Asp(NHBzl)： N^ω-苄基天冬酰胺

AzaGly：氮杂甘氨酸

AzaPhe：氮杂苯丙氨酸

Aze(2)：氮杂环丁烷-2-甲酸

β-Ala： β-丙氨酸

Boc：叔丁氧羰基

Boc₂O：二-叔丁基焦碳酸酯

Br-Z： 2-溴苄氧基羰基

Bu^t：叔丁基

Bzl：苄基

CDI： 1，1′-羰基二咪唑

Cha：环己基丙氨酸

CIP： 2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐

Cit：瓜氨酸

Clt树脂： 2-氯三苯甲基树脂

Cl-Z： 2-氯苄氧基羰基

Dab： 2，4-二氨基丁酸

Dap： 2，3-二氨基丙酸

Dap(Ac)： N^β-乙酰基-β-二氨基丙酸

Dap(For)： N^β-甲酰基-β-二氨基丙酸

Dap(Gly)： N^β-甘氨酰基-β-二氨基丙酸

Dap(GnGly)： N^β-(N-胍基甘氨酰基)-β-二氨基丙酸

DCM：二氯甲烷

DEA：二乙基胺

DIEA： N，N-二异丙基乙基胺

DIPCDI： 1，3-二异丙基碳二亚胺

DMAP： 4-二甲基氨基吡啶

DMF： N，N-二甲基甲酰胺

EDC： 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

EDT： 1，2-乙二硫醇

Fmoc： 9-芴基甲氧羰基

For：甲酰基

γ-Abu： 4-氨基丁酸

γ-MeLeu，Leu(Me)：γ-甲基亮氨酸

GlyΨ((E)CH＝CH)Leu：Gly和Leu之间的-CONH-被(E)型烯烃替代。

GlyΨ(CH₂CH₂)Leu：Gly和Leu之间的-CONH-被-CH₂CH₂-键替代。

GlyΨ(CH₂S)Leu：Gly和Leu之间的-CONH-被-CH₂S-键替代。

Gn：胍基

GuAmb： 4-胍基甲基苯甲酰基

Har：高精氨酸

Har(Me)： N^ω-甲基高精氨酸

His(3Me)： 3-甲基组氨酸π-甲基组氨酸

HOAt： 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt： 1-羟基苯并三唑

HOOBt： 3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪

HONB： N-羟基-5-降冰片烯基-2，3-二酰亚胺

Hph：高苯丙氨酸

Hyp：反式-4-羟基脯氨酸

Hyp(Bzl)： O-苄基-反式-4-羟基脯氨酸

IndPr： 3-(吲哚-3-基)丙酰基

Izc：咪唑烷-2-甲酸

Lys(Me₂)： N^ε，ε-二甲基赖氨酸

MBHA：对甲基二苯甲基胺

MeOH：甲醇

Mtt： 4-甲基三苯甲基

N((CH₂)₃Gn)Gly：N-(3-胍基丙基)甘氨酸

Nal(1)： 1-萘基丙氨酸

Nal(2)： 2-萘基丙氨酸

Nar：正精氨酸

Nar(Me)： N^ω-甲基正精氨酸

Nle：正亮氨酸

NMeAla： N^α-甲基丙氨酸

NMeArg： N^α-甲基精氨酸

NMeAsn： N^α-甲基天冬酰胺

NMeLeu： N^α-甲基亮氨酸

NMePhe： N^α-甲基苯丙氨酸

NMeSer： N^α-甲基丝氨酸

NMeTrp： N^α-甲基色氨酸

NMeTyr： N^α-甲基酪氨酸

Nva：正缬氨酸

OBu^t：叔丁氧基

Orn：鸟氨酸

Orn(Mtt)： N^δ-(4-甲基三苯甲基)鸟氨酸

PAL：5-(4-(9-芴基甲氧羰基)氨基甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸

Pbf：2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基

pGlu：焦谷氨酸

Phe(2Cl)： 2-氯苯丙氨酸

Phe(2F)： 2-氟苯丙氨酸

Phe(3，4Cl₂)： 3，4-二氯苯丙氨酸

Phe(3，4F₂)： 3，4-二氟苯丙氨酸

Phe(3CF₃)： 3-三氟甲基苯丙氨酸

Phe(3Cl)： 3-氯苯丙氨酸

Phe(3F)： 3-氟苯丙氨酸

Phe(4Cl)： 4-氯苯丙氨酸

Phe(4CN)： 4-氰基苯丙氨酸

Phe(4F)： 4-氟苯丙氨酸

Phe(4Gn)： 4-胍基苯丙氨酸

Phe(4NH₂)： 4-氨基苯丙氨酸

Phe(4NO₂)： 4-硝基苯丙氨酸

Phe(4CN)： 4-氰基苯丙氨酸

Phe(F₅)：五氟苯丙氨酸

Phe(2Me)： 2-甲基苯丙氨酸

Phe(3Me)： 3-甲基苯丙氨酸

Phe(4Me)： 4-甲基苯丙氨酸

PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly：Phe和AzaGly之间的-CONH-键被-CH₂CH₂-键替代。

PheΨ((E)CH＝CH)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被(E)型烯烃替代。

PheΨ(CH₂CH₂)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被-CH₂CH₂-键替代。

PheΨ(CH₂S)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被-CH₂S-键替代。

PheΨ((R)CH(OH)-(E)CH＝)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被-CH(OH)-CH-键替代，该-CH(OH)-部分为(R)构型，且在-CH-部分的碳原子和Gly的α碳原子中之间的部分为(E)型烯烃。

PheΨ((S)CH(OH)-(E)CH＝)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被-CH(OH)-CH-键替代，该-CH(OH)-部分为(S)构型，-CH-部分的碳原子和Gly的α碳原子中之间的部分为(E)型烯烃。

PheΨ((R)CH(OH)-CH₂)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被-CH(OH)-CH₂-键替代，且该-CH(OH)-部分为(R)构型。

PheΨ((S)CH(OH)-CH₂)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被-CH(OH)-CH₂-键替代，且该-CH(OH)-部分为(S)构型。

PheΨ(CH₂O)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被-CH₂O-键替代。

PheΨ(COCH₂)Gly：Phe和Gly之间的-CONH-键被-COCH₂-键替代。

PheΨ(CSNH)-NH₂：C-端苯丙氨酰基酰胺被苯丙氨酰基硫代酰胺替代。

Phg：苯基甘氨酸

PhOH：苯酚

PhSMe：苯甲硫醚

Pic(2)：哌啶甲酸

Pic(3)： 3-哌啶甲酸

Pip：哌啶甲酸

Pro：脯氨酸

Pro(4F)：反式-4-氟脯氨酸

Pro(4NH₂)：顺式-4-氨基脯氨酸

Pya(2)： 2-吡啶基丙氨酸

Pya(3)： 3-吡啶基丙氨酸

Pya(4)： 4-吡啶基丙氨酸

PyAOP： (7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐

PyBOP： (苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐

PyBrop：溴-三(吡咯烷基)膦鎓六氟磷酸盐

Pzc(2)：哌嗪-2-甲酸

Sar： N-甲基甘氨酸

Ser(Ac)： O-乙酰基丝氨酸

Ser(Me)： O-甲基丝氨酸

Thi： 2-噻吩基丙氨酸

Thz：硫代脯氨酸

Tic： 1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸

TIS：三异丙基硅烷

Tle：叔-亮氨酸

Tos：对甲苯磺酰基

Trp(For)： Nⁱⁿ-甲酰基色氨酸

Trt：三苯甲基

Tyr(Me)： O-甲基酪氨酸

Tyr(PO₃H₂)：O-磷酸酪氨酸

TyrΨ(CH₂NH)Asn：Tyr和Asn之间-CONH-的被-CH₂NH-键替代。

TFA：三氟乙酸

TFE：三氟乙醇

Z：苄氧基羰基

在说明书和附图中，碱基和氨基酸的代码由缩写表示，它们基于符合IUPAC-IUB Commission对于Biochemical Nomenclature或本领域中通用的代码的缩写，其实例显示如下。对于可能具有光学异构体的氨基酸，除非另有说明，以L型表示。

DNA：脱氧核糖核酸

cDNA：互补脱氧核糖核酸

A：腺嘌呤

T：胸腺嘧啶

G：鸟嘌呤

C：胞嘧啶

Y：胸腺嘧啶或胞嘧啶

N：胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或鸟嘌呤

R：腺嘌呤或鸟嘌呤

M：胞嘧啶或腺嘌呤

W：胸腺嘧啶或腺嘌呤

S：胞嘧啶或鸟嘌呤

RNA：核糖核酸

mRNA：信使核糖核酸

dATP：三磷酸脱氧腺苷

dTTP：三磷酸脱氧胸苷

dGTP：三磷酸脱氧鸟苷

dCTP：三磷酸脱氧胞苷

ATP：三磷腺苷

EDTA：乙二胺四乙酸

SDS：十二烷基硫酸钠

TFA：三氟乙酸

EIA：酶免疫测定

Gly或G：甘氨酸

Ala或A：丙氨酸

Val或V：缬氨酸

Leu或L：亮氨酸

Ile或I：异亮氨酸

Ser或S：丝氨酸

Thr或T：苏氨酸

Cys或C：半胱氨酸

Met或M：蛋氨酸

Glu或E：谷氨酸

Asp或D：天冬氨酸

Lys或K：赖氨酸

Arg或R：精氨酸

His或H：组氨酸

Phe或F：苯丙氨酸

Tyr或Y：酪氨酸

Trp或W：色氨酸

Pro或P：脯氨酸

Asn或N：天冬酰胺

Gln或Q：谷氨酰胺

pGlu：焦谷氨酸

列于说明书中的序列中的序列编号分别代表下列序列。

[SEQ ID NO：1]

其表示人-源metastin(Metastin)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：2]

其表示编码人metastin的DNA的碱基序列。

[SEQ ID NO：3]

其表示小鼠metastin前体(A)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：4]

其表示编码小鼠metastin前体(A)的DNA的碱基序列，其为在转化子大肠杆菌(Escherichia coli)DH10B/pCMV-mKiSS-1上拥有的质粒pCMV-mKiSS-1中的碱基序列。

[SEQ ID NO：5]

其表示小鼠metastin前体(B)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：6]

其表示编码小鼠metastin前体(B)的DNA的碱基序列，其为在转化子大肠杆菌(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1-mKiSS-1.4A上拥有的质粒pCR2.1-mKiSS-1.4A中的碱基序列。

[SEQ ID NO：7]

其表示大鼠-源的metastin前体的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：8]

其表示编码的大鼠metastin前体的DNA的碱基序列。

[SEQ ID NO：9]

其表示人OT7T175(metastin受体)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：10]

其表示编码人OT7T175(metastin受体)的DNA的碱基序列。

[SEQ ID NO：11]

其表示大鼠OT7T175(metastin受体)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：12]

其表示编码大鼠OT7T175(metastin受体)的DNA的碱基序列。

[SEQ ID NO：13]

其表示小鼠OT7T175(metastin受体)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：14]

其表示编码小鼠OT7T175(metastin受体)的DNA的碱基序列。

[SEQ ID NO：15]

其表示人metastin 15(40-54)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：16]

其表示人metastin 10(45-54)(MS10)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：17]

其表示人metastin 9(46-54)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：18]

其表示人metastin 8(47-54)的氨基酸序列。

[SEQ ID NO：19]

其表示编码人metastin 15(40-54)的DNA的碱基序列。

[SEQ ID NO：20]

其表示的编码人metastin 10(45-54)的DNA的碱基序列。

[SEQ ID NO：21]

其表示编码人metastin 9(46-54)的DNA的碱基序列。

[SEQ ID NO：22]

其表示编码人metastin 8(47-54)的DNA的碱基序列。

转化子大肠杆菌(Escherichia coli)DH10B/pCMV-mKiSS-1已经在2000年1月24日保藏于独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(International Patent Organisms Depository，National Institute of AdvancedIndustrial Science and Technology)(前身为通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(Ministry of International Trade and Industry，Agency ofIndustrial Science and Technology，National Institute of Bioscience and HumanTechnology)(NIBH))，位于Central 6，1-1-1 Higashi，Tsukuba，Ibaraki(邮编305-8566)，日本，保藏号FERM BP-7003，以及于1999年12月16日，保藏于财团法人发酵研究所(Institute for Fermentation)(IFO)，位于2-17-85，Juso-Honmachi，Yodogawa-ku，Osaka-shi，Osaka，Japan，保藏号IFO 16348。

