CN101528748A - 作为pi3k脂质激酶抑制剂的咪唑并哒嗪类化合物 - Google Patents

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CN101528748A
CN101528748A CNA2007800399058A CN200780039905A CN101528748A CN 101528748 A CN101528748 A CN 101528748A CN A2007800399058 A CNA2007800399058 A CN A2007800399058A CN 200780039905 A CN200780039905 A CN 200780039905A CN 101528748 A CN101528748 A CN 101528748A
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H-G·卡普拉罗
P·菲雷
P·因巴赫
F·施陶费尔
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物，以及与这些化合物相关的其它发明实施方案。由于它们的抑制蛋白激酶例如特别是PI3激酶的能力，所述化合物例如可用于治疗动物体或人体。

Description

作为PI3K脂质激酶抑制剂的咪唑并哒嗪类化合物
本发明涉及新的3，6-二取代的2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪类化合物、制备它们的方法、用于治疗人或动物体的这些化合物、其单独或者与一种或多种其它药物活性化合物联合用于治疗(该术语包括预防和/或治疗)疾病的用途，所述疾病是炎性或阻塞性呼吸道疾病(例如哮喘)、与移植有关的疾病或增殖性疾病(例如肿瘤疾病(可以是实体或液体性的))，特别是一种或多种对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的激酶活性的抑制有响应的上述疾病，所述激酶特别是脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1；还涉及在动物特别是人类中治疗此类疾病的方法；且涉及此类化合物，单独或者与一种或多种其它药物活性化合物联合应用，在制备治疗动物特别是人类中的所述疾病的药物制剂中的用途。
3，6-二取代的2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪类化合物优选是式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐：
Figure A20078003990500171
其中
R1是未取代的或取代的芳基；特别是取代的苯基或取代的萘基；且
R2是取代的苯基或取代的萘基。
除非另外说明，在本公开的内容中，在上下文中使用的一般术语优选具有下列意义，所有使用的较上位的术语可以彼此独立被更具体的定义所代替或者保留，从而定义本发明的更优选的实施方案。
前缀“低级”或“C1-C7-”代表具有至多并包括最多7个(特别是至多并包括最多4个)碳原子的基团，所述基团是直链的，或者是具有单个或多个分支的支链的。
低级烷基(或C1-C7-烷基)优选是1-7个并包括1和7个(优选1-4个并包括1和4个)碳原子的烷基，并且为直链或支链的；优选地，低级烷基为丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基；或优选甲基。
本公开中(例如实施例中)给出的位于中央2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪环系的取代基的位置的编号通过小写数字2、3和6在式I中给出。
卤素(或卤代)特别为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
在未取代或取代的烷基中，烷基优选含有至多20、更优选至多12个碳原子(在烷基氧基中也如此)，并且特别是C1-C7-烷基；为直链或为一个或多个支链的；且为未取代的或被一个或多个选自下面芳基中所述取代基的基团取代(在任何位置取代，例如末端位置取代)，所述基团特别选自卤素和氰基。
单-或二取代的氨基优选是被如上所定义的未取代或取代的烷基、如下所定义的未取代或取代的环烷基或酰基(优选只带有一个酰基)取代的氨基，所述酰基例如是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯基-和/或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；优选的是N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯基-和/或萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-氨基。
单-或二-取代的氨基甲酰基优选是被如上所定义的未取代或取代的烷基或者如下所定义的未取代或取代的环烷基取代的氨基甲酰基；优选的是N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基。
在未取代或取代的杂环基中(也在未取代或取代的杂环基羰基中)，杂环基优选为不饱和的(＝在环中携有最大可能数目的共轭双键，则杂环基为杂芳基)、饱和的或部分饱和的杂环基团，且优选单环，或者就本发明的广义方面而言，优选双环或三环；并且具有3-24个(更优选4-16个，最优选4-10个)环原子，最优选具有6个环原子；其中一个或多个(优选1-4个，特别是1或2个)碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，键合的环优选具有4-12个(特别是5-7个)环原子；该杂环基团(杂环基)为未取代的或被一个或多个(特别是1-3个)独立选自下述取代的芳基中所定义的取代基所取代；其中所述杂环基特别为选自下列基团的杂环基基团：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基(＝噻吩基)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(特别是1，4-二氮杂环庚烷基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、吡咯并-嘧啶基特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、吡咯并-吡啶基例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基)、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基，这些基团各自是未取代的或被一个或多个(优选至多三个)取代基取代，所述取代基选自上面对取代的芳基所提到的那些和氧代，特别选自C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基例如羟基甲基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基例如甲氧基甲基、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、氧代、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-或二-[C1-C7-烷氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基(特别是在未取代或取代的杂环基R1的情况中，其中杂环基取代基优选在相对于键合的氨基羰基基团的间位或对位)。
通过N-原子键合的未取代或取代的杂环基优选是如前段所定义的未取代或取代的杂环基，其包含至少一个氮原子(其优选是不带电荷的，未进一步质子化或形成N-氧化物)，通过该氮原子各个基团键合至分子的其余部分，特别是前段中提到的具体杂环基之一，其中杂环化合物中存在环NH，通过从环NH上除去氢原子由该杂环化合物形成所述基团。
N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基优选是被如上所定义的未取代或取代的烷基或如下所定义的未取代或取代的环烷基取代的氨磺酰基；优选的是N-单-或N，N-二-(C1-C7)-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基、氮杂环丁烷-和/或C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基。
未取代或取代的环烷基优选是如下环烷基：其含有3-18、更优选3-10、最优选3-8个环碳原子，且是未取代的或被一个或多个(特别至多3个、更优选1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自下面对取代的芳基所述的那些。
在未取代或取代的芳基中，芳基优选具有6-18个碳原子，且为单-、双-或多元环状(优选至多三环，更优选至多双环)不饱和的碳环基团，其在环中具有共轭的双键，特别是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基(indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基或蒽基。特别优选的是萘基和优选的苯基。芳基为未取代的或被一个或多个例如1-3个优选独立选自下列基团的取代基所取代(在取代的芳基的情况下)：C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C2-C7-烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或被下列基团取代：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基或哒嗪基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；卤代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；羟基-C1-C7-烷基，例如羟基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基基团所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素，特别是氟(优选的)、氯(优选的)或溴；羟基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基优选是苯基、萘基、亚联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；例如苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基和/或卤素；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(甲氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基；N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；未取代的或氨基-、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；羧基(-COOH)；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-特别是C1-C4-亚烷基二氧基，例如亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基(特别是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)；苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，它们各自是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C3-C8-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基，例如N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基；吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代吗啉代-羰基、硫代吗啉-4-羰基；S-氧代-硫代吗啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-烷基磺酰基(＝C1-C7-烷基-磺酰基)；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(特别是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(特别是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未取代的或被下列基团取代的：C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基；吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡啶基，其是未取代的或被C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)取代的、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、氧代-吡咯烷基(例如2-氧代-吡咯烷-1-基)、哌啶基、氧代-哌啶基(例如2-氧代哌啶-1-基)、吗啉基(例如吗啉代)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉代)、S-氧代-硫代吗啉基(例如S-氧代-硫代吗啉代)、S，S-二氧代硫代吗啉基(例如S，S-二氧代-硫代吗啉代)、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基和噻唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、氨基甲酰基-三唑基(例如氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、卤代-C1-C7烷基-吡唑基(例如3-三氟甲基-吡唑-1-基)、卤代苯基-吡唑基(例如3-(卤代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基)、吡啶-(2-、3-或4-)基、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑(特别是-1-)基、(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特别是-1-)基、吡咯并-嘧啶基(特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基)、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基(例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮杂吲哚-1-基))、1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基)，其是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C7-烷基(例如甲基、特别是在5-位)和卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基、特别是在3-位)，并还选自C3-C8-环烷基、苯基或萘基，它们各自是未取代的或被一个或多个例如至多2个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷烃磺酰基、硝基和氰基；四唑基(例如四唑-5-基)、吲哚-(例如5-)基、吲唑基(例如吲唑-5-基)、(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑-(例如5-)基和吡咯并-吡啶基(例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基))；芳基特别优选是苯基或萘基，它们各自是未取代的或如上所述取代的，更优选被一个或多个例如至多三个独立选自所述那些的取代基取代。
取代的苯基或取代的萘基(特别是作为R2)特别是苯基或萘基、更优选苯基，它们各自被一个或多个上面对芳基所述的基团取代，更优选被1-3个(更优选1或2或3)个独立选自下列基团的基团取代：卤素，特别是氟或更为氯；C1-C7-烷氧基(极优选的)，特别是甲氧基；羟基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如吗啉代-C1-C7-烷氧基；硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-环烷氧基；C1-C7-烷烃-磺酰基，例如甲烷-或乙烷磺酰基；和C3-C8-环烷基-磺酰基，更特别是在间位和/或(最特别是)对位取代。
优选地，芳基R1带有至少一个在对位的取代基(特别是如上段所定义的那些)和在间位的甲氧基。
通常，在R1情况中，在取代的芳基、取代的杂环基和取代的环烷基为6元环的情况下，其取代基可以位于邻位，或者优选位于间位或对位，通常为相对于与分子其它部分相连接的原子的2位，或者优选3或(特别是)4位。
每一种式I化合物的N-氧化物衍生物或可药用盐也包括在本发明的范围内。例如，在适当的氧化剂(例如过氧化物，例如间-氯-过氧苯甲酸或过氧化氢)存在下，含氮杂环(例如杂芳基)的氮环原子可以形成N-氧化物。
如果没有明确说明，当提及式I化合物时，也旨在包括该化合物的一种或多种N-氧化物。
术语“其N-氧化物、其溶剂合物和/或其可药用盐”特别是指式I化合物可以如所述那样存在或以与其N-氧化物的混合物的形式或者作为基本纯的N-氧化物、作为所述化合物或N-氧化物的溶剂合物或作为式I化合物的盐或其N-氧化物或者作为所述盐和/或N-氧化物的溶剂合物存在，以基本纯的形式的上述形式中的每一种存在或作为其与一种或多种其它形式的混合物存在。
式I化合物也可以通过附加适当的官能团被修饰，从而提高生物学选择性。此类修饰在本领域中是已知的，包括那些能够增加给定生物学系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统、睾丸)通透性的修饰、增加生物利用度的修饰、增加溶解度以有助于胃肠外给药(例如注射、输液)的修饰、改变代谢和/或改变分泌速率的修饰。此类修饰的实例包括但不限于酯化(例如采用聚乙二醇类的酯化)、采用新戊酰基氧基或脂肪酸取代基的衍生化、转化为氨基甲酸酯、芳族环和芳族环中杂原子的羟基化。当提及式I化合物、其N-氧化物、溶剂合物和/或(特别是可药用)盐时，它包含此类修饰的结构式，尽管优选所提到的式I分子、其N-氧化物、溶剂合物和/或(特别是可药用)盐。
由于新的式I化合物的游离形式与其盐形式(包括可用作中间体的那些盐，例如用于新化合物的纯化或鉴定的)之间的紧密联系，如果适当和便利的话，上下文中任何对式I化合物的称谓均应理解为还包括一种或多种盐以及一种或多种溶剂合物如水合物。
溶剂合物意指(至少部分)结晶的式I化合物或其盐，它们以有溶剂分子包括在晶体结构中的结晶形式存在-此处术语溶剂合物包括水合物(包含水分子的晶体)和/或与一种或多种其它溶剂形成的任何其它(优选可药用的)溶剂合物。
盐可以由具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸形成，例如形成酸加成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如是氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如是羧酸类、膦酸类、磺酸类或氨基磺酸类，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
为了分离或纯化目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，只能使用可药用盐或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用)，因此，它们是优选的。
优选的是式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用)盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被一个或多个、特别是1或2或3个、更优选2个选自下列的基团取代：未取代或取代的烷基，例如未取代的或被羟基取代的C1-C7-烷基，或氰基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；烷基氧基，特别是C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基；氨基；单-或二取代的氨基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基，特别是N-甲基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲酰基；单-或二取代的氨基甲酰基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基甲酰基；吡咯烷-2-羰基-氨基；杂环基羰基(其中杂环基通过环氮结合至羰基)，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基；C1-C7-烷烃磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；C3-C8-环烷基-氨磺酰基；氮杂环丁烷-氨磺酰基；羟基-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；通过环碳原子或优选环氮原子键合的未取代或取代的杂环基，特别是1，2，4-三唑-1-基、氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、3-(卤代苯基)-吡唑-1-基例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、吗啉代、吡啶基(其是未取代的或被氰基、C1-C7-烷基或氨基取代的)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基、苯并噻唑基、氨基-取代的苯并噻唑基、吡咯并-嘧啶基特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-基、和1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立选自C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基，和/或还选自未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的杂环基，特别是选自苯基(其是未取代的或被一个或多个例如至多2个独立选自卤素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烃磺酰基的基团取代的)、四唑-5-基、吲哚基、吲唑基、C1-C7-烷基-吲唑基、吡咯并-吡啶基和氮杂环丁烷-2-酮；且
