CN101528751A

CN101528751A - 作为mch r1拮抗剂的噻吩并嘧啶-4-酮和噻吩并哒嗪-7-酮衍生物

Info

Publication number: CN101528751A
Application number: CNA2007800305845A
Authority: CN
Inventors: F·乔达尼托; T·英格哈特
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-08-18
Filing date: 2007-08-16
Publication date: 2009-09-09

Abstract

本发明提供了噻吩并嘧啶－4－酮和噻吩并哒嗪－7－酮MCH r1拮抗剂，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的应用。式(I)化合物可用于治疗肥胖、精神障碍、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，II型糖尿病、代谢综合症和神经障碍，例如痴呆、多发性硬化病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病以及与疼痛有关的障碍。

Description

作为MCH R1拮抗剂的噻吩并嘧啶-4-酮和噻吩并哒嗪-7-酮衍生物

技术领域

本发明涉及某些式I化合物，它们在治疗肥胖症，精神障碍和神经障碍中的应用，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

黑素浓集激素(MCH)是在超过15年之前最早从鱼中分离出的一种环形肽。在哺乳动物中，MCH基因表达局限在未定带的腹面和下丘脑外侧区(Breton et al.，Molecular and Cellular Neurosciences，vol 4，271-284(1993))。脑的后面这一区域与行为的控制(例如吃与喝)、唤醒及运动活性有关(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5：120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。虽然哺乳动物中的生物活性尚未完全明确，但近来已经指出，MCH促进进食和增重(US 5,849,708)。因此，MCH及其激动剂已被提议作为厌食症和因艾滋病、肾病或化疗造成的体重减轻的治疗剂。类似地，MCH的拮抗剂可以作为肥胖症和以强迫性进食和超重为特征的其它障碍的治疗剂。在脑的各处，包括在处理伤害感受中的一个重要部位脊髓，都发现MCH投射，表明通过MCH r1起作用的试剂，例如式I化合物，会对治疗疼痛有用。

在人类中已鉴定出两种MCH受体：MCH受体1(MCH r1)(Shimomura et al.，Biochem Biophys Res Commun 1999Aug 11；261(3)：622-626)和MCH受体2(MCH r2)(Hilol et al.J Biol.Chem.2001Jun 8；276(23)：20125-9)，而在啮齿动物中只存在一种(MCH r1)(Tanet al.Genomics 2002Jun；79(6)：785-92)。在缺少MCH r1的小鼠中，对于MCH没有摄食增多的响应，看到的是瘦表型，表明该受体负责调节MCH的摄食作用(Marsh et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002Mar 5；99(5)：3240-5)。此外，MCH r1拮抗剂已被证实会阻断MCH的摄食作用(Take kawa et al.Eur.J.pharmacol.2002Mar 8；438(3)：129-35)，并减轻饮食诱发的肥胖大鼠的体重和肥胖(Borowsky et al.Nature Med.2002Aug；8(8)：825-30)。MCH r1的分布和顺序的保持表明这种受体在人和啮齿动物中有类似作用。因此，已提议用MCH r1拮抗剂作为肥胖和以过度进食及超重为特征的其它障碍的治疗剂。另外，还报道说，MCHr1拮抗剂在啮齿动物试验中显示出抗抑郁和抗焦虑样的作用，表明MCHr1在抑郁和焦虑以及其它精神障碍中的功用(有关评述见Hervieu，G.J.Expert Opin.Ther Targets 200610(2)，211-229)。

WO 2003/033476、WO 2004/092181和WO 2005/042541公开了作为MCH r1拮抗剂的3-苯基-噻吩并嘧啶-4-酮衍生物，用于治疗肥胖症和其它疾病。

WO 2005/103039公开了作为MCH r1拮抗剂的例如3-(吡啶-3-基)噻吩并嘧啶-4-酮，6-(吡啶-3-基)噻吩并哒嗪-7-酮和6-(吡啶-3-基)-噻吩并吡喃-7-酮衍生物，用于治疗肥胖、焦虑、抑郁和其它疾病。

WO 2005/047293公开了作为MCH r1拮抗剂的3-(吡咯烷-3-基)-噻吩并嘧啶-4-酮衍生物，用于治疗肥胖、焦虑和抑郁。

在WarshaKoon，N.C.et al.Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters(2006)，doi：10.1016/j.bmcl.2006.07.006中展示了作为MCH r1拮抗剂的含有一个氯苯基取代的噻吩并嘧啶酮环系的取代喹啉类似物。

WO 2004/014916中公开了嘧啶稠合的双环金属蛋白酶抑制剂。

WO 93/03040中公开了作为血管紧张素II受体阻断剂的噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。

WO 2006/118320中公开了作为MCH r1拮抗剂用于治疗肥胖的噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。

对于MCH r1的需求仍未满足，与这一领域的已知化合物相比，它们应该更有效力，更具选择性(例如对离子通道)，化学上更稳定，溶解性更好，生物利用度更高，并且产生的副作用更小。

发明概要

本发明的一个目的是提供可用于治疗肥胖症和相关疾病、精神障碍、神经障碍和疼痛的化合物。这一目的已通过提供式I化合物作为MCH r1拮抗剂使用而得到实现。

根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，其中含有式I化合物和可药用的辅剂、稀释剂或载体。

根据本发明的另一方面，提供了式I化合物在制备用于治疗或预防与肥胖有关的病症的药物中的应用。

根据本发明的又一方面，提供了一种治疗肥胖症、精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、双相型障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关症状，以及神经障碍和与疼痛相关的疾病的方法，包括向需要治疗的患者给予药理有效量的式I化合物。

根据本发明的另一方面，提供了一种治疗肥胖症、II型糠尿病、代谢综合症和预防II型糖尿病的方法，包括向有需要的患者给予药理有效量的式I化合物。

发明详述

本发明涉及通式I的化合物，其互变异构体、旋光异构体和外消旋物，及其可药用的盐

X-Y-Z代表N＝CH-N或CH-N＝N，

R¹代表Cl、Br、F、C_1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)或C_1-3烷氧基(任选地被一个或多个F取代)，

A代表基团-C(R²)₂-[(CR³)₂]_m-，其中R²和R³独立地代表H或C_1-3烷基，其中m是0或1，

B代表苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻唑基或噻吩基，它们可任选地被一个或多个氰基、卤原子，C_1-3烷基(任选地被OH、OMe和/或一个或多个F取代)或C_1-3烷氧基(任选地被一个或多个F或被OMe取代)取代，

D代表一个键，-(CH₂)_n-，其中n是1或2，或是-O(CH₂)_p-，其中p是0至2；

E代表以下基团之一：

其中R⁴代表H或被一个或多个F、OH、OCHF₂或OCF₃取代的C_1-5烷基，

R⁵和R⁶独立地代表H，C_1-5烷基或C_3-6环烷基，或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮一起形成一个任选含有另一氮或氧原子的5或6元环，

q是0或1，和

R⁷代表任选被一个或多个OH取代的C_1-3烷基。

下面要谈到具体的基团，其中式I化合物内的A、B、D、E、X、Y、Z、n、m、p、q、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶的一些将被进一步定义。应当理解，这些基团定义在适当时可以与前文或后文定义的任何其它基团定义、权利要求或实施方案一起使用。

在特定的一组式I化合物中，X-Y-Z代表CH-N＝N。

在另一组特定的式I化合物中，X-Y-Z代表N＝CH-N。

在另一组特定的式I化合物中，R¹是Cl或CF₃。

在另一组特定的式I化合物中，A是CH₂。

在另一组特定的式I化合物中，B是苯基。

在另一组特定的式I化合物中，B是吡啶基，而在又一组中，B是2，6-吡啶基。

在另一组式I化合物中，E是

且R⁴代表H或甲基，q是1。

在一组式I化合物中，D代表-O(CH₂)_p-，其中p是0至1。

在另一组特定的式I化合物中，B代表苯基或吡啶基，D代表-O(CH₂)_p-，其中p是0至1。

在另一组特定的式I化合物中，D是-O-。

在另一组特定的式I化合物中，D是-O-，和E是

在又一组特定的式I化合物中，X-Y-Z代表N＝CH-N或CH-N＝N，

R¹代表Cl，C_1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)或甲氧基(任选地被一个或多个F取代)，

A代表CH₂，

B代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基或噻吩基，它们可任选地被氰基、卤素或羟甲基取代。

E代表：

其中R⁴代表H或甲基。

在一组式I化合物中，R⁴代表H或C_1-5烷基。

在另一组式I化合物中，R⁴代表H或是被一个或多个F、OH、OCHF₂或OCF₃取代的C_1-5烷基。

在另一组式I化合物中，E代表

其中R⁴代表H或是被一个或多个F、OH、OCHF₂或OCF₃取代的C_1-5烷基，和

R⁷代表任选被一个或多个OH取代的C_1-3烷基。

在一组式I化合物中，E代表以下基团之一：

术语“可药用的盐”是指可药用的酸加成盐。式I化合物的一种合适的可药用盐是，例如，具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与以下无机或有机酸的酸加成盐：(IS)-(+)-10-樟脑磺酸，环己基氨基磺酸，磷酸，二甲基磷酸，对甲苯磺酸，L-赖氨酸，L-赖氨酸盐酸盐，糖精酸、甲磺酸、氢溴酸、盐酸、硫酸、1，2-乙二磺酸、(+/-)樟脑磺酸、乙磺酸、硝酸、对二甲苯磺酸、2-均三甲基苯磺酸、1，5-萘二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、苯磺酸、马来酸、D-谷氨酸、L-谷氨酸、D，L-谷氨酸、L-精氨酸、甘氨酸、水杨酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-(-)-苹果酸、D，L-苹果酸和D-葡糖酸。

在整篇说明书和所附的权利要求中，给出的化学式或名称应当包括其所有的互变异构体，所有的立体和旋光异构物和外消旋物，以及各个对映体的不同比例的混合物，只要这些异构体和对映体存在，以及它们的可药用的盐。异构体可以用常规技术，例如色谱法或分级结晶法，进行分离。对映体可以利用例如分级结晶、拆分或HPLC法分离外消旋物来分离。非对映体可通过例如分级结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物来分离。或者是，立体异构物可以利用手性合成法，从手性起始物出发，在不引起外消旋化或差向异构作用的条件下制备，或是利用手性试剂通过衍生转化制备。所有立体异构物均被包括在本发明的范围之内。

以下定义适用于整篇说明书和所附权利要求。

除非另外说明或指出，术语“烷基”代表直链或支链烷基。该烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。

除非另外说明或指出，术语“烷氧基”代表O-烷基，其中烷基定义如上。

本发明的具体化合物包括：

6-(4-氯苯基)-3-({[3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

4-{2-[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]乙基}-N，N-二乙基苯甲酰胺，

6-(4-氯苯基)-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-(3-(3-{[3-外]-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}氧)苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

2-(4-氯苯基)-6-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-(6H)-酮，

6-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-[3-(哌啶-4-基氧)苄基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-4-基}甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

3-{3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧]苄基}-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-{3-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

2-(4-氯苯基)-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，

2-(4-甲氧基苯基)-6-[(6-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[2，3-d]-哒嗪-7(6H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-[(6-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，和

2-(4-氯苯基)-6-[(6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，

及其互变异构体、旋光异构体和外消旋物，以及它们的可药用的盐。

制备方法

本发明化合物可以如下所述，按照以下任何方法制备。但是，本发明不限于这些方法，本发明化合物也可以按照先有技术中对结构相关化合物所述方法制备。

式I化合物，其中X-Y代表N＝C，且A、B、D、E和R¹如此前的定义，可以按照与WO 2003/033476中描述的类似方法，通过例如式II化合物与式III的胺反应制备。此反应优选在80-150℃(例如在微波反应器中)用EtOH、MeOH或苯酚作为溶剂进行。

或者是，式I化合物可以通过式IV化合物与式V化合物的Suzuki或Stille偶联反应制备

其中T代表B(OH)₂或Sn(烷基)₃，X代表一个合适的离去基团，例如I、Br或三氟甲磺酸基。

式I化合物，其中X-Y代表C＝N，且A、B、D、E和R¹的定义同前，可以按照与Baraldi，P.G.et al.Nucleosides & Nucleotides17(12)，2165-73(1998)和Marquet，J-P.et al.Tetrahedron 29，435-39(1973)中所述相类似的方法，通过式VI化合物与式VII的芳基肼在EtOH中回流，随后将中间产物腙在HOAC中加热，进行缩合来制备