转化子大肠杆菌(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1-mKiSS-1.4A已经在2000年3月6日保藏于独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(International Patent Organisms Depository，National Institute of AdvancedIndustrial Science and Technology)(前身为通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(Ministry of International Trade and Industry，Agency ofIndustrial Science and Technology，National Institute of Bioscience and HumanTechnology)(NIBH))，位于Central 6，1-1-1 Higashi，Tsukuba，Ibaraki(邮编305-8566)，日本，保藏号FERM BP-7073，以及在2000年2月16日，保藏于财团法人发酵研究所(Institute for Fermentation)(IFO)，位于2-17-85Juso-Honmachi，Yodogawa-ku，Osaka-shi，Osaka，Japan，保藏号IFO 16360。

参考实施例1

制备N-甲基-N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑

在氮气氛中，将720mg的于油中的60％NaH溶于20mL无水DMF中，且在0℃下，将5.59g的商购得到的N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑的20mL无水DMF溶液加至该溶液中，接着搅拌10分钟。向其中加入1.68mL碘甲烷后，将该混合物在室温下搅拌24小时。通过蒸馏移除溶剂后，将残余物溶于AcOEt中，该溶液用1N的HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。经Na₂SO₄干燥后，浓缩溶剂，且浓缩物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)使用硅胶60(200mL)纯化，得到5.35g(产率91.6％)的N-甲基-N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)；δ8.00(br s，1H)，7.69(br s，1H)，6.42(dd，1H，J＝2.7，1.5Hz)，3.25(s，3H)，1.53(s，9H)，1.30(s，9H)

元素分析：C₁₅H₂₄N₄O₄

计算值：C，55.54；H，7.46；N，17.27

实验值：C，55.36；H，7.48；N，17.06

Rf1：0.64，Rf2：0.79

TLC所用展开剂：

Rf1(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，Rf2(甲醇/氯仿＝2/98)

HPLC洗脱时间：26.7分钟

洗脱条件：

柱：Wakosil-II 5C18 HG(4.6×100mm)

洗脱液：使用A/B＝100/0-20/80的链状浓度梯度洗脱液，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(40分钟)

流速：1.0mL/分钟

参考实施例2

制备N-甲基-N，N′-双-Z-1-脒基吡唑

在氩气氛中，将40mg于油中的60％NaH溶于5mL无水DMF中，且在0℃下，将380mg的商购得到的N，N′-双-Z-1-脒基吡唑的5mL无水DMF溶液加至该溶液中，接着搅拌10分钟。向其中加入125μL碘甲烷后，将该混合物在室温下搅拌15小时。将溶剂蒸除后，残余物溶于AcOEt中，溶液用1N的HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。经Na₂SO₄干燥后，浓缩溶剂，得到393mg粗产物。从该粗产物，170mg通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)使用硅胶60(75mL)纯化，得到152mg(产率89.5％)的N-甲基-N，N′-双-Z-1-脒基吡唑。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(br s，1H)，7.61(d，1H，J＝1.0Hz)，7.37-7.32(m，4H)，7.29-7.26(m，4H)，7.16-7.13(m，2H)，6.36(dd，1H，J＝2.8，1.6Hz)，5.18(s，2H)，5.04(s，2H)，3.22(s，3H)

元素分析C₂₁H₂₀N₄O₄

计算值：C，64.28；H，5.14；N，14.28

实验值：C，64.09；H，5.24；N，14.43

Rf1：0.50，Rf2：0.86

TLC所用展开剂：

Rf1(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)

Rf2(甲醇/氯仿＝2/98)

HPLC洗脱时间：28.9分钟

洗脱条件：

柱：Wakosil-II 5C18HG(4.6×100mm)

流速：1.0mL/分钟

实施例1

(合成A)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号796)

将5g(0.4mmol/g)商购得到的Rink Amide MBHA树脂溶胀于DMF中，将该树脂用50mL的20％哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基团。得到的树脂用DMF洗涤，并用4.213g(8mmol)的Fmoc-Trp(Boc)-OH，1.272mL(8mmol)的DIPCDI和16mL(8mmol)0.5M的HOAt/DMF溶液在室温下处理90分钟，借以引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。以类似的方式，引入Orn(Mtt)，得到2mmol的Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。洗涤得到的树脂，并溶胀于DCM中后，向其中加入50mL的TFA/TIS/DCM(1/5/94)，接着振摇10分钟，并通过过滤除去溶液。重复此步骤直到当加入该溶液时由于游离Mtt基团在TFA/TIS/DCM(1/5/94)溶液中引起的黄色消失为止；从而Mtt基团被除去。得到的Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂用5％-DIEA/DCM溶液中和。用DCM洗涤后，向该树脂中加入25mL的DCM-TFE(4∶1)和参考实施例1中得到的1.946g(6mmol)的N-甲基-N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑。将DIEA加至该混合物中以将得到的溶液的pH调节至10。将该溶液振摇15小时，得到6.195g的Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。以上述的方式将Fmoc-Leu引入至得到的树脂中。在得到的Fmoc-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂中，使用859mg(0.25mmol)该树脂作为起始原料，其在ABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)上反应，按下顺序引入Gly，Phe，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)。从而，得到H-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。随后，该树脂在DMF中用94.4μl(1mmol)的Ac₂O和174.2μl(1mmol)的DIEA处理20分钟，使N-端乙酰化，得到Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。向得到的树脂，加入6mL的TFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌90分钟。将乙醚加至该反应溶液中，将得到的沉淀离心，然后除去上清液。将该步骤重复两次。洗涤后，残余物用乙酸水溶液萃取，然后通过过滤除去树脂。然后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：74/26-64/36，流速15mL/分钟；使用洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的级分并冻干。将得到的白色粉末114.6mg溶于100mL水中，并向该溶液中加入390μL离子交换树脂BioRAD AG1x8 AcO-型，接着搅拌1小时。该树脂经棉花塞通过石英棉过滤除去，再加入相同量的树脂，并将该混合物搅拌1小时。将该溶液通过膜过滤器过滤以除去树脂，并冻干，得到93.4mg白色粉末乙酸盐。

质谱(M+H)⁺1224.6(计算值1224.6)

HPLC洗脱时间；11.8分钟

洗脱条件：

柱：YMC ODS-AM301(4.6×100mm)

洗脱液：使用洗脱液A/B＝80/20-30/70的链状浓度梯度洗脱，使用洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速；1.0mL/分钟

氨基酸分析(含4％巯基乙酸的20％盐酸，110℃，水解24小时；括号中的数字表示的为理论值)；Asp 0.98(1)；Thr 0.95(1)；Gly 0.99(1)；Leu 0.99(1)；Tyr 0.98(1)；Phe 1.00(1)

实施例2

(合成B)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(CH₂O)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号834)

将1.80g的Z-Phe溶于20mL的MeOH中，在0℃下加入73mg的DMAP，1.38g的WSCD HCl，接着在4℃下搅拌12小时。浓缩溶剂，并将浓缩物溶于AcOEt中，接着用1N的HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液，和饱和NaCl水溶液洗涤。经Na₂SO₄干燥后，浓缩溶剂，得到油状物的Z-Phe-OMe。溶于20mL无水THF后，向其中加入196mg的LiBH₄，并将该混合物在室温下搅拌15小时。浓缩溶剂，并将浓缩物溶于AcOEt中，残余物使用1N的HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液，和饱和NaCl水溶液洗涤。经Na₂SO₄干燥后，浓缩溶剂，加入乙醚-石油醚，得到1.45g(产率85％)Z-Phe-ol沉淀物。将60mg的60％NaH混悬于10mL无水THF中，在0℃下加入285mg的Z-Phe-ol，264mg的18-冠醚-6和1.48mL溴乙酸叔丁基酯。将该混合物搅拌15小时，同时回复至室温。

在减压下蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于AcOEt中，然后用1N的HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。经Na₂SO₄干燥后，浓缩溶剂，浓缩物通过快速柱色谱纯化，得到217mg(产率54％)的油状物Z-PheΨ(CH₂O)Gly-OBu^t。将160mg的Z-PheΨ(CH₂O)Gly-OBu^t溶于20mL的MeOH中，加入10％Pd-C，接着在氢气流中催化氢化3小时。过滤除去催化剂，并将溶剂浓缩至干。将残余物溶于15mL的DCM中，并加入114mg的Fmoc-Cl和139μL的DIEA。将该混合物搅拌12小时。蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于AcOEt中，溶液用1N的HCl水溶液，饱和NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。经Na₂SO₄干燥后，浓缩溶剂，浓缩物通过快速柱色谱纯化。加入乙醚-石油醚，得到150mg(产率77％)的Fmoc-PheΨ(CH₂O)Gly-OBu^t沉淀。加入实施例1中得到的Fmoc-Leu-Arg(Me，Boc₂)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂86mg(25μmol)，32mg的Fmoc-PheΨ(CH₂O)Gly-OH(通过使用50％TFA/DCM处理1小时制备Fmoc-PheΨ(CH₂O)Gly-OBu^t)，200μL的0.5M HOAt/DMF，52mg PyBrop和53μL DIEA，并将该混合物振摇24小时。将该树脂洗涤，并向其中加入5mL的20％哌啶/DMF，接着在室温下振摇30分钟。洗涤树脂后，按以下顺序Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)在ABI 433A(Fmoc/DCC/HOBt 0.25mmol方案)反应依次引入，随后得到H-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。随后，将该树脂在DMF中用9.4μl(0.1mmol)的Ac₂O和17.4μl(0.1mmol)DIEA处理20分钟，以使N-端乙酰化，得到Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。向得到的树脂中，加入1mL TFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，并将该混合物搅拌90分钟。将乙醚加至该反应溶液中以得到沉淀。将离心接着除去上清液的步骤重复两次以洗涤。残余物用乙酸水溶液萃取。通过过滤除去树脂后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：75/25-65/35，流速15mL/分钟；洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。合并含有产物的级分，并冻干。将得到的白色粉末2.5mg溶于100mL水中，并向其中加入10μL离子交换树脂BioRAD AG1x8 AcO-型。将该混合物搅拌1小时。将该溶液通过膜过滤器过滤以除去树脂，并冻干，得到2.0mg的白色粉末状乙酸盐。

质谱(M+H)⁺1211.3(计算值1211.6)

HPLC洗脱时间：19.4分钟

洗脱条件：

柱：Wakosil-II 5C18 HG(4.6×100mm)

洗脱液：使用洗脱液A/B＝100/0-0/50的链状浓度梯度洗脱，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速；1.0mL/分钟

实施例3

(合成C)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(CH₂CH₂)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号850)

将4.44g(0.45mmol/g)商购得到的Rink Amide MBHA树脂溶胀于DMF中，该树脂用50mL 20％哌啶/DMF溶液处理20分钟以除去Fmoc基团。将得到的树脂用DMF洗涤，并在DMF中用4.21g(8mmol)Fmoc-Trp(Boc)-OH，1.27mL(8mmol)DIPCDI和1.31g(8mmol)的HOOBt在室温下处理90分钟，借以引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。以类似的方式，引入Orn(Mtt)，得到2mmol的Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-RinkAmide MBHA树脂。将得到的树脂洗涤并溶胀于甲苯中后，加入30mL的TFA/TIS/TFE/甲苯(1/5/47/47)，接着振摇30分钟，并通过过滤除去溶液。重复此步骤直到当加入该溶液时由游离Mtt基团在TFA/TIS/TFE/甲苯(1/5/47/47)溶液中引起的黄色消失为止；从而除去Mtt基团。得到的Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂使用5％-DIEA/甲苯溶液中和。使用甲苯洗涤后，向该树脂中加入15mL甲苯-TFE(4∶1)和1.95g(6mmol)参考实施例1中得到的N-甲基-N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑。将DIEA加至该混合物中以将溶液的pH调节至10。将该溶液振摇15小时，得到Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂(2mmol)。将得到的树脂于MeOH中干燥，称重0.03mmol并溶胀于DMF中。以与上述相同的方式引入Leu，得到0.03mmol的Fmoc-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink AmideMBHA树脂。在20％哌啶/DMF溶液中Fmoc脱保护后，该树脂在DMF中使用51.5mg(0.12mmol)参考实施例3中得到的Fmoc-Phe-Ψ(CH₂CH₂)-Gly-OH，19.1μl(0.12mmol)DIPCDI和240μl 0.5MHOAt/DMF溶液在室温下处理150分钟。将树脂用DMF洗涤，然后使用10.9μl(0.12mmol)Ac₂O和20.9μl(0.12mmol)DIEA处理以封闭残余氨基。随后，将该树脂在Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH(0.06mmol)(以常规的液相方法合成)，31.2mg(0.06mmol)PyAOP，120μl(0.06mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和10.5μl(0.06mmol)DIEA的2mL DMF溶液中振摇过夜，得到Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CH₂CH₂)-Gly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-RinkAmide MBHA树脂。干燥后，将1.5mL TFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)加至该树脂中，并搅拌90分钟。

将乙醚加至各个反应溶液中，得到沉淀，离心后，除去上清液；重复此步骤2次以洗涤。残余物使用乙酸水溶液萃取，过滤萃取物以除去树脂。此后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：71.5/28.5-61.5/38.5，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到5.5mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1209.7(计算值1209.6)