R2是苯基，其被1-3个、优选1或2个取代基取代(特别是在间位和/或对位)，所述取代基选自：卤素特别是氟、C1-C7-烷氧基(极优选的)特别是甲氧基、羟基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基和C3-C8-环烷基-磺酰基；
优选前提是，苯基R2在间位被C1-C7-烷氧基特别是甲氧基取代，并且在对位被下列基团取代：C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基或C3-C8-环烷基-磺酰基；
其中在一个更优选实施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
更优选的是如下的式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用)盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被一个或多个、特别是1或2或3个、更优选1或2个基团取代(优选在苯基的3-(间)和/或4-(对)位)，所述基团选自：羟基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素；C1-C7-烷氧基；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基甲酰基；吡咯烷-2-羰基-氨基；哌啶子基羰基；吗啉代-羰基；硫代吗啉代-羰基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基；C1-C7-烷烃磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；C3-C8-环烷基-氨磺酰基；氮杂环丁烷-氨磺酰基；羟基-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；1，2，4-三唑-1-基；氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基；吡唑-1-基；3-三氟甲基-吡唑-1-基；3-(卤代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基；吡咯烷-1-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；2-氧代哌啶-1-基；吗啉代；吡啶-(2-、3-或4-)基，其是未取代的或被氰基、C1-C7-烷基或氨基取代的；嘧啶-(2-、4-或5-)基；吡嗪基；苯并咪唑基；C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基；苯并噻唑基；氨基-取代的苯并噻唑基；吡咯并-嘧啶基，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-基；C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基；和1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立选自C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基，或还选自苯基(其是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烃磺酰基的基团取代)、四唑-5-基、吲哚基、吲唑基、C1-C7-烷基-吲唑基、吡咯并-吡啶基和氮杂环丁烷-2-酮；且
R2是苯基，其是被1-3个、优选1或2个取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C7-烷氧基、羟基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基和C3-C8-环烷基-磺酰基；
优选前提是，苯基R2在间位被C1-C7-烷氧基特别是甲氧基取代，并且在对位被下列基团取代：C1-C7-烷氧基、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基或C3-C8-环烷基-磺酰基；
其中在一个优选实施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
甚至更优选的是如下的式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐，其中
R1是苯基；(特别是3-或4-)卤代苯基；(特别是3-或4-)C1-C7-烷氧基苯基；卤代-和C1-C7-烷氧基-取代的苯基，特别是3-卤代-4-C1-C7-烷氧基苯基或4-卤代-3-C1-C7-烷氧基苯基；卤代-、C1-C7-烷氧基-和C1-C7-烷基-取代的苯基，例如2-卤代-4-C1C7-烷氧基-5-C1-C7-烷基-苯基；(特别是3-或4-)氨基苯基；吡咯烷-2-羰基氨基-苯基；(特别是3-或4-)单-或二-(C1-C7-烷基)苯基；(特别是3-或4-)C1-C7-烷烃磺酰基-苯基；氮杂环丁烷-1-磺酰基-苯基；(特别是3-或4-)氨磺酰基-苯基；(特别是3-或4-)N-单-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基-苯基；环丙基-氨磺酰基-苯基；2-羟基-乙基-氨磺酰基-苯基；(特别是3-或4-)氰基苯基；(特别是3-或4-)硝基苯基；(特别是4-)1，2，4-三唑-1-基-苯基；(特别是4-)吡唑-1-基-苯基；(特别是4-)(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基；(特别是4-)2-氧代-吡咯烷-1-基-苯基；(特别是4-)2-氧代哌啶-1-基-苯基；(特别是4-)吗啉代-苯基；(特别是3-或4-)哌嗪-1-基-苯基；(特别是3-或4-)4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-苯基；(特别是4-)吡啶-(2-、3-或4-)基-苯基；氰基-吡啶基-苯基；甲基-吡啶基-苯基；氨基-吡啶基-苯基；(特别是4-)嘧啶-(2-、4-或5-)基-苯基；吡嗪基-苯基；氮杂环丁烷-2-酮-苯基；或(特别是3-或4-)苯并咪唑-1-基-苯基；且
R2是4-甲烷-磺酰基苯基；4’-甲氧基-联苯基；4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基；3，4-二-C1-C7-烷氧基-苯基，特别是3，4-二甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基-苯基。
还优选如下的本发明实施方案，其涉及如下式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用)盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被一个或多个、特别是1或2或3个基团取代，所述基团选自：未取代或取代的烷基，例如未取代的或被羟基取代的C1-C7-烷基，或氰基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；烷基氧基，特别是C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基；氨基；单-或二取代的氨基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基，特别是N-甲基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲酰基；单-或二取代的氨基甲酰基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基甲酰基；杂环基羰基(＝杂环基-C(＝O)-)，其中杂环基通过环氮结合至羰基，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基；C1-C7-烷烃磺酰基，例如甲烷磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；通过环碳原子或优选环氮原子键合的未取代或取代的杂环基，特别是1，2，4-三唑-1-基、氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、3-(卤代苯基)-吡唑-1-基例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、吗啉代、吡啶-(2-、3-或4-)基、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑(特别是-1-)基、(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特别是-1-)基、吡咯并-嘧啶基特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮杂吲哚-1-基)、和1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基)，其是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C7-烷基(例如甲基，特别是在5-位)和卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基，特别是在3-位)，和/或还选自未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的杂环基，特别是选自苯基(其是未取代的或被一个或多个例如至多2个独立选自卤素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烃磺酰基的基团取代的)、四唑-5-基、吲哚-(例如5-)基、吲唑基例如吲唑-5-基、(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑-(例如5-)基和吡咯并-吡啶基例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基)；
R2是苯基，其被1-3个、优选1或2个取代基取代(特别是在间位和/或对位)，所述取代基选自：卤素，特别是氟；C1-C7-烷氧基(极优选的)，特别是甲氧基；羟基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或者2-或3-二甲基-或者2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如吗啉代-C1-C7-烷氧基；硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-环烷氧基；C1-C7-烷烃-磺酰基，例如甲烷-或乙烷磺酰基；和C3-C8-环烷基-磺酰基；
优选前提是，苯基R2在间位被C1-C7-烷氧基特别是甲氧基取代，并且在对位被下列基团取代：C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基；羟基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或者2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如吗啉代-C1-C7-烷氧基；硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-环烷氧基；C1-C7-烷烃-磺酰基，例如甲烷-或乙烷磺酰基；或C3-C8-环烷基-磺酰基；
其中在一个更优选的实施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
还优选以下的本发明实施方案，其涉及以下式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用)盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被一个或多个、特别是1或2或3个基团取代(优选在苯基的3-(间)位和/或4-(对)位)，所述基团选自：羟基-C1-C7-烷基，例如3-羟基丙基；氰基-C1-C7-烷基，例如氰基甲基；卤素，特别是氟、氯、溴或碘；C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基，特别是N-甲基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基甲酰基；哌啶子基羰基；吗啉代-羰基；硫代吗啉代-羰基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基；C1-C7-烷烃磺酰基，例如甲烷磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；1，2，4-三唑-1-基；氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基；吡唑-1-基；3-三氟甲基-吡唑-1-基；3-(卤代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基；吡咯烷-1-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；2-氧代哌啶-1-基；吗啉代；吡啶-(2-、3-或4-)基；嘧啶-(2-、4-或5-)基；苯并咪唑(特别是-1-)基；(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特别是-1-)基；吡咯并-嘧啶基，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基；C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基，例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮杂吲哚-1-基)；和1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮杂-3，4，5，6-四氢吲唑-1-基)，其是未取代或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立选自C1-C7-烷基(例如甲基，特别是在5-位)和卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基，特别是在3-位)，或还选自苯基(其是未取代或被一个或多个例如至多2个独立选自卤素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烃磺酰基的基团取代)、四唑-5-基、吲哚-(例如5-)基、吲唑基、(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑-(例如5-)基和吡咯并-吡啶基例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮杂-吲哚-1-基)；且
R2是苯基，其被1-3个、优选1或2个取代基取代(特别是在间位和/或对位)，所述取代基选自：卤素，特别是氟；C1-C7-烷氧基(极优选的)，特别是甲氧基；羟基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或者2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如吗啉代-C1-C7-烷氧基；硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-环烷氧基；C1-C7-烷烃-磺酰基，例如甲烷-或乙烷磺酰基；和C3-C8-环烷基-磺酰基；
优选前提是，苯基在间位被C1-C7-烷氧基特别是甲氧基取代，并且在对位被下列基团取代：C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基；羟基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或者2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如吗啉代-C1-C7-烷氧基；硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-环烷氧基；C1-C7-烷烃-磺酰基，例如甲烷-或乙烷磺酰基；或C3-C8-环烷基-磺酰基；
其中在一个优选实施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
还优选以下的本发明实施方案，其涉及以下式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用)盐，其中
R1是苯基；(特别是3-或4-)卤代苯基；(特别是3-或4-)C1-C7-烷氧基苯基；卤代-和C1-C7-烷氧基-取代的苯基，特别是3-卤代-4-C1-C7-烷氧基苯基或4-卤代-3-C1-C7-烷氧基苯基；卤代-、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷基-取代的苯基，例如2-卤代-4-C1C7-烷氧基-5-C1-C7-烷基-苯基；(特别是3-或4-)氨基苯基；(特别是3-或4-)单-或二-(C1-C7-烷基)苯基；(特别是3-或4-)C1-C7-烷烃磺酰基-苯基；(特别是3-或4-)氰基苯基；(特别是3-或4-)硝基苯基；(特别是4-)1，2，4-三唑-1-基-苯基；(特别是4-)吡唑-1-基-苯基；(特别是4-)(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基；(特别是4-)2-氧代-吡咯烷-1-基-苯基；(特别是4-)2-氧代哌啶-1-基-苯基；(特别是4-)吗啉代-苯基；(特别是3-或4-)哌嗪-1-基-苯基；(特别是3-或4-)4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-苯基；(特别是4-)吡啶-(2-、3-或4-)基-苯基；(特别是4-)嘧啶-(2-、4-或5-)基-苯基；或(特别是3-或4-)苯并咪唑-1-基-苯基，且
R2是3，4-二-C1-C7-烷氧基-苯基，特别是3，4-二甲氧基苯基。
还极优选权利要求书中所描述的本发明的实施方案，因此，将它们在此引入作为参考。
本发明特别涉及在下面实施例中给出名称的所述的式I化合物，各自优选如结构式所示的异构体或其可药用盐或其根据本发明的用途。
现在已经出人意料地发现，式I化合物具有有利的药理学性质，能够抑制脂质激酶如PI3-激酶和/或PI3-激酶相关性蛋白激家族(也称为PIKK，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成员例如DNA蛋白激酶的活性，可用于治疗依赖于所述激酶活性的疾病或病症。
磷脂酰肌醇-3’-OH激酶(PI3K)通路是中枢信号传导通路之一，它对多种细胞功能(包括细胞周期发展、增殖、运动性、代谢和存活)发挥其作用。受体酪氨酸激酶的激活可导致PI3K使得磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸酯磷酸化，产生膜键合的磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯。后者可通过磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯与激酶的血小板白细胞C激酶底物同系(PH)结构域结合而促进多种蛋白激酶从细胞质向质膜转移。作为PI3K的关键下游靶标的激酶包括磷酸肌醇-依赖性激酶1(PDK1)和AKT(也称为蛋白激酶B)。然后这类激酶的磷酸化可使多种其它通路激活或失活，包括介质如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、胱天蛋白酶-9等。PI3K通路的重要的负反馈机制是PTEN，它是催化磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯脱磷酸为磷酸化的磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸酯的磷酸酶。在超过60％的所有实体瘤中，PTEN突变为无活性的形式，使PI3K通路组成性激活。由于大部分癌症为实体瘤，所以此类观察提供了如下证据：PI3K本身或在PI3K通路中单独的下游激酶的靶向可以提供用来减轻或甚至消除多种癌症中的失控并因此恢复正常的细胞功能和行为的有希望的方法。但是，这并不排除PI3K活性调节剂(例如在本发明中的那些调节剂)的有益作用的其它机制。
考虑到其对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗由PI3激酶家族的一个或多个成员(尤其是PI3激酶)的激活(包括正常活性或尤其是活性过度)所介导的病症，例如增殖性疾病、炎性疾病或过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和/或与移植有关的病症。
本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。优选治疗温血动物，尤其是人。
优选用于治疗增殖性疾病的式(I)化合物及其在治疗增殖性疾病中的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或头颈肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路被异常激活的疾病。
本发明的化合物还可用于治疗炎性或阻塞性气道(呼吸道)疾病，从而例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病恶化。本发明适用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘，例如轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴幼儿(wheezyinfants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病症称作“喘鸣婴幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过诸如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善得以证实。这种功效可以通过对其它对症疗法的需求的减少进一步得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“晨降(morning dipping)”的个体中特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
式I化合物可用于本发明适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症，包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难，肺气肿以及因其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)导致的呼吸道高反应性加剧。
本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到其抗炎活性，尤其是与嗜酸性粒细胞活化的抑制相关的抗炎活性，本发明的化合物还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是嗜酸性粒细胞相关的呼吸道疾病(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸细胞过多(因为其影响呼吸道和/或肺)，以及例如由
