CN101519378B - 二芳基嘧啶胍及其制备方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有两个氮原子作为环杂原子，且其它苯环稠合的杂环化合物。本发明提供了一类符合通式1的二芳基嘧啶胍类化合物，其工艺包括：在溶剂中加入反应物异黄酮，再加入碱性催化剂和双胍类物质，反应物与双胍类物质进行化学反应，得到本发明化合物与未反应物的混合物，用重结晶或柱层析使其纯化，得到本发明的化合物纯品。又提供了一种治疗抗肿瘤疾病的药物和组合物，其中有治疗有效量的所合成的化合物和药学上可接受的载体；以及所合成的化合物在制备治疗抗肿瘤疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有两个氮原子作为仅有环杂原子，不与其它环稠合的杂环化合物。
背景技术
嘧啶胍类化合物是一类具有广泛生物活性的化合物。嘧啶衍生物在农药、医药及合成中间体中都有广泛的应用，嘧啶衍生物是核酸、生物酶的重要组成部分，具有抗肿瘤、抗癌、抗菌及消炎作用，还具有广谱的杀虫和除草作用。双胍类物质也是目前开发的热点，主要用于治疗糖尿病，高血压；在心血管疾病和动脉硬化方面也有一定应用。
天然异黄酮具有广谱的生物医药用途，如染料木素具有明显地抗肿瘤、降血脂、抗动脉粥样硬化及改善妇女更年期症状的作用；大豆苷元具有抗心率失常、抗缺氧缺血、解痉挛、雌性激素，抗衰老和抑制癌细胞生长作用，目前在临床上作为治疗心、脑血管疾病的药物应用，但它们的作用比较弱，药物发挥治疗作用需要较长时间。以天然异黄酮及其衍生物为先导化合物合成二芳基嘧啶胍类化合物，一方面保留了异黄酮化合物的部分结构，另一方面引入了嘧啶环和胍基，以增强和扩大它们的生物活性。
嘧啶衍生物的合成方法很多，经典的方法是利用α，β-不饱和酮、β-二酮、β-烷氧基酮、β-乙烯基酮、β-氰基酮以及它们的衍生物与脲、硫脲、胍及其衍生物在酸碱条件下反应生成。但嘧啶胍类化合物的合成方法很少，据文献报道，Tanaka等人在研究抗血小板凝聚的实验中，合成了化合物4，5-二(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基胍，是以N，N-二甲基-二甲氧基甲胺、氰基胍、二甲胺盐酸盐、芳基卞基酮为反应原料，通过多步骤合成，且产率很低(33.7％)(Tanaka，Akito；Motoyama，Yukio；Takasugi，Hisashi.1994，42(9)，1828-34.)。本发明以异黄酮类化合物为先导化合物，采用“一锅煮”的方法，可以简便、高效的合成二芳基嘧啶胍类化合物，预计可以使二芳基嘧啶胍类化合物获得广阔的市场前景。
本发明以天然异黄酮及其衍生物为先导化合物合成二芳基嘧啶胍类化合物具有以下优点：
1.合成的路线短(一步即可得到目标化合物)，收率高。
2.反应条件温和，易于操作。
3.原子利用率高，产品纯化后处理工艺简单。
4.反应过程中不使用对环境有害的催化剂，反应溶剂为常用可回收溶剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以异黄酮及其衍生物为先导化合物制备二芳基嘧啶胍类化合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供一类具有药用价值的新化合物：二芳基嘧啶胍类化合物。
本发明的进一步目的在于提供一种治疗抗肿瘤疾病的药物和组合物。
本发明的第四个目的在于提供一类二芳基嘧啶胍类化合物和组合物在制备治疗抗肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明所涉及的二芳基嘧啶胍类化合物化学结构通式为式1
式1
其中，取代基R1～R7为烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、卤素中的任意一种；推荐为氢，羟基，C1～C6的烷基，C1～C6的烷氧基，硝基，氨基，卤素包括氟、氯、溴；R8～R9为氢或烷基，推荐为氢或C1～C5的烷基。
当式1中各取代基为下表所示的原子或基团时，化合物1～化合物20的化学名称分别为：
| R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | 化合物的名称 | |
| 化合物1 | H | OCH(CH3)2 | H | H | H | H | H | H | H | 2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物2 | H | OH | H | H | H | OH | H | H | H | 2-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物3 | H | OCH3 | H | H | H | OCH3 | H | H | H | 2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物4 | H | OH | H | H | H | OCH3 | H | H | H | 2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物5 | H | OCH3 | OCH3 | OH | H | OCH3 | H | H | H | 2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，6-二羟基-3，4-二甲氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物6 | H | OCH3 | H | CH3 | H | H | H | H | H | 2(2-(5-苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物 | H | OH | H | H | H | H | H | H | H | 2-(2-(5-苯基)-4-(2，4-二羟基苯基) |
| 7 | 嘧啶基))胍 | |||||||||
| 化合物8 | H | OCH3 | H | H | H | OH | H | H | H | 2-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物9 | H | OCH3 | H | OCH3 | H | OCH3 | H | H | H | 2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物10 | Br | OCH(CH3)2 | H | H | H | H | H | H | H | 2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-3-溴4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物11 | H | OCH3 | H | H | H | OCH3 | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物12 | H | OCH2CH3 | H | H | H | OCH2CH3 | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-乙氧基苯基)-4(2-羟基-4-乙氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物13 | H | OH | H | H | H | OCH3 | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物14 | H | OCH3 | H | CH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物15 | H | OCH3 | H | OCH3 | H | OCH3 | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物16 | H | OH | H | H | H | H | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物17 | H | OH | H | H | H | OH | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物18 | H | OCH3 | H | H | H | H | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物19 | H | OCH(CH3)2 | H | H | H | H | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍 |
| 化合物20 | Br | OCH(CH3)2 | H | H | H | H | H | CH3 | CH3 | 1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2羟基-3-溴-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍 |
采用化学反应制备本发明的二芳基嘧啶胍类化合物的方法如下：
在反应釜中加入一种异黄酮化合物，搅拌下加入异黄酮化合物5-20倍重量的溶剂和2～10倍重量的碱性催化剂，再加入异黄酮化合物摩尔量1-5倍的双胍类化合物，使异黄酮化合物与双胍类化合物进行化学反应，用调温装置使反应液的温度为50～150℃，反应1～50小时，得到权利要求1中的二芳基嘧啶胍类化合物与未反应物的混合物；将反应后的混合液用酸调至中性，减压蒸干，得到粗品，粗品用重结晶或柱层析的方法使其纯化，得到二芳基嘧啶胍类化合物的纯品。
本发明二芳基嘧啶胍类化合物的制备方法中，所说的反应溶剂可以是乙醇、甲醇、95％乙醇、乙腈、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
本发明二芳基嘧啶胍类化合物的制备方法中，碱性催化剂可以是氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠，甲醇钠固体中的任意一种。
本发明二芳基嘧啶胍类化合物的制备方法中，重结晶纯化方法中使用的溶剂是：99％-50％甲醇水溶液(V∶V)、99％-50％乙醇水溶液(V∶V)、50％丙酮水溶液(V∶V)、甲醇和石油醚(V∶V＝1∶3)、甲醇和氯仿(V∶V＝1∶6)。
本发明二芳基嘧啶胍类化合物的制备方法中，柱层析纯化方法中使用的溶剂是：甲醇和氯仿(V∶V＝1∶10)、乙酸乙酯和石油醚(V∶V＝1∶1)。
本发明二芳基嘧啶胍类化合物的合成方法中，化学反应的最佳溶剂为无水乙醇，化学反应的最佳温度为80℃，化学反应的最佳时间分别为：化合物1和化合物19为16小时，化合物2和化合物17为48小时，化合物3和化合物11、化合物12为20小时，化合物4和化合物8、化合物13、化合物18为28小时，化合物5和化合物9、化合物15为24小时，化合物6和化合物14为18小时，化合物7和化合物16为36小时，化合物10和化合物20为26小时。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述二芳基嘧啶胍类化合物为活性成份，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗抗肿瘤疾病药物中的应用。
本发明有效成分二芳基嘧啶胍类化合物在制备治疗抗肿瘤疾病药物用常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药用制剂含作为活性成分的二芳基嘧啶胍类化合物，该活性成分在制剂中与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合。该药用制剂可以是固体形式如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂；也可以是液体形式如注射剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂等。
上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因和抗坏血酸等。
上述制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5～95％的活性成分。
本发明的活性成分二芳基嘧啶胍类化合物制成各种剂型的口服药物，成人口服，药物中二芳基嘧啶胍类化合物的含量应为每天150mg，一日三次，每次药物中二芳基嘧啶胍类化合物的含量为50mg，14天为一个疗程，治疗2～3个疗程。成人肌肉注射，药物中二芳基嘧啶胍类化合物含量应为每天80mg，一日两次，14天为一个疗程，治疗2个疗程；静脉点滴，成人用量，药物中二芳基嘧啶胍类化合物的含量应为每天80mg，一日一次，14天为一个疗程，治疗2个疗程。口服药物或注射药物，儿童用药酌情减量。
发明人从本发明的二芳基嘧啶胍类化合物中选取了化合物1，化合物2，化合物3，化合物9，化合物11，化合物12和化合物19委托试验单位进行了药效试验，试验结果表明受试化合物均具有良好的抗肿瘤的生物活性。本发明制备的二芳香基嘧啶胍类化合物是一类结构近似的化合物，它们都是在嘧啶环的4位和5位分别有一个芳基，嘧啶环的2位连接一个胍基。由此推测本发明的二芳基嘧啶胍类化合物均对肿瘤细胞有不同程度的抑制作用。若将它们用于临床试验，预期将会有较好的治疗效果。本发明的制备方法采用异黄酮化合物与双胍类物质直接反应法，具有工艺简便、所用的设备简单、产品的收率高和生产成本低等优点。
具体实施方式
下面结合光谱数据和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例中所用到的试剂均为化学纯。化合物结构确定所用的核磁共振仪为BrukerAM-300超导核磁共振仪，TMS作为内标；红外光谱采用Nicolet 170SX FT-IR红外光谱仪测定；熔点采用WRS-113数字熔点测定仪测定；元素分析采用Vario EL III元素分析仪测定。
实施例1
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮10倍重量的无水乙醇，再加入氢氧化钠和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钠的量是异黄酮化合物重量的6倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的4倍，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应16小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用60％乙醇水溶液(V∶V)重结晶，得到化合物1的纯品(产率85％)。
采用本实施例制备的化合物1，经测试，其理化性能如下：
白色粒状晶体，熔点为278.2-279.3℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)3358，3265，2977，1686，1632，1622，1605，1582，1537，1444，1418，1238，1179，981，836，769，708，696.
1H NMR(300MHz，DSMO-d6)，δ(ppm)：9.91(s，1H)，8.45-8.67(m，5H)，7.25-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，6.32-6.35(m，2H)，4.63(m，1H)，1.23(d，6H，J＝5.7Hz).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：8.61(s，1H)，7.19-7.29(m，5H)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，6.28-6.33(m，2H)，4.52(m，1H)，1.19(d，6H，J＝5.7Hz).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：163.4，159.8，158.6，156.2，155.1，154.9，135.8，131.8，129.5，128.45，128.40，127.6，116.1，106.6，102.8，69.4，21.7.