或者是，式I化合物，其中X-Y代表C＝N，A、B、D、E和R¹的定义同前，可以通过式VIII化合物与式IX化合物的N-烷基化反应制备，其中Y代表合适的离去基团，例如甲磺酸基、甲苯磺酸基、Cl、Br或I，反应温度为0-100℃，优选于0-50℃在非质子溶剂(例如DMF)中于强碱(例如NaH)存在下进行。

式II-IX化合物或是市场上可买到的，文献中已知的，或是容易利用本领域技术人员已知的方法，例如后文在实验部分中所述的方法制备。

本领域技术人员将会理解，在一些情形，为了得到本发明化合物，化合物II-IX及其合成前体中的官能基团(例如羟基、氨基、醛基或羧酸基团)在上述反应之前可能需要保护。胺保护基团是本领域技术人员已知的，例如烯丙基、苄基、t-Boc或cbz基团。芳簇氨基也可以在反应序列期间以硝基形式被掩蔽。羟基保护基团是本领域技术人员已知的，例如叔丁基醚，TBDMS醚或THP、MEM或类似的缩醛型保护基团。酚式羟基也可以以甲磺酸酯的形式暂时被保护。醛保护基包括缩醛，例如二乙基乙缩醛。羟基保护基团是例如苄基、叔丁基、乙基或甲基酯。

本发明化合物可以用常规技术从其反应混合物中分离。立体异构物可以用常规技术，例如色谱法或分级结晶法分离。对映体可以利用例如分级结晶、拆分或HPLC方法分离外消旋物来分离。非对映体可以通过例如分级结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物来分离。或者是，立体异构物可以利用手性合成法从手性起始物出发，在不引起外消旋化或差向异构作用的条件下制备，或利用手性试剂衍生转化制备。

本领域技术人员会理解，为了以另外的方式，或者在某些情形以更方便的方式得到本发明化合物，此前所述的各加工步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可以在总途径的不同阶段进行(即，化学转化可以在前文与特定反应联系的不同中间体上进行)。以下的反应方案示例说明了一般的合成方法(在这种情形生成实施例8的化合物)。

药物制备

本发明化合物通常以含有游离碱或其可药用的无机或有机加成盐形式的活性成分的药物制剂的形式，以药学上可接受的剂型，经由口腔、肠道外、静脉内、肌内、皮下或其它注射方式、颊含、直肠、阴道、透皮和/或经鼻以及/或经由吸入给药。根据所治疗的疾病和患者及给药的途径，组合物可以以不同的剂量给药。

本发明化合物在治疗人类时的合适日剂量为每Kg体重约0.001-10mg，优选每Kg体重约0.01-3mg。

在本发明的一个方面，提供了口服制剂，特别是片剂或胶囊剂，它们可以用本领域技术人员已知的方法配制，以提供在0.5-500mg范围内的活性化合物剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。

根据本发明的另一方面，还提供了一种药物制剂，其中包含与可药用的辅剂、稀释剂和/或载体混合的本发明的任何化合物，或其可药用的衍生物。

本发明化合物也可以与适用于治疗和肥胖、精神障碍、II型糖尿病、神经障碍和疼痛有关的疾病的其它治疗药物联合使用。

药理性质

式I化合物可用于治疗肥胖症，精神障碍，例如精神病性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经障碍，例如痴呆、多发性硬化病、雷诺综合症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病。本发明化合物还可能适用于治疗免疫障碍、心血管病、生殖障碍和内分泌障碍，以及与呼吸和胃肠系统有关的疾病。本发明化合物还可能用来作为戒断吸烟、治疗尼古丁依赖性和/或治疗尼古丁戒断症状、降低对尼古丁的渴求的药剂和作为戒烟剂。本发明化合物还可以消除通常伴随戒烟发生的体重增加。本发明化合物还可能作为治疗或预防腹泻的药剂使用。

本发明化合物还可能适合作为降低对于成瘾性物质的渴求/复发的药剂使用，这些物质包括但不限于精神动力活化剂，例如尼古丁、酒精、可卡因、苯丙胺、鸦片类、苯并二氮杂

和巴比妥酸盐。本发明化合物也有可能作为治疗药物成瘾和/或药物滥用的药剂使用。

因此，希望提供一种化合物和治疗方法，它在降低对滥用的物质的渴求方面有效，并且不加重由滥用的物质引起的交感神经响应速度，具有有利的药效动力学作用。

本发明化合物还可能作为治疗疼痛障碍，包括但不限于急性和慢性伤害感受的、炎性的和神经病性疼痛和偏头痛的药剂使用。

在另一方面，本发明提供了一种在先前任何权利要求中声称的式I化合物作为药物使用。

在本发明的另一方面，提供了式I化合物在制备用于治疗和预防以下疾病的药物中的应用：肥胖症；精神障碍，例如精神病性精神障碍，焦虑症、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、双极性障碍、ADHD(注意力缺陷/多动症)、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症；神经障碍，例如痴呆、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病；以及疼痛相关障碍，包括但不限于，急性和慢性的伤害感受的、炎性的和神经病性疼痛和偏头痛，该应用包括向有需要的患者给予药理上有效量的式I化合物。

在本发明的又一方面，提供了一种治疗下述病症的方法：肥胖症；精神障碍，例如精神病性精神障碍，焦虑症、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、双极性障碍、ADHD(注意力缺陷/多动症)、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症；神经障碍，例如痴呆、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病；以及疼痛相关障碍，包括但不限于，急性和慢性的伤害感受的、炎性的和神经病性疼痛和偏头痛，该方法包括向有需要的患者给予药理有效量的式I化合物。

本发明化合物特别适合治疗肥胖。

在另一方面，本发明提供一种治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合症的方法和预防II型糖尿病的方法，包括对有需要的患者给予药理有效量的式I化合物。

联合疗法

本发明化合物可以与另一种治疗药物联合使用，该药物可用于治疗与动脉粥样硬化的发生与发展有关的疾病，例如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病和肥胖症。例如，本发明的化合物可以与影响产热、脂解、脂肪吸收、饱感和肠运动性的化合物联合使用。本发明化合物可以与减小LDL∶HDL比的另一治疗药物或造成LDL胆固醇的循环水平减小的一种药剂联合使用。在糖尿病患者中，本发明化合物也可以与用来治疗与微血管病有关的并发症的治疗药物联合使用。

本发明化合物可以与治疗代谢综合症或II型糖尿病及其相关并发症的其它治疗剂一道使用；这包括双胍类药物、胰岛素(合成的胰岛素类似物)、口服抗高血糖药(这分成膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)和PPAR调节剂。

在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，可以与PPAR调节剂组合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂，或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。合适的PPARα和/或γ激动剂、其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，是本领域所熟知的。

此外，本发明的这种联合疗法还可用在与磺酰脲的组合中。本发明还包括本发明化合物与降胆固醇药物联合。降胆固醇药物在本申请中包括但不限HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A)的抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂宜为他汀类药物。

在本申请中，术语“降胆固醇药物”也包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学改性物，例如酯、前药和代谢物，无论是活性的或是失活的。

本发明还包括与回肠胆酸转运体系的抑制剂(IBAT抑制剂)联合的本发明化合物。本发明还包括与胆酸结合树脂联合的本发明化合物。

根据本发明的另一方面，提供了一种联合疗法，包括向需要这种治疗的温血动物，例如人类，给予有效数量的式I化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，任选地与可药用的稀释剂或载体一起，并且同时、顺序或分别地给予选自以下的一种或多种药物：

CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；

胆固醇吸收拮抗剂；

MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；

烟酸衍生物，包括缓释和结合产物；

植物甾醇化合物；

普罗布考；

抗肥胖化合物，例如奥利司他(EP 129.748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；

抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，肾上腺素(andrenergic)能阻断剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂，混合型α/β肾上腺素能阻断剂，肾上腺素能兴奋剂，钙通道阻断剂，AT-1受体阻断剂，促尿食盐排泄剂，利尿药或血管扩张药。

CBI拮抗剂或逆激动剂，例如利莫纳班；

另一种黑素浓集激素受体I(MCH rI)拮抗剂；

PDK抑制剂；或

核内受体例如LXR、FXR、RXR、和RORα的调节剂；

SSRI；

5-羟色胺拮抗剂；

或是它们的可药用盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或前药，任选地与可药用的稀释剂或载体一起。

因此，在本发明的另一要点中，提供了一种用于在需要治疗的温血动物(例如人)中治疗II型糖尿病及其相关并发症的方法，包括向所述动物给予有效数量的式I化合物或其可药用的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或前药，并同时、顺序或分别地给予有效数量的选自联合疗法部分中描述的其它各类化合物之一的化合物，或其可药用的盐，溶剂化物，盐的溶剂化物或前药。

因此，在本发明的另一要点中，提供了一种治疗需要治疗的温血动物(例如人)中的高脂血症的方法，包括向所述动物给予有效数量的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，并同时、顺序或分别地给予有效数量的选自在联合疗法部分中描述的其它各类化合物之一的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其中含有式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，和选自联合疗法部分中所述的其它各类化合物之一的一种化合物或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，以及一种可药用的稀释剂或载体。

根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其中含有式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药，以及选自联合疗法部分中所述其它各类化合物之一的一种化合物或其可药用盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药。

根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其中含有：

a)一种式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药，作为第一单位剂型；

b)一种选自在联合疗法部分中所述的其它各类化合物之一的化合物或其可药用盐，溶剂化物，该盐的溶剂化物或其前药，作为第二单位剂型；和

c)盛放该第一和第二剂型的容器。

根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其中含有：

a)一种式I化合物或其可药用盐，溶剂化物，该盐的溶剂化物或其前药，与一种可药用的稀释剂或载体一起，作为第一单位剂型；

c)盛放该第一和第二剂型的容器。

根据本发明的另一特点，提供了式I化合物或其可药用盐，溶剂化物，该盐的溶剂化物或其前药，以及在联合疗法部分中所述的其它化合物之一或其可药用盐，溶剂化物，该盐的溶剂化物或其前药，在制造用于治疗温血动物(例如人)中的代谢综合症或2型糖尿病及其相关并发症的药物中的应用。

根据本发明的另一特点，提供了式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药，以及在联合疗法部分中所述的其它化合物之一或其可药用盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药，在制造用于治疗温血动物(例如人)的高脂血病的药物中的应用。

根据本发明的另一方面，提供了一种联合疗法，包括向需要这种治疗的温血动物(例如人)给予有效数量的式I化合物，或其可药用盐，溶剂化物，该盐的溶剂化物或其前药，任选地与一种可药用的稀释剂或载体一起，并同时、顺序或分别地给予有效数量的在联合疗法部分中所述其它化合物之一，或其可药用盐，溶剂化物，该盐的溶剂化物或其前药，任选地与一种可药用的稀释剂和载体一起。

实验部分

现有将利用以下实施例更详细地描述本发明，这些实施例不要认为是对本发明的限制。缩写符号：

Ac 乙酰基

BSA 牛血清白蛋白

Bu 丁基

t-Boc 叔丁氧羰基

CHO 中国仓鼠卵巢(细胞)

DCM 二氯甲烷，CH₂Cl₂

DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

DIPEA 二异丙基乙基胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMPU N，N’-二甲基亚丙基脲

DMSO 二甲基亚砜

DTT 二硫苏糖醇

EDTA 乙二胺四乙酸

ESI 电喷雾离解

Et 乙基

GDP 鸟苷5’-二磷酸

GPCR G蛋白偶联受体

GTP 鸟苷三磷酸

hERG 人ether-a-go-go相关基因(钾离子通道)

HEPES N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸

HPLC 高效液相色谱

LC 液相色谱

MS 质谱

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

Tris 三羟甲基氨基甲烷

TPP 三苯膦

t 叔

rt. 室温

sat 饱和的

br 宽的

bd 宽双峰

bs 宽单峰

d 双峰

dd 双重双峰

ddd 双重的双重双峰

dt 双重三峰

m 多峰

q 重峰

s 单峰

t 三峰

一般实验步骤

快速柱色谱用Isolute Flash Si预装柱进行。质谱在一台装有气动辅助电喷雾接口的Waters Micro-mass ZQ单四极质谱仪(LC-MS)上记录。

HPLC分析在带有Gynkotech UVD 1705UV-vis检测器的GynkotekP580HPG梯度泵上进行。柱：Chromolith Perfor-mance RP-18e，4.6×100mm，流动相A：CH₃CN，流动相B：0.1％TFA(水溶液)，流速：3ml/min，注射体积：20μl，检测：254和275nm。

纯化在带有UV检测器的Waters Prep LC 2000上进行，装有一只Kromasil 10μm C8 250mm×20mm柱(或Kromasil 10μm C8300mm×50mm柱)。

连续流动氢化用Thales Nanotechnology Inc.的H-Cube HC-2进行，该仪器配有30×4mm的装有适当催化剂(例如Raney-镍)的Cat Cart(预装催化剂柱)。