HPLC洗脱时间：12.2分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

洗脱液：使用洗脱液A/B＝80/20-30/70的链状浓度梯度洗脱，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0mL/分钟

参考实施例3

合成Fmoc-Phe-Ψ(CH₂CH₂)-Gly-OH

将97.4mg(0.269mmol)Boc-Phe-Ψ[(E)CH＝CH]-Gly-OBu^t(其为文献已知的化合物)溶于10mL的AcOEt中后，加入10mg 10％Pd/C，并将该混合物在氢气流中在室温下搅拌4小时。Pd催化剂通过硅藻土过滤除去，滤液在减压下浓缩。随后，将残余物溶于4mL的TFA中，并将该溶液在室温下搅拌2小时。减压下蒸馏除去TFA，并将残余物溶于2.25mL乙腈∶H₂O(2∶1)中。在冰冷却下，依次滴加236μL(1.69mmol)TEA和95.1mg(0.282mmol)Fmoc-OSu的乙腈(3mL)溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。加入20mL 0.1N的HCl水溶液后，整个用AcOEt萃取。有机层用0.1N的HCl水溶液洗涤两次，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，产物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/2)使用Wakosil C-300纯化，得到118mg(定量)的Fmoc-Phe-Ψ(CH₂CH₂)-Gly-OH。

实施例4

(合成D)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(COCH₂)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号851)

使用Boc-Phe-Ψ(COCH₂)-Gly-OBu^t(其为文献已知的化合物)作为起始原料，将根据参考实施例3合成的作为原料的Fmoc-Phe-Ψ(COCH₂)-Gly-OH以与参考实施例3相似的方式处理，得到Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(COCH₂)-Gly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-RinkAmide MBHA树脂。干燥树脂后，加入1.5mL的TFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS(80/5/5/5/5)，并将该混合物搅拌90分钟。将乙醚加至各反应溶液中，得到沉淀，离心后，除去上清液；重复该步骤两次以洗涤。残余物使用乙酸水溶液萃取，将萃取物过滤以除去树脂。然后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：72.5/27.5-62.5/37.5，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到4.0mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1224.2(计算值1223.6)

HPLC洗脱时间；11.8分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

洗脱液：使用洗脱液A/B＝80/20-30/70的链状浓度梯度洗脱，洗脱液A：含0.1％TFA的水和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0mL/分钟

实施例5

(合成E)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ(CH₂NH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号854)

将1g(3.36mmol)的Fmoc-Gly-OH，361.0mg(3.70mmol)CH₃ONHCH₃和447.3mg(3.53mmol)HOBt溶于DMF中。在冰冷却下，将677mg(3.53mmol)WSCI.HCl和1.94mL(11.1mmol)DIEA加至该溶液中，接着搅拌过夜。将反应溶液浓缩后，加入10％柠檬酸水溶液，沉淀的固体使用AcOEt萃取。有机层使用10％柠檬酸水溶液，5％NaHCO₃水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将通过浓缩溶剂得到的油状产物Fmoc-Gly-N(CH₃)OCH₃溶于THF中。在冰冷却下，经15分钟，将332mg(0.726mmol)LiAlH₄分小批加至该溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，依次将150mL乙醚和150mL 20％柠檬酸水溶液加至反应溶液中，其然后剧烈搅拌1小时。合并有机层，水层再用150mL乙醚萃取。合并的有机层依次用5％NaHCO₃水溶液，水，10％柠檬酸水溶液，水，然后饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将得到的有机层浓缩，得到Fmoc-Gly-al，为油状物质。

将(0.291mmol/g)171.8mg(0.05mmol)的Fmoc-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂除去N-端Fmoc基团后，加入溶于DMF中的56.2mg(0.2mmol)Fmoc-Gly-al和50μl的AcOH，并将该混合物搅拌10分钟。随后，加入12.3mg(0.2mmol)的NaBH₃CN，并将该混合物搅拌过夜。该反应进程通过Kaiser测试监测，发现不充分。再进行偶联。反应结束后，封闭未反应的氨基且剩余的氨基部分的保护通过用107.7mg(0.5mmol)Boc-OSu和87.1μl(0.5mmol)DIEA处理来实现。使用ABI肽合成仪将Phe，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)引入至得到的树脂上。随后，N-端氨基使用9.5μl(0.1mmol)Ac₂O和17.4μl(0.1mmol)DIEA于DMF中处理20分钟以乙酰化。然后将树脂洗涤并干燥，得到162.3mg的Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-RinkAmide MBHA树脂。树脂干燥后，加入1mL TFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，并将该混合物搅拌90分钟。将乙醚加至各反应溶液中，得到沉淀并离心后，除去上清液；重复该步骤两次以洗涤。残余物使用乙酸水溶液萃取，将萃取物过滤以除去树脂。此后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：77/23-67/33，流速15mL/分钟，使用洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈在制备型HPLC上使用Daisopak-SP100-5-ODS-P 2×25cm，120A柱(20×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到0.6mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1210.6(计算值1210.6)

HPLC洗脱时间；10.9分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

流速：1.0mL/分钟

实施例6

(合成F)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ[(S)CHOH-CH₂]Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号857)

将10％Pd/C(3mg)加至实施例3中合成的化合物858(1.02mg)的MeOH(3mL)溶液中。在氢气流中搅拌6小时后，将该混合物在氢气氛中放置过夜。过滤除去Pd/C，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：72/28-62/38，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到0.3mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1226.2(计算值1225.6)

HPLC洗脱时间：11.9分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

流速：1.0mL/分钟

实施例7

(合成G)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号892)

将HCl.H-Ser-OMe，3.5g(22.6mmol)混悬于(40mL)氯仿中。在冰冷却下，依次加入DIEA(8.7mL，49.7mmol)和Pbf-Cl(5.86g，20.3mmol)，并搅拌过夜，同时逐渐升温至室温。反应通过添加饱和柠檬酸水溶液终止后，减压下蒸馏除去氯仿，全部用AcOEt萃取。有机层依次用饱和柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶1，得到Pbf-Ser-OMe(6.94g，82.7％)。

在氩气氛中，在冰冷却下，将2.2M偶氮二羧酸二乙酯的923μl(2.03mmol)的甲苯溶液加至500mg(1.35mmol)的Pbf-Ser-OMe，522mg(2.03mmol)PPh₃于THF(20mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，并在减压下蒸馏除去THF。进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶1，得到481mg的氮杂环丙烷甲基酯(定量)。

在氩气氛中，在-78℃下，将1.5M的DIBAL-H的429μl(0.644mmol)的甲苯溶液滴加至氮杂环丙烷甲基酯(198mg，0.56mmol)的甲苯(10mL)溶液中。在相同温度下搅拌20分钟后，该反应使用0.1N的HCl水溶液终止。全部使用乙醚萃取，有机层依次用0.1N的HCl水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后经无水MgSO₄干燥后，减压下将反应混合物浓缩，得到为油状物质的醛。另一方面，在冰冷却下，将146μL(0.84mmol)DIEA和197μL(0.84mmol)(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Bu^t依次加至35.6mg(0.84mmol)的无水LiCl于乙腈(2mL)中的混悬液中。将该混合物在相同温度下搅拌20分钟，然后向其中滴加上述得到的醛的乙腈(4mL)溶液，接着在0℃下搅拌3小时。全部用AcOEt萃取后，有机层依次用饱和柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩混合物，浓缩物从乙醚/正己烷中重结晶，得到86.5mg的目标氮杂环丙烷烯酸酯。母液在减压下浓缩，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶19，得到另外82.4mg的目标氮杂环丙烷烯酸酯(aziridine enoate)(总产率：71.5％)。

在氩气氛中，在-78℃下，将1.59mL(3.17mmol)的i-BuMgCl的2.0MTHF溶液滴加至284mg(3.17mmol)CuCN和269mg(6.34mmol)无水LiCl的无水THF(6mL)溶液中。将温度升至0℃，并将该混合物搅拌10分钟。将该混合物再冷却至-78℃，依次加入402μL(3.17mmol)BF₃.Et₂O和334mg(0.792mmol)氮杂环丙烷烯酸酯的无水THF (6mL)溶液。将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。使用饱和氯化铵水溶液∶28％氨水溶液(1∶1)终止后，将该混合物在室温下搅拌直到反应溶液变为蓝色为止。全部用乙醚萃取。有机层用水洗涤，经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，将残余物溶于95％TFA水溶液(10mL)中，并在室温下搅拌3小时。TFA通过减压蒸馏除去，并使用乙醚共沸蒸馏两次。残余物从乙醚/正己烷中重结晶，得到254mg的Pbf-GlyΨ[(E)-CH＝CH]Leu-OH，为白色粉末(75.7％)。

将180mg(0.425mmol)Pbf-GlyΨ[(E)-CH＝CH]Leu-OH和352μL(3mmol)苯甲硫醚溶于TFA(2.65mL)中后，将该溶液在室温下搅拌24小时。TFA减压下蒸馏除去，将得到的残余物溶于乙腈∶H₂O(2∶1，9mL)中。在冰冷却下，加入三乙胺直到溶液变为碱性为止，向其中再加入168mg(0.446mmol)的Fmoc-OSu。一边升温至室温，一边将该混合物搅拌4小时，全部用AcOEt萃取。有机层依次用0.1N的HCl水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥。接着减压下浓缩，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝3.5∶6.5，得到145mg的Fmoc-GlyΨ[(E)-CH＝CH]Leu-OH(89％)。

将287mg(0.1mmol)Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂(0.349mmol/g)溶胀于DMF后，将该混合物使用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。随后，该树脂用含133mg(0.338mmol)Fmoc-GlyΨ[(E)-CH＝CH]Leu-OH，58.9μl(0.338mmol)DIEA，676μl(0.338mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和176mg(0.338mmol)PyAOP在DMF中室温下处理12小时。树脂用DMF洗涤后，N-端肽通过Fmoc固相合成延长，得到Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(OBu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-GlyΨ[(E)CH＝CH]Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。树脂干燥后，向其中加入4mLTFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，并将该混合物搅拌180分钟。将乙醚加至各反应溶液中，得到沉淀并离心后，除去上清液；重复该步骤两次以洗涤。残余物使用乙酸水溶液萃取，将萃取物过滤以除去树脂。此后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：71.5/28.5-61.5/38.5，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到19.6mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1207.5(计算值1207.6)

HPLC洗脱时间：14.6分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

流速：1.0mL/分钟

实施例8

(合成H)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号893)

将9.9mg的des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号892)溶于4mL MeOH中后，将20mg 10％Pd/C加至该溶液中并悬浮于其中。在氢气氛中，将该混合物搅拌9小时，然后通过过滤除去Pd催化剂。MeOH在减压下蒸馏除去。残余物溶于1.5mL的50％AcOH水溶液中后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：72/28-62/38，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到4.1mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1209.1(计算值1209.6)

HPLC洗脱时间；19.0分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

洗脱液：使用洗脱液A/B＝195/5-45/55的链状浓度梯度洗脱，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0mL/分钟

实施例9

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Ala(cPr)8，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号894)的制备

称重Fmoc-Arg(Me，Boc₂)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂2.744g(0.952mmol)并加至反应器中，用DMF洗涤，然后在DMF中搅拌20分钟以溶胀该树脂。接着通过使用20％哌啶/DMF处理脱保护N-端Fmoc基团，该树脂用669.1mg(1.904mmol)Fmoc-Ala(cPr)-OH，7.616mL(3.808mmol)0.5M HOAt/DMF溶液和0.454mL(2.856mmol)DIPCDI处理150分钟。树脂用DMF洗涤后，反应进程通过茚三酮试验监测，发现并不充分。因此，将该树脂再在DMF中用233.0mg(0.663mmol)Fmoc-Ala(cPr)-OH，1.989mL(0.995mmol)0.5M HOAt/DMF溶液，518.6mg(0.995mmol)PyAOP和0.578mL(3.315mmol)DIEA处理60小时，以使反应完全。通过Fmoc固相合成，各自使用4mmol Fmoc-氨基酸/DIPCDI/HOOBt，按下顺序依次将Gly，Cha，Thr(Bu^t)，Asn(Trt)，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)引入至得到的树脂中。得到的Fmoc-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn-Thr(Bu^t)-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me，Boc₂)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂的N-端Fmoc基团通过20％哌啶/DMF处理脱保护，以除去所得树脂的N-端Fmoc基团。然后，将该树脂悬浮于约10mL DMF中，将377μl(4mmol)Ac₂O和697μl(4mmol)DIEA加至该混悬液中。将该混合物搅拌20分钟。树脂用DMF洗涤。确定反应进行后，将该树脂在MeOH中洗涤并干燥。