Anal.Calcd for C20H21N5O2：C，66.10；H，5.82；N，19.27.Found C，65.82；H，6.15；N，19.03.
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率70％)，化合物3(产率86％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率72％)，化合物6(产率82％)，化合物7(产率80％)，化合物8(产率78％)，化合物9(产率76％)，化合物10(产率76％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例1中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率90％)，化合物12(产率85％)，化合物13(产率78％)，化合物14(产率80％)，化合物15(产率74％)和化合物16(产率70％)，化合物17(产率68％)，化合物18(产率72％)，化合物19(产率88％)，化合物20(产率74％)。
采用本实施例制备的化合物2，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为282.3-283℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3444，3392，3111，2929，1693，1649，1606，1576，1415，1263，1216，976，848，765，716.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.39-9.90(br，3H)，8.56-9.12(br，4H)，8.45(s，1H)，6.99(d，2H，J＝7.1Hz)，6.80(d，1H，J＝7.9Hz)，6.71(d，2H，J＝7.2Hz)，6.28(s，1H)，6.08(d，1H，J＝7.7Hz).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：8.88(br，1H)，8.35(s，1H)，6.33-6.90(m，5H)，6.09(s，1H)，5.92(s，1H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：162.6，159.6，158.1，156.9，156.4，155.0，154.6，131.8，129.6，128.2，126.5，115.3，114.1，106.6，103.0.
Anal.Calcd for C17H15N5O3：C，60.53；H，4.48；N，20.76.Found C，60.22；H，4.71；N，20.92.
采用本实施例制备的化合物3，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为248.3-249.2℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3443，3391，3215，2922，1611，1595，1534，1535，1512，1436，1386，1238，1117，827，833，800，652，608.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.69(br，1H)，8.24(m，5H)，6.87-7.43(m，5H)，6.37(s，1H)，6.07-6.10(m，1H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.4，161.8，161.0，160.7，160.5，159.4，158.6，132.1，130.5，130.3，130.2，116.1，114.8，105.3，102.0，54.5.
Anal.Calcd for C19H19N5O3：C，62.46；H，5.24；N，19.17.Found C，62.70；H，5.03；N，19.34.
采用本实施例制备的化合物4，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为245.7-246.2℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3379，2921，1699，1614，1532，1417，1238，1176，1123，1029，829，735，645.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.22(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.2Hz)，6.96(d，2H，J＝8.0Hz)，6.78(d，1H，J＝8.7Hz)，6.21(s，1H)，5.91(d，1H，J＝8.7Hz)，3.78(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.5，161.8，160.3，159.6，158.6，158.5，158.4，131.6，130.1，130.0，121.0，114.3，111.0，105.9，103.4，55.1.
Anal.Calcd for C18H17N5O3：C，61.53；H，4.88；N，19.93.Found C，61.32；H，5.03；N，19.64.
采用本实施例制备的化合物5，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为246.2-247.1℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3395，3322，3154，2938，2848，1687，1614，1524，1422，1250，1189，1099，1013，841，760，608.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(PPm)：11.27(s，1H)，9.57(s，1H)，8.40-8.74(br，5H)，7.18(d，2H，J＝7.7Hz)，6.88(d，2H，J＝7.8Hz)，6.30(s，1H)，3.72-3.77(m，3H)，3.41-3.48(m，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.8，158.9，157.5，155.1，154.2，150.6，139.7，134.0，130.9，129.4，127.2，113.7，111.0，102.3，95.6，60.4，55.6，55.1.
Anal.Calcd for C20H21N5O5：C，58.39；H，5.14；N，17.02.Found C，58.12；H，5.41；N，16.79.
采用本实施例制备的化合物6，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为211-211.7℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3371，2929，2668，2603，1683，1610，1409，1148，1070，837，764，698，621.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.61(s，1H)，8.57-8.72(m，5H)，7.25-7.29(m，5H)，6.30(s，1H)，6.23(s，1H)，3.67(s，3H)，1.85(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：164.9，160.6，158.5，156.3，156.2，156.0，137.4，135.6，131.5，128.7，128.3，127.9，117.9，106.7，99.2，55.3，20.0.
Anal.Calcd for C19H19N5O2：C，65.32；H，5.48；N，20.04.Found C，65.56；H，5.62；N，19.77.
采用本实例制备的化合物7，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为211.4-211.7℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3404，3264，3143，2980，1689，1661，1612，1587，1529，1413，1213，1123，796，709，624，579.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.87(br，2H)，8.62(br，5H)，7.16-7.31(m，5H)，6.86(d，1H，J＝8.3Hz)，6.34(s，1H)，6.18(d，1H，J＝8.2Hz).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：163.9，160.6，159.1，157.1，156.1，155.7，136.7，132.3，129.5，128.9，128.8，127.9，115.1，107.4，103.5.
Anal.Calcd for C17H15N5O2：C，63.54；H，4.71；N，21.79.Found C，63.19；H，4.95；N，21.94.
采用本实施例制备的化合物8，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为213.3-213.9℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3334，3170，2925，1687，1618，1516，1422，1274，1209，841，804，698，645.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.38-10.07(br，2H)，8.44-8.59(br，5H)，6.91-7.04(m，3H)，6.73(d，2H，J＝7.8Hz)，6.43(s，1H)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，3.71(s，3H).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：8.56(s，1H)，6.96-7.00(m，3H)，6.68(d，2H，J＝7.4Hz)，6.34(s，2H)，3.66(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：163.5，161.8，158.7，156.9，156.6，155.3，155.1，132.1，130.2，129.8，126.8，116.8，115.9，106.1，101.8，55.5.