¹H NMR和¹³C NMR谱在298K于Varian Mercury plus和VarianInova仪器上得到。

化学位移以ppm给出，用溶剂残留峰作为内标：CDCl₃δ_H 7.26，δ_C77.2；MeOH-d₄δ_H 3.31，δ_C 49.0；DMSO-d₆δ_H 2.50；δ_C 39.5ppm。

化学名称(IUPAC)用9.00版本的ACD/Name软件产生。

可购得的或根据文献方法制备的起始物的名称/参照号(CAS号或供货编号)：

1-甲基哌啶-4-醇，106-52-5；(1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇，120-29-6；3-氟苯甲腈，403-54-3；5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯，91076-93-6；4-(2-氨基乙基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，885270-66-6；3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺，672325-37-0；3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苄胺，515162-19-3；3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄胺，857284-08-3；3-羟基苯甲腈，873-62-1；2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，52334-81-3；3-[(甲基磺酰)氧]苄基甲磺酸酯，82517-86-0；2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，868662-16-2；5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸，40133-14-0；(3R)-吡咯烷-3-醇，2799-21-5；6-溴-2-吡啶甲腈，122918-25-6；2-氯-4-吡啶甲腈，33252-30-1；1-甲基哌啶-3-醇，3554-74-3；4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，109384-19-2；(1-甲基哌啶-4-基)甲醇，20691-89-8；(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲醇，14675-44-6；(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇，CHEMBRIDGE-BB 4003799；(3R)-奎核-3-醇，25333-42-0；1-异丙基哌啶-4-醇，5570-78-5；(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲醇，CHEMBRIDGE-BB 4016764；(6-溴吡啶-2-基)甲醇，33674-96-3；4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，109384-19-2；2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，897662-01-0；(2S)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，134441-93-3；[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇，34381-71-0；(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，83435-58-9。

工作实施例

实施例1

6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-{[(3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苯甲腈

在0℃下向(1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(3.45g，24.4mmol)在无水DMF(35ml)中的溶液于30分钟内分批加入60％氢化钠(1.76g，36.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。于30分钟内逐滴加入3-氟苯甲腈(2.97g，24.5mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液。将反应混合物慢慢升至室温。由于起泡过多，将反应混合物用无水DMF稀释至100ml，然后在室温和氩气下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用水猝灭反应。将产物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗，用MgSO₄洗，减压浓缩。产物用快速色谱法纯化，使用相对于甲苯的甲苯∶EtOAc∶MeOH∶TEA(1∶1∶0.1∶0.05)的梯度，得到黄色油状产物。产量：4.10g(69％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.41(t，1H，J＝7.67Hz)，7.23(d，1H，J＝7.67Hz)，7.12-7.19(m，2H)，4.59(m，1H)，3.13(bs，2H)，2.27(s，3H)，2.15(t，1H，J＝4.32Hz)，2.11(t，1H，J＝4.32Hz)，2.04(s，4H)，1.90(s，1H)，1.86(s，1H).

MS(ESI+)243(M+1H⁺).

b)1-(3-{[(3-内]-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苯基)甲胺

将3-{[(3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苯甲腈(3.60g，14.8mmol)在MeOH(50ml)中的溶液用氨吹洗5分钟，加入Raney镍，将混合物在3巴的H₂下放置6小时。将反应混合物经硅藻土过滤并减压蒸发。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。产量：2.00g(55％)。

MS(ESI⁺)247.11(M+1H⁺)

c)6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.25g，3.87mmol)、1-(3-{[(3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苯基)甲胺(0.80g，3.25mmol)和苯酚(7.0g)在130℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入MeOH(20ml)使产物沉淀。滤出灰白色的沉淀，用MeOH(50ml)洗，得到标题化合物。产量：0.138g(60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.86Hz)，7.45(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.86Hz)，7.23(s，1H)，6.86(d，1H，J＝7.82Hz)，6.81(bs，1H)，6.75(dd，1H，J＝8.31Hz，J＝2.16Hz)，5.16(s，2H)，4.48(m，1H)，3.07(bs，2H)，2.26(s，3H)，1.85-2.10(m，8H).

MS(ESI+)491.92(M+1H⁺).

实施例2

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-(1-甲基哌啶-4-基氧)苯甲腈

将1-甲基哌啶-4-醇(7.17g，62.25mmol)溶在DMF(40ml)中，冷却到0℃。分小份加入NaH(4.48g，93.4mmol)，将反应混合物搅拌30分，加入3-氟苯甲腈(8.0ml，74.7mmol)，令反应混合物在1小时内达到室温，再搅拌16小时。将形成的棕色溶液冷却至0℃，加水猝灭反应。将反应混合物分配在DCM(500×2ml)和水(750ml)中，合并的有机相用水(500ml)洗，经由相分离器干燥，减压蒸发。使用一只100g的Biotage柱和20-100％的EtOH/MeOH/TEA(100∶10∶1)在庚烷中的梯度溶液的快速硅胶色谱法未能得到纯产物。将油溶在0.1M KHSO₄水溶液中，用乙醚洗4次，将水层碱化(2M NaOH水溶液)，用乙醚萃取2次。有机相在相分离器上干燥并减压蒸发。向得到的红棕色油中加入4M的HCl/二氧六环，滤出形成的沉淀。向该盐中加入10％NaHCO₃水溶液，用DCM萃取，经相分离器干燥，减压蒸发，得到浅橙色油状物，产量：4.73g(29％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(t，1HJ JHH＝7.84Hz)，7.21(dt，1H，J＝7.39Hz，J＝1.06Hz)，7.15-7.10(m，2H)，4.32(m，1H，J＝3.74Hz)，2.68(m，2H)，2.33-2.24(m，5H)，2.04-1.95(m，2H)，1.88-1.78(m，2H).

MS(ESI+)217.07(M+1H⁺).

b)3-(1-甲基哌啶-4-基氧)苄胺

3-(1-甲基哌啶-4-基氧)苯甲腈(1.20g，5.55mmol)溶解在NH₃/MeOH(111ml)中(0.05M)，使用Raney-Ni 30×4mm Catcart进行氢化(H-Cube，50巴，50℃，1ml/min)。减压蒸发，得到浅橙色油状物。产量：1.16g(95％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.17(m，1H)，8-6.83(m，2H)，6.78-6.73(dd，J＝7.67Hz，J＝2.05Hz)，4.32(m，1H)，3.80(s，2H)，δ2.69(m，2H)，2.36-2.25(m，5H)，2.05-1.95(m，2H)，1.88-1.72(m，4H).

MS(ESI+)221.1(M+1H⁺).

c)6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.100g，0.310mmol)、3-(1-甲基哌啶-4-基氧)苄胺(0.109g，0.370mmol)和苯酚(1.0g)在130℃搅拌2小时。使反应混合物冷却到室温，用快速色谱法将产物部分纯化，使用n-庚烷相对于MeOH/TEA的梯度洗脱。将含标题化合物的级分减压浓缩，用MeOH洗脱进一步纯化，得到标题化合物。产量：0.052g(36％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.52Hz)，7.45(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.52Hz)，7.24(m，1H)，6.89(m，2H)，6.83(d，1H，J＝9.02Hz)，5.16(s，2H)，4.29(bs，1H)，2.65(bs，2H)2.21-2.31(m，5H)，1.95(m，2H)，1.79(m，2H).

MS(ESI+)465.93(M+1H⁺).

实施例3

4-{2-[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3，2-d]嘧淀-3(4H)基]乙基}-N，N-二乙基苯甲酰胺

将5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.100g，0.310mmol)，4-(2-氨基乙基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.082g，0.372mmol)和苯酚(1.0g)在135℃搅拌2小时。令反应混合物冷却到室温，加入MeOH(16ml)使产物沉淀。滤出沉淀，用MeOH洗，得到标题化合物。产量：0.058g(40％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.69(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.67Hz)，7.39-7.44(m，3H)，7.30(d，2H，J＝8.19Hz)，7.18(d，2H，J＝8.19Hz)，4.23(t，2H，J＝7.05Hz)，3.51(bs，1H)，3.46(d，2H，J＝5.39Hz)，3.21(bs，1H)，3.12(t，2H，J＝6.64Hz)，1.21(bs，3H)，1.08(bs，3H).

实施例4

6-(4-氯苯基)-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.189g，0.585mmol)，3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺(0.100g，0.487mmol)和苯酚(1.0g)的混合物在130℃搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，加入MeOH(10ml)。30分钟后滤出沉淀，用甲醇(50ml)洗。粗产物用快速色谱法纯化，用EtOAc、MeOH和TEA的混合物作为洗脱剂，得到灰白色固体产物。产量：0.079g(30％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.60(d，2H，J＝7.92Hz)，7.44(s，1H)，7.40(d，2H，J＝7.92Hz)，7.22(m，1H)，6.92(bs，1H)，6.85(d，1H，J＝7.92Hz)，6.79(d，1H，J＝7.46Hz)，5.15(s，2H)，3.19(m，4H)，2.53(m，4H)，2.32(s，3H).

MS(ESI+)450.95(M+1H⁺).

实施例5

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.177g，0.547mmol)，3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苄胺(0.100g，0.456mmol)和苯酚(1.00g)在130℃搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温。用快速色谱法将产物部分纯化，使用EtOAc、MeOH和TEA混合物作为洗脱剂，得到黄色固体。该固体用MeOH洗，得到产物。产量：0.122g(48％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.52Hz)，7.45(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.52Hz)，7.21-7.34(m，4H)，5.20(s，2H)，3.47(s，2H)，2.41(bs，8H)，2.25(s，3H).

MS(ESI+)464.93(M+1H⁺).

实施例6

6-(4-氯苯基)-3-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.164g，0.508mmol)，3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄胺(0.100g，0.423mmol)和MeOH(1.5ml)用微波炉在120℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀，用MeOH洗，真空干燥，得到产物。产量：0.110g(45％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.42Hz)，7.45(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.42Hz)，7.25(m，1H)，6.81-6.94(m，3H)，5.17(s，2H)，4.06(t，2H，J＝6.12Hz)，3.70(t，4H，J＝4.68Hz)，2.75(t，2H，J＝5.58Hz)，2.53(t，4H，J＝4.51Hz).

MS(ESI+)481.92(M+1H⁺).

实施例7

6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苄基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮乙酸盐

a)3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苯甲腈盐酸盐

3-羟基苯甲腈(1.0g，8.5mmol)，(1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(1.4g，10.2mmol)和TPP(2.2g，8.5mmol)溶在THF(30ml)中，冷却到0℃。在0℃下向反应混合物中逐滴加入DEAD(3.9ml，8.5mmol，40％甲苯溶液)。使反应混合物达到环境温度，搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物溶在乙醚中，随后加入4M的HCl/二氧六环(3ml)，分离出沉淀物。将沉淀溶在甲醇/水中，蒸发甲醇，分离出的沉淀用水洗几次，得到标题化合物的盐酸盐。产量：0.7g(34％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.51-7.43(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，4.99-4.87(m，1H)，4.05-3.96(m，2H)，2.84(s，3H)，2.5-2.18(m，6H)，2.13-1.94(m，2H).

MS(ESI+)243.1(M+1H⁺)

b)1-(3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苯基)甲胺

将3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苯甲腈盐酸盐(0.6g，2.15mmol)溶在乙醚/2M NaOH中，用乙醚萃取。将有机溶剂蒸发，残余物溶在NH₃(MeOH)(40ml)中，在50巴、50℃和1ml/min的条件下经过-Raney镍流动池进行氢化。蒸发溶剂得到标题化合物。产量：532mg(99％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.20(t，1H，J＝7.8Hz)，6.93-6.83(m，2H)，6.81-6.76(m，1H)，4.67-4.53(m，1H)，3.74(s，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.32(s，3H)，2.16-1.98(m，4H)，1.85-1.69(m，4H).

¹³C NMR(100MHz，CD3OD)δ159.34，145.15，130.59，121.00，116.07，115.68，70.45，61.84，46.61，39.16，37.45，27.17.

MS(ESI+)247(M+1H⁺).

c)6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苄基)噻吩并[3，2-d]吡啶-4(3H)-酮乙酸盐

将1-(3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧}苯基)甲胺(263mg，1.07mmol)和5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(345mg，1.07mmol)溶于甲醇(3ml)，将该溶液在微波炉内加热至120℃，保持10分钟。加水，用甲醇/水(10∶90)淋洗沉淀物。将沉淀物用制备型HPLC纯化，使用0.2％AcOH/水/CAN梯度洗脱，得到标题化合物。产量：238mg(45％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.11(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.50-7.40(m，3H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97-6.89(m，2H)，6.87-6.79(m，1H)，5.18(s，2H)，4.60-4.46(m，1H)，3.49(s，2H)，2.55(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16-1.97(m，5H)，1.86-1.76(m，3H).