向3.5004g得到的树脂中，加入35mL的TFA∶苯甲硫醚∶间甲苯酚∶H₂O∶EDT∶TIS(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，并将该混合物在室温下搅拌90分钟。当通过玻璃过滤漏斗除去树脂时，将反应溶液滴加冷却的搅拌下的乙醚中，以得到粗肽白色粉末。树脂使用脱保护溶液完全洗涤，然后返回至反应溶液中。将该树脂再用相同体积的脱保护溶液在室温下处理20小时，类似滴加乙醚以得到产物白色粉末。

将白色粉末和乙醚的混合物通过离心分别分离。乙醚通过倾倒除去，此步骤重复两次以除去酸和清除剂(scavenger)。将残余物干燥，并用乙酸水溶液萃取。萃取物通过0.45μm圆盘过滤器过滤以除去精细颗粒，接着使用蒸发仪浓缩。残余物在乙腈-水溶液中稀释并冻干，总共得到1.118g的白色至棕色粉末。

将得到的粗肽在制备型HPLC上使用SHISEIDO CAPCELL PAK MGII柱(50×250mm)纯化分离6次。进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：72/28-62/38，流速45mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上。洗脱出的产物分级收集在试管中，每个大约14mL。通过在HPLC上监测每一级分，确定仅含有产物的级分。合并该级分并冻干，得到389.3mg的白色粉末。

在AcCN-水中，将389.3mg(316.9μmol)得到的纯化的样品溶解，并向该溶液中加入1.320mL(1.585mmol当量)AG 1x8 AcO-树脂。同时偶尔手动搅拌，将该溶液放置1小时，通过3μm孔径的PTFE膜过滤器过滤。将滤液转移至回收烧杯中，并将溶剂蒸馏除去。然后，将3mL乙酸加至该残余物中。混合物使用超声仪超声5分钟后，向该溶液中加入12mL水。当将在干冰浴中冷却时，将得到的20％乙酸溶液冻干，得到368.6mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1228.9(计算值1228.6)

HPLC洗脱时间：12.9分钟

洗脱条件：

柱：YMC ODS-AM301(4.6×100mm)

流速：1.0mL/分钟

氨基酸分析(含有4％巯基乙酸的20％盐酸，110℃，水解24小时；括号中的数字表示理论值)；Asp 0.92(1)；Thr 0.89(1)；Gly 0.92(1)；Tyr 0.99(1)；Cha 1.00(1)

实施例10

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号903)的制备

将4.32g(1.5mmol)Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂(0.347mmol/g)均分为3份，并溶胀于DMF中，将该混合物使用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。随后，各树脂在DMF中用590mg(1.5mmol)Fmoc-GlyΨ[(E)-CH＝CH]Leu-OH，261μl(1.5mmol)DIEA，3.0ml(1.5mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和782mg(1.5mmol)PyAOP在室温下处理12小时。树脂用DMF洗涤后，合并，通过Fmoc固相合成，使用Fmoc-氨基酸/DIPCDI/HOAt，以下列顺序Cha，Thr(Bu^t)，Alb，Hyp(Bu^t)和D-Tyr(Bu^t)依次引入至得到的树脂中，得到Fmoc-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(OBu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Cha-GlyΨ[(E)CH＝CH]Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。由此得到的树脂通过20％哌啶/DMF处理脱保护，并洗涤。然后将该树脂混悬于DMF中，分别加入548μl(6.0mmol)Ac₂O和1.04ml(6.0mmol)DIEA，接着搅拌20分钟。将该树脂用DMF洗涤。确定反应进行后，将该树脂在MeOH中洗涤并干燥，得到Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Alb-Thr(Bu^t)-Cha-GlyΨ[(E)CH＝CH]Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。将得到的树脂分为1g，2g和2.2g，分别向其中加入25mL，50mL和50mL的TFA∶苯甲硫醚∶间甲苯酚∶H₂O∶EDT∶TIS(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)。在室温下搅拌180分钟，当通过玻璃过滤漏斗除去树脂时，将该反应溶液滴加至冷却的乙醚中，从而得到粗肽白色粉末。得到的粗肽在制备型HPLC上使用SHISEIDO CAPCELL PAK MGII柱(50×250mm)纯化分离10次。进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：68/32-58/42，流速45mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上。洗脱出的产物分级收集在试管中，每个大约14mL。通过在HPLC上监测每一级分，确定仅含有产物的级分。合并该级分并冻干，得到352.2mg的白色粉末。

在AcCN-水中，将352.2mg(286.7μmol)得到的纯化的样品溶解，并向该溶液中加入1.195mL (相当于1.433mmol)AG 1x8AcO-树脂。同时偶尔手动搅拌，将该溶液放置1小时，通过3μm孔径的PTFE膜过滤器过滤。将滤液转移至回收烧瓶中，并将溶剂蒸馏除去。然后，将3mL乙酸加至该残余物中。混合物使用超声仪超声5分钟后，向该溶液中加入12mL水。当将在干冰浴中冷却时，得到的20％乙酸溶液冻干，得到321.8mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1228.4(计算值1228.7)

HPLC洗脱时间：20.2分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

洗脱液：使用A/B＝95/5-45/55的链状浓度梯度洗脱，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0mL/分钟

氨基酸分析(含有4％巯基乙酸的20％盐酸，110℃，水解24小时；括号中的数字表示理论值)；Thr 0.95(1)；Tyr 0.95(1)；Cha 1.00(1)

实施例11

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Trp10]MS10(化合物编号926)的制备

使用起始原料3.33g(1.5mmol)Fmoc-Rink Amide MBHA树脂(0.45mmol/g)，进行Fmoc固相合成，得到Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink AmideMBHA树脂。当Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂溶胀于DMF中后，将该混合物用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。随后，将该树脂在DMF中用1.57g(4.0mmol)Fmoc-GlyΨ[(E)-CH＝CH]Leu-OH，1.39ml(8.0mmol)DIEA，8.0ml(4.0mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和2.09g(4.0mmol)PyAOP在室温下处理24小时。树脂用DMF洗涤后，N-端肽通过Fmoc固相合成延长，得到Fmoc-Cha-GlyΨ[(E)CH＝CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。N-端Fmoc基团通过20％哌啶/DMF处理脱保护后，将该树脂在DMF中用2.48g(4.5mmol)的Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH，734mg(4.5mmol)HOOBt和716mL(4.5mmol)DIPCDI处理60小时。将得到的Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ[(E)CH＝CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂在MeOH中洗涤并干燥。向全部得到的树脂中，加入60mL的TFA∶苯甲硫醚∶间甲苯酚∶H₂O∶EDT∶TIS(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)。在室温下搅拌90分钟后，当通过玻璃过滤漏斗除去树脂时，将反应溶液滴加至冷却的乙醚中，从而得到粗肽白色粉末。

将得到的粗肽在制备型HPLC上使用SHISEIDO CAPCELL PAK MGII柱(50×250mm)纯化分离5次。进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：69/31-59/41或68/32-58/42，流速45mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上。洗脱出的产物分级收集在试管中，每个大约14mL。通过在HPLC上监测每一级分，确定仅含有产物的级分。合并该级分并冻干，得到白色粉末。

将全部溶于乙腈-水中，并向该溶液中加入0.824mL(相当于1.005mmol)AG 1x8 AcO^-树脂。同时偶尔手动搅拌，将该溶液放置1小时，通过3μm孔径的PTFE膜过滤器过滤。将滤液转移至回收烧瓶中，并将溶剂蒸馏除去。然后，将2mL乙酸加至残余物中。混合物使用超声仪超声5分钟后，向该溶液中加入8mL水。当将在干冰浴中冷却时，得到的20％乙酸溶液冻干，得到304.7mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1199.6(计算值1199.7)

HPLC洗脱时间：20.2分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

洗脱液：使用洗脱液A/B＝95/5-45/55的链状浓度梯度洗脱，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0mL/分钟

氨基酸分析(含有4％巯基乙酸的20％盐酸，110℃，水解24小时；括号中的数字表示理论值)；Asp：0.93(1)；Thr 0.89(1)；Tyr 0.96(1)；Cha 1.00(1)；Arg 0.98(1)

实施例12

des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Trp10]MS10(化合物编号927)的制备

将3.66g(0.55mmol)的Fmoc-Rink Amide MBHA树脂溶胀于DMF中后，肽链通过Fmoc固相合成延长。由此得到的Fmoc-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Alb-Thr(Bu^t)-Cha-GlyΨ[(E)-CH＝CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂的N-端Fmoc基团通过20％哌啶/DMF处理脱保护，并洗涤。然后将该树脂悬浮于约10mL的DMF中，分别加入208μl(2.2mmol)Ac₂O和383μl(2.2mmol)DIEA，接着搅拌20分钟。树脂用DMF洗涤。确证反应进行后，将该树脂在MeOH中洗涤并干燥。

向5.9695g得到的树脂中，加入50mL的TFA∶苯甲硫醚∶间甲苯酚∶H₂O∶EDT∶TIS(80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5)，并将该混合物在室温下搅拌90分钟。当通过玻璃过滤漏斗除去树脂时，将反应溶液滴加冷却的搅拌下的乙醚中，以得到粗肽白色粉末。树脂用脱保护溶液充分洗涤，然后返回至反应溶液中。将该树脂再用相同体积的脱保护溶液在室温下处理20小时，类似地滴加乙醚，得到产物白色粉末。

将白色粉末和乙醚的混合物通过离心分别分离。乙醚通过倾倒除去，此步骤重复两次以除去酸和清除剂。将残余物干燥，并用乙酸水溶液萃取。萃取物通过0.45μm圆盘过滤器过滤以除去精细颗粒，接着使用蒸发仪浓缩。将残余物溶于乙腈-水溶液中并冻干，总共得到1.646g的白色至棕色粉末。

得到的粗肽在制备型HPLC上使用SHISEIDO CAPCELL PAK MGII柱(50×250mm)纯化分离6次。进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：68/32-58/42，流速45mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上。洗脱出的产物分级收集在试管中，每个大约14mL。通过在HPLC上监测每一级分，确定仅含有产物的级分。合并该级分并冻干，得到436.9mg的白色粉末。

在AcCN-水中，将416.9mg(343.3μmol)得到的纯化的样品溶解，并将1.430mL(相当于1.717mmol)AG 1x8AcO^-树脂加至该溶液中。同时偶尔手动搅拌，将该溶液放置1小时，通过3μm孔径的PTFE膜过滤器过滤。将滤液转移至回收烧瓶中，并将溶剂蒸馏除去。然后，将4mL乙酸加至残余物中。混合物使用超声仪超声5分钟后，向该溶液中加入16mL水。当将在干冰浴中冷却时，得到的20％乙酸溶液冻干，得到368.4mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1214.6(计算值1214.7)

HPLC洗脱时间：20.1分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII(4.6×100mm)

洗脱液：使用洗脱液A/B＝95/5-45/55的链状浓度梯度洗脱，使用洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0mL/分钟

氨基酸分析(含有4％巯基乙酸的20％盐酸，110℃，水解24小时；括号中的数字表示理论值)：Thr 0.95(1)；Tyr 0.97(1)；Cha 1.00(1)；Arg 0.99(1)

实施例13

(合成I)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Gly7Ψ(CH₂S)Leu8，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号929)

在0℃下，向289mg(1.30mmol)L-亮氨酸苄基酯的DCM(5mL)溶液中，依次加入2.1mL(26mmol)吡啶和1mL(13mmol)甲磺酰氯。混合物在相同温度下搅拌3小时后，加入饱和柠檬酸水溶液以终止反应。全部用AcOEt萃取后，有机层依次用饱和柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶3，得到636mg的甲磺酰氧基化合物。将全部甲磺酰氧基化合物溶于DMF(10mL)中，并加入535mg(5.2mmol)NaBr。将该混合物在130℃下加热的油浴中加热1小时。冷却后，全部用AcOEt萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水MgSO₄干燥。接着在减压下浓缩，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶15，得到266mg溴化合物(71.7％)。向61mg(0.214mmol)溴化合物的DMF(2mL)溶液中，加入177mg(1.28mmol)K₂CO₃和108μL(0.642mmol)BocNHCH₂CH₂SH，并将该混合物在室温下搅拌过夜。全部用AcOEt萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶7，得到75.1mg的Boc-GlyΨ(CH₂S)Leu-OBzl，为油状物质(91.9％)。在MeOH中溶解75.1mg(0.197mmol)Boc-GlyΨ(CH₂S)Leu-OBn。试图通过在Pd/C的存在下用HCONH₄处理该溶液来除去苄基酯。由于反应仅稍微进行，过滤除去Pd/C，滤液用AcOEt萃取。得到的残余物在MeOH(1mL)中用394μL(0.394mmol)1M的NaOH水溶液在室温处理2天。全部用AcOEt萃取，有机层洗涤并经无水MgSO₄干燥。得到的残余物减压下浓缩后，溶于3mL的TFA中，将该溶液在室温下搅拌2小时。TFA通过在减压下蒸馏除去，并与甲苯共沸蒸馏两次。将得到残余物溶于乙腈∶H₂O(2∶1，3mL)中。在冰冷却下，将Et₃N加至该溶液中直到溶液变为碱性为止，向其中再加入66.5mg(0.446mmol)Fmoc-OSu。一边升温至室温，一边将混合物搅拌3小时，然后全部用AcOEt萃取。有机层依次用0.1N的HCl水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后得到的残余物72mg作为Fmoc-GlyΨ(CH₂S)Leu-OH用于下一步。