Anal.Calcd for C18H17N5O3：C，61.53；H，4.88；N，19.93.Found C，61.26；H，5.02；N，19.67.
采用本实施例制备的化合物9，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为234.2-235.1℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3318，2921，2835，1699，1626，1556，1417，1246，1152，1107，1037，825，747，702，653.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.60(br，6H)，7.12(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85(d，2H，J＝7.7Hz)，6.12(s，1H)，6.00(s，1H)，3.63-3.72(m，6H)，3.42(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.2，161.9，161.4，159.2，158.5，157.9，156.8，156.6，131.0，129.6，128.5，114.1，107.5，94.3，93.1，55.8，55.5，55.2.
Anal.Calcd for C20H21N5O4：C，60.75；H，5.35；N，17.71.Found C，60.45；H，5.70；N，17.92.
采用本实施例制备的化合物10，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为278.2-279.1℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3386，2959，2917，2925，1622，1574，1547，1511，1460，1419，1376，1288，1212，1127，1034，962，838，795，715.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.03-10.16(br，1H)，8.53-8.69(br，5H)，7.09-7.35(m，5H)，6.52-6.88(m，2H)，4.62(m，1H)，1.25(s，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：163.1，159.7，159.1，156.8，155.8，154.1，135.8，130.7，129.5，129.3，129.1，128.4，117.6，106.0，103.2，71.7，22.2.
Anal.Calcd for C20H20BrN5O2：C，54.31；H，4.56；N，15.83.Found C，54.02；H，4.33；N，16.05.
采用本实施例制备的化合物11，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为212.0-212.7℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)，v(cm-1)：3470，3148，3002，2937，2838，1550，1460，1431，1374，1278，1246，1222，1135，1032，963，835，798.
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.22(s，1H)，7.18-7.20(m，4H)，6.89-6.94(m，3H)，6.47(s，1H，J＝2.3Hz)，6.02(d，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.15(s，6H).
13C HMR(75MHz，CDCl3)，δ(ppm)：163.4，162.7，162.3，159.0，158.7，157.9，156.2.132.2，130.4，123.6，121.9，114.4，111.8，105.2，102.0，55.3，55.1，37.1.
Anal.Calcd for C21H23N5O3：C，64.11；H，5.89；N，17.80.Found C，64.45；H，5.61；N，18.03.
采用本实施例制备的化合物12，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为204.6-205.4℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)，v(cm-1)：3466，3136，2978，2928，2878，2361，1611，1550，1443，1374，1274，1229，1131，1112，1045，819，799，649，596，552.
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.15(s，1H)，6.84-7.20(m，7H)，6.39(s，1H)，5.93(s，1H)，4.00(s，2H)，3.92(s，2H)，3.07(s，6H)，1.31-1.38(m，6H).
13C NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：164.5，163.5，162.7，161.8，158.7，158.4，158.0，132.1，130.4，123.8，121.8，114.9，111.4，105.5，102.5，63.5，63.3，37.1，14.8，14.7.
Anal.Calcd for C23H27N5O3：C，65.54；H，6.46；N，16.62.Found C，65.23；H，6.71；N，16.89.
采用本实施例制备的化合物13，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为201.7-202.5℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3509，3403，2917，1610，1562，1389，1066，898，802，747，653，580.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：13.89(s，1H)，9.72(s，1H)，8.24(s，3H)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝8.7Hz)，6.20(s，1H)，5.94(d，1H，J＝8.6Hz)，3.77(s，3H)，3.04(s，6H).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：8.28(s，1H)，7.14(d，2H，J＝5.8Hz)，6.93(d，2H，J＝7.8Hz)，6.77-6.85(m，1H)，6.24(m，1H)，6.02(d，1H，J＝6.3Hz)，3.74-3.78(m，3H)，3.01-3.06(s，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：162.2，161.8，159.7，159.5，158.2，157.9，131.6，129.8，121.8，118.6，114.1，113.0，112.8，106.0，103.1，55.0，36.7.
Anal.Calcd for C20H21N5O3：C，63.31；H，5.58；N，18.46.Found C，63.06；H，5.80；N，18.71.
采用本实施例制备的化合物14，经测试，其理化性能如下：
淡黄色晶体，熔点为180.1-180.8℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3432，3142，2923，1615，1556，1407，1410，1330，1155，1030，823，760，697，672.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.31(br，1H)，8.30-8.47(br，3H)，7.19-7.21(m，5H)，6.19-6.22(m，2H)，3.66(s，3H)，3.04(s，6H)，1.81(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：163.9，162.8，160.0，157.9，157.8，156.0，137.8，137.2，128.5，128.4，127.3，119.7，106.4，99.1，55.2，37.6，20.0.
Anal.Calcd for C21H23N5O2：C，66.83；H，6.14；N，18.55.Found C，66.49；H，6.51；N，18.77.
采用本实施例制备的化合物15，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为197.8-198.4℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3228，3130，2936，2675，1621，1610，1430，1248，1155，1105，1061，831，664，556.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.23-9.56(br，3H)，8.67(s，1H)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.4Hz)，6.86(d，2H，J＝7.7Hz)，6.18(s，1H)，5.97-6.01(m，1H)，3.44-3.73(m，9H)，3.03-3.05(m，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.9，161.3，159.3，158.4，157.9，156.8，156.5，154.9，131.5，129.7，128.4，114.1，94.3，93.0，90.2，55.9，55.5，55.2，38.0.
Anal.Calcd for C22H25N5O4：C，62.40；H，5.95；N，16.54.Found C，62.66；H，6.21；N，16.28.