¹³C NMR(100.579MHz，CDCl₃)δ176.62，158.28，157.74，157.16，151.62，148.20，137.46，135.86，131.77，130.37，129.66，127.88，123.30，121.04，120.62，116.20，115.74，69.63，60.33，49.50，37.67，35.10，26.82，22.88.

ESI-MS理论值C₂₇H₂₆ClN₃O₂S 492.1512(M+1H⁺)，实验值92.1478(M+1H⁺).

实施例8

2-(4-氯苯基)-6-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮乙酸盐

a)5-(4-氯苯基)-3-甲酰噻吩-2-羧酸

在-78℃和惰性气氛下，向5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(11g，0.046mol)在无水THF(150ml)中的溶液里于搅拌下逐滴加入正丁基锂(63ml，0.102mol，1.6M的己烷溶液)。将温度于4小时内慢慢升至0℃。将反应混合物再次冷至-70℃，慢慢加入无水DMF(34ml ，0.43mol)。加完DMF后，将温度升至-10℃，搅拌2小时。将反应混合物再冷却至-30℃，慢慢加入1.5N HCl(50ml)，使温度回到室温。将反应混合物用EtOAc(4×200ml)萃取。合并的有机层用水(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。粗产物用石油醚(100ml)洗，得到8g标题化合物(65％)。R_f＝0.2(CHCl₃∶MeOH，8∶2)。发现其纯度足够进一步反应。因为此中间体不稳定，所以必须立即用于下一步骤。

b)2-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

在搅拌下向5-(4-氯苯基)-3-甲酰噻吩-2-羧酸(3g，0.011mol)在乙醇(30ml)中的溶液以小液滴形式加入水合肼(0.65ml，0.013mol)。向该溶液中逐滴加入浓HCl(1.8ml，0.058mol)，在82℃下加热2天。将反应混合物冷却，慢慢加入10％NaHCO₃(5ml)直至pH＝8。滤出固体，用水(200mol)洗，干燥，得到2.1g(71％)标题化合物。Rf＝0.5(CHCl₃∶MeOH，8∶2)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.98(bs，1H)，8.39(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.6Hz)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz).

c)2-(4-氯苯基)-6-(3-羟基苄基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

在N₂气氛和搅拌下，向2-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.192g，0.73mmol)在DMF(5ml)中的浆体中加入NaH(60％，0.040g，1.0mmol)，将形成的混合物搅拌5分钟。加入3-[(甲磺酰)氧]苄基甲磺酸酯(0.246g，0.88mmol)，将形成的混合物于室温下搅拌2小时。加水，将混合物浓缩。残余的DMF通过自甲苯中蒸发去除。加入MOH(20ml)和KOH(1.0g，18mmol)，将形成的混合物搅拌过夜，用HOAc中和，浓缩，在C8-HPLC上纯化(0.1％HOAc，梯度5→100％CH₃CN)，得到0.175g(65％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.38(s，1H)，8.47(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.5Hz)，7.59(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，7.7Hz)，6.74(d，1H，J＝7.7Hz)，6.70(s，1H)，6.66(d，1H，J＝8.0Hz).

MS(ESI+)369(M+1H⁺)，MS(ESI-)367(M-1H⁺).

d)2-(4-氯苯基)-6-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮乙酸盐

将2-(4-氯苯基)-6-(3-羟苄基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.082g，0.22mmol)，1-甲基哌啶-4-醇(0.050g，0.43mmol)和TPP(0.107g，0.41mmol)在0℃下于THF(3ml)中搅拌。加入DEAD(0.2ml，40％甲苯溶液，0.44mmol)，使形成的混合物达到室温，继续搅拌过夜。浓缩并在C8-HPLC上纯化(0.1％HOAc，梯度30→40％CH₃CN)，得到0.019g标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃/MeOH-d₄ 1∶1，内标：MeOH-d₄)δ8.30(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz)，7.59(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.22(t，1H，J＝7.9Hz)，7.03(m，2H)，6.83(d，1H，J＝7.7Hz)，5.39(s，2H)，4.53(br，1H)，3.07-2.86(m，4H)，2.59(s，3H)，2.16-1.94(m，4H)，1.97(s，3H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃/MeOH-d₄ 1∶1，内标：MeOH-d₄)δ177.1，157.9，157.5，153.2，141.2，138.8，136.5，136.3，134.7，131.6，130.4，130.1，128.6，122.1，119.9，116.8，115.8，69.1，51.1，44.4，28.8，22.3.

MS(ESI+)466.1(M+1H⁺).

实施例9

6-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮乙酸盐

a)6-(3-羟基苄基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

在N₂气氛和搅拌下，向2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.500g，1.69mmol)在DMF(5ml)中的浆体加入NaH(60％，0.100g，2.5mmol)，将形成的混合物搅拌5分钟。加入3-[(甲磺酰)氧]苄基甲磺酸酯(0.473g，1.69mmol)和DMF(5ml)，室温下搅拌所形成的混合物2小时。加入1M NaOH(2ml)，将混合物搅拌过夜。再加入0.5gNaOH，将混合物在80℃加热过夜。再加入0.5g NaOH和5ml水，将混合物搅拌30分钟，用HOAc中和，浓缩，在C8-HPLC上纯化(0.1％HOAc，梯度5→100％CH₃CN)，得到0.355g(52％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.39(s，1H)，8.51(s，1H)，8.11(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89(d，2H，J＝8.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.1，7.7Hz)，6.75(d，1H，J＝7.7Hz)，6.71(s，1H)，6.66(d，1H，J＝8.1Hz).

b)6-[3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苄基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮乙酸盐

将6-(3-羟苄基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.203g，0.50mmol)，1-甲基哌啶-4-醇(0.074g，0.64mmol)和TPP(0.172g，0.66mmol)在0℃下于THF(3ml)中搅拌。加入DEAD(0.3ml，40％甲苯溶液，0.66mmol)，使所形成的混合物达到室温，继续搅拌过夜。浓缩并在C8-HPLC上纯化(0.1％HOAc，梯度30→40CH₃CN)，得到0.022g(8％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.51(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.2，7.7Hz)，7.04(d，1H，J＝7.7Hz)，7.00(bs，1H)，6.78(dd，1H，J＝8.2，0.9Hz)，5.37(s，2H)，4.44(br，1H)，2.88-2.72(m，4H)，2.45(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.99(s，3H)，1.98-1.88(m，2H).

MS(ESI+)500(M+1H⁺).

实施例10

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲腈

将3-氟苯甲腈(0.385g，3.18mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(0.278g，3.19mmol)溶在DMPU(3ml)中。形成的混合物在180℃微波加热5小时。加水，用乙醚萃取该混合物。有机层用水洗，用MgSO₄干燥，过滤和浓缩。在10g Isolute Flash Si柱上纯化(庚烷/EtOAc 2∶1→1∶1)，得到0.375g(63％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.22(dd，1H，J＝8.5，7.5Hz)，6.82(d，1H，J＝7.5Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，6.69(bs，1H)，4.48(m，1H)，3.42-3.33(m，2H)，3.24(ddd，1H，J＝8.8，8.8，3.4Hz)，3.13(bd，1H，J＝10.5Hz)，2.14-1.94(m，2H).

¹³C NMR(MeOH-d₄)δ149.2，130.9，120.6，119.5，117.0，114.9，113.4，71.4，56.7，46.5，34.7.

b)(3R)-1-[3-(氨基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇

向3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲腈(0.070g，0.37mmol)和5％铑/氧化铝(15mg)在无水乙醇(5ml)中的混合物加入NH₄OH(26％，1ml)。形成的混合物在H₂下搅拌过夜。加入第二份5％铑/氧化铝(30mg)，在H₂下继续搅拌2天。将混合物经硅藻土过滤，浓缩得到0.62g(69％)标题化合物(纯度约80％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.10(dd，1H，J＝8.1，7.6Hz)，6.56(d，1H，J＝7.6Hz)，6.51(s，1H)，6.42(dd，1H，J＝8.1，2.0Hz)，4.47(m，1H)，3.69(s，1H)，3.47-3.36(m，2H)，3.32-3.24(m，1H)，3.17(bd，1H，J＝9-7Hz)，2.15-1.93(m，2H).

¹³C NMR(MeOH-d₄)δ149.7，143.4，130.3，115.8，111.8，111.7，71.7，57.0，46.9，46.7，34.9.

c)6-(4-氯苯基)-3-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮

将5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.131g，0.41mmol)和(3R)-1-[3-(氨基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇(0.062g，0.26mmol，纯度约80％)在苯酚(0.5g)中于150℃微波加热1小时。产物用乙醚沉淀并倾析。固体残余物用MeOH和CH₂Cl₂洗，得到0.66g(57％)标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.62(s，1H)，7.90(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.56(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(t，1H，J＝7.9Hz)，6.56-6.52(m，2H)，6.43(d，1H，J＝7.5Hz)，5.15(s，2H)，4.92(d，1H，J＝7.5Hz)，3.40-3.18(m，3H)，3.03(bd，1H，J＝9-7Hz)，2.07-1.95(m，1H)，1.91-1.82(m，1H).

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ157.6，156.1，149.8，149.6，147.,8，137.4，134.3，131.3，129.4，127.9，121.8，121.7，114.1，110.9，110.7，69.2，55.9，48.9，45.4，33.6.

MS(ESI+)438.1(M+1H⁺).

实施例11

6-(4-氯苯基)-3-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-甲腈

1-甲基哌啶-4-醇(1.89g，0.0164mol)、6-溴-2-吡啶甲腈(3.00g，0.0164mol)、Pd(OAc)₂(0.184g，0.820mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.303g，1.02mmol)和Cs(CO₃)₂在100ml甲苯中混合。将反应混合物在氩气下搅拌并在油浴中于130℃加热4天将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗，用Na₂SO₄干燥，蒸发。粗产物用快速色谱法在硅胶(DCM/MeOH/TEA 95/5/1)上纯化，得到1.62g(45％)所要的产物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.67(m，1H)，7.29(d，1H)，6.95(d，1H)，5.12(m，1H)，2.74(m，2H)，2.40-2.30(m，5H，thereof a singlet at 2.35)，2.09(m，2H)，1.86(m，2H).

b)1-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲胺

6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-甲腈(1.62g，7.46mmol，得自以上步骤a)溶在150ml氨饱和的MeOH中，用Raney-Ni 30×4mm CatCart进行氢化(H-Cube，50巴，50℃，1mL/min)。将混合物蒸发，其纯度足以用于下面的下一步骤。产量：1.62g(98％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.50(m，1H)，6.75(d，1H)，6.56(d，1H)，5.11(m，1H)，3.82(s，2H)，2.74(m，2H)，2.43-2.30(m，5H，其中在2.34处一个单峰)，2.07(m，2H)，1.87(m，2H).

c)6-(4-氯苯基)-3-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(1.39g，4.29mmol)和1-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲胺(0.950g，4.29mmol，得自以上步骤b)与4g苯酚混合并在油浴上于130℃加热1小时。当混合物冷却后，用150ml乙醚稀释。该混合物变混浊，放置过夜。沉淀很少，但当蒸发醚之后，大量沉淀形成，将其滤出，自乙醇中重结晶，过滤，用乙醇洗和干燥，得到0.675g(32％)所要的产物。

Mp 202-203℃.

¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.43(s，1H)，7.75(m，2H)，7.65(s，1H)，7.60(t，1H)，7.45(m，2H)，6.95(d，1H)，6.55(d，1H)，5.30(s，2H)，4.55(br，1H)，2.52(m，2H)，2.05(s，3H)，1.84(m，2H)，1.70(m，2H)，1.51(m，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.7，157.9，157.0，151.9，151.6，149.1，140.1，135.9，131.7，129.7，127.9，123.0，121.1，115.7，111.2，51.4，50.3，44.6，28.7，22.1.

MS(ESI+)467/469(M+1H⁺).