Figure A20078003990500391
综合征引起或与之并发的呼吸道嗜酸细胞相关性疾病，嗜酸细胞性肺炎，寄生物(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸细胞增多症)，支气管肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)，嗜酸细胞性肉芽肿以及药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸细胞相关性疾病。
本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或皮肤过敏性病症。
本发明的化合物还可以用于治疗其它疾病或病症，例如具有炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病和病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；与自身免疫反应有关的或具有免疫成分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)；系统性红斑狼疮；多发性软骨炎；硬化病(sclerodoma)；韦格纳肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-琼(Steven-Johnson)综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克隆病)；内分泌性眼病；格雷夫斯病；结节病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(前和后眼色素层炎)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；银屑病性关节炎；肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病)。
另外，本发明提供了本文定义的化合物或其可药用盐或其水合物或溶剂合物在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病、阻塞性呼吸系统疾病或者通常伴随移植发生的疾病的药物中的用途。
本发明尤其涉及式I化合物(或含有式I化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文提到的疾病中的用途，其中所述疾病对PI3-激酶相关性蛋白激酶家族中的一种或多种激酶(最特别是PI3激酶(PI3K))的抑制有响应(以有益的方式，例如通过部分或完全消除一种或多种其症状直至完全治愈或缓解)，尤其是其中激酶显示出(在其它调节机制的情况下)不够高的活性，或更优选高于正常(例如组成性)活性。
无论术语“用途”或“使用”在何处被提到，均意欲包括用于预防和/或治疗温血动物尤其是人类疾病(优选一种或多种上下文提到的疾病)的式I化合物(也包括在上述和权利要求中化合物本身的保护中所排除的化合物)，包括将式I化合物以预防和/或治疗如上下文提到的疾病的有效量给于需要该治疗的人的使用方法或治疗方法，包括用于预防和治疗上下文提到的疾病的药物制剂的制备或制备方法，尤其包括将式I化合物(作为治疗活性成分)与至少一种可药用载体材料混合，包括使其容易用于该治疗(例如加入说明书插页(如包装说明书等)、配方、适宜的制剂、适于特殊用途、根据客户要求定制等)以及用于此类制剂的式I化合物的用途和/或上下文提到的所有的其它预防或治疗用途。所有这些方面均是本发明的实施方案。
作为PI3激酶抑制剂的式I化合物及其盐的效能可如下证明：
在半面积COSTAR(96孔板)中，以50μl/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶例如PI3激酶p110β引发反应。
每孔如下加入分析组分：
·第2-1列，每孔10μL受试化合物的5％DMSO溶液。
·在第1列的前4个孔和第12列的后4个孔中加入10μL 5％v/vDMSO来测定总活性。
·在第1列的后4个孔和第12列的前4个孔中加入10μM对照化合物来测定本底。
·每块板制备2ml“分析混合物”：
1.912ml HEPES分析缓冲液
8.33μL 3mM ATP储备液，每孔终浓度为5μM
1μL处于活性期的[33P]ATP，每孔为0.05μCi
30μL 1mg/mL PI储备液，每孔终浓度为6μg/mL
5μL 1M MgCl2储备液，每孔终浓度为1mM
·每孔加入20μL分析混合物。
·每块板制备2ml“酶混合物”(在2ml激酶缓冲液中含有x＊μL PI3激酶p110β)。在加入到分析板期间，将“酶混合物”置于冰上。
·每孔加入20μl“酶混合物”以开始反应。
·然后将板于室温温育90分钟。
·向每孔加入50μL WGA-SPA珠(小麦胚凝集素包被的亲近闪烁分析珠)混悬液终止反应。
·采用TopSeal-S(聚苯乙烯微量板的热密封剂，PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH，Rodgau，德国)密封分析板，于室温温育至少60分钟。
·然后采用Jouan台式离心机(Jouan Inc.，Nantes，法国)将分析板于1500rpm离心2分钟。
·采用Packard TopCount将分析板计数，每孔计数20秒。
＊酶体积将取决于所用批次的酶活性。
某些化合物显示出一定水平的针对不同的共生同源(paralogs)PI3Kα、β、γ和δ的选择性。
这些分析中的活性范围优选在150nM至约5μM之间。
DNA-PK生物化学分析的描述：
在纯化的酶制备物和细胞核提取物中采用获自Promega的可以对DNA-依赖性蛋白激酶活性进行定量的试剂盒V7870(Signa
Figure A20078003990500421
DNA-依赖性蛋白激酶系统，包含DNA-PK、生物素化肽底物和其它成分，Promega，Madison，Wisconsin，USA)进行分析。DNA-PK是一种核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对活性而言它需要双链DNA(dsDNA)。dsDNA与酶的结合导致活性酶的形成，并且还使得底物更接近于酶，从而有助于磷酸化反应的进行。
将DNA-PK×5反应缓冲液(250mM HEPES，500mM KCl，50mMMgCl2，1mM EGTA，0.5mM EDTA，5mM DTT，采用KOH使pH为7.5)在去离子水中以1/5稀释，加入BSA(储备液＝10mg/ml)至终浓度为0.1mg/ml 。
采用100μg/ml小牛胸腺DNA在对照缓冲液(10mM Tris-HCl(pH 7.4)，1mM EDTA(pH 8.0))中制备活化缓冲液。在每支试管中，反应混合物由如下物质组成：2.5μl活化或对照缓冲液、5μl×5反应缓冲液、2.5μl p53-衍生的生物素化肽底物(储备液＝4mM)、0.2μl BSA(储备液，10mg/ml)和5μl[γ-32P]ATP(5μl 0.5mM冷却的ATP+0.05μl Redivue [γ-32P]ATP＝Amersham  AA0068-250μCi，3000Ci/mmol，10μCi/μl(现在的GEGealthcare Biosciences AB)，Uppsala，瑞典)。
将DNA-PK酶(Promega V5811，浓度＝100U/μL)以1/10在×1反应缓冲液中稀释，在冰上放置备用。将10.8μl稀释的酶与1.2μl 100μM化合物(由在纯DMSO中的10mM储备液在水中以1/100稀释)一起于室温温育10分钟。在此期间，向在Perspex玻璃后的螺帽试管中加入15.2μl反应混合物。然后将9.8μl酶转移至含有反应混合物的试管中，于30℃孵育5分钟后，加入12.5μl终止缓冲液(7.5M盐酸胍)终止反应。
充分混合后，每管取10μl等分试样在
Figure A20078003990500431
生物素捕获膜(Promega，Madison，Wisconsin，USA)上点样，将其放置干燥数分钟。然后将膜充分洗涤以除去过量的游离[γ-32P]ATP和未生物素化的蛋白质：在200ml 2MNaCl中一次30秒；在200ml 2M NaCl中3次，每次2分钟；在2M NaCl的1％H3PO4溶液中4次，每次2分钟；在100ml去离子水中2次，每次30秒。然后将膜置于室温下风干30至60分钟。
采用镊子和剪刀将每一块膜剪成正方形，放入闪烁小瓶中，然后加入8ml闪烁液(Flo-Scint 6013547，获自Perkin-Elmer)。然后通过液体闪烁计数测定掺入到DNA-PK生物素化肽底物中的32P的量。在该实验系统中，式I化合物可显示出具有10nM至50μM(例如10nM至10μM)的IC50值。
本发明化合物在阻断PI3K/PKB通路的活化中的功效可以如下在细胞设置中进行证明：
通过Elisa检测U87MG细胞中磷酸-PKB的方案
使U87MG细胞(人成胶质细胞瘤，ATCC保藏号HTB-14)经胰蛋白酶消化，在CASY细胞计数器(
Figure A20078003990500441
系统，
Figure A20078003990500442
德国)中计数，用新鲜的完全DMEM高葡萄糖培养基稀释，每孔装载含有4×104个细胞的150μL细胞混悬液，将试验板温育18小时。平行地，将50μL包被抗体以在PBS/O中的所需浓度装载到ELISA板的各孔中，于室温将板保持2小时。该ELISA试验在用板密封剂(Costar-Corning，查询号：3095)密封的黑色平底96孔板(MicrotestTM，Falcon Becton-Dickinson，查询号：353941)中进行。将板中的培养基弃去，用含有0.1％DMSO或0.1％抑制剂(在10mM至0.156mM的DMSO中的滴度为(7))的完全DMEM高葡萄糖培养基替换。接触30分钟后，通过抽吸将培养基迅速移去，然后将板置于冰上，立即将细胞用70μL溶解缓冲液溶解。平行地，将用包被抗体(在PBS/O中以1/250稀释的抗-Akt1C-20(山羊)，Santa-Cruz-1618，Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，California，USA)制备的96孔板用含有0.05％吐温20和0.1％Top-
Figure A20078003990500443
(明胶的衍生物，可阻断表面上的非特异性结合部位；Sigma-Aldrich，Fluka，Buchs，瑞士，查询号：37766)的PBS/O洗涤3次(1分钟)，于室温下用含有3％Top的200μL PBS将剩余的蛋白结合部位阻断2小时以阻止非特异性相互作用。将孔内容物用获自已处理细胞的50μL样品替换，于4℃将板温育3小时。ELISA试验总是使用以下对照一式6份平行地进行：U87MG(未经处理的对照)或单独的溶解缓冲液(LB)。洗涤3×15分钟后，向所有的孔中加入50μL二级抗体(在3％Top Block中以1/250稀释的抗-S473P-PKB(兔)，细胞信号传导(Cell Signaling)-9271，Cell Signaling Technologies Inc.，Danvers，Massachusetts，USA)，于4℃孵育16小时。洗涤3次后，于室温下将板与三级且共轭的抗体(在3％TopBlock中以1/1000稀释的抗兔(HRP)Jackson Immuno Research111-035-144)温育2小时。最后，将免疫复合物用PBS/O/吐温20/top Block洗涤2次15秒，用200μl水洗涤1次，最后各试验孔中剩下200μl水，然后在暗处温育45分钟。然后用(Super
Figure A20078003990500445
ELISA皮克化学发光底物，Pierce，查询号：27070，Pierce Biotechnology，Inc.，Rockford，Illinois，USA)对板进行测定。加入100μL底物，将板振摇1分钟。立即在Top-Count NXT(Packard Bioscience)发光计上读取发光。使用该试验系统，可以发现作为实验化合物的式I化合物的IC50值在10μM至5nM(更优选5μM至10nM)的范围内。
还存在可证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的实验。
例如，皮下植入人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺裸(nu/nu)鼠可以用于测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。第0天，将动物经口服
Figure A20078003990500451
(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德国)进行麻醉，将大约25mg肿瘤碎片置于动物左胁皮肤下，用缝合夹闭合小的切开伤口。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分组，每组6-8只动物，开始治疗。治疗进行2-3周，按照所规定的剂量经口、静脉内或腹膜内给予在适宜介质中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低频率)。用卡尺测量肿瘤，每周测量两次，计算肿瘤的体积。
作为细胞系U87MG的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如：
·MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；还参见InVitro 14，911-15[1978])；
·MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-26；还参见OnVitro 12，331[1976])；
·MDA-MB 453乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB-131)；
·Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；还参见Cancer Res.38，1345-55[1978])；
·DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；还参见Cancer Res.37，4049-58[1978])，
·PC-3前列腺癌细胞系PC-3(特别优选的；ATCC No.CRL 1435；还参见Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M前列腺癌细胞系；
·A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；还参见Int.J.Cancer 17，62-70[1976])，
·NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178；还参见Science 246，491-4[1989])；
·胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
本发明的化合物显示出T细胞抑制活性。更具体而言，本发明化合物阻止T细胞在例如水性溶液中的活化和/或增殖，例如根据下述实验方法所证明的那样。根据标准方法进行双向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等，Immunological Methods(免疫学方法)，纽约，学术出版社，1979，227-39)。简言之，将获自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(在平底组织培养微量板的每孔中含有1.6×105个来自各株系的细胞，总共3.2×105)在RPMI培养基中培养，所述RPMI培养基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，Basel，瑞士)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)和系列稀释的化合物。每种受试化合物进行7个三倍稀释步骤，一式两份地进行。培养4天后，加入1μCi 3H-胸苷。另外培养5小时后收集细胞，根据标准方法测定所掺入的3H-胸苷。MLR的本底值(低对照)只是BALB/c细胞的增殖。从所有数值中减去低对照。没有任何样品的高对照作为100％增殖。计算样品的抑制百分数，测定50％抑制所需的浓度(IC50值)。在该分析中，本发明化合物的IC50值的范围优选为10nM至5μM，优选10nM至500nM。
式(I)化合物还可以有利地与其它抗增殖化合物组合使用。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，获自ConformaTherapeutics；替莫唑胺(
Figure A20078003990500471
)；驱动蛋白纺锤体蛋白(kinesinspindle protein)抑制剂，如获自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或获自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如获自Array PioPharma的ARRY142886、获自AstraZeneca的AZD6244、获自Pfizer的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病的化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖性抗体或其它化疗化合物。而且，可选地或另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法组合使用，所述其它肿瘤治疗方法包括手术、电离放射、光动力疗法、植入物如含有皮质类固醇或激素的植入物，或者它们可以用作放射致敏剂。同样，在抗炎和/或抗增殖性治疗中，也包括与抗炎药物的组合。组合还有可能是与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或者趋化因子受体拮抗剂的组合。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”指抑制雌激素生成(即将雄烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇)的化合物。该术语包括但不限于类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式(例如商标为AROMASIN)给药。福美坦可以例如以其市售形式(例如商标为LENTARON)给药。法倔唑可以例如以其市售形式(例如商标为AFEMA)给药。阿那曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为ARIMIDEX)给药。来曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为FEMARA或FEMAR)给药。氨鲁米特可以例如以其市售形式(例如商标为ORIMETEN)给药。包含为芳香酶抑制剂的化疗药物的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”指在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为NOLVADEX)给药。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为EVISTA)给药。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式(例如商标为FASLODEX)给药。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”指任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US 4,100,274，可以例如以其市售形式(例如商标为ZOLADEX)给药。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式(例如商标为CAMPTOSAR)给药。托泊替康可以例如以其市售形式(例如商标为HYCAMTIN)给药。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为ETOPOPHOS)给药。替尼泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为VM26-BRISTOL)给药。多柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)给药。表柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为FARMORUBICIN)给药。伊达比星可以例如以其市售形式(例如商标为ZAVEDOS)给药。米托蒽醌可以例如以其市售形式(例如商标为NOVANTRON)给药。
术语“微管活性化合物”指微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；长春花生物碱类，例如长春花碱(尤其是硫酸长春花碱)，长春花新碱(尤其硫酸长春花新碱)和长春瑞滨；淅皮海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱；和埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式(例如以TAXOL)给药。多西紫杉醇可以例如以其市售形式(例如商标为TAXOTERE)给药。硫酸长春花碱可以例如以其市售形式(例如商标为VINBLASTIN R.P.)给药。硫酸长春花新碱可以例如以其市售形式(例如商标为FARMISTIN)给药。淅皮海绵内酯可以例如如US5,010,099中所公开的那样获得。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为CYCLOSTIN)给药。异环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为HOLOXAN)给药。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指能够抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。还特别包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式(例如商标为XELODA)给药。吉西他滨可以例如以其市售形式(例如商标为GEMZAR)给药。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式(例如商标为CARBOPLAT)给药。奥沙利铂可以例如以其市售形式(例如商标为ELOXATIN)给药。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物”、“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物”或者“其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；或者靶向于IGF-I受体胞外域或其生长因子的抗体；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；如伊马替尼；
h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族成员)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；获自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；