将57.3mg(0.02mmol)Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink AmideMBHA树脂(0.349mmol/g)溶胀于DMF中后，将该混合物使用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。随后，该树脂在DMF中用36mg(0.0871mmol)Fmoc-GlyΨ(CH₂S)Leu-OH，15.2μl(0.0871mmol)DIEA，174μl(0.0871mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和45.4mg(0.0871mmol)PyAOP在室温下处理12小时。树脂用DMF洗涤后，使用各自0.08mmol的Fmoc-Phe-OH、0.5M的HOAt/DMF溶液和DIPCDI，然后使用各自0.08mmol的Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr、PyAOP、0.5M的HOAt/DMF溶液和DIEA进行浓缩延长肽链，得到Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。树脂干燥后，加入1.2mLTFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌180分钟。将乙醚加至各反应溶液，得到沉淀并离心后，除去上清液；重复该步骤两次以洗涤。残余物使用乙酸水溶液萃取，将萃取物过滤以除去树脂。此后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：72.5/27.5-62.5/37.5，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到2.7mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1227.0(计算值1227.6)

HPLC洗脱时间；19.5分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

流速：1.0mL/分钟

实施例14

(合成J)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(CH₂S)Gly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号944)

在0℃下，将157mg(0.597mmol)PPh₃加至100mg(0.398mmol)Boc-Phe-ol和165mg(0.498mmol)CBr₄的DCM(1.5mL)溶液后，将该混合物在相同温度下搅拌2小时。溶剂在减压下蒸馏除去，残余物通过快速色谱纯化，使用AcOEt∶正己烷＝1∶10，得到67mg的溴化合物，为油状物质(53.6％)。向64mg(0.204mmol)溴化合物的DMF(1mL)溶液中，加入67.7mg(0.49mmol)K₂CO₃和21.9μL(0.245mmol)HSCH₂CO₂Me，接着在室温下搅拌3小时。全部用AcOEt萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶5，得到51.5mg的Boc-PheΨ(CH₂S)Gly-OMe，为油状物质(74.4％)。在1.2mL的THF∶MeOH(3∶1)中，将51.5mg(0.152mmol)Boc-PheΨ(CH₂S)Gly-OMe溶解，并加入600μL的1M NaOH水溶液，接着在室温下搅拌1小时。加入1M的HCl水溶液以终止反应后，全部用AcOEt萃取，有机层用1M的HCl水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥，并在减压下浓缩。残余物溶于1.2mL的TFA中，将该溶液在室温下搅拌2小时。TFA通过减压下蒸馏除去，并于甲苯共沸蒸馏两次。得到的残余物溶于乙腈∶H₂O(2∶1，2.25mL)。在冰冷却下，将Et3N加至该溶液中直到溶液变为碱性为止，向其中再加入46.7mg(0.152mmol)Fmoc-OSu。一边升温至室温，一边将混合物搅拌过夜，然后全部用AcOEt萃取。有机层依次用0.1N的HCl水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后得到的残余物62.5mg作为Fmoc-PheΨ(CH₂S)Gly-OH在下一步使用。

将133mg(0.045mmol)Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink AmideMBHA树脂(0.349mmol/g)溶胀于DMF中后，将该混合物使用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。将该树脂在DMF中用63.6mg(0.18mmol)Fmoc-Leu-OH，360μl(0.18mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和716μL(0.18mmol)DIPCDI在室温下处理1.5小时。随后，将该树脂用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。然后将该树脂在DMF中用62.5mg(0.139mmol)Fmoc-PheΨ(CH₂S)Gly-OH，24.2μl(0.139mmol)DIEA，278μl(0.139mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和72.5mg(0.139mmol)PyAOP在室温下处理12小时。该树脂再用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。然后将该树脂在DMF中用99.3mg(0.18mmol)Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH，31.4μl(0.18mmol)DIEA，360μl(0.18mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和93.9mg(0.18mmol)PyAOP在室温下处理12小时，得到Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂S)Gly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。树脂干燥后，加入1.5mL TFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，接着搅拌120分钟。将乙醚加至各反应溶液，得到沉淀并离心后，除去上清液；重复该步骤两次以洗涤。残余物使用乙酸水溶液萃取，将萃取物过滤以除去树脂。此后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：74/26-64/36，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到5.0mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1227.6(计算值1227.6)

HPLC洗脱时间；19.0分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII(4.6×100mm)

洗脱液：使用洗脱液A/B＝95/5-45/55的链状浓度梯度洗脱，洗脱液A：含0.1％TFA的水和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈(25分钟)

流速：1.0mL/分钟

实施例15

(合成K)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8，Trp10]MS10(化合物编号952)

将15.7mg的des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Alb4，Thr5，Cha6，Gly7Ψ((E)CH＝CH)Leu8，Trp10]MS10(化合物编号927)溶于3mL MeOH中，将6.7mg的10％Pd/C加至该溶液中，并混悬于其中。在氢气氛中，将该混合物搅拌过夜，然后过滤除去Pd催化剂。MeOH在减压下蒸馏出去。残余物溶于1.5mL的50％AcOH水溶液后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：72.5/27.5-63.5/26.5，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-BS-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到7.2mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1216.4(计算值1216.7)

HPLC洗脱时间；20.2分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII(4.6×100mm)

流速：1.0mL/分钟

实施例16

(合成L)：制备des(1)-Ac-[D-Tyr2，Hyp3，Thr5，Phe6Ψ(CH₂CH₂)AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10(化合物编号968)

在氮气氛中，在-78℃下，将1.5M的DIBAL-H的21.9mL(32.8mmol)甲苯溶液滴加至5.63g(16.4mmol)Z-Phe-NMe(OMe)的甲苯(150mL)溶液中。在相同温度下搅拌20分钟后，反应使用0.1N的HCl水溶液终止。全部用乙醚萃取，有机层依次用1M的HCl水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后经无水MgSO₄干燥后，混合物在减压下浓缩，得到醛，为油状物质。另一方面，在冰冷却下，依次将3.57mL(20.5mmol)DIEA和4.81mL(20.5mmol)(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Bu^t加至869mg(20.5mmol)无水LiCl于乙腈(40mL)中的混悬液中。将该混合物在相同温度下搅拌20分钟，然后滴加上述得到的醛于乙腈(4mL)中的溶液。一边升温至室温，一边将混合物搅拌过夜。全部用AcOEt萃取，有机层依次用饱和柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶8，得到5.0g的α，β-不饱和酯，为白色粉末(79.9％)。将1.29g(3.38mmol)的α，β-不饱和酯溶于10mL TFA后，将该溶液在室温下搅拌1.5小时。TFA通过在减压下蒸馏除去，然后与甲苯共沸蒸馏两次。残余物溶于15mL的DMF中，加入771mg(5.07mmol)HOBt.NH₃和972mg(5.07mmol)EDC.HCl，接着在室温下搅拌过夜。有机层依次用饱和柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，将残余物溶于60mL的MeOH中，并向其中加入10％Pd/C，接着在氢气氛中搅拌过夜。Pd/C通过硅藻土过滤除去，滤液在减压下浓缩。残余物溶于6mL氯仿中，向其中加入589μL(3.38mmol)DIEA和738mg(3.38mmol)Boc₂O，接着在室温下搅拌12小时。全部用AcOEt萃取，有机层依次用饱和柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，得到的粉末从AcOEt/正己烷/乙醚中重结晶，得到611mg的羧酸酰胺，为白色粉末(61.8％)。将200mg(0.684mmol)羧酸酰胺溶于THF中后，将111μL(1.37mmol)吡啶和589mg的C₆H₅I(OCOCF₃)₂加至该溶液中。然后将该混合物在室温下搅拌3小时，依次加入477μL(2.74mmol)DIEA和307mg(1.37mmol)HCl.H-Leu-OBu^t。将该混合物再在室温下搅拌过夜。全部用AcOEt萃取，有机层依次用饱和柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水MgSO₄干燥。减压下浓缩后，进行快速色谱，使用AcOEt∶正己烷＝1∶2，得到200mg的Boc-PheΨ(CH₂CH₂)AzGly-Leu-OBu^t，为油状物质(61.1％)。然后，将200mg(0.419mmol)Boc-PheΨ(CH₂CH₂)AzGly-Leu-OBu^t溶于4mL TFA中，并将该溶液在室温下搅拌1.5小时。TFA在减压下蒸馏除去，然后共沸蒸馏两次。得到的残余物溶于乙腈∶H₂O(2∶1，4.5mL)。在冰冷却下，加入Et₃N直到溶液变为碱性为止，并向其中加入158mg(0.419mmol)Fmoc-Osu。一边升温至室温，一边将该混合物搅拌过夜。然后全部用AcOEt萃取。加入H₂O以形成沉淀，沉淀通过过滤后处理，依次用H₂O和正己烷洗涤，减压下干燥，得到250mg的Fmoc-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-OH。

将86.5mg(0.03mmol)Fmoc-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink AmideMBHA树脂(0.347mmol/g)溶胀于DMF中后，将该混合物使用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。随后，该树脂在DMF中用65.2mg(0.12mmol)Fmoc-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-OH，20.9μl(0.12mmol)DIEA，240μl(0.12mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和62.5mg(0.12mmol)PyAOP在室温下处理12小时。用DMF洗涤后，该树脂用20％哌啶/DMF溶液处理以裂解Fmoc基团。随后，树脂在DMF中用66.2mg(0.12mmol)Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH，20.9μl(0.12mmol)DIEA，240μl(0.12mmol)的0.5M HOAt/DMF溶液和62.5mg(0.12mmol)PyAOP在室温下处理7小时，得到Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-Arg(Boc₂，Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA树脂。树脂在MeOH中洗涤并干燥后，加入1.5mL TFA/PhSMe/间甲苯酚/H₂O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，并将该混合物搅拌90分钟。将乙醚加至各反应溶液，得到沉淀并离心后，除去上清液；重复该步骤两次以洗涤。残余物使用乙酸水溶液萃取，将萃取物过滤以除去树脂。然后，进行链状浓度梯度洗脱(60分钟)A/B：73.5/26.5-63.5/36.5，流速15mL/分钟，洗脱液A：含0.1％TFA的水，和洗脱液B：含0.1％TFA的乙腈，在制备型HPLC上使用YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5，120A柱(30×250mm)。收集含有产物的馏分，并冻干，得到3.6mg的白色粉末。

质谱(M+H)⁺1210.3(计算值1210.6)

HPLC洗脱时间：18.3分钟

洗脱条件：

柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18MGII(4.6×100mm)

流速：1.0mL/分钟

在实施例1-16中合成的化合物以及类似于实施例1-16中合成的化合物显示在下表2中，以它们的结构，物化参数等表示。

表中“合成”说明表示：

实施例1-16中描述的化合物通过在各自化合物的″合成″栏描述的合成A至G来合成，或在实施例1-16中描述的化合物可以通过在各自化合物的″合成″栏描述的合成A至G来合成；和，