实施例12

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苯甲腈

将1-甲基哌啶-3-醇(500mg，4.341mmol)溶在DMF(10ml)中，冷却到0℃。分小份加入NaH(312mg，6.52mmol)，搅拌30分，接着加入3-氟苯甲腈(557μl，5.21mmol)。令混合物在1小时内达到室温，再搅拌16小时。冷却至0℃，用水猝灭反应。将反应混合物分配在水(150ml)和DCM(2×150ml)中。合并的有机层用水(150ml)洗，径自分离器干燥，减压蒸发。用硅胶快速色谱法纯化，使用一只40g Biotage柱和10-100％EtOAc/MeOH/TEA(100∶10∶1)在庚烷中的梯度，得到无色油状化合物。产量：0.628g(56％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32(dt，1H，J＝7.6Hz，J＝0.9Hz)，7.19(m，1H)，7.16-7.11(m，2H)，4.36(m，1H，J＝4.0Hz)，2.84(m，1H)，2.55(m，1H)，2.30-2.11(m，5H)，1.94(m，1H)，1.82(m，1H)，1.67-1.43(m，2H).

b)1-{3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苯基}甲胺

3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苯甲腈(623mg，2.90mmol)溶解(0.05M)在NH₃/MeOH(58ml)中。用Raney-Ni 30×4mm CatCart进行氢化(H-Cube，50巴，50℃，1ml/min)。减压蒸发，得到无色油状标题化合物。产量：633mg(99％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20(t，1H，J＝7.9Hz)，6.89-6.83(m，2H)，6.79(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz)，4.37(m，1H，J＝4.2Hz)，3.80(s，2H)，2.91(d，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.28(s，3H)，2.13(m，2H)，1.97(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.69-1.54(m，3H)，1.52-1.40(m，1H).

c)6-(4-氯苯基)-3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(180mg，0.558mmol)和1-{3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苯基}甲胺(135mg，0.613mmol)溶在甲醇(2ml)中。将反应混合物在120℃微波加热15分钟，加入MeOH，滤出形成的沉淀，用MeOH洗，得到白色固体标题化合物。产量：140mg(54％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.66(s，1H)，7.92-7.87(m，3H)，7.57(m，2H)，7.25(t，1H，J＝8.0Hz)，6.94(m，1H)，6.89(m，2H)，5.18(s，2H)，4.36(m，1H J＝4.3Hz)，3.30(d，1H，J＝9.6Hz)，2.81(d，1H，J＝10.7Hz)，2.15(s，3H)，2.04-1.88(m，3H)，1.73-1.67(m，1H)，1.57-1.45(m，1H)，1.36-1.25(m，1H).

MS(ESI+)465.93(M+1H⁺).

实施例13

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯甲腈

将(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.500g，3.87mmol)溶在无水DMF(8ml)中，冷却至0℃以下，加入NaH(0.232g，5.80mmol，55％油分散体)，搅拌30分钟。加入3-氟苯甲腈(0.492g，4.06mmol)，令反应混合物在1小时内温热至室温。由于起泡过多，将反应混合物用无水DMF稀释至20ml，室温下搅拌过夜。分批加入水以猝灭反应，混合物用EtOAc萃取。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩。产物用快速色谱法纯化，采用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶10∶2)在EtOAc中的阶式梯度，得到油状标题化合物。产量：0.417g(44％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29-7.35(m，1H)，7.19(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，3.78(d，2H，J＝6.1Hz)，2.83-2.90(m，2H)，2.26(s，3H)，1.89-1.98(m，2H)，1.70-1.84(m，3H)，1.33-1.46(m，2H).

b)1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}甲胺

3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯甲腈(0.417g，1.81mmol)溶在MeOH/NH₃(饱和)中(0.05M)，在Raney Ni CatCart(30×4mm)上使用H-Cube系统氢化(50巴，50℃，1ml/min)。将产物浓缩，减压干燥，得到油状标题化合物。产量：0.371g(87％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.18(t，1H，J＝8.1Hz)，6.83-6.89(m，2H)，6.75(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz)，4.82(s，2H)，3.80(d，2H，J＝6.1Hz)，3.71(s，2H)，2.84-2.91(m，2H)，2.46(s，3H)，1.97-2.06(m，2H)，1.79-1.87(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，1.33-1.46(m，2H).

c)6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.165g，0.51mmol)和1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}甲胺(0.100g，0.43mmol)在MeOH(2ml)中于120℃微波加热20分钟，冷却，滤出形成的沉淀，用MeOH洗，得到白色固体状的标题化合物。产量：0.075g(31％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.45(s，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.22(m，1H)，6.79-6.91(m，3H)，5.17(s，2H)，3.76(d，2H，J＝6.4Hz)，2.82-2.89(m，2H)，2.25(s，3H)，1.87-1.96(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，1.68-1.76(m，1H)，1.32-1.44(m，2H).

实施例14

6-(4-氯苯基)-3-[3-(哌啶-4-基氧)苄基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)4-(3-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.49g，17.3mmol)溶在DMF(35ml)中，冷却至0℃。于20分钟内分小份加入NaH(1.19g，24.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入3-氟苯甲腈(3.1ml，29.0mmol)。将反应混合物于1小时内温热至室温，再搅拌16小时，然后加水猝灭反应。将反应混合物分配在水(500ml)和DCM(2×500ml)中。合并的有机相用水(500ml)洗，经相分离器干燥，减压干燥。用快速硅胶色谱法纯化，使用一只100g的Biotage柱，采用5-40％梯度的EtOAc/庚烷，得到白色固体标题化合物。产量：4.2g(81％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(t，1H，J＝7.9Hz)，7.21(d，1H，J＝7.7)，7.14-7.08(m，2H)，4.46(m，1H)，3.67(m，2H)，3.33(m，2H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)，1.45(s，9H).

b)4-[3-(氨基甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

按照实施例13b的步骤从4-(3-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.89g，13.95mmol)制备。减压蒸发，得到无色油状标题化合物。产量：4.20g(98％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.21(m，1H)，6.89-6.85(m，2H)，6.76(m，1H)，4.46(m，1H)，3.82(s，2H)，3.67(m，2H)，3.31(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.44(s，9H).

c)4-(3-{[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-(4H)-基]甲基}苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(522mg，1.62mmol)和4-[3-(氨基甲基)苯氧基]哌啶-1羧酸叔丁酯(544mg，1.78mmol)溶在MeOH(10ml)中。将混合物在120℃微波加热30分钟。从MeOH中形成沉淀，滤出沉淀物，用MeOH洗，得到白色固体标题化合物。产量：431mg(48％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(s，1H)，7.63(m，2H)，7.47(s，1H)，7.43(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.86(m，1H)，5.19(s，2H)，4.46(m，1H)，3.67(m，2H)，3.33(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.54(s，9H).

d)6-(4-氯苯基)-3-[3-(哌啶-4-基氧)苄基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将4-(3-{[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]甲基}苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在4M的HCl在二氧六环(5ml)和MeOH(2ml)中的混合物里搅拌2小时。减压蒸发溶剂。形成的固体溶在DCM中，用10％NaHCO₃水溶液洗，经相分离器干燥，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体。产量：290mg(82％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(s，1H)，7.63(m，2H)，7.47(s，1H)，7.43(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.88-6.84(m，1H)，5.19(s，2H)，4.37(m，1H)，3.13(m，2H)，2.73(m，2H)，1.99(m，2H)，1.70-1.52(m，2H).

MS(ESI+)452.06(M+1H⁺).

实施例15

6-(4-氯苯基)-3-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-4-基}甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]-4-氰基吡啶

1-甲基哌啶-4-醇(0.457g，3.97mmol)在氩气下溶于5ml DMSO中，加入NaH(0.173g，3.97mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，60℃搅拌30分钟。将混合物冷却，加入2-氯-4-吡啶甲腈(0.500g，3.97mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，随后倒入100ml水中，用EtOAc萃取3次。合并的有机层用水洗，用Na₂SO₄干燥，蒸发。粗产物用制备型HPLC纯化(Kromasil C850×250mm，CH₃CN/0.2％OHAc5/95-50/50)。将产物自水中冷冻干燥。产量：0.250g(32％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.32(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.12(bs，1H)，5.14(m，1H)，2.75(m，2H)，2.38(m，2H)，2.32(s，3H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H).

b)1-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-4-基}甲胺

2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]-4-氰基吡啶(0.250g，1.51mmol，得自以上步骤a)溶在10ml氨饱和的MeOH中，加入0.200g Raney镍。将混合物在5atm下氢化过夜。将混合物过滤，蒸发得到0.242g(95％)粗产物，将其用于下一步骤。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.01(d，1H)，6.89(d，1H)，6.76(bs，1H)，5.00(m，1H)，3.77(bs，2H)，2.73(m，2H)，2.37(m，2H)，2.30(s，3H)，2.03(m，2H)，1.81(m，2H).

c)6-(4-氯苯基)-3-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-4-基}甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩并-2-羧酸甲酯(0.388g，1.20mmol)和1-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-4-基}甲胺(0.242g，1.09mmol，得自以上步骤b)与1.0g苯酚混合，在120℃加热2小时。该混合物用制备型HPLC纯化(Kromasil C850×250mm，CH₃CN/0.1M NH₄OAc 5/95-50/50和CH₃CN/0.2％HOAc 5/95-50/50)。产物自水中冷冻干燥。产量：0.154g(27％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.63(s，1H)，8.09(d，1H)，7.94(s，1H)，7.90(m，2H)，7.58(m，2H)，6.88(m，1H)，6.60(bs，1H)，5.20(s，2H)，4.95(m，1H)，2.60(m，2H)，2.15(s，3H)，2.12(m，2H)，1.92(m，2H)，1.62(m，2H).

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ163.7，158.6，156.8，150.6，149.4，147.9，135.1，131.9，130.0，128.7，122.5，122.4，116.1，109.7，53.4，48.5，46.5，31.3.

MS(ESI+)467/469(M+1H⁺).

实施例16

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]苯甲腈

标题化合物按照实施例13a由(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲醇(0.500g，3.47mmol)、NaH(0.208g，5.20mmol，55％油分散体)和3-氟苯甲腈(0.441g，3.64mmol)合成，得到油状标题化合物。产量：0.682g(76％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32-7.38(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，3.95-4.06(m，2H)，2.77-2.86(m，2H)，2.65-2.72(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.19-2.27(m，1H)，2.09-2.17(m，1H).

b)1-{3-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]苯基}甲胺

标题化合物按照实施例13b从3-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]苯甲腈(0.682g，2.78mmol)合成，得到油状标题化合物。产量：0636g(92％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.21(t，1H，J＝7.98Hz)，6.87-6.93(m，2H)，6.78-6.83(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，4.04-4.09(m，1H)，3.73(s，2H)，2.90-2.96(m，1H)，2.73-2.86(m，2H)，2.51(m，1H)，2.34-2.44(m，4H)，2.20-2.31(m，4H)，2.10-2.17(m，1H).

c)6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

标题化合物按照实施例13c从5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.427g，1.32mmol)和1-{3-[(1，4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]苯基}甲胺(0.300g，1.20mmol)的甲醇(2ml)溶液制备，粗产物用快速色谱法纯化，使用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶10∶1)洗脱，得到标题化合物。产量：0.315g(48％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.45(s，1H)，7.22-7.27(m，1H)，6.82-6.93(m，3H)，5.16(s，2H)，3.91-4.01(m，2H)，2.76-2.87(m，2H)，2.66-2.73(m，1H)，2.47-2.55(m，1H)，2.36-2.44(m，1H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，2.09-2.27(m，2H).

MS(ESI+)495.01(M+1H⁺)

实施例17

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯甲腈

(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(0.500g，4.34mmol)溶于无水DMF(8ml)中，冷却至0℃以下，加入NaH(0.260g，6.51mmol，55％油分散体)，搅拌30分钟。加入3-氟苯甲腈(0.552g，4.56mmol)，1小时内将反应混合物温热至室温。由于起泡过多，将反应混合物用DMF稀释至20ml，室温下搅拌过夜。分批加水猝灭反应，混合物用DCM萃取。有机相用相分离器干燥，减压浓缩。产物用快速色谱法纯化，采用在EtOAc中EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶10∶2)的阶式梯度，得到油状标题化合物。产量：0.573g(58％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30-7.35(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)，3.86(d，2H，J＝6.95Hz)，2.54-2.67(m，3H)，2.40-2.51(m，2H)，2.33(s，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.51-1.61(m，1H).

b)1-{3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯基}甲胺

标题化合物按照实施例13b由3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯甲腈(0.573g，2.62mmol)合成，得到油状标题化合物。产量：0.493g(85％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.19(t，1H，J＝7.88Hz)，6.84-6.90(m，2H)，6.74-6.78(m，1H)，4.82(s，2H)，3.84-3.92(m，2H)，3.71(s，2H)，2.74-2.79(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，2.53-2.62(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，2.34(s，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.58-1.67(m，1H).

c)6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

标题化合物按照实施例13c由5-(4-氯苯基)-3-{[(1-E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.352g，1.09mmol)和1-{3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯基}甲胺(0.200g，0.91mmol)在MeOH(2ml)中合成，得到标题化合物。产量：0.225g(44％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.45(s，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，6.81-6.91(m，3H)，5.17(s，2H)，3.83(d，2H，J＝6.9Hz)，2.60-2.66(m，2H)，2.38-2.57(m，3H)，2.32(s，3H)，1.97-2.08(m，1H)，1.51-1.60(m，1H).