j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin(酪氨酸磷酸化抑制剂)。Tyrphostin优选为低分子量(Mr＜1500)化合物或其可药用盐，特别是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物，更特别是选自下组的任何化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；TyrphostinAG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrph ostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为同二聚体或异二聚体)及它们的突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者能够与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是在下列文献中概括地和具体地公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983，特别是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理(例如与蛋白激酶或脂质激酶抑制作用无关的机理)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物包括例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的术语“双膦酸盐类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为DIDRONEL)给药。“氯膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONEFOS)给药。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为SKELID)给药。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为AREDIATM)给药。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为FOSAMAX)给药。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONDRANAT)给药。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ACTONEL)给药。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ZOMETA)给药。
术语“mTOR抑制剂”指抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(
Figure A20078003990500531
)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。
本文所用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括例如bengamide(比格麦德)或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(硼替佐米)(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(马他司他)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物，尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体通路而降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)——格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、艾比特思(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(
Figure A20078003990500541
)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物(例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412)组合给药。
术语“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C，它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物(如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))能够抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，尤其是乳酸盐。
本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂指靶向于、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230(pasireotide(帕瑞肽))。
肿瘤细胞破坏方法是指诸如电离放射等方法。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式进行的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology(放疗原理，癌症，肿瘤学原理与实践)，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”指调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，如FTY720。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合用于抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还特别包括WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公开的那些；如下述文献中所述的那些：Prewett等，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等，ToxicolPathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等，Cell，第79卷，第315-328页(1994)；内皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等，Cell，第88卷，第277-285页(1997)；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的“光动力疗法”指采用某些被称为光敏化合物的化学制品来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维速达尔(VISUDYNE)和卟吩姆钠的化合物进行的治疗。
本文所用的“抑制血管的类固醇类”指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物涉及诸如氟轻松和地塞米松的化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或未知作用机理的化合物。
本发明的化合物也可以作为辅助治疗化合物与其它药物(如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药)组合使用，特别是用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病，例如上文所述的那些，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需给药剂量或可能副作用的手段。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与其它药物混合，或者可以在其它药物给药前、给药同时或者给药后分别给药。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，其中所述的本发明的化合物和所述的药物可以包含在相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素类如布地奈德、丙酸倍氯米松(beclamethasone)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或下列文献中所述的类固醇类：WO 02/88167、WO 02/12266、WO02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592，非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如下列文献中所述的那些：WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及下列文献中所述的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；A2a激动剂，例如下列文献中所述的那些：EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083；A2b拮抗剂，例如WO02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，将该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐：以及WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)和WO04/033412的化合物。
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)、格隆溴铵，还有WO01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
适宜的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮
Figure A20078003990500582
斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所公开的那些。
本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗剂的组合，所述拮抗特别是CCR-5的拮抗剂，例如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂：US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
可以与式(I)化合物组合使用的上述化合物可以根据本领域现有技术(例如上文所引用的文献)中所描述的那样进行制备和给药。
“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合给药的成套药盒，其中式(I)化合物和组合药物可以在同一时间分别给药，或者在一定的时间间隔内分别给药，所述时间间隔尤其应当使得各组合药物显示出合作作用，例如协同作用。
本发明还提供了药物制剂，它包含本文所定义的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或此类化合物的可药用盐或其水合物或溶剂合物以及至少一种可药用载体。
式I化合物可以单独给药或与一种或多种其它治疗性化合物组合给药，可能的组合治疗采取固定组合产品的形式，或者采用本发明的化合物与一种或多种其它治疗性(包括预防性)化合物交替或相互独立给药的形式，或者固定组合产品与一种或多种其它治疗性化合物的组合给药。此外或另外地，式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入或这些方法的组合联合施用，特别用于肿瘤治疗。长期治疗同样是可能的，如同在如上所述的其它治疗方案中的辅助疗法。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或者甚至是化学预防性治疗，例如在处于危险中的患者中的治疗。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；所治疗病症的严重性；给药途径；患者的肝肾功能；以及所用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症恶化所需的药物的有效量。最佳精确获得能够产生功效的药物浓度范围要求基于药物至靶位的利用度的动力学的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和清除。
式I化合物或其可药用盐给药于温血动物(例如体重为约70kg的人)的剂量优选为每人每天约3mg至约5g，更优选约10mg至约1.5g，优选细分为1至3个单剂量，该剂量可以例如是相同大小的。通常，儿童剂量可以是成人剂量的一半。
本发明的化合物可通过任意常规途径给药，特别是经下列形式给药：胃肠道外，例如以可注射溶液或混悬剂形式；经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式；局部，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳剂形式或以鼻或栓剂形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部给药的另一种形式是给药于眼。包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及包含有效量(尤其是有效治疗上述疾病之一的量)的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体以及一种或多种可药用载体的药物组合物，所述载体适于局部、经肠如口服或直肠或者胃肠道外给药，并且可以是无机或有机的、固体或液体的。对于口服使用，可以使用特别是包含活性成分和稀释剂(如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油)和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊。片剂还可以包含粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话，还可以包含崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠)和/或泡腾混合物或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还有可能使用可经胃肠道外给药的组合物形式或者输注溶液形式的具有药理活性的本发明的化合物。该药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿性化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物(如果需要的话，可以包含其它具有药理活性的物质)可以根据已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥方法制备，它包含约1％至99％(重量)，尤其是约1％至约60％的活性成分。
另外，本发明提供了式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或此类化合物的可药用盐，它们用于人体或动物体的治疗方法，尤其是用于治疗本文提及的疾病，更尤其是用于需要此类治疗的患者中。
本发明还涉及式I化合物或其互变异构体或此类化合物的可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸道疾病或者通常伴随移植发生的疾病的药物中的用途。
此外，本发明涉及治疗对脂质激酶和/或PI3-激酶相关蛋白激酶(特别是PI3激酶和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶)活性的抑制有响应的增殖性疾病的方法，该方法包括以有效对抗所述疾病的量给予需要此类治疗的温血动物式I化合物或其可药用盐，其中基团和符号如上文所定义。
而且，本发明涉及用于治疗包括人在内的温血动物的实体瘤或液体瘤的药物组合物，它包含有效对抗肿瘤量的如上所述的式I化合物或该化合物的可药用盐以及药用载体。
制备方法：
本发明还涉及制备式I化合物、其N-氧化物、其溶剂合物和/或其盐的方法。
式I化合物可以根据原则上是本领域已知的方法或者根据与之类似的方法并采用其它离析物、中间体和/或终产物制备，特别是根据本发明通过如下新方法制备，该方法包括：
a)使式II化合物
Figure A20078003990500621
其中R2如式I化合物中所定义，并且X是卤素优选氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下与式III的硼酸或硼酸酯反应，
R1-D                (III)
其中R1如式I化合物中所定义且通过碳原子结合至D，并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为二烷氧基酯或为式A的基团，
Figure A20078003990500622
或
b)使式IV的硼酸或硼酸酯化合物，
Figure A20078003990500623
其中R2如式I化合物中所定义，且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为a)中所示的式A基团，
在交叉偶联条件下与式V化合物反应，
R1-X                (V)
其中R1如式I化合物中所定义，并且X是卤素特别是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，或
c)使式VI化合物
Figure A20078003990500624
其中R1如式I化合物中所定义，并且X是卤素特别是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下与式VII的硼酸或硼酸酯反应，
R2-D                (VII)
其中R2如式I化合物中所定义，且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为a)中所示的式A基团，或
d)使式VIII的哒嗪化合物
Figure A20078003990500631
其中R2如式I化合物中所定义，
与式IX的卤代酮反应，
Figure A20078003990500632
其中R1如式I化合物中所定义，且Y是卤素特别是氯或溴，
并且，如果需要的话，可以将根据上述反应a)至d)中的任一反应可获得的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可获得的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可获得的式I异构体中分离。
在所述方法的优选变通方法(variants)、可选择的反应和转化、原料和中间体的合成等的下面的更详细的描述中，在每种情况中如果没有特别说明，R1和R2具有式I化合物或具体提到的化合物中所述的含义，而D如式III化合物中所定义，X如式II化合物中所定义，Y如式IX化合物中所定义，Het如式X化合物中所定义，且Hyl如式XI化合物中定义。
在有用或需要时，反应可以在惰性气体例如氮气或氩气气氛下进行。
在变通方法a)、b)和c)中给出的反应分别优选在如下条件进行：在Suzuki反应条件下，优选在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)和任选的水的混合物中，在交叉偶联催化剂特别是贵金属催化剂(优选钯催化剂例如钯(II)络合物，例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))存在下，在碱例如碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠存在下，在80℃至130℃的优选温度下；或根据另一优选方法在如下条件进行：在环醚溶剂例如四氢呋喃中，在交叉偶联催化剂特别是贵金属催化剂(优选钯(0)络合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))或作为前体的二(亚苄基丙酮)钯存在下，在适当的配体例如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(P1)的存在下，以及在碱例如上面所述的碱或磷酸钾的存在下，并在80至150℃的优选温度下；当温度超过反应混合物的沸点时并且特别是当用微波辐射进行加热时(如优选实施方案那样)，如果需要的话在密封容器(例如密封反应器)中进行所述反应。当需要时，可以加入其它或另外的催化剂例如(PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)。
式VIII化合物和式IX化合物之间的反应(上述变通反应d))优选在适当溶剂例如醇如乙醇中、在升高的温度例如80-180℃优选100-170℃下、在不存在或存在(如果有用的话)叔氮碱例如三-(低级烷基)-胺如三乙胺的条件下进行。
保护基团
在原料中，例如在下面所述的任何一个或多个式II或III原料或其它原料、中间体和离析物中，如果一个或多个其它官能团(例如羧基、羟基、氨基或巯基)被保护或者需要保护(因为它们不应当参与反应或者干扰反应)，则它们是通常用于肽化合物、头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖的合成的此类基团。保护基是这样的基团：它们一旦被除去就不再存在于最终化合物中，在本文所用的意义上，作为取代基保留的基团不是保护基团，本文所用意义上的保护基团是在某一中间体阶段引入并被除去以获得最终化合物的基团。例如，叔丁氧基如果保留在式I化合物中则为取代基，而如果它被除去以获得最终的式I化合物，则其为保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中，可以保护有关官能团避免发生不希望的继发反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。保护基团的特征在于它们易于被释放出，即不发生不希望的继发反应，通常通过乙酰解、质子分解、溶剂解、还原、光解或者通过酶活性(例如在类似于生理学条件的条件下)可以除去，因而它们不存在于终产物中。专业人员知晓或能够容易地确立哪些保护基团适于上下文所提及的反应。
此类保护基团对此类官能团的保护、保护基团自身以及它们的除去反应在例如标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973；T.W.Greene，《有机合成中的保护基团》“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，Wiley，纽约1999；《肽》“Peptides”，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981；《有机化学方法》“Methoden der organischen Chemie”，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，《氨基酸、肽和蛋白质》“