在实施例1-16中未描述的化合物通过对于各个化合物在″合成″中描述的合成的改良来合成。

表中″HPLC条件″的说明表示：

实施例1-16中描述的化合物可在对于各个化合物在″HPLC条件″栏中描述的条件a、b、c或d下洗脱；和，

实施例1-16中未描述的化合物在对于各个化合物在″HPLC条件″栏中描述的条件a、b、c或d下洗脱。

表2

测试实施例1

通过测定细胞内钙离子水平的变化测量激动活性

1)人metastin和大鼠metastin稳定表达细胞株的制备

使用CellPhect转染试剂盒(由GE Healthcare制造)，人metastin和大鼠metastin稳定表达细胞株通过将动物细胞用表达质粒转染至CHO/dhfr^-细胞而获得。首先，将240μL缓冲液(附属于CellPhect转染试剂盒)加至溶于240μL蒸馏水的9.6μg的质粒DNA中，接着搅拌。将该混合物放置10分钟后，向该混合物加入480μL缓冲液B(附属于CellPhect转染试剂盒)，剧烈搅拌以形成含有DNA的脂质体。然后，将4×10⁵个CHO/dhfr^-细胞(获自于ATCC)接种于60mm培养皿上。将细胞在补充有10％胎牛血清(由BIOWHITTAKER，Inc.制造)的Ham′s F-12培养基(由Nissui Seiyaku Co.，Ltd.制造)中，在37℃于5％二氧化碳气体中培养2天后，将480mL的脂质体滴加至于培养皿上的细胞中。将细胞在CO₂培养箱(5％CO₂，37℃)中培养6小时后，细胞用不含血清的Ham′s F-12培养基洗涤两次，将3mL的15％甘油加至于培养皿上的细胞中，接着处理2分钟。细胞再用不含血清的Ham′s F-12培养基洗涤两次，接着在补充有10％胎牛血清的Ham′s F-12培养基中在CO₂培养箱(5％CO₂，37℃)中培养15小时。将细胞通过胰蛋白酶处理分散以从培养皿中回收。将回收的细胞以1.25×10⁴个细胞/孔接种于6-孔板中，并于CO₂培养箱(5％CO₂，37℃)中在含有10％透析的胎牛血清(由JRHBIOSCIENCES，Inc.制造)的Dulbecco′s改良的Eagle培养基(DMEM，由Nissui Seiyaku制造)中开始培养。质粒-转染的CHO转化体在培养基中生长，但是未-转染的细胞逐渐死亡，因此在培养开始后的第1和2天更换培养基以除去死亡的细胞。在培养后第8-10天分离保持生长的约20个克隆体的CHO转化体。从这些克隆的细胞中，选择显示与配体肽metastin高活性的细胞(下文仅称为h175KB19和h175KB29克隆)以用于下列试验。

2)细胞接种

以3×10⁴个细胞/孔，将人metastin表达CHO细胞株(在单独部分描述为h175KB19株)和大鼠metastin表达CHO细胞株(在单独部分描述为h175KB29株)接种于96-孔板(3904型，由Corning制造)中，接着在CO₂培养箱(5％CO₂，37℃)中培养24小时。对于培养基，使用补充有透析的10％胎牛血清(由Thermo，MultiSer制造)的MEMα培养基(不含核酸，由NikkenBio Medical Laboratory制造)。

3)在细胞中加载Fluo-4NW

作为测试缓冲液，制备补充有0.1％BSA，20mM HEPES(pH 7.4，由GIBCO制造)和1mM丙磺舒(由Molecular Probes制造)的1xHanks′平衡盐溶液(HBSS，由GIBCO制造)。除去细胞接种板的孔中的培养基，并向各孔中加入100μL测试缓冲液(保温于37℃)。将10mL测试缓冲液(用于测试2块板的体积)加至1个Fluo-4NW染料混合物(Component A，Fluo-4NW钙测试试剂盒(starter pack)，由Molecular Probes制造)瓶中，将该混合物轻轻搅拌以制备Fluo-4NW加载溶液。将该加载溶液以每孔50μl加至各孔中，并在CO₂培养箱(5％CO₂，37℃)中反应30分钟，以将Fluo-4NW加载至细胞中。随后，将细胞在室温(25℃)下放置15分钟，然后用于测试。

4)激动活性的测定

为了监测测试化合物的激动活性，以80μl/孔，将稀释于上述测试缓冲液中的测试化合物分配于96-孔板(3363型，由Corning制造)以制备化合物板。将Fluo-4NW-加载的细胞板和化合物板放置在荧光成像读板仪(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR，由Molecular Devices制造)，并通过FLIPR中的自动移液器将各自50μl分配至各孔中。使用化合物刺激的激动响应通过FLIPR中的CCD照相机以细胞内钙离子水平的变化(Fluo-4NW的荧光变化)而被监测。

人Metastin(45-54)^*比激动活性(specific agonist activity)是指通过从由Metastin(45-54)引起的荧光变化减去在不含任何添加剂的对照组中的荧光变化而获得的值。测试化合物的比激动活性是指通过从当加入测试化合物时观察到的荧光变化减去在不含任何测试化合物的对照组中观察到的荧光变化而获得的值。显示50％激动响应活性(EC₅₀值)的化合物水平从剂量-响应曲线计算。当将人Metastin(45-54)比激动活性的最大响应作为100％时，计算与最大响应相比显示70％或更大的最大活性的测试化合物的EC₅₀。

^*从人metastin的第45-54氨基酸序列合成且使用的肽[人Metastin(45-54)]为Peptide Institute，Inc的合成产物。

各个测试化合物的激动活性[基于Metastin(45-54)的EC₅₀，表示为测试化合物EC₅₀的比活性]显示在表3中。数据显示本发明的化合物对于metastin受体具有出色的激动活性。

表3

化合物编号	比活性
化合物编号	比活性	796	1.2
803	0.5	796	1.2
803	0.5	804	0.6
811	1.5	804	0.6
811	1.5	818	1.0
822	0.3	818	1.0
822	0.3	823	0.5
827	1.3	823	0.5
827	1.3	828	1.2
834	0.5	828	1.2
834	0.5	839	1.2
847	1.7	839	1.2
847	1.7	848	0.9
849	0.9	848	0.9
849	0.9	850	1.3

851	1.1
851	1.1	852	0.5
853	0.6	852	0.5
853	0.6	854	2.9
855	1.9	854	2.9
855	1.9	857	1.2
858	1.7	857	1.2
858	1.7	859	0.7
866	1.4	859	0.7
866	1.4	867	0.8
869	3.8	867	0.8
869	3.8	871	0.7
873	0.8	871	0.7
873	0.8	875	0.9
885	0.5	875	0.9
885	0.5	892	0.6
893	0.8	892	0.6
893	0.8	894	0.5
895	0.4	894	0.5
895	0.4	902	0.6
903	0.4	902	0.6
903	0.4	904	0.5
905	0.5	904	0.5
905	0.5	906	0.6
907	0.6	906	0.6
907	0.6	908	0.5
909	2.5	908	0.5
909	2.5	910	1.1
911	0.7	910	1.1
911	0.7	912	0.6

913	1.4
913	1.4	914	0.9
915	4.6	914	0.9
915	4.6	916	0.8
917	0.8	916	0.8
917	0.8	918	0.7
919	1.0	918	0.7
919	1.0	920	0.5
921	0.5	920	0.5
921	0.5	923	0.5
924	0.4	923	0.5
924	0.4	925	0.4
926	0.6	925	0.4
926	0.6	927	0.5
929	1.2	927	0.5
929	1.2	931	1.7
932	0.6	931	1.7
932	0.6	933	1.4
934	3.5	933	1.4
934	3.5	940	0.5
942	0.4	940	0.5
942	0.4	944	0.7
945	0.7	944	0.7
945	0.7	946	0.5
947	0.5	946	0.5
947	0.5	948	0.5
949	0.7	948	0.5
949	0.7	951	0.7
952	1.3	951	0.7
952	1.3	953	0.5

956	1.1
956	1.1	957	1.1
959	0.4	957	1.1
959	0.4	968	0.6

测试实施例2

使用成年雄性大鼠评价Metastin肽衍生物的血睾酮水平降低作用

在表1和2中所列的metastin肽衍生物中，对化合物的血睾酮水平降低作用进行评价，化合物编号828，847，854，857，866，869，915，917和934除外。

将metastin肽衍生物(下文称为肽)溶于50％DMSO水溶液(DMSO；Sigma-Aldrich，注射用蒸馏水；Otsuka Pharmaceutical)中以制备浓度为0.1、0.03或0.01mM的肽溶液。将该肽溶液填充至5个ALZET渗透泵(型号2001，体积0.2mL，释放速率；0.001mL/小时，DURECT Corporation)中。在乙醚麻醉下，以每只动物一个泵，将填充该肽溶液的ALZET泵皮下植入5个9周龄大的CD(SD)IGS雄性大鼠(Charles River Japan，Inc.)的背部。对于阴性对照，将50％DMSO水溶液填充至5个ALZET渗透泵中，将其分别类似地植入至5个雄性CD(SD)IGS大鼠(Charles River Japan，Inc.)中。将这些大鼠在正常饲养情况下喂养6天。称重后，将动物断头以收集血液。以0.03mL/mL血液，向血液中加入含有0.1g/mL EDTA.2Na的抑蛋白酶肽(Trasylol，Bayer)溶液后，分离血浆，通过在1,800xg离心30分钟回收。从得到的血浆中，取0.05mL进行放射免疫测定(DPC.Total Testosterone Kit，DiagnosticProducts Corporation)以测量各个大鼠中的血浆睾酮水平。当在放射免疫测定中，在5个接收该肽的大鼠中，显示睾酮水平低于检出限(0.04ng/mL的血浆水平)的大鼠数量为3或3以上时，将该肽列于表4中。

表4

化合物编号
化合物编号	822
853	822

892
892	894
895	894
895	902
903	902
903	904
905	904
905	907
910	907
910	912
924	912
924	925
926	925
926	927
931	927
931	956
957	956
957	959

工业实用性

根据本发明，提供了具有出色生物活性(癌瘤转移抑制活性、癌瘤生长抑制活性、促性腺激素分泌刺激活性、性激素分泌刺激活性、促性腺激素分泌抑制活性、性激素分泌抑制活性等)的稳定的metastin衍生物。

序列表

<110>武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)

<120>Metastin衍生物及其用途

<130>PCT07-0053

<150>JP2007-221911

<151>2007-08-28

<150>JP2007-021387

<151>2007-01-31

<150>JP2006-290536

<151>2006-10-25

<160>22

<210>1

<211>54

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<400>1

Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln

1 5 10 15

Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly

20 25 30

Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn

35 40 45

Ser Phe Gly Leu Arg Phe

50

<210>2

<211>162

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<400>2

ggtacttctc tgtctccgcc gccggaatct tctggttctc gtcagcagcc gggtctgtct 60

gctccgcact ctcgtcagat cccggctccg cagggtgctg ttctggttca gcgtgaaaaa 120

gacctgccga actacaactg gaactctttc ggtctgcgtt tc 162

<210>3

<211>152

<212>PRT

<213>小家鼠(Mus musculus)

<400>3

Met Tyr Leu Arg Phe Gly Val Asp Val Cys Ser Leu Ser Pro Trp Lys

5 10 15

Glu Thr Val Asp Leu Pro Leu Pro Pro Arg Met Ile Ser Met Ala Ser

20 25 30

Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Thr Tyr Gly Glu Pro Leu

35 40 45

Ala Lys Val Ala Pro Gly Ser Thr Gly Gln Gln Ser Gly Pro Gln Glu

50 55 60

Leu Val Asn Ala Trp Glu Lys Glu Ser Arg Tyr Ala Glu Ser Lys Pro

65 70 75 80

Gly Ser Ala Gly Leu Arg Ala Arg Arg Ser Ser Pro Cys Pro Pro Val

85 90 95

Glu Gly Pro Ala Gly Arg Gln Arg Pro Leu Cys Ala Ser Arg Ser Arg

100 105 110

Leu Ile Pro Ala Pro Arg Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp

115 120 125

Leu Ser Thr Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Tyr Gly Arg Arg

130 135 140

Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly

145 150

<210>4

<211>456

<212>DNA

<213>小家鼠(Mus musculus)

<400>4

atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac 60

ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 120

gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtgaagcctg gatccacagg ccagcagtcc 180

ggaccccagg aactcgttaa tgcctgggaa aaggaatcgc ggtatgcaga gagcaagcct 240

gggtctgcag ggctgcgcgc tcgtaggtcg tcgccatgcc cgccggttga gggccccgcg 300

gggcgccagc ggcccctgtg tgcctcccgc agtcgcctga tccctgcgcc ccgcggagcg 360

gtgctggtgc agcgggagaa ggacctgtcc acctacaact ggaactcctt cggcctgcgc 420

tacggcagga ggcaggcggc gcgggcagca cggggc 456

<210>5

<211>156

<212>PRT

<213>小家鼠(Mus musculus)

<400>5

Met Tyr Leu Arg Phe Gly Val Asp Val Cys Ser Leu Ser Pro Trp Lys

5 10 15

Glu Thr Val Asp Leu Pro Leu Pro Pro Arg Met Ile Ser Met Ala Ser

20 25 30

Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Thr Tyr Gly Glu Pro Leu

35 40 45

Ala Lys Val Ala Pro Leu Val Lys Pro Gly Ser Thr Gly Gln Gln Ser

50 55 60

Gly Pro Gln Glu Leu Val Asn Ala Trp Glu Lys Glu Ser Arg Tyr Ala

65 70 75 80

Glu Ser Lys Pro Gly Ser Ala Gly Leu Arg Ala Arg Arg Ser Ser Pro

85 90 95

Cys Pro Pro Val Glu Gly Pro Ala Gly Arg Gln Arg Pro Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Arg Ser Arg Leu Ile Pro Ala Pro Arg Gly Ala Val Leu Val Gln

115 120 125

Arg Glu Lys Asp Leu Ser Thr Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg

130 135 140

Tyr Gly Arg Arg Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly

145 150 155

<210>6

<211>468

<212>DNA

<213>小家鼠(Mus musculus)

<400>6

atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac 60

ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 120

gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtggcacctt tggtgaagcc tggatccaca 180

ggccagcagt ccggacccca ggaactcgtt aatgcctggg aaaaggaatc gcggtatgca 240

gagagcaagc ctgggtctgc agggctgcgc gctcgtaggt cgtcgccatg cccgccggtt 300

gagggccccg cggggcgcca gcggcccctg tgtgcctccc gcagtcgcct gatccctgcg 360

ccccgcggag cggtgctggt gcagcgggag aaggacctgt ccacctacaa ctggaactcc 420

ttcggcctgc gctacggcag gaggcaggcg gcgcgggcag cacggggc 468

<210>7

<211>130

<212>PRT

<213>家鼠属物种(Rattus sp.)