MS(ESI+)465.99(M+1H⁺)

实施例18

3-{3-[(3R)-1-氮杂双环[22.2]辛-3-基氧]苄基}-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧]苯甲腈

由(3R)-喹核-3-醇(523mg，3.93mmol)出发，按照实施例12a中的步骤制备。用硅胶快速色谱法纯化，使用40g的Biotage柱，用100％EtOAc/MeOH/TEA 100∶10∶1洗脱，得到无色油状标题化合物。产量：0.377g(38％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-7.30(m，1H)，7.20(dt，1H，J＝7.6Hz，J＝1.1Hz)，7.08-7.04(m，2H)，4.37(m，1H)，3.27(m，1H)，2.99-2.70(m，5H)，2.11(m，1H)，1.91(m，1H)，1.74(m，1H)，1.60-1.49(m，1H)，1.38(m，1H).

b)1-{3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧]苯基}甲胺

由3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧]苯甲腈(377mg，1.65mmol)出发，按照实施例12b中的步骤制备，得到无色油状的标题化合物。产量：0.397mg(100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(t，1H，J＝7.9Hz)，6.87(d，1H，J＝7.6Hz)，6.84(s，1H)，6.73(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝2.3Hz)，4.35(m，1H)，3.84(s，2H)，3.27(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.90-2.72(m，4H)，2.16-2.11(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.74(m，1H)，1.61-1.51(m，3H)，1.38(m，1H).

c)3-{3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧]苄基}-6-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(177mg，0.548mmol)和1-{3-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧]苯基}甲胺(140mg，0.603mmol)溶于MeOH(2ml)。将反应混合物在120℃微波加热30分钟。减压蒸发溶剂，用快速色谱法纯化，使用一只40g Biotage柱，用100％EtOAc/MeOH/TFA 100∶10∶1洗脱，得到白色固体标题化合物。产量：0.175g(67％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(s，1H)，7.56(m，2H)，7.40(s，1H)，7.37(m，2H)，7.22(t，，1H，J＝7.9Hz)，6.88(d，1H，J＝7.9Hz)，6.86(m，1H)，6.75(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz)，5.15(s，2H)，4.33(m，1H)，3.24(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.86-2.69(m，4H)，2.08(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.70(m，1H)，1.57-1.47(m，1H)，1.34(m，1H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ158.3，157.7，157.1，151.4，148.2，137.5，135.7，131.7，130.4，129.6，127.8，123.2，121.0，120.4，115.8，115.2，73.6，55.8，49.5，47.5，46.8，25.3，24.6，19.4.

MS(ESI+)478.00(M+1H⁺).

实施例19

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮乙酸盐

a)3-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧]苯甲腈

由1-异丙基哌啶-4-醇(500mg，3.49mmol)出发，按照实施例12a中的步骤制备。用快速硅胶色谱法，使用一只40g Biotage柱纯化，采用在庚烷中20-100％EtOAc/MeOH/TEA 100∶10∶1的梯度，得到无色油状标题化合物。产率：0.581g(68％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(t，1H，J＝7.9Hz)，7.21(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，4.31(m，1H)，2.82-2.70(m，3H)，2.40(m，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.81(m，2H)，1.06(d，6H，J＝6.6Hz).

b)1-{3-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧]苯基}甲胺

由3-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧]苯甲腈(581mg，2.380mmol)出发，按照实施例12b中的步骤制备。用反相HPLC法纯化，得到无色油状标题化合物。产量：0.597g(99％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(t，1H)，7.12(s，1H)，7.03-6.88(m，2H)，4.91(s，1H)，4.66(m，1H)，4.05(br，1H)，3.39-3.19(m，3H)，3.10(m，2H)，2.29-2.18(m，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.30(d，6H，J＝6.6Hz).

MS(ESI+)249.1(M+1H⁺).

c)6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮乙酸盐

将1-{3-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧]苯基}甲胺(188mg，0.757mmol)和5-(4-氯苯基)-3-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(244mg，0.757mmol)溶在MeOH(2ml)中，将反应混合物在120℃微波加热15分钟，在此期间微波瓶中已形成沉淀。滤出沉淀物，用MeOH洗，滤液用反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。产量：37mg(9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.59(m，2H)，7.43(s，1H)，7.39(m，2H)，7.24(t，1H，J＝7.9Hz)，6.91-6.87(m，2H)，6.81(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝2.1Hz)，5.15(s，2H)，4.40(m，1H，J＝2.8Hz)，3.06(m，1H，J＝6.5Hz)，2.87(m，2H)，2.75-2.67(m，2H)，2.14(m，2H)，1.97(s，2H)，1.90(m，2H)，1.13(d，6H，J＝6.6Hz).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ177.0，157.9，157.7，157.1，151.6，148.1，137.5，135.8，131.7，130.5，129.9，127.8，123.3，121.0，120.7，116.3，115.5，70.9，55.3，49.5，44.4，29.3，23.3，17.7.

MS(ESI+)494.0(M+1H⁺).

实施例20

6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-[(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯甲腈

室温下向(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲醇(0.50g，3.5mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液加入60％氢化钠/油分散体(0.28g，7.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，加入3-氟苯甲腈(0.44g，3.7mmol)。由于起泡过多，将反应混合物用无水DMF稀释至15ml，然后在室温下搅拌过夜，用水猝灭反应。产物用EtOAc萃取，有机层用MgSO₄干燥，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，采用在EtOAc中EtOAc∶MeOH∶TEA(1∶0.1∶0.05)的梯度，得到无色油状产物。产量：0.53g(59％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.41(t，1H，J＝8.11Hz)，7.20-7.27(m，3H)，3.89(d，1H，J＝8.89Hz)，3.82(d，1H，J＝8.89Hz)，2.21-2.51(m，3H)，2.19(s，3H)，2.12(m，1H)，1.54-1.67(m，3H)，1.21-1.30(m，1H)，1.07(s，3H).

b)1-{3-[(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯基}甲胺

将3-[(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯甲腈(0.53g，2.2mmol)溶在MeOH(30ml)/NH₃(饱和)(0.05M)中，在Raney Ni CatCart(30×4mm)上利用H-Cube系统在50巴、50℃和1ml/min的流速下氢化。LC-MS显示转化率＜100％，故重复该过程。将反应混合物浓缩和减压干燥，得到透明油状产物。产量：0.48g(90％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.13(t，1H，J＝8.12Hz)，6.85(s，1H)，6.80(d，1H，J＝7.61Hz)，6.72(d，1H，J＝7.61Hz)，3.74(m，2H)，3.67(s，2H)，3.23(s，2H)，2.04-2.43(m，7H)，1.48-1.63(m，3H)，1.20(m，1H)，1.02(s，3H).

c)6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲氧基]苄基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

将5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.16g，0.5mmol)，1-{3-[(1，3-二甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯基}甲胺(0.10g，0.4mmol)在MeOH(2ml)中于120℃微波加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀，用MeOH洗，得到固体形式的标题化合物。产量：0.12g(49％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.91Hz)，7.45(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.91Hz)，7.21-7.25(m，1H)，6.84-6.92(m，3H)，5.17(s，2H)，3.72-3.83(m，2H)，2.34(m，2H)，2.18(s，3H)，2.06(m，1H)，1.49-1.64(m，4H)，1.18(m，1H)，1.04(s，3H).

MS(ESI+)494.06(M+1H⁺).

实施例21

2-(4-氯苯基)-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

a)2-溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶

将(6-溴吡啶-2-基)甲醇(5.0g，26.6mmol)、DMAP(0.65g，5.3mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(4.8g，31.9mmol)和咪唑(2.3g，34.0mmol)在DCM(100ml)中混合，于室温下搅拌过夜。反应混合物用水(3×100ml)洗，用相分离器干燥，减压浓缩，得到油状产物。产量：8.3g(103％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.55(t，1H，J＝7.87Hz)，7.46(d，1H，J＝7.87Hz)，7.32(d，1H，J＝7.87Hz)，0.94(s，9H)，0.10(s，6H).

b)4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶-1-羧酸叔丁酯

将2-溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶(2.7g，7.51mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，7.51mmol)、乙酸钯(II)(0.034g，0.15mmol)、联苯-2-基(二叔丁基)膦(0.056g，0.19mmol)和碳酸铯(4.9g，15.0mmol)在40ml的瓶中混合，加入无水甲苯(25ml)。然后将小瓶短时间抽真空并回充N₂气5次，将反应瓶在100℃于N₂气氛下加热24小时。冷却至室温后，用甲苯(100ml)稀释，用水洗，有机相用MgSO₄干燥并减压浓缩。用快速色谱法纯化，采用甲苯∶EtOAc(98∶2-80∶20)的梯度，得到油状产物。产量：1.1g(33％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(t，1H，J＝7.82Hz)，6.89(d，1H，J＝7.30Hz)，6.43(d，1H，J＝8.34Hz)，5.04-5.11(m，1H)，4.56(s，2H)，3.58-3.68(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.53-1.64(m，2H)，1.35(s，9H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H).

MS(ESI+)423.24(M+1H⁺).

c)4-{[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.18mmol)在THF(8ml)中的溶液加入氟化四丁铵(1.78ml，1.0M THF溶液，1.78mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，快速色谱法纯化，采用5-100％的EtOAc/甲苯的梯度。将选定的级分减压浓缩，得到透明的油状产物。产量：0.34g(93％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54(t，1H，J＝7.66Hz)，6.78(d，1H，J＝7.26Hz)，6.59(d，1H，J＝8.16Hz)，5.15-5.26(m，1H)，4.62(s，2H)，3.66-3.77(m，2H)，3.25-3.37(m，3H)，1.89-1.99(m，2H)，1.59-1.82(m，2H)，1.45(s，9H).

d)4-[(6-{[(甲磺酰)氧]甲基}吡啶-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-{[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.34g，1.10mmol)和甲磺酰氯(0.13ml，1.64mmol)溶在DCM(15ml)中，并在0℃(冰浴)下搅拌。向反应混合物中加入DIPEA(0.57ml，3.29mmol)，搅拌2小时。形成的混合物用水(2×15ml)洗，用相分离器干燥，减压浓缩，直接用于下一步骤。

e)4-[(6-{[2-(4-氯苯基)-7-氧噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基]甲基}吡啶-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在搅拌下向2-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.32g，1.22mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入60％氢化钠/油(0.06g，1.34mmol，55％)。在氮气下搅拌10分钟，然后加入4-[(6-{[(甲磺酰)氧]甲基}吡啶-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯(步骤d的粗产物)在10ml DMF中的溶液。将形成的混合物在室温下搅拌18小时，然后用制备型HPLC纯化，得到产物。产量：0.22g(二步骤的产率32％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(s，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.40-7.51(m，4H)，6.75(d，1H，J＝7.28Hz)，6.54(d，1H，J＝8.24Hz)，5.47(s，2H)，4.90-4.99(m，1H)，3.58-3.70(m，2H)，2.94-3.04(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.47-1.60(m，2H)，1.39(s，9H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.9，157.3，155.1，153.7，152.5，140.3，139.5，136.4，136.1，133.1，131.2，129.8，128.3，118.9，114.2，110.3，79.7，70.6，55.7，41.3，30.8，28.7.

f)2-(4-氯苯基)-6-{[6-(哌啶-4-基氧)吡啶-2-基]甲基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

将4-[(6-{[2-(4-氯苯基)-7-氧噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基]甲基}吡啶-2-基氧)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g，0.39mmol)溶在DCM/TEA(5∶1，6ml)中并搅拌1小时。将反应混合物与甲苯共蒸发，溶在DCM(20ml)中，用NaHCO₃饱和水溶液/水(1∶1，30ml)洗。得到的水相用DCM(3×20ml)萃取。合并的有机相用相分离器干燥，减压浓缩，得到产物。产量：0.16g(89％)。

MS(ESI+)453.06(M+1H⁺)。

g)2-(4-氯苯基)-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

向2-(4-氯苯基)-6-{[6-(哌啶-4-基氧)吡啶-2-基]甲基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.16g，0.34mmol)在DCM/MeOH(1∶1，10ml)中的溶液加入氰基硼氢化(聚苯乙烯基甲基)三甲铵(0.25g，1.03mmol)，36％甲醛水溶液(0.05ml，0.69mmol)和乙酸(一滴)。搅拌3小时后，向反应混合物中加入另一份氰基硼氢化(聚苯乙烯基甲基)三甲铵、甲醛和乙酸，搅拌2小时。将反应混合物过滤，减压浓缩，用快速色谱法纯化，采用在正庚烷中的EtOAc∶MeOH∶TEA(1∶0.1∶0.05)梯度，得到产物。产量：0.084g(52％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(s，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.30-7.49(m，4H)，6.71(d，1H，J＝7.31Hz)，6.52(d，1H，J＝8.16Hz)，5.47(s，2H)，4.69-4.79(m，1H)，2.49-2.58(m，2H)，2.13(s，3H)，1.87-1.99(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，1.58-1.69(m，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.0，157.4，153.5，152.3，140.3，139.3，136.4，136.0，133.1，131.3，129.8，128.1，113.8，110.1，70.5，55.6，53.3，46.4，31.0

MS(ESI+)467.08(M+1H⁺).