Figure A20078003990500651
Peptide，Proteine”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basel 1982；和JochenLehmann，《碳水化合物化学：单糖和衍生物》“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974。
可选择的反应和转化
根据标准反应方法，式I化合物可以转化为不同的式I化合物。
例如，在其中R1是被卤素特别是氯或溴例如在对位取代的芳基例如苯基的式I化合物中，所述卤素可被未取代或取代的包含环氮且经环氮原子键合的不饱和杂环基置换，该置换是通过与式X化合物在Ullman型反应条件(例如如在实施例1中所提及的参考文献中那样)下反应实现的，
H-Het                (X)
其中Het是未取代或取代的、通过环氮原子与氢键合的不饱和杂环基基团，例如1，2，4-三唑、吡唑、苯并咪唑、3-三氟甲基-吡唑，
优选使相应的式I化合物与式X化合物在Cu2O、配体例如水杨醛腙、碱例如碳酸铯和溶剂例如乙腈存在下、在100-180℃如160-150℃的优选温度下、例如在微波炉中反应。这致使得到其中R1是被未取代或取代的包含环氮且经环氮原子键合的不饱和杂环基取代的芳基例如苯基的式I化合物。
或者，例如，在其中R1是被卤素特别是氯或溴例如在对位取代的芳基例如苯基的式I化合物中，所述卤素可以被未取代或取代的包含环氮原子的饱和杂环基置换，该置换是通过与式XI化合物例如在实施例14中提及的参考文献中所述的那些反应条件下反应实现的，
H-Hyl            (XI)
其中Hyl是未取代或取代的且通过环氮原子与氢键合的饱和杂环基基团，例如戊内酰胺、吗啉、2-吡咯烷酮或N-甲基哌嗪，
例如使式XI的杂环化合物与相应的式I化合物在CuI、碱例如碳酸甲和脯氨酸的存在下、在适当溶剂例如二甲基亚砜、优选在80-130℃下反应。
通过与叠氮盐例如叠氮化钠优选在铵盐例如氯化铵存在下在例如120-160℃下反应，可以将其中R1是被氰基取代的芳基例如苯基的式I化合物转化为其中所述氰基被1H-四唑-5-基基团代替的相应式I化合物。
可以将其中R1是被硝基取代的芳基例如苯基的式I化合物还原为其中所述硝基被氨基基团代替的相应式I化合物，例如通过如下条件的氢化还原：在氢化催化剂例如贵金属催化剂例如钯(其可以优选与载体例如炭结合)存在下，在适当溶剂例如醇例如甲醇中，优选在0-50℃例如在室温下。作为副产物，可能得到由醇产生的烷基化产物，例如在甲醇情况中，得到相应的式I的甲基氨基化合物，该化合物可以根据标准方法例如色谱法分离得到。
在其中R1是被氯、溴或碘取代的芳基例如苯基的式I化合物中，可以将所述氯、溴或碘转化为如上面式III化合物中所述的基团D，例如通过首先与正丁基锂反应(用Li替换氯、溴或碘)，并随后与相应的三烷氧基硼烷例如三异丙基硼烷反应；或通过使所述氯、溴或碘化合物在过渡金属催化剂(例如带有烷氧基二硼的PdCl(dppf))存在下反应等。或者，代替卤素的三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酰基氧基)取代基可以在相应的原料中如前述那样被取代。例如通过在无机酸例如盐酸存在下进行后处理可以获得游离的硼酸类(未酯化的)。
然后可以使如上所述的带有基团D的式I化合物与芳基或不饱和的杂环基化合物在上面对反应a)(例如交叉偶联，例如Suzuki偶联)所述的条件下反应，得到其中原来的氯、溴或碘被芳基或不饱和的杂环基取代基(它们各自可以如上所述那样被取代)代替的相应式I化合物。
咪唑并[1，2-b]哒嗪核或含氮杂环基取代基的氮环原子可以在适当氧化剂例如过氧化物例如间氯过氧苯甲酸或过氧化氢存在的情况下形成N-氧化物。
而且，在“如果需要的话”进行的任选的方法步骤中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以被保护，例如被一个或多个上文在“保护基团”中提及的保护基团所保护。然后根据其中所述的方法之一全部或部分地除去保护基团。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以根据本身已知的方法来制备。由此，式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂进行处理来获得。
盐通常可以转化为游离化合物，例如通过用适宜的碱性化合物(例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常是碳酸钾或氢氧化钠)进行处理。
结构异构体的混合物或者产物和副产物的混合物可以根据标准方法例如通过分配、色谱法等分离。
立体异构体的混合物(如非对映异构体的混合物)可根据本身已知的方式通过适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。该分离可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上进行。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离，例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐，或通过采用具有手性配体的色谱物质的色谱法(例如HPLC)进行分离。
应当强调，类似于本章节提及的转化反应的反应也可以在适当中间体的水平上发生(因而可用于制备相应的原料)。
原料：
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的原料以及本文(例如下面)提及的其它原料中间体或离析物可以根据本领域已知的方法或类似方法制备，这些原料是本领域已知的和/或商业可获得的，或者通过或类似于实施例中所述方法获得。新的原料(例如在实施例29中，步骤29.1的化合物3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪或其中溴被氯或碘或三氟甲磺酰基氧基代替的类似物)及其制备方法同样是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，使用此类原料并选择所选反应以使能够获得优选的化合物。
式II的原料在本领域中是已知的、可以得自商业或者可以根据本领域已知的方法或类似方法制备。
例如，式II化合物可以如下获得：使式XII化合物
Figure A20078003990500681
在卤化试剂例如N-碘代-、N-溴代-或N-氯代-琥珀酰亚胺(优选N-溴代琥珀酰亚胺)存在下、在适当溶剂例如烷基化的酰胺例如二甲基甲酰胺或卤化物(二氯甲烷、氯仿)等中、例如在-20至50℃下反应，得到其中X是卤素(优选溴)的相应式(II)化合物。
式XII化合物可以例如如下获得：使式VIII化合物与式XIII的卤化丙酮
Figure A20078003990500691
其中Hal是卤素，特别是氯，
在与上面对式VIII与式IX的卤代酮化合物的反应描述的那些条件(在变通方法d)中)类似的条件下反应。
式VIII化合物可以例如如下获得：使式XV的哒嗪化合物
Figure A20078003990500692
其中Hal是卤素特别是氯或溴，
与上面提及的式VII的硼酸或硼酸酯在与上面对式VI化合物和式VII化合物的反应(对于变通方法c))提及的那些类似的条件下反应。
式IV化合物例如可以由式II化合物通过将基团D用游离形式(可在酸例如盐酸存在下由酯化的形式获得)或酯化形式的基团-B(OH)2替换而获得，这例如是在与其中R1是被氯、溴或碘取代的芳基例如苯基的式I化合物的转化为其中所述氯、溴或碘被游离形式或优选酯化形式的基团-B(OH)2替换的相应化合物中提到的条件相类似的条件下进行的。
式VI化合物优选可以如下获得：使上述式XV化合物与变通方法d)中所述的式IX化合物在与上面对式VIII化合物和式IX化合物的反应(对变通方法d))提及的那些条件相类似的条件下反应。
式IX化合物可以例如如下制备：使式XVI化合物
Figure A20078003990500693
在卤化试剂例如无机酸卤化物例如磺酰基卤化物优选磺酰氯存在下、在适当溶剂例如二氯甲烷中、例如在-20至50℃下反应。
式XVI化合物可以例如如下获得：使式XVII化合物
R1-Br    (XVII)
与乙酸异戊酯在甲氧化三丁基锡、催化剂例如Pd2(dba)3和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯存在下、在适当溶剂例如甲苯中在升高的温度例如回流条件下反应。
或者，式XVI化合物可以如下获得：使式XVIII的醛
R1-CHO    (XVIII)
在硝基乙烷和醋酸铵存在下、在升高的温度例如60至130℃下反应，随后将得到的2-硝基丙烯基中间体在铁粉(加有或不加有FeCl3)和酸例如氯化氢或乙酸存在下、在含水溶剂中、例如在升高的温度例如50℃至反应混合物的回流温度下转化。
所有其余的原料例如式III、V、VII、X、XI、XIV、XV、XVII或XVIII的原料是已知的、能够根据已知方法制备的或商业可购得的；特别是，它们可以用实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。
实施例：
下列实施例用于举例说明本发明，而不限制其范围。
温度以摄氏度(℃)给出。当没有给出温度时，反应在室温下进行。溶剂或洗脱剂的比例以溶剂比率(v/v)给出。
缩写：
abs    绝对的
aq     含水的
Boc    叔丁氧基羰基
盐水   在RT的饱和氯化钠溶液
DMA    N，N-二甲基乙酰胺
DMF    N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
Emrys Optimizer EmrysTM Optimizer，来自Personal Chemistry，
                Biotage AB，Uppsala，Sweden的微波炉
eq.      当量
ether    乙醚
EtOH     乙醇
EtOAc    乙酸乙酯
DCM      二氯甲烷
h        小时
HPLC     高效液相色谱法
Hyflo    
Figure A20078003990500711
Super Cel是在过滤处理中使用的hyflo，可得
         自例如Fluka，Buchs，Switzerland
K3PO4    磷酸三钾
LC-MS    液相色谱-质谱联用
min      分钟
mL       毫升
MS-ES    电喷雾质谱法
MW       微波
NEt3     三乙胺
NMP      1-甲基-2-吡咯烷酮
P1       2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯
Pd(dba)2 二(亚苄基丙酮)钯
Pd2(dba)3三(亚苄基丙酮)二钯
Ph       苯基
rotavap  旋转蒸发仪
RT       室温
sat      饱和的
Sphos    2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯
TBME     丁基甲基醚
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱法
tR     保留时间
UV     紫外
实施例中提及的硼酸原料可以如下获得：
3，4-二甲氧基苯基硼酸(Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT，USA)
3-吡啶硼酸(＝吡啶-3-硼酸)(Flurochem Ltd.，Derbyshire，英国)
5-嘧啶基硼酸(＝嘧啶-5-基硼酸)(Flurochem Ltd.，Derbyshire，英国)
4-(氨基羰基)-苯基-硼酸、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸、4-(N，N-二甲基氨磺酰基苯基)硼酸和4-乙基磺酰基苯基)硼酸(Combi-Blocks Inc.，San Diego，California，USA)
实施例1：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
(关于亲核物质的一般Ullmann-型芳基化的参考文献，参见例如Chem.Eur.J.(2004)，10，5607)。在带有王冠盖(crown cap)和磁搅拌棒的微波用2ml小瓶中，将50mg(0.118mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪、12.2mg(0.177mmol)1，2，4-三唑、0.24mg Cu2O、3.2mg水杨醛腙和77.6mg(0.236mmol)Cs2CO3的2ml乙腈混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中、在160℃加热20h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，经hyflo过滤，并将溶剂蒸发。再加入二氯甲烷，并将有机相用水(2×)和盐水(2×)洗涤。用MgSO4干燥后，将反应混合物在减压下蒸发。将粗产物用色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2-EtOAc；梯度，100/0至20/80)，得到纯产物。LC-MS：tR＝1.63min；(M+1)＝143；MS-ES.：143(M+1).
原料如下制备：
步骤1.1：3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
应当注意，该化合物也是本发明的式I化合物。
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将270mg(1.17mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺和433mg(粗产物；约1.15mmol)1-(4-溴-苯基)-1-氯-丙-2-酮的2ml乙醇混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中、在170℃加热2h。向反应混合物中，加入NaHCO3饱和溶液，此后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，并将残留物用色谱法在硅胶上纯化(溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc 100∶0(开始)至80∶20(结束)。将得到的黄色固体混悬在乙醚中，过滤并在50℃干燥2h，得到标题化合物。LC-MS：tR＝1.86min；(M+1)＝425；HPLC：tR＝5.53min.(在色谱过程中同样分离得到少量(约3％)的异构体的2-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。LC-MS：tR＝1.86min；(M+1)＝425；HPLC：tR＝5.46min.)
步骤1.2：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺
在圆底烧瓶中，将500mg(3.86mmol)3-氨基-6-氯哒嗪、840mg(2.78mmol)3，4-二甲氧基苯基硼酸、97.5mg Pd-催化剂[PdCl2(PPh3)2]和5.8ml1M K2CO3水溶液在惰性条件下在10ml DMF中在105℃下加热20h。之后，加入NaHCO3饱和溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥，并蒸发溶剂。将残留物用色谱法在硅胶上纯化。将浅褐色固体进一步混悬在甲醇中，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物。MS-ES.：(M+1)＝232；(M-1)＝230；HPLC：tR＝2.76min.；LC-MS：tR＝1.41min；(M+1)＝232.
步骤1.3：1-(4-溴-苯基)-1-氯-丙-2-酮
该化合物用与文献中已知方法(参见J.Org.Chem.(2001)，66，3617)类似的方法制备。向3.5g(16.4mmol)4-溴苯基丙酮的10ml CH2Cl2溶液中，在0℃缓慢加入1.58ml(19.7mmol)磺酰氯的10ml CH2Cl2溶液。将反应混合物在该温度下搅拌过夜。为淬灭反应，加入水并分离两相。将水相用CH2Cl2洗涤两次，合并有机相，用盐水洗涤并干燥。蒸发溶剂后，标题化合物无需进一步纯化可直接使用。
HPLC；tR＝6.5min.
实施例2：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用20ml小瓶中，将250mg(0.866mmol)6-氯-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪、211mg(1.13mmol)3，4-二甲氧基苯硼酸、20mg(0.0346mmol)Pd(dba)2、551mg(2.6mmol)K3PO4和28mg(0.0693mmol)SPhos的10ml无水THF混合物在惰性条件下在微波炉(Emrys Optimizer)中在110℃加热1h。将反应混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，并蒸干。用硅胶色谱法采用CH2Cl2-EtOAc(100/0至50/50，梯度)作为溶剂系统进行纯化，得到标题化合物。MS-ES：(M+1)＝391；LC-MS：tR＝1.84min，(M+1)＝391.
原料如下制备：
步骤2.1.6-氯-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在带有王冠盖和磁搅拌棒的6ml微波小瓶中，将1.1g(8.49mmol)6-氯哒嗪-3-胺和2.38g(粗产物；约11.1mmol)1-氯-1-(4-硝基-苯基)-丙-2-酮的3.5ml乙醇混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中在170℃搅拌1h。之后，将反应物倒入饱和NaHCO3-溶液中，并用EtOAc萃取。合并有机相并用盐水洗涤，然后蒸发溶剂。将残留物用色谱法纯化(CH2Cl2-EtOAc：梯度，100∶0至80∶20。将产物混悬在甲醇中，过滤，并在高真空下干燥。MS-ES.：M+＝289.HPLC：tR＝5.2min.
步骤2.2：1-氯-1-(4-硝基-苯基)-丙-2-酮
类似于实施例1.3，标题化合物由1g(5.58mmol)4-硝基苯基丙酮和磺酰氯在CH2Cl2中在0℃获得。无需进一步纯化将粗产物直接用于下一步骤。
实施例3：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1，标题化合物由50mg(0.118mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(步骤1.1)、12.0mg(0.177mmol)吡唑、约1mg Cu2O、约4mg水杨醛腙(配体)和77.6mg(0.236mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中制备。在微波炉中的反应时间为在160℃反应6h。MS-ES：412.LC-MS：tR＝1.70min.
实施例4：3-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1，标题化合物由75mg(0.177mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(步骤1.1)、31.3mg(0.177mmol)苯并咪唑、约1.2mg Cu2O、约5mg水杨醛腙和116mg(0.0.354mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中制备。在微波炉中的反应时间为在160℃反应6h。MS-ES：(M+1)＝462；.LC-MS：tR＝1.65min.，(M+1)＝462.
实施例5：4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄腈
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用20ml小瓶中，将500mg(1.86mmol)4-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苄腈、779mg(4.28mmol，分两次加入)3，4-二甲氧基苯基硼酸、42.8mg Pd(dba)2、1.18g(5.58mmol)K3PO4和61.1mg SPhos的15ml无水THF混合物在微波炉(EmrysOptimizer)中在110℃(2h)、120℃(2h)、130℃(5h)加热，再加入1当量所述硼酸后，再在110℃加热2小时，总共加热11小时(用HPLC监控反应)。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水和水洗涤，然后干燥，并蒸发溶剂。将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc 100∶0至230∶70(梯度；首次色谱法)和CH2Cl2-MeOH 95∶5(第二次色谱法)。LC-MS：tR＝1.81min.，(M+1)＝371.
步骤5.1：4-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-苄腈
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用20ml小瓶中，将0.98g(7.56mmol)6-氯哒嗪-3-胺和1.9g(粗产物；约9.81mmol)4-(1-氯-2-氧代-丙基)-苄腈的5ml无水EtOH混合物在微波炉中在100℃(3h 15min)、120℃(2h)和140℃(6h)加热，总共加热7.5h。之后，将反应混合物倒入NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水和水洗涤。将粗产物用色谱法纯化(溶剂系统：CH2Cl2-EtOAC＝100/0至50/50；梯度).LC-MS：tR＝1.84min.，(M+1)＝269；HPLC：tR＝4.65min.
步骤5.2：4-(1-氯-2-氧代-丙基)-苄腈.
类似于实施例1.3，标题化合物由1.95g(12.2mmol)4-(2-氧代-丙基)-苄腈和1.13ml(14mmol)磺酰氯在9.7ml CH2Cl2中在0℃下搅拌3h制备。HPLC：tR＝5.35min.粗产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5.3：4-(2-氧代-丙基)-苄腈
(关于一般方法的文献参见Bull.Chem.Soc.Jpn.(1984)，57，242.)。在装配有回流冷凝器的圆底烧瓶中，将10g(52.2mmol)4-溴苄腈、9.02ml乙酸异丙烯酯、24ml甲氧化三丁基锡、502mg(0.548mmol)Pd2(dba)3和865mg(2.2mmol)P1的27.5ml甲苯混合物在回流温度下搅拌16h。将反应混合物倒入水中，并分离两相。将有机相用水洗涤，并用CH2Cl2萃取水相。将两份有机相合并，并蒸干。用硅胶色谱法纯化产物。溶剂系统：己烷-EtOAc 80∶20至50∶50。可以用反相色谱法从不纯的流份中分离出其它物质。得到标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS：tR＝1.70min.，(M+1)＝160；HPLC：tR＝4.4min.