采用本实施例制备的化合物16，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为217.8-218.7℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3346，3163，2924，1585，1556，1405，1213，1127，1062，848，799，701，649，581.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.51(br，1H)，8.08(br，4H)，7.06-7.16(m，5H)，6.54(s，1H)，6.01(s，1H)，5.72(s，1H)，3.17(s，6H).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：8.38(s，1H)，7.15-7.30(m，5H)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，6.20(s，1H)，6.05(d，1H，J＝8.4Hz)，3.02(s，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：162.8，160.8，159.7，158.8，158.6，157.2，137.3，132.3，129.0，128.9，127.8，125.1，114.4，106.8，103.4，37.7.
Anal.Calcd for C19H19N5O2：C，65.32；H，5.48；N，20.04.Found C，65.01；H，5.73；N，20.29.
采用本实施例制备的化合物17，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为223.7-224.9℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3399，2921，2852，1622，1573，1507，1438，1393，1266，1131，976，849，776.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：12.13(s，1H)，9.46-9.72(br，2H)，7.72-8.23(br，2H)，6.71-6.99(m，6H)，5.98-6.21(m，2H)，3.15(s，6H).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：8.16(s，1H)，6.94(d，2H，J＝7.8Hz)，6.77(d，1H，J＝8.5Hz)，6.71(d，2H，J＝7.8Hz)，6.20(s，1H)，5.98(d，1H，J＝7.2Hz)，3.09(s，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6+D2O)，δ(ppm)：161.6，159.7，159.5，159.3，159.0，155.9，131.9，131.6，129.9，128.4，120.0，115.5，112.6，106.2，102.9，36.9.
Anal.Calcd for C19H19N5O3：C，62.46；H，5.24；N，19.17.Found C，62.14；H，5.58；N，18.90.
采用本实施例制备的化合物18，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为192.7-193.6℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3403，2959，2917，1582，1420，1378，1216，1126，1038，840，795，715.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.35(br，3H)，6.88-7.26(m，6H)，6.36(s，1H)，6.14(s，1H)，3.69(s，3H)，3.06(s，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.3，162.2，161.9，158.8，158.3，149.1，138.2，131.3，129.2，127.6，127.1，126.3，113.8，105.1，102.2，55.5，37.5.
Anal.Calcd for C20H21N5O2：C，66.10；H，5.82；N，19.27.Found C，66.35；H，5.61；N，19.45.
采用本实施例制备的化合物19，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为215.2-216℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)，v(cm-1)：3464，3208，2973，2587，2400，1770，1619，1195，1115，927，836，769，708，654.
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.25(s，1H)，7.30-7.41(m，5H)，6.84(d，1H，J＝9.0Hz)，6.47(d，1H，J＝1.4Hz)，5.97(d，1H，J1＝8.8Hz，J2＝1.5Hz)，4.53(m，1H)，3.17(s，6H)，1.32(d，6H，J＝6.0Hz).
13C HMR(75MHz，CDCl3)，δ(ppm)：163.5，162.7，162.3，160.9，158.6，158.0，138.4，132.2，129.3，128.9，127.3，122.0，111.1，106.3，103.5，69.6，37.0，22.0.
Anal.Calcd for C22H25N5O2：C，67.50；H，6.44；N，17.89.Found C，67.25；H，6.70；N，18.07.
采用本实施例制备的化合物20，经测试，其理化性能如下：
黄色晶体，熔点为217.4-218.5℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
IR(KBr)v(cm-1)：3424，2974，2920，1685，1610，1574，1422，1290，1217，1109，1036，789，758，698，662.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.35(br，3H)，6.51-7.72(m，7H)，4.63(s，1H)，3.06(s，6H)，1.26(s，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：163.1，159.7，156.8，155.9，155.7，154.1，130.7，129.5，129.3，129.1，128.9，128.3，117.6，106.0，103.2，71.6，36.4，22.2.
Anal.Calcd for C22H24BrN5O2：C，56.18；H，5.14；N，14.89.Found C，55.92；H，5.40；N，14.61.