<400>7

Met Thr Ser Leu Ala Ser Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala

5 10 15

Ser Phe Gly Glu Pro Leu Ala Lys Met Ala Pro Val Val Asn Pro Glu

20 25 30

Pro Thr Gly Gln Gln Ser Gly Pro Gln Glu Leu Val Asn Ala Trp Gln

35 40 45

Lys Gly Pro Arg Tyr Ala Glu Ser Lys Pro Gly Ala Ala Gly Leu Arg

50 55 60

Ala Arg Arg Thr Ser Pro Cys Pro Pro Val Glu Asn Pro Thr Gly His

65 70 75 80

Gln Arg Pro Pro Cys Ala Thr Arg Ser Arg Leu Ile Pro Ala Pro Arg

85 90 95

Gly Ser Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Met Ser Ala Tyr Asn Trp

100 105 110

Asn Ser Phe Gly Leu Arg Tyr Gly Arg Arg Gln Val Ala Arg Ala Ala

115 120 125

Arg Gly

130

<210>8

<211>390

<212>DNA

<213>家鼠属物种

<400>8

atgacctcgc tggcttcttg gcagctgctg cttctcctct gtgtggcctc ttttggggag 60

ccactggcaa aaatggcacc tgtggtgaac cctgaaccca caggccaaca gtccggaccc 120

caggaactcg ttaatgcctg gcaaaagggc ccgcggtatg cagagagcaa gcctggggct 180

gcaggactgc gcgctcgccg aacatcgcca tgcccgccgg tggagaaccc cacggggcac 240

cagcggcccc cgtgtgccac ccgcagtcgc ctgatccctg cgccccgcgg atcggtgctg 300

gtgcagcgcg agaaggacat gtcagcctac aactggaact cctttggcct gcgctacggc 360

aggaggcagg tggcgcgggc ggcacggggc 390

<210>9

<211>398

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<400>9

Met His Thr Val Ala Thr Ser Gly Pro Asn Ala Ser Trp Gly Ala Pro

5 10 15

Ala Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Ala Asn Ala Ser Asp Gly

20 25 30

Pro Val Pro Ser Pro Arg Ala Val Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe

35 40 45

Phe Ala Ala Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile

50 55 60

Tyr Val Ile Cys Arg His Lys Pro Met Arg Thr Val Thr Asn Phe Tyr

65 70 75 80

Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val

85 90 95

Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Gly Trp Val Leu Gly Asp

100 105 110

Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala

115 120 125

Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr

130 135 140

Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu

145 150 155 160

Ala Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro

165 170 175

Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro Arg Ala Tyr Cys Ser

180 185 190

Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn

195 200 205

Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr

210 215 220

Ala Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Val Ala Val Arg Pro Ala Pro

225 230 235 240

Ala Asp Ser Ala Leu Gln Gly Gln Val Leu Ala Glu Arg Ala Gly Ala

245 250 255

Val Arg Ala Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe

260 265 270

Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu

275 280 285

Gly Pro Ala Gly Ser Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Leu

290 295 300

Lys Thr Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro

305 310 315 320

Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Arg Arg

325 330 335

Val Cys Pro Cys Ala Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Gly

340 345 350

Pro Ser Asp Pro Ala Ala Pro His Ala Glu Leu His Arg Leu Gly Ser

355 360 365

His Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gln Lys Pro Gly Ser Ser Gly Leu Ala

370 375 380

Ala Arg Gly Leu Cys Val Leu Gly Glu Asp Asn Ala Pro Leu

385 390 395

<210>10

<211>1194

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<400>10

atgcacaccg tggctacgtc cggacccaac gcgtcctggg gggcaccggc caacgcctcc 60

ggctgcccgg gctgtggcgc caacgcctcg gacggcccag tcccttcgcc gcgggccgtg 120

gacgcctggc tcgtgccgct cttcttcgcg gcgctgatgc tgctgggcct ggtggggaac 180

tcgctggtca tctacgtcat ctgccgccac aagccgatgc ggaccgtgac caacttctac 240

atcgccaacc tggcggccac ggacgtgacc ttcctcctgt gctgcgtccc cttcacggcc 300

ctgctgtacc cgctgcccgg ctgggtgctg ggcgacttca tgtgcaagtt cgtcaactac 360

atccagcagg tctcggtgca ggccacgtgt gccactctga ccgccatgag tgtggaccgc 420

tggtacgtga cggtgttccc gttgcgcgcc ctgcaccgcc gcacgccccg cctggcgctg 480

gctgtcagcc tcagcatctg ggtaggctct gcggcggtgt ctgcgccggt gctcgccctg 540

caccgcctgt cacccgggcc gcgcgcctac tgcagtgagg ccttccccag ccgcgccctg 600

gagcgcgcct tcgcactgta caacctgctg gcgctgtacc tgctgccgct gctcgccacc 660

tgcgcctgct atgcggccat gctgcgccac ctgggccggg tcgccgtgcg ccccgcgccc 720

gccgatagcg ccctgcaggg gcaggtgctg gcagagcgcg caggcgccgt gcgggccaag 780

gtctcgcggc tggtggcggc cgtggtcctg ctcttcgccg cctgctgggg ccccatccag 840

ctgttcctgg tgctgcaggc gctgggcccc gcgggctcct ggcacccacg cagctacgcc 900

gcctacgcgc ttaagacctg ggctcactgc atgtcctaca gcaactccgc gctgaacccg 960

ctgctctacg ccttcctggg ctcgcacttc cgacaggcct tccgccgcgt ctgcccctgc 1020

gcgccgcgcc gcccccgccg cccccgccgg cccggaccct cggaccccgc agccccacac 1080

gcggagctgc accgcctggg gtcccacccg gcccccgcca gggcgcagaa gccagggagc 1140

agtgggctgg ccgcgcgcgg gctgtgcgtc ctgggggagg acaacgcccc tctc 1194

<210>11

<211>396

<212>PRT

<213>家鼠属物种

<400>11

Met Ala Ala Glu Ala Thr Leu Gly Pro Asn Val Ser Trp Trp Ala Pro

5 10 15

Ser Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Val Asn Ala Ser Asp Gly

20 25 30

Pro Gly Ser Ala Pro Arg Pro Leu Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe

35 40 45

Phe Ala Ala Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile

50 55 60

Phe Val Ile Cys Arg His Lys His Met Gln Thr Val Thr Asn Phe Tyr

65 70 75 80

Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val

85 90 95

Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Thr Trp Val Leu Gly Asp

100 105 110

Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala

115 120 125

Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr

130 135 140

Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu

145 150 155 160

Thr Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro

165 170 175

Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro His Thr Tyr Cys Ser

180 185 190

Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn

195 200 205

Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr

210 215 220

Gly Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Ala Ala Val Arg Pro Ala Pro

225 230 235 240

Thr Asp Gly Ala Leu Gln Gly Gln Leu Leu Ala Gln Arg Ala Gly Ala

245 250 255

Val Arg Thr Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe

260 265 270

Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu

275 280 285

Gly Pro Ser Gly Ala Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Leu

290 295 300

Lys Ile Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro

305 310 315 320

Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Cys Arg

325 330 335

Val Cys Pro Cys Gly Pro Gln Arg Gln Arg Arg Pro His Ala Ser Ala

340 345 350

His Ser Asp Arg Ala Ala Pro His Ser Val Pro His Ser Arg Ala Ala

355 360 365

His Pro Val Arg Val Arg Thr Pro Glu Pro Gly Asn Pro Val Val Arg

370 375 380

Ser Pro Ser Val Gln Asp Glu His Thr Ala Pro Leu

385 390 395

<210>12

<211>1188

<212>DNA

<213>家鼠属物种

<400>12

atggccgcag aggcgacgtt gggtccgaac gtgagctggt gggctccgtc caacgcttcg 60

ggatgcccgg gctgcggtgt caatgcctcg gatggcccag gctccgcgcc aaggcccctg 120

gatgcctggc tggtgcccct gtttttcgct gccctaatgt tgctggggct agtcgggaac 180

tcactggtca tcttcgttat ctgccgccac aagcacatgc agaccgtcac caatttctac 240

atcgctaacc tggcggccac agatgtcact ttccttctgt gctgcgtacc cttcaccgcg 300

ctcctctatc cgctgcccac ctgggtgctg ggagacttca tgtgcaaatt cgtcaactac 360

atccagcagg tctcggtgca agccacatgt gccactttga cagccatgag tgtggaccgc 420

tggtacgtga ctgtgttccc gctgcgtgca cttcaccgcc gcactccgcg cctggccctg 480

actgtcagcc ttagcatctg ggtgggttcc gcagctgttt ccgccccggt gctggctctg 540

caccgcctgt cgcccgggcc tcacacctac tgcagtgagg cgtttcccag ccgtgccctg 600

gagcgcgctt tcgcgctcta caacctgctg gccctatacc tgctgccgct gctcgccacc 660

tgcgcctgct acggtgccat gctgcgccac ctgggccgcg ccgctgtacg ccccgcaccc 720

actgatggcg ccctgcaggg gcagctgcta gcacagcgcg ctggagcagt gcgcaccaag 780

gtctcccggc tggtggccgc tgtcgtcctg ctcttcgccg cctgctgggg cccgatccag 840

ctgttcctgg tgcttcaagc cctgggcccc tcgggggcct ggcaccctcg aagctatgcc 900

gcctacgcgc tcaagatctg ggctcactgc atgtcctaca gcaattctgc gctcaacccg 960

ctgctctatg ccttcctggg ttcccacttc agacaggcct tctgccgcgt gtgcccctgc 1020

ggcccgcaac gccagcgtcg gccccacgcg tcagcgcact cggaccgagc cgcaccccat 1080

agtgtgccgc acagccgggc tgcgcaccct gtccgggtca ggacccccga gcctgggaac 1140

cctgtggtgc gctcgccctc tgttcaggat gaacacactg ccccactc 1188

<210>13

<211>396

<212>PRT

<213>小家鼠(Mus musculus)

<400>13

Met Ala Thr Glu Ala Thr Leu Ala Pro Asn Val Thr Trp Trp Ala Pro

1 5 10 15

Ser Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Val Asn Ala Ser Asp Asp

20 25 30

Pro Gly Ser Ala Pro Arg Pro Leu Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe

35 40 45

Phe Ala Thr Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile

50 55 60

Tyr Val Ile Cys Arg His Lys His Met Gln Thr Val Thr Asn Phe Tyr

65 70 75 80

Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val

85 90 95

Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Ala Trp Val Leu Gly Asp

100 105 110

Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala

115 120 125

Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr

130 135 140

Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu

145 150 155 160

Ala Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro

165 170 175

Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro Arg Thr Tyr Cys Ser

180 185 190

Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn

195 200 205

Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr

210 215 220

Gly Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Ala Ala Val Arg Pro Ala Pro

225 230 235 240

Thr Asp Gly Ala Leu Gln Gly Gln Leu Leu Ala Gln Arg Ala Gly Ala

245 250 255

Val Arg Thr Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe

260 265 270

Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu

275 280 285

Gly Pro Ser Gly Ala Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Aa Tyr Ala Val

290 295 300

Lys Ile Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro

305 310 315 320

Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Cys Arg

325 330 335

Val Cys Pro Cys Cys Arg Gln Arg Gln Arg Arg Pro His Thr Ser Ala

340 345 350

His Ser Asp Arg Ala Ala Thr His Thr Val Pro His Ser Arg Ala Ala

355 360 365

His Pro yal Arg Ile Arg Ser Pro Glu Pro Gly Asn Pro Val Val Arg

370 375 380

Ser Pro Cys Ala Gln Ser Glu Arg Thr Ala Ser Leu

385 390 395

<210>14

<211>1188

<212>DNA

<213>小家鼠(Mus musculus)