实施例6：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将50mg(0.118mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪、21.7mg(0.177mmol)3-吡啶硼酸、2.71mg Pd(dba)2和75mg K3PO4、3.87mg
SPhos的2ml无水THF混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中在惰性气氛、110℃下搅拌2h。之后，将反应混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩至干。将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc 50∶50至100∶0。得到标题化合物，为黄色固体。MS-ES：(M+1)＝423；HPLC：tR＝3.4min.；LC-MS：tR＝1.65min.，(M+1)＝423.
实施例7：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪
(关于一般方法的文献参见J.Heteroc.Chem.(1999)，36，1129.)在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用3ml小瓶中，将50mg(0.135mmol)4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄腈、总共106mg(1.63mmol)叠氮化钠和总共88.5mg(1.65mmol)氯化铵的2ml DMF混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃加热8h。用HPLC监测反应进程，并每2小时再加入2当量叠氮化钠和氯化铵，直到氰基原料消耗完。将反应混合物减压浓缩，并混悬在2N HCl和CH2Cl2中。标题化合物以黄色粉末沉淀，将其过滤，用水洗涤，并在70℃、高真空下干燥。HPLC：tR＝2.89min；ES-MS：414(M+1)；LC-MS：tR＝1.33min，(M+1)＝414.
实施例8：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题反应以两份在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用2ml小瓶中进行；在括号中给出相对量。将112mg(50和62mg；0.48mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺、181mg(63和118mg；0.587mmol)1-氯-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-酮和109μl(38和71μl)NEt3的1.5ml(0.5和1ml)EtOH混合物在氩气(Ar)气氛下、在微波炉(Emrys Optimizer)中在170℃下反应30分钟。HPLC和TLC显示不再有原料。将反应混合物倒入CH2Cl2中，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。用硅胶色谱法进行纯化。溶剂系统：CH2Cl2-MeOH 100/0至0/100(梯度)。通过用乙醚从CH2Cl2中沉淀，将标题化合物进一步纯化。HPLC：tR＝4.06min.；ES-MS：424(M+1).
原料如下制备：
步骤8.1：4-甲烷磺酰基-苯甲醛
在氩气气氛下，将2.5g(17.4mmol)4-氯-苯甲醛和2.62g(21.8mmol)甲烷亚磺酸钠的25ml DMSO混合物在150℃加热18h。HPLC显示仅有少量原料。将反应混合物冷却至RT，并倒入冰水中。生成沉淀，并搅拌30min。过滤固体，用水洗涤，并在50℃、高真空下干燥20h。标题化合物无需进一步纯化直接用于下一步骤。HPLC：tR＝3.04min.；ES-MS：183(M-1).
步骤8.2：1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-酮
将4-甲烷磺酰基-苯甲醛(1.75g；9.02mmol)、硝基乙烷(5.24ml；72.2mmol)和醋酸铵(211mg；2.71mmol)在125℃加热5h。通过在旋转蒸发仪中蒸发，除去过量试剂，然后加入CH2Cl2，并将混合物用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，除去溶剂，然后将1-甲烷磺酰基-2-硝基-丙烯基)-苯中间体混悬在11ml水中。加入铁粉(1.98g；35.2mmol)和FeCl3·6H2O(48.8mg；0.18mmol)，将混合物加热至回流。在该温度下，历经1h缓慢加入5ml 2M HCl，并使反应在回流下再进行7h。向冷的反应混合物中，加入CH2Cl2并经hyflo过滤。分离有机相，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，得到标题化合物。HPLC：tR＝3.21min.；ES-MS：211(M-1).
步骤8.3：1-氯-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-酮
类似于实施例1.3，标题化合物由150mg(0.67mmol)1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-酮和66μl(0.8mmol)磺酰氯在3ml CH2Cl2中在0℃下搅拌22h制备。HPLC：tR＝4.42min.；ES-MS：245(M-1).粗产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例9：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将50mg(0.118mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪、21.9mg(0.177mmol)5-嘧啶基硼酸、2.71mg Pd(dba)2、75mg K3PO4和3.87mgSPhos的3ml无水THF混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中、在惰性气氛、110℃下搅拌2h。之后，反应未进行完，再加入碱(K2CO3；49.4mg)和另一催化剂(PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)，将混合物在110℃再加热20h。将混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取。将有机相用Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残留物用combi-flash色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc 100∶0至50∶50.得到标题化合物，为亮黄色固体。MS-ES.：(M+1)＝424；HPLC：tR＝4.134min.可以发现痕量脱溴的原料。
实施例10：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用20ml小瓶中，将0.6g((2.59mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺、2.46g 1-氯-1-(4-碘-苯基)-丙-2-酮(粗产物；约5.19mmol)和1.09ml(7.78mmol)Et3N的10ml乙醇混合物在微波炉(Emrys Optimizer)中在170℃加热30min。将反应混合物倒入NaHCO3饱和溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将产物通过combi-flash色谱法纯化。溶剂系统：梯度CH2Cl2/MeOH 100∶0至95∶5。收集含有标题化合物的流份并在减压下浓缩。将残留物混悬在乙醚中，过滤并在高真空下在50℃干燥1小时。得到浅褐色固体。MS：(M+1)＝472；HPLC：tR＝5.667min.
原料如下获得：
步骤10.1：1-氯-1-(4-碘-苯基)-丙-2-酮
标题化合物类似于步骤1.3中制备的氯-丙酮由2g(7.69mmol)1-(4-碘-苯基)-丙-2-酮、1.85ml(23.1mmol)磺酰氯和15ml CH2Cl2制备。产物无需纯化直接用于下一步骤。HPLC；tR＝6.78min.
步骤10.2：1-(4-碘-苯基)-丙-2-酮
在氩气气氛下，将3g(12.8mmol)4-碘苯甲醛(Pfaltz-Bauer)和302mg(3.88mmol)醋酸铵的7.51ml硝基乙烷混合物在125℃下搅拌15h。然后将反应混合物在减压条件下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2中，并将有机相用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂，并将残留物溶解在几ml冰醋酸中。在60℃将该溶液缓慢加至2.9g(51.7mmol)铁粉的8ml冰醋酸浆状物中。将反应物在100℃搅拌过夜。将冷的反应混合物倒入冰水中。将棕色混悬液经hyflo过滤，并将滤器上的残留物用足够的CH2Cl2洗涤。将滤过的相进行分离，将有机相连续用1M盐酸、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥后，蒸发溶剂，并将残留物用快速色谱法纯化。溶剂系统：己烷-乙酸乙酯＝90∶10.HPLC；tR＝6.14min.
实施例11：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物，类似于实施例8中所述的化合物，在微波(在170℃，30min)中由100mg(0.411mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺(制备参见步骤1.2)、167mg(0.616mmol)1-氯-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮和0.115ml(0.822mmol)Et3N在1.5ml乙醇中制备。用硅胶色谱法纯化粗产物。溶剂梯度：己烷-乙酸乙酯50∶50(开始)至100％乙酸乙酯(结束)。标题化合物以赭石状固体分离得到，将其混悬在乙酸乙酯(几ml)和己烷中，并搅拌同时用冰水冷却。将黄色固体过滤并干燥，得到纯的标题化合物。MS：(M+1)＝394；HPLC：tR＝4.92min.
原料如下制备：
步骤11.1：1-氯-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮
标题化合物，类似于步骤1.3中制备的氯-丙酮，由150mg(0.69mmol)1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮、0.068ml(0.83mmol)磺酰氯和3mlCH2Cl2制备。产物无需纯化直接用于下一步骤。
步骤11.2：1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮
部分A：
将2.5g(16.1mmol)3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(SynChem)和375mg(4.82mmol)醋酸铵的9.32ml硝基乙烷混合物在125℃加热24h。在旋转蒸发仪中蒸发，除去过量试剂，加入CH2Cl2，并将混合物用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，除去溶剂，然后将得到的硝基中间体混悬在18ml水中。加入铁粉(3.51g；62.6mmol)和FeCl3·6H2O(86.8mg；0.32mmol)，并将混合物加热至回流。在该温度下，历经1h缓慢加入8.83ml 1M HCl，将反应物在回流条件下再进行8h。向冷的反应混合物中，加入CH2Cl2，将混合物经hyflo过滤。分离有机相，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，获得的产物被鉴定为2-氟-1-甲氧基-4-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯中间体，显示没有发生还原MS：(M+1)＝212；HPLC：tR＝6.42min.
部分B：
将1g(4.5mmol)上面获得的未还原的物质溶解在7ml冰醋酸中，并在60℃，在1h内滴加加至2.52g铁粉的15ml冰醋酸混悬液中。此后，将反应混合物在100℃搅拌22h。将冷的反应混合物倒入冰水中，并搅拌15min。加入CH2Cl2和水，并将混合物经hyflo过滤。分离各相，将水相再次用CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用1M HCl(1×)、饱和碳酸氢钠(1×)、水(2×)和盐水(1×)洗涤。干燥并蒸发溶剂后，将粗产物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂：己烷-乙酸乙酯 90∶10.MS：(M+1)＝183；HPLC：tR＝4.93min.
实施例12a和12b：4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基胺12a和{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-甲基-胺12b
将200mg 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例2)的10ml甲醇溶液在Pd-10％C存在下、在RT氢化37h(氢气球)。将混合物经hyflo过滤并蒸发溶剂。将残留物用色谱法在硅胶-C18上纯化。溶剂梯度：乙腈-水。胺12a的分析数据：MS：(M+1)＝361；HPLC：tR＝3.22min.；甲基-胺12b的分析数据：MS：(M+1)＝375；HPLC：tR＝3.87min.得到的12a与12b的适当重量比是4∶3。
实施例13：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪
类似于实施例1，标题化合物由75mg(0.177mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见步骤1.1)、36mg(0.265mmol)3-(三氟甲基)-吡唑(Fluka，Buchs，Switzerland)、1.5mgCu2O、5.5mg水杨醛腙(Aldrich，Sigma-Aldrich，Buchs，Switzerland))和120mg(0.364mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中制备。在微波炉中的反应时间为4h：在160℃(1h)和150℃(3h)。MS-ES(M+1)：480.HPLC tR＝5.86min.
实施例14：1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-哌啶-2-酮
(关于一般方法参见J.Org.Chem.(2005)，70，5164.)。将50mg(0.106mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例10)、13.7mg(0.138mmol)戊内酰胺、2.02mg CuI、29.6mg(0.212mmol)K2CO3和3.05mg L-脯氨酸的2ml DMSO混合物在130℃搅拌24h。将冷却的混合物在水和CH2Cl2之间分配，并经hyflo过滤。分离各相，并将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干。将粗产物用combi-flash色谱法纯化。溶剂系统：己烷-乙酸乙酯100/0(开始)至0/100(结束)。将分离的固体混悬在乙醚中，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体。LC-MS：443(M+1)；tR＝1.43min.HPLC：tR＝4.2min.
实施例15：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物用类似于实施例14的方法由50mg 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例10)、19mg吗啉、2mg CuI、30mg K2CO3和3mg L-脯氨酸在2ml DMSO中制备。反应时间：在100℃，15h.MS：431(M+1).HPLC：tR＝4.59min.
实施例16：1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b ]哒嗪-3-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮
标题化合物用类似于实施例14的方法由50mg 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例10)、18mg 2-吡咯烷酮、2mg CuI、30mg K2CO3和3mg L-脯氨酸在2ml DMSO中制备。反应时间：在100℃，15h.MS：429(M+1).HPLC：tR＝4.31min.
实施例17：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物用类似于实施例14的方法由50mg 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例10)、0.024mlN-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，Schweiz)、2mg CuI、30mg K2CO3和3mg L-脯氨酸在2ml DMSO中制备。反应时间：在100℃，15h.MS：444(M+1).HPLC：tR＝3.27min.
下面实施例中描述的化合物可以用与文中所述方法类似的方法制备或如具体所述那样制备：
实施例18：
实施例19：
Figure A20078003990500842
实施例20：
Figure A20078003990500851
实施例21：
Figure A20078003990500852
实施例22：
Figure A20078003990500853
实施例23：
Figure A20078003990500861
实施例24：{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮.
类似于实施例27，标题化合物由80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例29)、58.9mg(0.248mmol)4-(吗啉代-4-羰基)苯基硼酸(来自Combi-Blocks)和0.41ml 1MK2CO3水溶液、11.9mg(0.0103mmol)四(三苯基膦)合钯在2ml DMA中制备。将小瓶在微波炉中在150℃加热20min(在100℃没有反应发生)。纯化后，获得黄色晶体。MS.：459(M+1).-HPLC.：tR＝3.878min.
实施例25：
Figure A20078003990500862
实施例26：4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
类似于实施例27，标题化合物由80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例29)、71.8mg(0.31mmol)4-(N，N-二甲基氨磺酰基苯基)硼酸(得自Combi-Blocks)、0.52ml 1MK2CO3水溶液、11.9mg(0.0103mmol)四(三苯基膦)合钯在2ml DMA中制备。将小瓶在微波炉中在100℃加热40min。纯化后，得到黄色晶体。MS.：453(M+1).-HPLC.：tR＝4.691min.