实施例2
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮5倍重量的正丁醇，再加入氢氧化钠和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钠的量是异黄酮化合物重量的2倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的2倍，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应12小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用50％丙酮(V∶V)重结晶，得到化合物1的纯品(产率83％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例2中化合物2的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例2中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率60％)，化合物3(产率80％)，化合物4(产率72％)，化合物5(产率68％)，化合物6(产率78％)，化合物7(产率75％)，化合物8(产率72％)，化合物9(产率71％)，化合物10(产率70％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例2中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例2中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例2中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率82％)，化合物12(产率80％)，化合物13(产率73％)，化合物14(产率70％)，化合物15(产率68％)和化合物16(产率67％)，化合物17(产率60％)，化合物18(产率70％)，化合物19(产率80％)，化合物20(产率72％)。
实施例3
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮8倍重量的甲醇，再加入甲醇钠和缩二胍盐酸盐，所用甲醇钠的量是异黄酮化合物重量的4倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的4倍，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应32小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用石油醚和乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)柱层析纯化，得到化合物1的纯品(产率80％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例3中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例3中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率65％)，化合物3(产率82％)，化合物4(产率70％)，化合物5(产率68％)，化合物6(产率80％)，化合物7(产率74％)，化合物8(产率72％)，化合物9(产率73％)，化合物10(产率68％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例3中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例3中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例3中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率80％)，化合物12(产率78％)，化合物13(产率73％)，化合物14(产率75％)，化合物15(产率66％)和化合物16(产率65％)，化合物17(产率60％)，化合物18(产率74％)，化合物19(产率72％)，化合物20(产率66％)。
实施例4
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮20倍重量的无水乙醇，再加入氢氧化钾和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钾的量是异黄酮化合物重量的8倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的5倍，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应20小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用99％乙醇(V∶V)重结晶，得到化合物1的纯品(产率82％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例4中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例4中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率70％)，化合物3(产率80％)，化合物4(产率76％)，化合物5(产率70％)，化合物6(产率80％)，化合物7(产率75％)，化合物8(产率73％)，化合物9(产率72％)，化合物10(产率62％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例4中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例4中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例4中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率82％)，化合物12(产率80％)，化合物13(产率71％)，化合物14(产率74％)，化合物15(产率68％)和化合物16(产率66％)，化合物17(产率65％)，化合物18(产率70％)，化合物19(产率70％)，化合物20(产率63％)。
实施例5
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮10倍重量的甲醇，再加入氢氧化钠和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钠的量是异黄酮化合物重量的6倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的1倍，用调温装置使反应液的温度为65℃，反应28小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用甲醇和氯仿(V∶V＝1∶6)重结晶，得到化合物1的纯品(产率70％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例5中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例5中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率66％)，化合物3(产率72％)，化合物4(产率69％)，化合物5(产率62％)，化合物6(产率70％)，化合物7(产率65％)，化合物8(产率63％)，化合物9(产率62％)，化合物10(产率66％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例5中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例5中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例5中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率71％)，化合物12(产率72％)，化合物13(产率64％)，化合物14(产率61％)，化合物15(产率60％)和化合物16(产率58％)，化合物17(产率55％)，化合物18(产率61％)，化合物19(产率70％)，化合物20(产率68％)。
实施例6
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮5倍重量的甲醇，再加入甲醇钠和缩二胍盐酸盐，所用甲醇钠的量是异黄酮化合物重量的2倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的4倍，用调温装置使反应液的温度为50℃，反应36小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用50％甲醇(V∶V)重结晶，得到化合物1的纯品(产率76％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例6中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例6中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率70％)，化合物3(产率76％)，化合物4(产率72％)，化合物5(产率68％)，化合物6(产率74％)，化合物7(产率69％)，化合物8(产率68％)，化合物9(产率70％)，化合物10(产率61％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例6中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例6中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例6中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率77％)，化合物12(产率78％)，化合物13(产率69％)，化合物14(产率66％)，化合物15(产率65％)和化合物16(产率62％)，化合物17(产率60％)，化合物18(产率68％)，化合物19(产率78％)，化合物20(产率64％)。
实施例7
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮8倍重量的95％乙醇，再加入氢氧化钠和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钠的量是异黄酮化合物重量的6倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的4倍，用调温装置使反应液的温度为90℃，反应10小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用99％甲醇(V∶V)重结晶，得到化合物1的纯品(产率78％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例7中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例7中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率69％)，化合物3(产率78％)，化合物4(产率72％)，化合物5(产率70％)，化合物6(产率72％)，化合物7(产率68％)，化合物8(产率70％)，化合物9(产率72％)，化合物10(产率60％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例7中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例7中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例7中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率78％)，化合物12(产率76％)，化合物13(产率68％)，化合物14(产率67％)，化合物15(产率66％)和化合物16(产率65％)，化合物17(产率64％)，化合物18(产率68％)，化合物19(产率80％)，化合物20(产率64％)。