<400>14

atggccaccg aggcgacatt ggctcccaat gtgacctggt gggctccgtc caacgcttca 60

ggatgcccag gctgcggtgt caacgcctcg gatgacccag gctctgcgcc aaggcccctg 120

gatgcctggc tggttcccct gtttttcgct acactcatgt tgcttgggct ggtcggaaac 180

tcattggtca tctacgttat ctgccgccac aagcacatgc agacagttac caacttctac 240

atcgctaacc tggctgccac agacgtcact ttcctactgt gctgcgtgcc cttcaccgca 300

ctcctctacc cgctgcccgc ctgggtgctg ggagacttca tgtgcaaatt cgtcaactac 360

atccagcagg tctcggtgca agccacatgt gccactctga cggccatgag tgtggaccgc 420

tggtatgtga ctgtgttccc gctgcgtgca cttcaccgcc gcactccgcg cctggccctg 480

gctgtcagcc tcagcatctg ggtggggtca gcagctgtgt ccgccccggt gctggccctg 540

caccgcctgt cgccagggcc tcgcacctac tgcagcgagg cgtttcccag ccgcgccctg 600

gagcgcgcct tcgcgctcta caacctgctg gctctatatc tgctgccgct gctcgccacc 660

tgcgcctgct acggcgccat gctgcgccac ctgggccgtg cggctgtacg ccccgcaccc 720

actgacggcg ccctgcaggg acagctgcta gcacagcgcg ccggagcagt gcgcaccaag 780

gtctcccggc tggtggccgc tgtcgtcctg ctcttcgccg cctgctgggg cccgatccag 840

ctgttcctgg tgcttcaagc cctgggcccc tcgggggcct ggcaccctcg aagctatgcc 900

gcctacgcgg tcaagatctg ggctcactgc atgtcctaca gcaactcggc gctcaatccg 960

ctgctctatg ccttcctggg ttcacacttc agacaggcct tctgccgcgt gtgcccctgc 1020

tgccggcaac gccagcgccg gccccacacg tcagcgcact cggaccgagc tgcaactcac 1080

actgtgccgc acagccgtgc tgcgcaccct gtgcggatca ggagcccgga gcctgggaac 1140

cctgtggtgc gctcgccctg cgctcagagt gaacgcactg cctcactc 1188

<210>15

<211>15

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>多肽的C末端是酰胺(-CONH2)形式

<400>15

Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe

1 5 10 15

<210>16

<211>10

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>多肽的C末端是酰胺(-CONH2)形式

<400>16

Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe

1 5 10

<210>17

<211>9

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>多肽的C末端是酰胺(-CONH2)形式

<400>17

Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe

1 5 9

<210>18

<211>8

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>多肽的C末端是酰胺(-CONH2)形式

<400>18

Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe

1 5 8

<210>19

<211>45

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<400>19

aaggacctgc cgaactacaa ctggaactcc ttcggcctgc gcttc 45

<210>20

<211>30

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<400>20

tacaactgga actccttcgg cctgcgcttc 30

<210>21

<211>27

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<400>21

aactggaact ccttcggcct gcgcttc 27

<210>22

<211>24

<212>DNA

<213>人(Homo sapiens)

<400>22

tggaactcct tcggcctgcg cttc 24

Claims

1.由下式表示的metastin衍生物，或其盐：

其中：

V′表示由下式表示的基团：

n表示0或1；

W²表示N或CH，

每个Z¹、Z⁵和Z⁷表示氢原子或C_1-3烷基；

每个Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸表示氢原子、O或S；

R¹表示(1)氢原子，(2)任选被选自下列的取代基所取代的C_1-8烷基：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团，(3)环状或链状C_1-10烷基，(4)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(5)任选取代的芳香环状基团；

R²表示(1)氢原子，或(2)环状或链状C_1-10烷基，(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(4)任选被选自下列的取代基所取代的C_1-8烷基：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团；

A表示：

(1)被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子；

(2)被氢原子或C_1-3烷基取代的碳原子；

(3)O；或

(4)S；

A′表示：

(1)碳原子，其可任选被氢原子、O、S、卤素原子、任选卤代的C_1-3烷基、氨基甲酰基或羟基取代；

(3)O；或

(4)S；

Q²表示(1)CH₂、CO、CS或CH＝CH₂，其可任选被C_0-4烷基取代，该C_0-4烷基任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基、卤素原子和氨基的取代基所取代，(2)NH，其可任选被C_1-4烷基所取代，所述C_1-4烷基任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代，或，(3)O；

Y表示：

(2)任选取代的C_6-7芳香烃基，

(4)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香环状烃基，或，

(1)氢原子，

(2)从SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的第1～第48个氨基酸序列的C-末端连续或不连续结合的任意的氨基酸残基，

(3)由下式表示的基团：

(其中J¹表示(a)氢原子或(b)(i)C_1-20酰基，(ii)C_1-20烷基，(iii)C_6-14芳基，(iv)氨基甲酰基，(v)羧基，(vi)亚磺基，(vii)脒基，(viii)乙醛酰基，或(ix)氨基，该基团可任选被含有任选取代的环状基团的取代基所取代；J²表示(1)任选被C_1-6烷基取代的NH，(2)任选被C_1-6烷基取代的CH₂，(3)O，或(4)S；每个J³至J⁶表示氢原子或C_1-3烷基；

每个Q³至Q⁶表示C_1-4烷基或氢原子，所述C_1-4烷基可任选被选自下列的取代基所取代：

(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，

(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，

(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，

(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，

(7)任选取代的氨基；

(8)任选取代的胍基；

(9)任选取代的羟基；

(10)任选取代的羧基；

(11)任选取代的氨基甲酰基；和，

(12)任选取代的巯基；

J³和Q³、J⁴和Q⁴、J⁵和Q⁵或J⁶和Q⁶可以结合在一起，或者，Z¹和R¹、J²和Q³、Y¹和Q⁴、Y²和Q⁵或Y³和Q⁶可以结合在一起，以形成环；

Y¹至Y³各自表示由下式表示的基团：-CON(J¹³)-、-CSN(J¹³)-、-C(J¹⁴)N(J¹³)-或-N(J¹³)CO-(其中J¹³和J¹⁴各自表示氢原子或C_1-3烷基)；Z¹⁰表示氢原子、O或S)；

(4)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(＝Z¹⁰)-(其中，每个J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J⁷至J⁹具有如J³给出的相同的意义，Q⁷至Q⁹具有如Q³给出的相同的意义，Y²和Y³具有如上所定义的相同的意义，Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义，J⁷和Q⁷、J⁸和Q⁸或J⁹和Q⁹可以结合在一起，或J²和Q⁷、Y²和Q⁸或Y³和Q⁹可以结合在一起，以形成环)；

(5)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(＝Z¹⁰)-(其中，J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J¹⁰和J¹¹具有如J³给出的相同的意义，Q¹⁰和Q¹¹具有如Q³给出的相同的意义，Y³具有如上所定义的相同的意义，Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义，J¹⁰和Q¹⁰或J¹¹和Q¹¹可以结合在一起，或者J²和Q¹⁰或Y³和Q¹¹可以结合在一起，以形成环)；

(6)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(＝Z¹⁰)-(其中，J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J¹²具有如J³给出的相同的意义，Q¹²具有如Q³给出的相同的意义，且Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义；J¹²和Q¹²可以结合在一起，或J²和Q¹²可以结合在一起，以形成环)；或，

(7)由下式表示的基团：J¹-(其中，J¹具有如上所定义的相同的意义)；Y-Q²、Q²-A′和A′-A之间的键各自独立地表示单键或双键；

条件是排除下列化合物：

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂和

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂。

2.权利要求1的metastin衍生物，或其盐，其中：

Z¹、Z⁵和Z⁷各自表示氢原子；

Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸各自表示O；

R¹表示(2)任选被下列基团所取代的C_1-8烷基：任选取代的羟基；

R⁴表示(4)C_1-4烷基，其可任选被下列基团所取代：任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团；

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子；

Y表示(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH＝CH-或-CH₂CH₂-，其可任选被选自C_1-6烷基、羟基或卤素原子的取代基所取代。

3.由下式表示的metastin衍生物，或其盐：

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

其中：

XX2表示Tyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trp或化学键；

XX3表示D-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-丙氨酸、Pzc(2)、Om、His(3Me)、Tyr(PO₃H₂)、Pro(4NH₂)、Hyp(Bzl)、Trp、Pro、4-吡啶基丙氨酸、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-吡啶基丙氨酸、D-3-吡啶基丙氨酸、D-4-吡啶基丙氨酸、Aad、Pro(4F)或化学键；

XX5表示Ser、Thr、Val、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、Dap或D-Thr；

T表示由下式II表示的基团：

其中：

Z⁴表示氢原子、O或S；

R²表示(1)氢原子，或(2)环状或链状C_1-10烷，(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(4)C_1-8烷基，其任选被选自下列基团的取代基所取代：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团；

A表示：

(1)被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子，

(2)被氢原子或C_1-3烷基取代的碳原子，

(3)O，或

(4)S；

A′表示：

(2)氮原子，其可任选被氢原子或任选取代的C_1-3烷基所取代，

(3)O，或

(4)S；

Q²表示：

(2)NH，其可任选被C_1-4烷基所取代，所述C_1-4烷基任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代，或，

(3)O；

Y表示：

(2)任选取代的C_6-7芳香烃基，

(4)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香环状烃基，或，

在Y-Q²、Q²-A′和A′-A之间的键各自独立地表示单键或双键；

XX9表示Arg、Orn、Arg(Me)或Arg(asymMe₂)；和，

条件是排除下列化合物：

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂和

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂。

4.权利要求3的metastin衍生物，或其盐，其中：

XX0表示甲酰基、C_1-6烷酰基或乙醇酰基；

XX2表示D-Tyr或化学键；

XX4表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Ser或Thr；

Z⁴表示O；

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和

XX10表示Phe或Trp。

5.权利要求3的metastin衍生物，或其盐，或其前药，其中：

XX0表示C_1-12烷酰基；

XX2表示D-Tyr；

XX3表示Hyp、Pro(4F)或Glu；

XX4表示Asn或2-氨基-3-脲基丙酸；

XX5表示Thr；

Z⁴表示O；

A′表示(1)被氢原子或O取代的碳原子；

Y表示(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH₂O-、-CH₂S-、-COCH₂-、-CH₂CH₂-或-CH＝CH-，上述基团可任选被C_1-6烷基、羟基或卤素原子所取代；

XX9表示Arg或Arg(Me)；和，

XX10表示Trp。

6.化合物，其选自：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH＝CH)Leu-Arg-Trp-NH₂，

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂和

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂，

或它们的盐。

7.权利要求1的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

8.权利要求3的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

9.药物，其包含权利要求1-6的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

10.权利要求9的药物，其为用于抑制癌瘤转移的药物或用于抑制癌瘤生长的药物。

11.权利要求9的药物，其为用于预防/治疗癌症的药物。

12.权利要求9的药物，其为用于调节胎盘功能的药物。

13.权利要求9的药物，其为用于预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产的药物。

14.权利要求9的药物，其为用于改善性腺功能的药物。

15.权利要求9的药物，其为用于预防/治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期提早或子宫肌瘤的药物。

16.权利要求9的药物，其为用于诱导或刺激排卵的药物。

17.权利要求9的药物，其为促性腺激素促分泌剂或性激素促分泌剂。

18.权利要求9的药物，其为用于预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤或孤独症的药物。

19.权利要求17的药物，其为用于下调促性腺激素或性激素的药物。

20.权利要求17的药物，其为用于下调由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白的药物。

21.权利要求19或20的药物，其为用于预防/治疗激素依赖性癌症的药物。

22.抑制癌瘤转移或抑制癌瘤生长的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

23.预防/治疗癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

24.调节胎盘功能的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

25.预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

26.改善性腺功能的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

27.预防/治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期提早或子宫肌瘤的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

28.诱导或刺激排卵的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

29.刺激促性腺激素分泌或刺激性激素分泌的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

30.预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤或孤独症的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

31.下调促性腺激素或性激素的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

32.下调由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

33.预防/治疗激素依赖性癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效剂量的根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药。

34.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于抑制癌瘤转移的药物或用于抑制癌瘤生长的药物中的用途。

35.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗癌症的药物中的用途。

36.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于调节胎盘功能的药物中的用途。

37.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗绒毛膜癌、水泡状胎块、浸润性葡萄胎、流产、胎儿发育不全、葡萄糖代谢异常、脂类代谢异常或引产的药物中的用途。

38.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于改善性腺功能的药物中的用途。

39.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗激素依赖性癌症、不育症、子宫内膜异位症、青春期提早或子宫肌瘤的药物中的用途。

40.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于诱导或刺激排卵的药物中的用途。

41.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备促性腺激素促分泌剂或性激素促分泌剂中的用途。

42.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗阿尔茨海默氏病、中度认知损伤或孤独症的药物中的用途。

43.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于下调促性腺激素或性激素的药物中的用途。

44.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于下调由SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列构成的人OT7T175(metastin受体)蛋白的药物中的用途。

45.根据权利要求1-6中任一项的metastin衍生物，或其盐，或其前药在制备用于预防/治疗激素依赖性癌症的药物中的用途。