实施例22

2-(4-甲氧苯基)-6-[(6-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

a)(2S)-2-({[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

2-溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶(702mg，2.32mmol，实施例21a)、(2S)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.32mmol)、Pd(OAc)₂(26mg，0.116mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(42mg，0.139mmol)和Cs₂CO₃(1.51g，4.64mmol)在甲苯(20ml)中混合。反应混合物在N₂气氛下搅拌，在油浴中于100℃加热24小时。减压蒸发溶剂，残余物分配在EtOAc(250ml)和水(250ml)之中。有机相用水(250ml)洗，合并的水相用EtOAc(250ml)萃取。合并的EtOAc相用Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸发。用快速硅胶色谱法纯化，使用40+M Biotage柱，采用5-20％的EtOAc/庚烷梯度，得到无色油状标题化合物。产量：729mg(72％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，6.91(d，1H，J＝7.3Hz)，6.44(d，1H，J＝8.2Hz)，4.57(s，2H)，4.48(m，1H)，4.25(d，2H，J＝7.4Hz)，3.91(d，1H，J＝11.6Hz)，2.76(dt，1H，J＝13.3Hz，J＝2.0Hz)，1.69(d，1H，J＝12.0Hz)，1.57-1.37(m，5H)，1.27(s，9H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H).

b)(2S)-2-({[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(2S)-2-({[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(729mg，1.67mmol)溶在THF(10ml)中，加入氟化四丁铵(10M THF溶液，2.5ml，2.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂。用硅胶快速色谱法纯化，使用Biotage 25+M柱，EtOAc/庚烷1∶1，得到无色油状标题化合物。产量：520mg(97％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，6.76(d，1H，J＝7.3Hz)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，4.68-4.61(m，3H)，4.50(dd，1H，J＝10.6Hz，J＝7.2Hz)，4.32(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝7.7Hz)，4.01(d，1H，J＝11.6Hz)，3.59(bs，1H)，2.86(dt，1H，J＝13.1Hz，J＝2.3Hz)，1.81(d，1H，J＝11.9Hz)，1.67-1.49(m，5H)，1.38(s，9H).

c)(2S)-2-{[(6-{[(甲磺酰)氧]甲基}哌啶-2-基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(2S)-2-({[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(520mg，1.61mmol)和DIPEA(0.842ml，4.84mmol)在DCM(10ml)中的溶液用冰浴冷却。加入甲磺酰氯(0.191ml，2.419mmol)，将反应混合物搅拌2小时。加入DCM(150ml)和水(150ml)，分离各相。有机相用水(150ml)洗，经相分离器干燥，减压蒸发，得到浅黄色油状标题化合物(672mg，104％)，直接用于下一步骤，不作进一步纯化。

MS(MSI+)401.20(M+1H⁺)

d)(2S)-2-{[(6-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-氧噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基]甲基}吡啶-2-基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

向2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(455mg，1.76mmol)在DMF(5ml)中的溶液分小份加入60％NaH(110mg，2.52mmol)。室温下搅拌混合物10分钟，然后加入溶在3ml DMF中的(2S)-2-{[(6-{[(甲磺酰)氧]甲基}吡啶-2-基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(672mg，1.68mmol)。室温下搅拌反应混合物16小时，加水(150ml)和DCM(150ml)，分离各相。水相用DCM(150ml)萃取。合并的有机相经相分离器干燥，减压蒸发。用硅胶快速色谱法纯化，使用40+M Biotage柱和30-100％EtOAc/庚烷梯度，得到浅黄色固体标题化合物。产量：354mg(36％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(s，1H)，7.61(m，2H)，7.46(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(s，1H)，6.96(m，2H)，6.71(d，1H，J＝7.3Hz)，6.55(d，1H，J＝8.2Hz)，5.47(s，2H)，4.50(m，1H)，4.30(m，2H)，3.94(d，1H，J＝10.7Hz)，3.85(s，3H)，2.74(t，1H，J＝12.2Hz)，1.67-1.20(m，15H).

MS(ESI+)563.30(M+1H⁺)

e)2-(4-甲氧基苯基)-6-({6-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

将(2S)-2-{[(6-{[2-(4-甲氧基苯基)-7-氧噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基]甲基}吡啶-2-基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(354mg，0.629mmol)溶在DCM(7ml)中，加入TFA(1ml)。室温下搅拌反应混合物30分钟，减压蒸发溶剂。向形成的油状物中加入DCM(100ml)和5％Na₂CO₃水溶液(100ml)。分离各相，水相用DCM(100ml)萃取。合并的有机相经相分离器干燥，减压蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体。产量：290mg(100％)。

MS(MSI+)463.23(M+1H⁺)

f)2-(4-甲氧基苯基)-6-[(6-{[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

向2-(4-甲氧基苯基)-6-({6-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(290mg，0.627mmol)在MeOH/DCM(1∶1，15ml)中的溶液加入氰基硼氢化(聚苯乙烯基甲基)三甲铵(460mg，1.881mmol，4.1mmol/g)和甲醛(100μl，1.25mmol)，接着加入AcOH(1滴)。室温下搅拌3小时后，滤出树脂，用MeOH洗。收集滤液，减压蒸发。用硅胶快速色谱法纯化，使用25+M Biotage柱和EtOAc/MeOH/TEA 100∶10∶1，得到浅黄色固体标题化合物。产量：201mg(67％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(s，1H)，7.61(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(s，1H)，6.96(m，2H)，6.71(d，1H，J＝7.3Hz)，6.63(d，1H，J＝8.3Hz)，5.47(s，2H)，4.26(m，2H)，3.84(s，3H)，2.81(dt，1H，J＝11.5Hz，J＝3.1Hz)，2.27(s，3H)，2.11(m，1H)，2.02(m，1H)，1.66(m，2H)，1.54(m，2H)，1.42(m，1H)，1.20(m，1H).

¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ163.7，161.1，157.4，153.94，153.88，140.5，139.2，135.4，133.3，128.3，125.5，117.2，114.9，114.2，110.1，67.8，63.1，57.5，55.8，55.6，43.6，29.5，26.0，24.3.

MS(ESI+)477.25(M+1H⁺)

实施例23

6-(4-氯苯基)-3-[(6-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)4-[(6-氰基吡啶-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将6-溴-2-吡啶甲腈(1.00g，5.46mmol)，4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.10g，5.46mmol)，Pd(OAc)₂(61mg，0.27mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(98mg，0.328mmol)和Cs₂(CO₃)(3.56g，10.93mmol)在甲苯(20ml)中混合。将反应混合物在N₂下搅拌并在油浴上于130℃加热24小时。减压蒸发溶剂，残余物分配在EtOAc(500ml)和水(500ml)中。水相用EtOAc(500ml)萃取。合并的有机相用水(500ml)洗，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸发。用硅胶快速色谱法纯化，使用40g Biotage柱，采用5-30％的EtOAc/庚烷梯度，得到白色固体标题化合物。产量：605mg(37％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.63(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝7.3Hz)，7.25(d，1H，J＝7.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，5.21(m，1H)，3.74(m，2H)，3.25(m，2H)，1.95(m，2H)，1.68(m，2H)，1.44(s，9H).

b)4-{[6-(氨甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶-1-羧酸叔丁酯

由4-[(6-氰基吡啶-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯(605mg，1.99mmol)出发，按照实施例12b中的步骤制备。减压蒸发，得到无色油状标题化合物(629mg，103％)，它不经进一步纯化，直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54(t，1H，J＝7.7Hz)，6.82(d，1H，J＝7.1Hz)，6.62(d，1H，J＝8.2Hz)，5.38(m，1H)，4.02(s，2H)，3.71(m，2H)，3.32(m，2H)，1.93(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(s，9H).

MS(ESI+)308.18(M+1H⁺)

c)4-[(6-{[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]甲基}吡啶-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯

由4-{[6-(氨甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶-1-羧酸叔丁酯(629mg，2.05mmol)和5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(662mg，2.05mmol)出发，按照实施例14c中的步骤制备。用硅胶快速色谱法纯化，使用40+M Biotage柱和10-100％的EtOAc/庚烷梯度，得到标题化合物，为无色固体。产量：679mg(60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.27(s，1H)，7.60(m，2H)，7.53(t，1H，J＝7.7Hz)，7.46(s，1H)，7.39(m，2H)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，6.60(d，1H，J＝8.2Hz)，5.18(s，2H)，4.96(m，1H)，3.66(m，2H)，3.09(m，2H)，1.78(m，2H)，1.56(m，2H)，1.41(s，9H).

d)6-(4-氯苯基)-3-{[6-(哌啶-4-基氧)吡啶-2-基]甲基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

4-[(6-{[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]甲基}吡啶-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯(679mg，1.23mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(1ml)。室温下搅拌反应混合物40分钟。加入DCM(150ml)和Na₂CO₃饱和水溶液(150ml)，分离两相，水相用DCM(150ml)萃取。合并的有机相经相分离器干燥，减压蒸发，得到无色油状标题化合物。产量：550mg(99％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(s，1H)，7.63(m，2H)，7.55(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝7.4Hz)，7.48(s，1H)，7.42(m，2H)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，6.61(d，1H，J＝8.2Hz)，5.20(s，2H)，4.90(m，1H)，3.01(m，2H)，2.61(m，2H)，1.87(m，2H)，1.60-1.46(m，3H).

¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ163.2，157.9，157.1，151.6，151.4，149.3，139.8，135.8，131.8，129.6，127.8，123.1，121.0，115.0，111.3，71.9，50.2，44.4，32.6.

MS(ESI+)453.00(M+1H⁺)

e)6-(4-氯苯基)-3-[(6-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

6-(4-氯苯基)-3-{[6-(哌啶-4-基氧)吡啶-2-基]甲基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(165mg，0.364mmol)溶在甲醇(8ml)中，冷却至0℃。向溶液中鼓入环氧乙烷约3分钟，将反应混合物在0℃下搅拌5小时。减压蒸发溶剂，在冷冻室中贮存2天。将该油状物重新溶在MeOH(8ml)中，冷却至0℃，鼓入环氧乙烷。将反应混合物搅拌6小时后减压蒸发。用硅胶快速色谱法纯化，使用25+M Biotage柱和100％EtOAc/MeOH/TEA100∶10∶1，得到白色固体标题化合物。产量：87mg(48％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(s，1H)，7.63(m，2H)，7.55(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝7.4Hz)，7.49(s，1H)，7.43(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.2Hz)，6.61(d，1H，J＝8.2Hz)，5.21(s，2H)，4.86(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.3Hz)，2.72(m，2H)，2.50(t，2H，J＝5.3Hz)，2.25(t，2H，J＝9.3Hz)，1.90(m，2H)，1.69(m，2H).

¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ163.2，157.9，157.1，151.6，151.5，149.3，139.8，135.9，131.8，129.7，127.8，123.1，121.0，115.1，111.2，70.9，59.3，58.0，50.850.2，30.9.

MS(ESI+)497.10(M+1H⁺)

实施例24

6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

a)3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲腈

标题化合物利用与实施例20a所述的相同方法，用试剂[(2S)-1-甲基吡啶-2-基]甲醇(0.50g，4.3mmol)，60％NaH/油(0.35g，8.7mmol)和3-氟苯甲腈(0.44g，3.7mmol)合成，得到油状产物。产量：0.65g(82％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.98(s，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，3.91-3.97(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，2.58-2.67(m，1H)，2.44(s，3H)，2.23-2.32(m，1H)，1.94-2.06(m，1H)，1.63-1.87(m，3H).

b)1-(3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)甲胺

标题用与实施例20b所述的相同方法合成，得到油状产物。产量：0.25g(82％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.13-7.19(m 1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.72-6.77(m，1H)，3.88-3.99(m，2H)，3.69(s，2H)，2.97-3.05(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.43(s，3H)，2.23-2.33(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，1.70-1.81(m，2H)，1.57-1.70(m，1H).

c)6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮

标题化合物利用实施例20c所述的相同方法，用试剂5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.176g，0.55mmol)和1-(3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)甲胺(0.10g，0.45mmol)合成。用制备型HPLC纯化，得到固体产物。

产量：0.22g(41％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.08(s，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.38-7.46(m，3H)，7.21-7.27(m，1H)，6.82-6.94(m，3H)，5.17(s，2H)，3.90-3.99(m，1H)，3.79-3.87(m，1H)，3.03-3.13(m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，2.43(s，3H)，2.22-2.32(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，1.64-1.88(m，3H).