实施例8
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮20倍重量的95％乙醇，再加入氢氧化钾和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钾的量是异黄酮化合物重量的10倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的1倍，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应12小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用甲醇和石油醚(V∶V＝1∶3)重结晶，得到化合物1的纯品(产率72％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例8中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例8中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率60％)，化合物3(产率68％)，化合物4(产率66％)，化合物5(产率62％)，化合物6(产率64％)，化合物7(产率58％)，化合物8(产率61％)，化合物9(产率63％)，化合物10(产率58％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例8中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例8中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例8中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率68％)，化合物12(产率66％)，化合物13(产率58％)，化合物14(产率57％)，化合物15(产率52％)和化合物16(产率55％)，化合物17(产率53％)，化合物18(产率56％)，化合物19(产率72％)，化合物20(产率60％)。
实施例9
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮10倍重量的乙腈，再加入氢氧化钾和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钾的量是异黄酮化合物重量的6倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的5倍，用调温装置使反应液的温度为50℃，反应50小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物，将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用石油醚和乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)柱层析纯化，得到化合物1的纯品(产率70％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例9中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例9中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率62％)，化合物3(产率70％)，化合物4(产率65％)，化合物5(产率63％)，化合物6(产率61％)，化合物7(产率60％)，化合物8(产率66％)，化合物9(产率59％)，化合物10(产率58％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例9中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例9中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例9中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率63％)，化合物12(产率62％)，化合物13(产率56％)，化合物14(产率55％)，化合物15(产率50％)和化合物16(产率51％)，化合物17(产率54％)，化合物18(产率56％)，化合物19(产率68％)，化合物20(产率56％)。
实施例10
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮8倍重量的乙腈，再加入乙醇钠和缩二胍盐酸盐，所用乙醇钠的量是异黄酮化合物重量的4倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的1倍，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应5小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用甲醇和氯仿(V∶V＝1∶10)柱层析纯化，得到化合物1的纯品(产率60％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例10中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例10中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率52％)，化合物3(产率61％)，化合物4(产率50％)，化合物5(产率49％)，化合物6(产率51％)，化合物7(产率48％)，化合物8(产率56％)，化合物9(产率45％)，化合物10(产率56％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例10中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例10中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例10中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率54％)，化合物12(产率50％)，化合物13(产率46％)，化合物14(产率40％)，化合物15(产率41％)和化合物16(产率42％)，化合物17(产率44％)，化合物18(产率45％)，化合物19(产率53％)，化合物20(产率52％)。
实施例11
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮10倍重量的正丁醇，再加入氢氧化钠和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钠的量是异黄酮化合物重量的4倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的5倍，用调温装置使反应液的温度为110℃，反应6小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用50％乙醇(V∶V)重结晶，得到化合物1的纯品(产率68％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例11中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例11中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率58％)，化合物3(产率67％)，化合物4(产率57％)，化合物5(产率55％)，化合物6(产率61％)，化合物7(产率58％)，化合物8(产率62％)，化合物9(产率54％)，化合物10(产率50％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例11中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例11中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例11中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率60％)，化合物12(产率59％)，化合物13(产率56％)，化合物14(产率50％)，化合物15(产率51％)和化合物16(产率53％)，化合物17(产率49％)，化合物18(产率56％)，化合物19(产率64％)，化合物20(产率51％)。
实施例12
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮6倍重量的正丁醇，再加入甲醇钠和缩二胍盐酸盐，所用甲醇钠的量是异黄酮化合物重量的2倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的1倍，用调温装置使反应液的温度为110℃，反应14小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用50％甲醇(V∶V)重结晶，得到化合物1的纯品(产率58％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例12中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例12中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率48％)，化合物3(产率57％)，化合物4(产率45％)，化合物5(产率42％)，化合物6(产率50％)，化合物7(产率49％)，化合物8(产率51％)，化合物9(产率44％)，化合物10(产率46％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例12中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例12中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例12中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率49％)，化合物12(产率43％)，化合物13(产率44％)，化合物14(产率39％)，化合物15(产率40％)和化合物16(产率41％)，化合物17(产率37％)，化合物18(产率45％)，化合物19(产率53％)，化合物20(产率48％)。
实施例13
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮10倍重量的N，N-二甲基甲酰胺，再加入氢氧化钾和缩二胍盐酸盐，所用氢氧化钾的量是异黄酮化合重量的8倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的5倍，用调温装置使反应液的温度为150℃，反应16小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用甲醇和氯仿(V∶V＝1∶10)柱层析纯化，得到化合物1的纯品(产率69％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例13中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例13中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率62％)，化合物3(产率61％)，化合物4(产率60％)，化合物5(产率58％)，化合物6(产率63％)，化合物7(产率54％)，化合物8(产率52％)，化合物9(产率49％)，化合物10(产率42％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例13中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例13中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例13中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率52％)，化合物12(产率48％)，化合物13(产率57％)，化合物14(产率51％)，化合物15(产率40％)和化合物16(产率43％)，化合物17(产率45％)，化合物18(产率50％)，化合物19(产率59％)，化合物20(产率44％)。