实施例27：4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用3ml小瓶中，将80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例29)、41.3mg(0.248mmol)4-(氨基羰基苯基)硼酸(来自Combi-Blocks)、0.52ml1M K2CO3水溶液和2ml DMA(二甲基甲酰胺)的混合物用氩气脱气5min。之后，加入11.9mg(0.0103mmol)四(三苯基膦)合钯，并将小瓶在微波炉中在150℃加热55min(在100℃没有反应发生)。之后，用HPLC不再能检测到原料。将反应混合物蒸发至干，将残留物溶解在EtOAc和水中。分离各相，将水用EtOAc再萃取两次。用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂。用色谱法纯化粗物质(CombiFlash；溶剂系统：从100％CH2Cl2/MeOH 98∶2至100％CH2Cl2/MeOH 95∶5)。将纯的化合物混悬在EtOAc中，加入己烷，在约5℃放置1h后，将混悬液过滤，用己烷洗涤并干燥，得到标题化合物。MS.：389(M+1).-HPLC.：tR＝3.461min.
实施例28：
Figure A20078003990500871
实施例29：
通过用式R1-B(OH)2的硼酸取代3-溴基团，下列原料可以用于合成式I化合物：
步骤29.1：3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
向冰冷的300mg(1.06mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的3ml DMF溶液中，加入178mg(1.02mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。在0-5℃持续搅拌2h，然后在RT再搅拌1h。之后，将反应混合物蒸干，将残留物溶解在乙酸乙酯中，并将有机相用水(2×)和盐水(1x)洗涤。用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂。标题化合物从乙酸乙酯-己烷混合物中结晶。MS-ES.：348/350.Rf(CH2Cl2-MeOH＝95∶5)＝0.56.
步骤29.2：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将500mg(2.05mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺、0.364ml(4.11mmol)氯丙酮(Fluka)和0.716ml Et3N的4ml乙醇混合物在微波(Emrys Optimizer)中在170℃加热30min。将反应混合物蒸干，并将残留物溶解在CH2Cl2中。将有机相用水(2×)和盐水(1x)洗涤。用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2(100％；开始)至CH2Cl2-MeOH98∶2(结束)。MS：(M+1)＝270；HPLC：tR＝3.37min.
实施例30：3-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪.
标题化合物，类似于实施例8中描述的化合物，由300mg(1.297mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基胺(参见步骤1.2)、1.6g(粗产物，约1.95mmol)、1-氯-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙-2-酮和0.602ml(4.324mmol)NEt3在3ml干燥EtOH中制备。将混合物在微波炉中在170℃加热30min。在后处理并纯化后，得到黄色固体。MS.：424(M+1).-HPLC.：tR＝5.477min.
原料如下获得：
步骤30.1：1-氯-2-氯甲基-5-甲氧基-4-甲基-苯
对于标题化合物的合成和步骤14.2.至步骤30.4.的化合物的合成参见Carvalho等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1984)，1913.
所述化合物按照上面文献中给出的方法由50g(319mmol)5-氯-2-甲基茴香醚(Apollo Chemicals Co.，Burlington，North Carolina，USA)、6.22g(44.7mmol)ZnCl2、0.466g NaCl、41.4ml甲醛(37％的水溶液)和HCl气体制备。形成的产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。HPLC.：tR＝5.252min.
步骤30.2.乙酸2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苄基酯
由62g(约287mmol)1-氯-2-氯甲基-5-甲氧基-4-甲基-苯(参见步骤30.1)、250g(3.02Mol)NaOAc在300ml DMF中反应，获得标题化合物，为油状物，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。HPLC.：tR＝6.779min.
步骤30.3：2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲醇
由70g(粗产物；约275mmol)乙酸2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苄基酯(参见步骤30.2)、29g(0.71mmol)NaOH片、70ml H2O和350ml MeOH进行反应，用4N HCl中和后，得到标题化合物。干燥后，得到为白色粉末的产物。HPLC.：tR＝5.255min.
步骤30.4：2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛
由58.5g(粗产物，约160mmol)(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲醇(参见步骤24.3)、139g(1.6Mol)活化的MnO2(Merck-Schuchard，Darmsatadt，Germany)在1L甲苯中反应，得到标题化合物。将分析样品用色谱法在硅胶上纯化(溶剂系统：己烷-EtOAc 100∶1至50∶50).MS.：185(M+1).-HPLC.：tR＝6.496min.
步骤30.5：1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙-2-酮
标题化合物以与步骤8.2中制备的化合物稍微不同的方法制备：将5g(13.5mmol)2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(参见步骤30.4.)和316mg(4.06mmol)NH4OAc的7.86ml硝基乙烷混合物在125℃加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2中，并用H2O萃取。将水相用CH2Cl2洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸干。向5-颈瓶中加入3.04g(54.2mmol)铁粉和8.5ml HOAc。将该烧瓶装配冷凝器，并将混合物在60℃搅拌形成灰色浆状物。向该浆状物中缓慢加入上述中间体在冰醋酸中的混悬液，然后在105℃搅拌过夜。使反应物冷却，并倒入H2O中。将混悬液经hyflo过滤。分离各层，并将有机相用1N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。蒸发溶剂，将残留物用快速色谱法纯化(溶剂系统：己烷-EtOAc 100∶0至50∶50)。分离得到为油状物的产物。MS.：213(M+1).-HPLC.：tR＝6.29min.
步骤30.6：1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙-2-酮
标题化合物，类似于步骤8.3.中制备的化合物，由1.3g(3.97mmol)1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙-2-酮(参见步骤30.5.)和0.958ml SO2Cl2在10ml CH2Cl2中在0℃制备。产物无需进一步纯化即可在实施例30中使用。
实施例31：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪.
类似于实施例19，标题化合物由80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例14)、53.6mg(0.248mmol)(4-乙基磺酰基苯基)硼酸(来自Combi-Blocks)、0.52ml 1M K2CO3水溶液、11.9mg(0.0103mmol)四(三苯基膦)合钯在2ml DMA中制备。将小瓶在微波炉中在150℃加热40min(在100℃没有反应发生)。纯化后，得到黄色晶体。MS.：438(M+1).-HPLC.：tR＝4.359min.
实施例32：
Figure A20078003990500911
实施例33：
Figure A20078003990500912
实施例34：
Figure A20078003990500913
实施例35：3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用3ml小瓶中，将80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见步骤29.1)、72.5mg(0.31mmol)3-(N，N-二甲基氨磺酰基苯基)硼酸(Combi-Blocks)和0.52ml 1M K2CO3水溶液的2ml DMA混合物用氩气脱气5min。然后加入11.9mg四三苯基膦合钯，并将混合物在微波炉中在150℃加热40min。将反应溶液倒入CH2Cl2中，并将有机相用水和盐水洗涤。分离各相，将有机相干燥(Na2SO4)并蒸干。将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：A＝EtOAc；B＝EtOAc-MeOH＝98∶2.从100％A开始，然后在30min内至100％B。分离得到标题化合物，为亮黄色固体。MS.：453.1(M+1).-HPLC.：tR＝4.635min.
下表中的化合物用类似于实施例35的方法制备：
Figure A20078003990500921
Figure A20078003990500931
Figure A20078003990500941
实施例50：5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-烟腈
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将142mg(0.301mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪、50mg 5-溴-3-氰基吡啶(Aldrich)、151mgK2CO3和12mg PdCl2(dppf)的3ml甲苯和2ml干燥EtOH混合物在微波炉中在110℃加热l h。将反应混合物倒入CH2Cl2中，用水和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后，将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：从CH2Cl2-EtOAc-MeOH＝100-0-0开始，至80-1.6-0.4结束。分离得到标题化合物，为黄色固体。LC-MS：448(M+1).-
HPLC.：tR＝4.867min.
步骤50.1：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪
制备该硼酸酯的方法可见于文献，例如WO2005123687。
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用20ml小瓶中，将3.5g(8.249mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见步骤1.1.)、3.8ml纯的三乙胺(triethyamin puriss)(Fluka)、2.8g联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(Aldrich)的20ml二氧六环溶液用氩气脱气。加入371mg PdCl2(PPh2)Fe.CH2Cl2和几滴离子液体(1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐；Fluka)，并将混合物在微波炉中在150℃搅拌4h(在130℃反应极慢)。将反应物倒入CH2Cl2中，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc＝100-0(开始)至70-30(结束)。分离得到标题化合物，为黄色固体。MS：472(M+1).-HPLC.：tR＝6.014min.
下表化合物用类似于实施例50的方法制备：
Figure A20078003990500961
实施例55：3-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
对于类似反应参见J.Org.Chem.(2005)，70，5164。
将100mg(0.212mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见实施例10)、0.04ml(1.74mmol)苯并噻唑(Aldrich)、6mg CuI(Fluka)、64mg K2CO3、6mg L-脯氨酸(Fluka)的5mlDMSO混合物在油浴中加热18h。将反应混合物倒入CH2Cl2中，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，将残留物经双重色谱法在硅胶和C18-硅胶上纯化，得到标题化合物，为黄色固体。MS：479(M+1)；HPLC.：tR＝6.154min
下表中的化合物用类似于实施例55的方法制备：
Figure A20078003990500981
实施例60：5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-吡啶-2-基胺
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将100mg(0.236mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见步骤1.1.)、70mg(0.305mmol)2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(Aldrich)、130mgK2CO3和10mg PdCl2(dppf)的3ml甲苯和2ml干燥EtOH混合物在微波炉中在10℃加热8h。将反应混合物倒入CH2Cl2中，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后，将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc-MeOH＝100-0-0(开始)至50-40-10(结束)。分离得到标题化合物，为黄色固体。MS：438(M+1)；HPLC.：tR＝3.498min.
实施例61：3，6-双-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
将50mg(0.203mmol)3-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(BKS422；制备参见步骤61.1)、92mg(0.446mmol)(4-甲基磺酰基)苯基硼酸(Combi-Blocks)、0.51ml 1M K2CO3水溶液、8mg Pd(PPh3)2Cl2的1.5mlDMF混合物在油浴中在105℃加热5h。将反应混合物倒入CH2Cl2中，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后，将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc＝100-0(开始)至0/100(结束)。分离得到标题化合物，为黄色固体。MS：442(M+1)；HPLC.：tR＝3.710min.
步骤61.1：3-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
将6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(NVP-BKS419；制备参见应用实例P2(Beispiele P2 Anmeldung)的步骤13.6.)(2.4g；14.3mmol)溶解在DMF(25mL)中，并冷却至0℃。在该温度下，加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.82g；15mmol)，将黄色溶液在0℃搅拌2h，然后在RT搅拌1h。将黄色溶液提取到EtOAc(200mL)中，并用水(2×100mL)洗涤，然后将水层用EtOAc(1×200mL)反萃。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，然后色谱分离(120g Redisep，ISCO Sg-100；用TBME洗脱)，得到为浅褐色晶体的标题化合物；mp.146-148℃；
MS：247.9(M+1)；HPLC.：tR＝5.81min.结构由x光分析确定。
实施例62：3，6-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
标题化合物，类似于实施例61中制备的化合物，由100mg(0.406mmol)3-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(步骤61.1)和400mg(1.754mmol)4’-甲氧基联苯-4-基硼酸(Combi-Blocks)制备。黄色固体。
MS：498(M+1)；HPLC.：tR＝6.989min.
实施例63：6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
将50mg(0.138mmol)3-溴-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见在应用实例P2(Beispiele Anmeldung P2)中的步骤13.1.)、40mg(0.194mmol)(4-甲基磺酰基)苯基硼酸(Combi-Blocks)、0.35ml 1M K2CO3水溶液和6mg Pd(PPh3)2Cl2的1.5ml DMF混合物在油浴中在105℃加热41/2h。将反应混合物倒入CH2Cl2中，将有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。将有机溶液浓缩，并用色谱法在硅胶上纯化残留物。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc＝100-0(开始)至30-70(结束)。分离得到标题化合物，为无色固体。LC-MS：438(M+1)；HPLC.：tR＝4.499min.
实施例64：4-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺
除了用微波炉作为热源外，标题化合物用与实施例63中制备的化合物类似的方法制备。无色固体。LC-MS：453(M+1)；HPLC.：tR＝4.531min.
实施例65：3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
将50mg(0.127mmol)3-溴-6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见步骤65.1)、36mg(0.18mmol)(4-甲基磺酰基)苯基硼酸(Combi-Blocks)、0.32ml1M K2CO3水溶液和5mg Pd(PPh3)2Cl2的1.5ml DMF混合物在油浴中在105℃加热21/2h。蒸发溶剂，将残留物溶解在CH2Cl2中，并将有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc＝100-0(开始)至0-100(结束)。分离得到标题化合物，为黄色固体。MS：470(M+1)；HPLC.：tR＝5.437min.
步骤65.1：3-溴-6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
将490mg(1.554mmol)6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见步骤65.2)溶解在50ml干燥DMF中。将溶液冷却至0-5℃，加入297mg(1.58mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。在0-5℃，继续搅拌2h，然后在RT再搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，加入CH2Cl2，并将有机相用水和盐水萃取。分离并干燥(Na2SO4)有机相后，蒸发溶剂，将残留物用色谱法纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc＝100-0(开始)至70-30(结束)。分离得到标题化合物，为黄色固体。MS：396(M+1)；HPLC.：tR＝6.988min.
步骤65.2.6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用20ml小瓶中，将300mg(1.79mmol)6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备参见应用实例P2(BeispieleP2-Anmeldung)中的步骤13.6.)、500mg(2.192mmol)4’-甲氧基联苯-4-基-硼酸(Combi-Blocks)、41mg Pd(dba)2、1.15g(5.418mmol)K3PO4和59mgSPhos的15ml干燥THF混合物在微波炉中在110℃加热30min。将反应混合物倒入CH2Cl2中并用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸干。将残留物用色谱法纯化。溶剂系统：CH2Cl2-EtOAc＝100-0(开始)至0-100(结束)。分离得到标题化合物，为黄色固体。MS：316(M+1)；HPLC.：tR＝5.124min.
实施例66：4-(6-(4′-甲氧基联苯-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基苯磺酰胺
标题化合物，类似于实施例65中制备的化合物，由50mg(0.127mmol)3-溴-6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(步骤65.1)和38mg(0.177mmol)甲基-4-二羟硼基苯磺酰胺(Combi-Blocks)制备。分离得到产物，为黄色固体。MS：485(M+1)；HPLC.：tR＝5.437min.
实施例67：4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺
标题化合物，类似于实施例65中制备的化合物并类似于步骤65.1.和步骤65.2.中制备的中间体，由各自的硼酸类制备。黄色固体。MS：457(M+1)；HPLC.：tR＝3.796min.