MS(ESI+)466.12(M+1H⁺).

实施例25

2-(4-氯苯基)-6-[(6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

a)(2R)-2-({[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将2-溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶(1.0g，3.3mmol，得自实施例21a)，(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.67g，3.3mmol)，Pd(OAc)₂(14.8mg，0.066mmol)，2’-(二叔丁基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺(28mg，0.083mmol)，Cs₂CO₃(2.15g，6.6mmol)和甲苯(10ml)混合，脱气并在氮气氛下于100℃搅拌。24小时后，加入另一份Pd(OAc)₂(14.8mg，0.066mmol)和2’-(二叔丁基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺(28mg，0.083mmol)，将反应混合物再搅拌24小时。加入水和DCM，分离和蒸发有机相。残余物用快速色谱法纯化，采用梯度EtOAc/庚烷，得到标题化合物。产量：604mg(43％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.41-4.30(m，1H)，4.22-4.08(m，2H)，3.46-3.28(m，2H)，2.03-1.90(m，3H)，1.88-1.78(m，1H)，1.46(s，9H)，0.96(s，9H)，0.11(s，6H).

MS(ESI+)445.4(M+1Na⁺).

b)(2R)-2-({[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

(2R)-2-({[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(604mg，1.4mmol)溶于THF(5ml)中，加入氟化四丁铵(2.1ml，1.0M THF溶液，2.1mmol)。将反应混合物搅拌1小时。蒸发有机溶剂，残余物用快速色谱法纯化，使用梯度EtOAc/庚烷，得到透明油状标题化合物。产量：430mg(97％)。

MS(ES+)309.3(M+1H+)。

c)(2R)-2-{[(6-{[(甲磺酰)氧]甲基}吡啶-2-基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将(2R)-2-({[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(430mg，1.4mmol)溶于DCM(15ml)中，加入MsCl(240mg，2.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入DIPEA(0.72mL，4.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，加水。分离出有机相并且蒸发。残余物用快速色谱法使用梯度EtOAc/庚烷进行纯化，得到透明油状标题化合物。产量：420mg(78％)。

¹H NMR(399.961MHz，CDCl₃)δ7.61(t，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝6.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.49-4.30(m，1H)，4.27-4.06(m，2H)，3.50-3.27(m，2H)，3.07(s，3H)，2.04-1.90(m，3H)，1.90-1.81(m，1H)，1.46(s，9H).

MS(ESI+)387.2(M+1H+).

d)(2R)-2-{[(6-{[2-(4-氯苯基)-7-氧噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基]甲基}吡啶-2-基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将2-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(285mg，1.1mmol)加到无水DMF(5ml)中，分小份加入NaH(71mg，55％矿物油分散体，1.6mmol)，搅拌10分钟。逐滴加入溶在无水DMF(3ml)中的(2R)-2-{[(6-{[(甲磺酰)氧]甲基}吡啶-2-基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(420mg，1.1mmol)，将反应混合物于环境温度下搅拌3小时。加水，水相用DCM萃取3次。将有机相蒸发，用快速色谱法纯化，使用梯度EtOAc/庚烷，得到黄色固体标题化合物。产量：380mg(63％)。

¹H NMR(399.961MHz，CDCl₃)δ8.22(s，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.42(m，4H)，6.72(d，J＝7.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.41-4.01(m，3H)，3.43-3.25(m，2H)，1.97-1.74(m，4H)，1.42(s，9H)

MS(ESI+)553.3(M+1H+)

e)2-(4-氯苯基)-6-({6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

将(2R)-2-{[(6-{[2-(4-氯苯基)-7-氧噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基]甲基}吡啶-2-基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(380mg，0.69mmol)溶在4MHCl/二氧六环(1ml)中，于环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂，标题化合物直接用于下一步骤。产量：310mg(99％)。

¹H NMR(399.961MHz，CDCl₃)δ8.39(s，1H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，5.59(d，J＝14.9Hz，1H)，5.42(d，J＝14.9Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，4.58-4.51(m，1H)，4.17-4.06(m，1H)，3.47-3.28(m，2H)，2.27-2.02(m，3H)，1.98-1.84(m，1H).

MS(ESI+)453.2(M+1H+)

f)2-(4-氯苯基)-6-[(6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

将2-(4-氯苯基)-6-({6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡啶-2-基}甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.340g，0.75mmol)、甲醛水溶液(36％，0.23mL，2.25mmol)和大孔三乙氧基硼氢化物(0.88g，2.25mmol)在室温下于DCM/MeOH(1∶1，4ml)中摇动3小时。滤出反应混合物，减压浓缩，用快速色谱法纯化，采用EtOAc∶MeOH∶TEA(1∶0.1∶0.01)在庚烷中的梯度溶液，得到固体产物。产量：0.207g(59％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(s，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.37-7.48(m，4H)，6.69(d，1H，J＝7.27Hz)，6.59(d，1H，J＝8.26Hz)，5.45(s，2H)，4.21-4.27(m，1H)，4.06-4.14(m，1H)，2.97-3.04(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，2.34(s，3H)，2.11-2.21(m，1H)，1.78-1.91(m，1H)，1.54-1.78(m，3H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.7，157.4，153.9，152.3，140.3，139.2，136.6，136.0，133.3，131.4，129.8，128.2，118.9，114.3，110.0，68.3，64.4，57.9，56.0，41.8，28.7，23.1.

MS(ESI+)467.0(M+1H⁺).

药理性质

MCH r1放射性配体结合

试验在从表达人黑素浓集激素受体1的CHO-K1细胞制备的细胞膜上进行(hMCH r1，5.45pmol/mg蛋白；Euroscreen)。使用96孔板，每孔的最终反应体积为200μL。每孔中含有6μg稀释在结合缓冲液(50mMTris，3mM MgCl₂，0.05％牛血清白蛋白)中的膜蛋白，加入放射性配体¹²⁵I-MCH(IM344，Amersham)，达到每孔10000cpm(每分钟计数)。每孔中含有2μL在DMSO或HOAC中制备的适当浓度的竞争性拮抗剂，在30℃放置60分钟。测定在用1μM MCH(黑素浓集激素，H-1482Bachem)培养后的保留值作为非特异性结合。通过使用Micro 96细胞收取器(Skatron Instruments，Norway)将反应物转移至GF/A滤膜上来终止反应。滤膜用试验缓冲液洗。保留在滤膜上的放射性配体用1450MicrobetaTRILUX(Wallac，Finland)定量测定。

从所有测定值中减去非特异性结合。最大结合是在无任何竞争剂存在的测定值减去非特异结合测定值后得到的。在各种不同浓度下化合物的结合性按以下公式画图

y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))

并估算IC₅₀，其中

A是曲线的底平台，即最终的最小y值

B是曲线的顶平台，即最终的最大y值

C是在曲线中间的x值。这表示A+B＝100时的log EC₅₀值。

D是斜率因子。x是原始的已知x值。y是原始已知的y值。

这里列举的化合物在上述的人MCH r1结合试验中IC₅₀值小于150nM。例如，对于实施例1化合物，得到的IC₅₀值为26nM。

MCH r1功能试验

试验前，在试验缓冲液(50mM HEPES，100mH NaCl，5mMMgCl₂，1mM EDTA，200μM DTT，20μM GDP(Sigma)，含0.1μg/ml BSA，pH7.4)中配制表达重组hMCH r1的膜(5.45pmol/mg蛋白；Euroscreen)。该试验用6μg/孔的膜在200μL的试验体积中和适当浓度的在DMSO和HOAC中配制的化合物存在下进行。加入0.056nM的[³⁵S]GTPγS(比活性＞1000Ci/mmol；Amersham)和ED 80浓度的MCH(对每个膜和每个MCH浴测定)开始反应。非特异性结合用20μM非放射性标记的GTPγS测定。将板在30℃培养45分钟。使用Micro 96细胞收取器(SkatronInstruments)，用预浸在洗涤缓冲液(50mM Tris，5mM MgCl₂，50mMNaCl，pH7.4)中的GF/B滤垫过滤，分离游离的和结合的GTPγS，将滤垫在50℃干燥，然后用1450TRILUX(Wallac)计数。

数据是三重试样进行的试验平均值±标准偏差。拮抗剂的IC₅₀值利用浓度响应曲线的非线性回归分析法，使用Activity Base测定。这里列举的化合物的IC₅₀值在上述功能性试验中小于200nM。例如，对于实施例5化合物，得到的IC₅₀值为42nM。

hERG活性

hERG试验用Kiss L，Bennett PB，Uebele VN，Koblan KS，Kane SA，Neagle B，Schroeder K在“High throughput ion-channelpharmacology：planar-array-based voltage clamp.”Assay Drug Dev Technol.1，127-35(2003)中所述方法的改良形式完成。例如，对于上述试验中的实施例1化合物，得到IC₅₀值为6.5μM。

饮食诱发的小鼠肥胖模型

本发明化合物在治疗肥胖和相关病症中的效用由快餐饮食诱发的肥胖小鼠的体重减轻得到证实。雌性C5781/6J小鼠可以无限制地得到高热量的“快餐”饮食(软巧克力/可可型油酥糕点，巧克力，含脂奶酪和牛轧糖)和标准的实验室食物8-10周，直到体重达到45-50克。然后每天一次经口服用要试验的化合物，最少5天，每天监测小鼠的体重。在此期间保持随意接近高热量“快餐”饮食和标准的实验室食物。在研究开始时和结束时用DEXA成像法同时测定肥胖度。还取血样以分析与肥胖有关的血浆指标的变化。本发明化合物造成上述模型的体重显著降低，主要作用是减少脂肪质量。

本发明化合物的优点是，与先有技术中已知的化合物相比，它们可能更强有力，更具选择性(即，对于与MCH r1有关的离子通道，例如(hERG和/或GPCR)，在体内更有效，毒性较小，副作用较少，更易被吸收，被代谢较慢和/或有更好的药物动力学型式，或者其它有用的药理或物理化学性质。

Claims

1.一种式I化合物

及其互变异构体，旋光异构体和外消旋物，以及可药用的盐，其中

X-Y-Z代表N＝CH-N或CH-N＝N，

E代表以下基团之一：

q是0或1，和

R⁷代表任选被一个或多个OH取代的C_1-3烷基。

2.权利要求1的化合物，其中X-Y-Z代表CH-N＝N。

3.权利要求1的化合物，其中X-Y-Z代表N＝CH-N。

4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R¹是Cl或CF₃。

5.前述权利要求中任一项的化合物，其中A是CH₂。

6.前述权利要求中任一项的化合物，其中B是2，6-吡啶基。

7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中B是苯基。

8.前述权利要求中任一项的化合物，其中E是

R⁴表示H或甲基，q是1。

9.权利要求1-5或7-8中任一项的化合物，其中B代表苯基或吡啶基，D代表-O(CH₂)_p-，其中p是0或1。

10.前述权利要求中任一项的化合物，其中D是-O-。

11.前述权利要求中任一项的化合物，其中D是-O-，E是

12.前述权利要求中任一项的化合物，其中

X-Y-Z代表N＝CH-N或CH-N＝N，

A代表CH₂，

B代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基或噻吩基，它们可任选地被氰基、卤素或羟甲基取代，

D代表-O(CH₂)_p-，其中p是0至1；

E代表：

其中R⁴代表H或甲基。

13.一种或几种以下化合物：

14.权利要求1至13中任一项的式I化合物作为药物使用。

15.一种药物制剂，其中含有权利要求1-13中任一项定义的式I化合物和一种可药用的辅剂、稀释剂或载体。

16.权利要求1-13中任一项定义的式I化合物在制备用于治疗或预防与肥胖有关的病症的药物中的应用。

17.权利要求1至13中任一项定义的化合物用于治疗肥胖症。

18.一种治疗肥胖、精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁、双相型障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经障碍和与疼痛有关的障碍的方法，包括对需要治疗的患者给予药理有效量的权利要求1至13中任一项的化合物。

19.一种治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合症和预防II型糖尿病的方法，包括向有需要的患者给予药理有效量的权利要求1至13中任一项的化合物。