实施例14
(1)化合物12-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的制备
在本实施例中，先在反应釜中加入7-异丙氧基异黄酮，搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮6倍重量的N，N-二甲基甲酰胺，再加入乙醇钠和缩二胍盐酸盐，所用乙醇钠的量是异黄酮化合物重量的2倍，缩二胍盐酸盐的量是异黄酮化合物摩尔量的1倍，用调温装置使反应液的温度为150℃，反应1小时，得到2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍与未反应物的混合物；将反应后混合物的酸度调至中性，减压蒸干，得到粗品2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，粗品用甲醇和氯仿(V∶V＝1∶6)重结晶，得到化合物1的纯品(产率50％)。
(2)化合物2-10的制备
在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧-5-羟基基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮分别代替实施例14中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例14中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率42％)，化合物3(产率51％)，化合物4(产率39％)，化合物5(产率48％)，化合物6(产率43％)，化合物7(产率35％)，化合物8(产率40％)，化合物9(产率34％)，化合物10(产率38％)。
(3)化合物11-20的制备
在本实施例中，以4′，7-二甲氧基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，5-甲基-7-甲氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，7-羟基异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，7-甲氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，分别代替实施例14中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，N，N-二甲基双胍盐酸盐代替实施例14中化合物1的制备中的缩二胍盐酸盐，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例14中化合物1的制备相同，可分别得到化合物11(产率43％)，化合物12(产率37％)，化合物13(产率41％)，化合物14(产率39％)，化合物15(产率30％)和化合物16(产率33％)，化合物17(产率31％)，化合物18(产率36％)，化合物19(产率40％)，化合物20(产率41％)。
实施例15
以制备本发明化合物1：2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍片剂1000片为例所用的原料和辅料配比如下：
化合物1 50g
淀粉 250g
淀粉浆(10％) 85g
硬脂酸镁 15g
采用常规片剂的制备工艺制成，每片重0.4g，每片2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的含量为50mg。用法：成人一日三次，每次1片口服，儿童酌情减量。
制备本发明化合物2～化合物20的片剂制备工艺与制备本发明化合物1片剂制备工艺相同。
实施例16
以制备本发明化合物1：2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍散剂1000袋为例所用的原料和辅料配比如下：
化合物 140g
乳糖 2800g
淀粉浆(10％) 60g
采用常规散剂的制备工艺制成，每袋重3g，每片2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍的含量为50mg。用法：成人一日三次，每次1袋口服，儿童酌情减量。
制备本发明化合物2～化合物20的散剂制备工艺与制备本发明化合物1散剂制备工艺相同。
发明人将本发明的有效成分2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍、2-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍、2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍、2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)嘧啶基))胍、1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍、1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍及1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-乙氧基苯基)-4-(2-羟基-4-乙氧基苯基)嘧啶基))胍委托试验单位进行了药效试验，例举下列实验内容及其试验结果，证明用本发明制备的药物抗癌细胞的有效性。
1受试药物
1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍(以下用A表示)、1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-乙氧基苯基)-4-(2-羟基-4-乙氧基苯基)嘧啶基))胍(以下用B表示)、1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍(以下用C表示)、32-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍(以下用D表示)、2-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍(以下用E表示)、2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)嘧啶基))胍(以下用F表示)、2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍(以下用G表示)。
2实验细胞株：
K562：人白血病细胞株；A549：人肺腺癌细胞株；PC-3：人胰腺癌细胞株。各细胞株均为本实验室传代保存。
3实验方法与结果
(1)细胞培养：
细胞复苏：从-70℃中取出冻存细胞，立即置入37℃水中，使细胞快速解冻，平衡后室温800rpms离心5分钟，弃上清后加入新鲜完全培养基，置于含5％CO2的37℃恒温孵箱中。细胞收获、传代及冻存：收获细胞时，用吸管轻轻吹打使成单细胞悬液，即可继续分装成若干不同大小的培养瓶进行细胞传代，或离心后将细胞加人冻存管置于-70℃冰箱中冻存。
MTT观察细胞对药物的敏感性
以上各组细胞铺到96孔培养板培养，调整细胞密度为1×105个/mL，每孔加入90μL体积细胞，K562细胞转板同时分别加入不同浓度的药物，A549细胞在细胞贴壁后加入不同浓度的药物，不加药物的细胞作阴性对照，另以不同浓度DMSO作为溶剂对照，孵育48小时后，每孔加入20uL MTT液，继续37℃孵育4小时后，K562细胞加入三联液100μL，37℃孵育过夜，在酶联免疫检测仪检测吸光度值(实验波长492nm，参考波长620nm)，A549细胞吸去培养液，每孔加入二甲基亚飒150μL，震动10分钟后，在酶联免疫检测仪检测吸光度值(实验波长492nm，参考波长620nm)。抑制率(％)＝(未处理药物的A492值-药物处理的A492)/未处理药物的A492值×100％。以药物浓度为横坐标，抑制率为纵坐标绘制浓度效应曲线。以浓度-抑制率曲线求出回归方程，得出抑制50％细胞生长的浓度(IC50)。
(2)统计学处理
采用SPSS 12.0统计学软件进行，实验组与对照组用t检验。
(3)实验结果
各个药物对各组细胞的抑制率见表1至表7。
表1.A药物对各组细胞的抑制率
表2.B药物对各组细胞的抑制率
表3.C药物对各组细胞的抑制率
表4.D药物对各组细胞的抑制率
表5.E药物对A549的抑制率
表6.F药物对A549的抑制率
表7.G药物对A549的抑制率
以药物浓度为横坐标，抑制率为纵坐标绘制浓度效应曲线。以浓度-抑制率曲线求出回归方程，得出抑制50％细胞生长的浓度(IC50)，见表8。
表8.各组细胞对不同药物的IC50
一：未做
4结论
各个药物均表现不同程度的抗肿瘤作用，其中A和C药物对K562和PC-3细胞具有良好的杀伤作用，对A549的作用相对较弱。B药物对各组细胞杀伤作用均较弱。D对各组细胞均有较好的杀伤作用。E、G药物对A549有良好的杀伤作用，F药物对A549的杀伤作用相对较小。
Claims (6)
1.一种二芳基嘧啶胍类化合物，其特征在于具有如下述通式：
其中，取代基R1～R7为氢、羟基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、硝基、氨基、卤素中的任意一种，所说的卤素是氟、氯、溴；R8～R9为氢或C1～C5的烷基。
2.一类二芳基嘧啶胍类化合物，其选自如下化合物：
2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，6-二羟基-3，4-二甲氧基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)嘧啶基))胍，
2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-3-溴-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-乙氧基苯基)-4-(2-羟基-4-乙氧基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-(4-羟基苯基)-4-(2，4-二羟基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍，
1，1-二甲基-2-(2-(5-苯基-4-(2-羟基-3-溴-4-异丙氧基苯基)嘧啶基))胍。
3.一种权利要求1中的二芳基嘧啶胍类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
上述反应式中R1～R7为氢、羟基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、硝基、氨基、卤素中的任意一种，所说的卤素是氟、氯、溴；R8～R9为氢或C1～C5的烷基；在反应釜中加入一种符合上述反应式的异黄酮化合物，搅拌下加入异黄酮化合物5-20倍重量的溶剂和2～10倍重量的碱性催化剂，再加入异黄酮化合物摩尔量1-5倍的双胍类化合物，使异黄酮化合物与一种符合上述反应式的双胍类化合物进行化学反应，用调温装置使反应液的温度为50～150℃，反应1～50小时，得权利要求1中的二芳基嘧啶胍类化合物与未反应物的混合物；将反应后的混合液用酸调至中性，减压蒸干，得到粗品，粗品用重结晶或柱层析的方法使其纯化，得到二芳基嘧啶胍类化合物的纯品。
4.按照权利要求4所述的权利要求1二芳基嘧啶胍的制备方法，其特征在于：所说的反应溶剂是乙醇、甲醇、95％乙醇、乙腈、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种；碱性催化剂是氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠固体中的任意一种；重结晶纯化方法中使用的溶剂是：99％-50％甲醇水溶液(V∶V)、99％-50％乙醇水溶液(V∶V)、50％丙酮水溶液(V∶V)、甲醇和石油醚V∶V＝1∶3、甲醇和氯仿V∶V＝1∶6；柱层析纯化方法中使用的溶剂是：甲醇和氯仿V∶V＝1∶10、乙酸乙酯和石油醚V∶V＝1∶1。
5.一种治疗肿瘤疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1中的二芳基嘧啶胍和药学上可接受的载体。
6.权利要求1中的二芳基嘧啶胍类化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
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