实施例68：3-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基胺
将115mg(0.193mmol)(3-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤68.1)溶解在2ml CH2Cl2中。在RT和氩气气氛下，加入0.5ml TFA-水9∶1。将反应混合物搅拌90min(用HPLC和MS监控)。将溶液用CH2Cl2稀释，并将有机相用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相后，蒸发溶剂，将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：CH2Cl2-MeOH-NH4OH 32％＝90∶10∶1.MS：467.1(M+1)；HPLC.：tR＝2.989min.
步骤68.1.(3-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在带有王冠盖和磁搅拌棒的微波用6ml小瓶中，将150mg(0.29mmol){3-[4-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(制备参见应用实例P2中的步骤25.2.)、71mg(0.348mmol)(4-甲基磺酰基苯基)硼酸(Combi-Blocks)、0.72ml 1M K2CO3水溶液和16.8mg四-三苯基膦合钯的4ml DMA混合物在微波炉中在150℃加热40min。将反应物在真空下蒸发，将残留物溶解在CH2Cl2中，并用水和盐水萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。将残留物用色谱法在硅胶上纯化。溶剂系统：EtOAc＝A；EtOAc-MeOH：98-2＝B；运行：100％A，20min；然后10min内至100％B，然后100％B，20min。分离得到标题化合物，为无色固体。MS：567.1(M+1)；HPLC.：tR＝5.077min.
下表中的化合物用与实施例68和步骤68.1中制备的化合物类似的方法制备：
Figure A20078003990501021
Figure A20078003990501031
实施例73：2-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基胺
标题化合物，类似于实施例68中制备的化合物，由112mg(0.178mmol)(2-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤73.1)和0.25ml TFA-水9∶1混合物制备。反应时间：5h，在RT。黄色固体。MS：467.1(M+1)；HPLC.：tR＝3.092min.
步骤73.1：(2-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物，类似于步骤68.1.中制备的化合物，由156mg(0.31mmol){2-[4-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(制备参见应用实例P2中的步骤24.2.)和102mg(0.466mmol)(4-乙基磺酰基苯基)硼酸(Combi-Blocks)制备。反应时间：40min，在150℃、微波炉中。黄色(Yelloy)晶体。MS：567.1(M+1)；HPLC.：tR＝5.062min.
下表中的化合物用与实施例73和步骤73.1中制备的化合物类似的方法制备：
Figure A20078003990501041
Figure A20078003990501051
实施例78：软胶囊
5000个软胶囊(每个胶囊包含作为活性成分的0.05g上述实施例中提及的式I化合物之一)如下制备：
组成
活性成分       250g
Lauroglycol    2L
制备方法：将粉末状的活性成分混悬在(丙二醇月桂酸酯，
Figure A20078003990501053
S.A.，Saint Priest，法国)中，并在湿粉碎机中磨碎，以产生约1至3μm的粒度。然后用胶囊填装机将0.419g混合物引入到软明胶胶囊中。

Claims (11)

1.式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐：
Figure A2007800399050002C1
其中
R1是未取代的或取代的芳基；且
R2是取代的苯基或取代的萘基。
2.根据权利要求1的式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被一个或多个、特别是1或2或3个、更优选2个选自下列的基团取代：未取代或取代的烷基，例如未取代的或被羟基取代的C1-C7-烷基，或氰基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；烷基氧基，特别是C1-C7-烷氧基，特别是甲氧基；氨基；单-或二取代的氨基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基，特别是N-甲基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲酰基；单-或二取代的氨基甲酰基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基甲酰基；吡咯烷-2-羰基-氨基；其中杂环基通过环氮结合至羰基的杂环基羰基，特别是哌啶子基羰基、吗啉代-羰基、硫代吗啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基；C1-C7-烷烃磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基，优选N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；C3-C8-环烷基-氨磺酰基；氮杂环丁烷-氨磺酰基；羟基-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；通过环碳原子或优选环氮原子键合的未取代或取代的杂环基，特别是1，2，4-三唑-1-基、氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、3-(卤代苯基)-吡唑-1-基例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、吗啉代、吡啶基，其是未取代的或被氰基、C1-C7-烷基或氨基取代的、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基、苯并噻唑基、氨基-取代的苯并噻唑基、吡咯并-嘧啶基特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-基和1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立选自C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基，和/或还选自未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的杂环基，特别是选自：苯基，其是未取代的或被一个或多个例如至多2个独立选自卤素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烃磺酰基的基团取代的、四唑-5-基、吲哚基、吲唑基、C1-C7-烷基-吲唑基、吡咯并-吡啶基和氮杂环丁烷-2-酮；且
R2是苯基，其被1-3个、优选1或2个取代基取代(特别是在间位和/或对位)，所述取代基选自：卤素特别是氟、C1-C7-烷氧基(极优选的)特别是甲氧基、羟基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基和C3-C8-环烷基-磺酰基；
优选前提是，苯基R2在间位被C1-C7-烷氧基特别是甲氧基取代，并且在对位被下列基团取代：C1-C7-烷氧基特别是甲氧基、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基或C3-C8-环烷基-磺酰基；
其中在一个更优选实施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
3.根据权利要求1的式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐，其中
R1是苯基，其是未取代的或被一个或多个、特别是1或2或3个、更优选1或2个基团取代(优选在苯基的3-(间)位和/或4-(对)位)，所述基团选自：羟基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；卤素；C1-C7-烷氧基；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-环烷基)-氨基甲酰基；吡咯烷-2-羰基-氨基；哌啶子基羰基；吗啉代-羰基；硫代吗啉代-羰基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基；C1-C7-烷烃磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；C3-C8-环烷基-氨磺酰基；氮杂环丁烷-氨磺酰基；羟基-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；1，2，4-三唑-1-基；氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基；吡唑-1-基；3-三氟甲基-吡唑-1-基；3-(卤代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基；吡咯烷-1-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；2-氧代哌啶-1-基；吗啉代；吡啶-(2-、3-或4-)基，其是未取代的或被氰基、C1-C7-烷基或氨基取代的；嘧啶-(2-、4-或5-)基；吡嗪基；苯并咪唑基；C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基；苯并噻唑基；氨基-取代的苯并噻唑基；吡咯并-嘧啶基，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶-基；C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基；和1H，4H，5H-三氢吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立选自C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基，或还选自：苯基，其是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烃磺酰基的基团取代的、四唑-5-基、吲哚基、吲唑基、C1-C7-烷基-吲唑基、吡咯并-吡啶基和氮杂环丁烷-2-酮；且
R2是苯基，其是被1-3个、优选1或2个取代基取代的，所述取代基选自卤素、C1-C7-烷氧基、羟基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基和C3-C8-环烷基-磺酰基；
优选前提是，苯基R2在间位被C1-C7-烷氧基特别是甲氧基取代，并且在对位被下列基团取代：C1-C7-烷氧基、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代吗啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、C1-C7-烷烃-磺酰基或C3-C8-环烷基-磺酰基；
其中在一个优选实施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
4.根据权利要求1的式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其(优选可药用的)盐，其中
R1是苯基；(特别是3-或4-)卤代苯基；(特别是3-或4-)C1-C7-烷氧基苯基；卤代-和C1-C7-烷氧基-取代的苯基，特别是3-卤代-4-C1-C7-烷氧基苯基或4-卤代-3-C1-C7-烷氧基苯基；卤代-、C1-C7-烷氧基-和C1-C7-烷基-取代的苯基，例如2-卤代-4-C1-C7-烷氧基-5-C1-C7-烷基-苯基；(特别是3-或4-)氨基苯基；吡咯烷-2-羰基氨基-苯基；(特别是3-或4-)单-或二-(C1-C7-烷基)苯基；(特别是3-或4-)C1-C7-烷烃磺酰基-苯基；氮杂环丁烷-1-磺酰基-苯基；(特别是3-或4-)氨磺酰基-苯基；(特别是3-或4-)N-单-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基-苯基；环丙基-氨磺酰基-苯基；2-羟基-乙基-氨磺酰基-苯基；(特别是3-或4-)氰基苯基；(特别是3-或4-)硝基苯基；(特别是4-)1，2，4-三唑-1-基-苯基；(特别是4-)吡唑-1-基-苯基；(特别是4-)(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基；(特别是4-)2-氧代-吡咯烷-1-基-苯基；(特别是4-)2-氧代哌啶-1-基-苯基；(特别是4-)吗啉代-苯基；(特别是3-或4-)哌嗪-1-基-苯基；(特别是3-或4-)4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-苯基；(特别是4-)吡啶-(2-、3-或4-)基-苯基；氰基-吡啶基-苯基；甲基-吡啶基-苯基；氨基-吡啶基-苯基；(特别是4-)嘧啶-(2-、4-或5-)基-苯基；吡嗪基-苯基；氮杂环丁烷-2-酮-苯基；或(特别是3-或4-)苯并咪唑-1-基-苯基；且
R2是4-甲烷-磺酰基苯基；4’-甲氧基-联苯基；4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基；3，4-二-C1-C7-烷氧基-苯基，特别是3，4-二甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基-苯基。
5.根据权利要求1的式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其可药用盐，所述化合物选自具有以下名称的化合物：
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b ]哒嗪；
3-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苄腈；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-咪唑并[1，2-b ]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基胺；
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-甲基-胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-哌啶-2-酮；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b ]哒嗪；
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
3-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b ]哒嗪；
3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯磺酰胺；
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-乙腈；
3-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并-[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-丙-1-醇；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-乙基-苯磺酰胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
N-环丙基-4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯磺酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N，N-二乙基-苯磺酰胺；
3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]-哒嗪；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]-哒嗪-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-烟腈；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-联苯-4-基}-乙腈；
5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-吡啶-2-甲腈；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑[1，2-b]哒嗪；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b ]哒嗪-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-2-酮；
(R)-吡咯烷-2-甲酸{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-酰胺；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺；
2-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-苯并噻唑-5-基胺；
5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；
3，6-双-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3，6-双-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-6-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-(6-(4′-甲氧基联苯-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
3-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基胺；
(3-{4-[3-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
4-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
3-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基胺；
(3-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
2-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基胺；
2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基胺；
(2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
4-{6-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(2-{4-[3-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
6.根据权利要求1的式I化合物或其N-氧化物、溶剂合物和/或其可药用盐，所述化合物选自具有下述结构式的化合物：
Figure A2007800399050011C1
Figure A2007800399050012C1
7.根据权利要求1-6中任意一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐，它们用于治疗包括预防性治疗温血动物特别是人类。
8.根据权利要求7的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐，其中它们用于对抗一种或多种疾病，所述疾病选自增殖性、炎性疾病、过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和通常伴随移植发生的疾病，特别是一种或多种对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的激酶的活性的抑制有响应的疾病，所述激酶特别是脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1。
9.药物制剂，该药物制剂包含根据权利要求1-8中任意一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
10.制备药物制剂的方法，该方法包括将根据权利要求1-8中任意一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐与至少一种可药用载体材料混合。
11.制备根据权利要求1-6中任意一项的化合物的方法，所述方法包括
a)使式II化合物
Figure A2007800399050014C1
其中R2如权利要求1的式I化合物中所定义，并且X是卤素优选氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下与式III的硼酸或硼酸酯反应，
R1-D    (III)
其中R1如权利要求1的式I化合物中所定义且通过碳原子结合至D，并且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为式A的基团，
Figure A2007800399050014C2
或
b)使式IV的硼酸或硼酸酯化合物
Figure A2007800399050014C3
其中R2如权利要求1的式I化合物中所定义，且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为a)中所示的式A基团，
在交叉偶联条件下与式V化合物反应，
R1-X    (V)
其中R1如权利要求1的式I化合物中所定义，并且X是卤素特别是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，
或
c)使式VI化合物
Figure A2007800399050015C1
其中R1如权利要求1的式I化合物中所定义，并且X是卤素特别是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，
在交叉偶联条件下与式VII的硼酸或硼酸酯反应，
R2-D    (VII)
其中R2如权利要求1的式I化合物中所定义，且D是游离形式或酯化形式的-B(OH2)，例如为a)中所示的式A基团，
或
d)使式VIII的哒嗪化合物
其中R2如权利要求1的式I化合物中所定义，
与式IX的卤代酮反应，
其中R1如权利要求1的式I化合物中所定义，且Y是卤素特别是氯或溴，
并且，当需要时，将根据上述反应a)至d)中的任一反应可获得的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可获得的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可获得的式I异构体中分离。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130984A (zh) * 2015-09-23 2015-12-09 前湾医药科技（深圳）有限公司 一种咪唑并吡啶类化合物与在制备pi3k抑制剂中的应用
US20160060501A1 (en) * 2009-12-24 2016-03-03 Schlumberger Technology Corporation Methods for Controlling Lost Circulation in A Subterranean Well and Materials Therefor
WO2016045591A1 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Hutchison Medipharma Limited Novel imidazopyridazine compounds and their use

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160060501A1 (en) * 2009-12-24 2016-03-03 Schlumberger Technology Corporation Methods for Controlling Lost Circulation in A Subterranean Well and Materials Therefor
WO2016045591A1 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Hutchison Medipharma Limited Novel imidazopyridazine compounds and their use
CN106715432A (zh) * 2014-09-24 2017-05-24 和记黄埔医药（上海）有限公司 新的咪唑并哒嗪类化合物及其用途
CN106715432B (zh) * 2014-09-24 2019-03-26 和记黄埔医药（上海）有限公司 新的咪唑并哒嗪类化合物及其用途
EA032643B1 (ru) * 2014-09-24 2019-06-28 Хатчисон Медифарма Лимитед Имидазопиридазиновые соединения в качестве ингибиторов pik
CN105130984A (zh) * 2015-09-23 2015-12-09 前湾医药科技（深圳）有限公司 一种咪唑并吡啶类化合物与在制备pi3k抑制剂中的应用
CN105130984B (zh) * 2015-09-23 2017-03-29 前湾医药科技（深圳）有限公司 一种咪唑并吡啶类化合物与在制备pi3k抑制剂中的应用

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